Jaypirca 100 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Jaypirca 100 mg
Jaypirca je u monoterapiji indicirana za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim limfomom plaštenih stanica (engl. mantle cell lymphoma, MCL) koji su prethodno bili liječeni inhibitorom Brutonove tirozinske kinaze (BTK).
Jaypirca je u monoterapiji indicirana za liječenje odraslih bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom (engl. chronic lymphocytic leukaemia, KLL).
Liječenje lijekom Jaypirca moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u primjeni terapija za rak.
Doziranje
Preporučena doza pirtobrutiniba iznosi 200 mg jedanput na dan.
Ako se u bolesnika jave sljedeći događaji, primjenu lijeka Jaypirca treba privremeno prekinuti dok se oni ne ublaže do 1. stupnja ili početne razine:
- neutropenija 3. stupnja praćena vrućicom i/ili infekcijom
- neutropenija 4. stupnja koja traje ≥ 7 dana
- trombocitopenija 3. stupnja praćena krvarenjem
- trombocitopenija 4. stupnja
- nehematološka toksičnost 3. ili 4. stupnja
Asimptomatska limfocitoza ne smatra se nuspojavom, pa bolesnici kod kojih se ona javi trebaju nastaviti uzimati lijek Jaypirca.
U kliničkim su se ispitivanjima štetni događaji opaženi u ograničenog broja bolesnika zbrinjavali smanjenjem doze (vidjeti dio 5.1).
Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Propuštena doza
Ako je bolesnik propustio dozu, a prošlo je više od 12 sati, treba mu reći da sljedeću dozu uzme u uobičajeno vrijeme; ne smije uzeti dodatnu dozu. U slučaju povraćanja bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, već nastaviti liječenje sljedećom dozom prema uobičajenom rasporedu.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu temeljem dobi (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Nema podataka o primjeni u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Jaypirca u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Jaypirca je namijenjena za peroralnu primjenu.
Tabletu treba progutati cijelu uz čašu vode kako bi se osiguralo postojano djelovanje (bolesnici ne smiju žvakati, drobiti ni lomiti tablete prije gutanja). Tableta se može uzeti s hranom ili bez nje.
Bolesnici trebaju uzeti dozu svaki dan u približno isto vrijeme.
Infekcije
U bolesnika liječenih lijekom Jaypirca zabilježene su ozbiljne infekcije, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Najčešće prijavljene infekcije 3. ili višeg stupnja bile su pneumonija, pneumonija uzrokovana bolešću COVID-19, COVID-19 i sepsa. U bolesnika izloženih povećanom riziku od oportunističkih infekcija treba razmotriti profilaktičku antimikrobnu terapiju. Ovisno o stupnju težine infekcije i o tome je li ona praćena neutropenijom, možda će biti potrebno privremeno prekinuti primjenu lijeka (vidjeti dio 4.2).
Krvarenje
U bolesnika liječenih lijekom Jaypirca zabilježeni su slučajevi krvarenja, praćeni trombocitopenijom ili bez nje, uključujući događaje sa smrtnim ishodom. Opaženi su slučajevi velikog krvarenja 3. ili višeg stupnja, uključujući gastrointestinalno i intrakranijalno krvarenje. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma krvarenja. Bolesnici koji uzimaju antikoagulacijske ili antitrombocitne lijekove mogu biti izloženi povećanom riziku od krvarenja. Kod istodobne primjene s lijekom Jaypirca treba razmotriti rizike i koristi antikoagulacijske ili antitrombocitne terapije te razmotriti dodatno praćenje zbog moguće pojave znakova krvarenja. Primjena lijeka Jaypirca nije se ispitivala u kombinaciji s varfarinom ili drugim antagonistima vitamina K.
U slučaju događaja krvarenja 3. ili 4. stupnja možda će biti potrebno privremeno prekinuti primjenu lijeka (vidjeti dio 4.2).
Potrebno je razmotriti omjer koristi i rizika privremenog prekida primjene lijeka Jaypirca tijekom 3 – 5 dana prije i nakon kirurškog zahvata, ovisno o vrsti zahvata i riziku od krvarenja.
Citopenije
U bolesnika liječenih lijekom Jaypirca zabilježene su citopenije 3. ili 4. stupnja, uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju. Tijekom liječenja treba kontrolirati kompletnu krvnu sliku u skladu s medicinskom indikacijom. Ovisno o stupnju težine citopenije, možda će biti potrebno privremeno prekinuti primjenu lijeka (vidjeti dio 4.2).
Fibrilacija/undulacija atrija
U bolesnika liječenih lijekom Jaypirca opažene su fibrilacija i undulacija atrija, naročito u onih s fibrilacijom atrija i/ili više pridruženih kardiovaskularnih bolesti u anamnezi. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma fibrilacije i undulacije atrija; kad je to medicinski indicirano, treba napraviti elektrokardiogram. Ovisno o stupnju težine fibrilacije/undulacije atrija, možda će biti potrebno privremeno prekinuti primjenu lijeka (vidjeti dio 4.2).
Druge primarne zloćudne bolesti
U bolesnika liječenih lijekom Jaypirca zabilježene su druge primarne zloćudne bolesti, među kojima je najčešći bio nemelanomski rak kože. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave raka kože te im savjetovati da izbjegavaju izlaganje suncu.
Sindrom lize tumora
U bolesnika liječenih lijekom Jaypirca rijetko su zabilježeni slučajevi sindroma lize tumora
(engl. tumour lysis syndrome, TLS). Bolesnici koji prije liječenja imaju veliko tumorsko opterećenje su pod visokim rizikom od TLS-a. U bolesnika treba procijeniti mogući rizik od TLS-a i pomno ih pratiti prema kliničkim indikacijama.
Kontracepcija u žena reproduktivne dobi i muškaraca
S obzirom na nalaze u životinja i genotoksičnost pirtobrutiniba (vidjeti dio 5.3), pirtobrutinib može naškoditi plodu kad se primjenjuje u trudnica. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još 5 tjedana nakon posljednje doze lijeka Jaypirca.
Muškarcima se savjetuje da koriste učinkovitu metodu kontracepcije i da ne začnu dijete tijekom liječenja i još 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Jaypirca (vidjeti dio 4.6).
Laktoza
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dnevnoj dozi od 200 mg, tj. zanemarive količine natrija.
Pirtobrutinib se prvenstveno metabolizira posredstvom CYP3A4, UGT1A8 i UGT1A9. Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku pirtobrutiniba
Inhibitori CYP3A
U kliničkom je ispitivanju snažan inhibitor CYP3A4 itrakonazol povisio AUC pirtobrutiniba za 48 %, no nije promijenio njegov Cmax. To povećanje izloženosti pirtobrutinibu nije klinički značajno. Stoga nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Jaypirca kod istodobne primjene s inhibitorima CYP3A.
Induktori CYP3A
U kliničkom je ispitivanju snažan induktor CYP3A rifampicin snizio AUC pirtobrutiniba za 71 %, a njegov Cmax za 42 %. Premda se ne očekuje da će to smanjenje izloženosti pirtobrutinibu biti klinički značajno, po mogućnosti treba izbjegavati snažne induktore CYP3A (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin).
Istodobna primjena s lijekovima koji su inhibitori protonske pumpe
Kod istodobne primjene inhibitora protonske pumpe omeprazola nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici pirtobrutiniba.
Učinci pirtobrutiniba na farmakokinetiku drugih lijekova (porast plazmatske koncentracije)
Supstrati CYP2C8
Pirtobrutinib je umjeren inhibitor CYP2C8. Pirtobrutinib je povisio AUC repaglinida (supstrata CYP2C8) za 130 %, a njegov Cmax za 98 %. Stoga, budući da pirtobrutinib može povećati plazmatske koncentracije supstrata CYP2C8, preporučuje se oprez kod njegove istodobne primjene sa supstratima CYP2C8 (npr. repaglinidom, dasabuvirom, seleksipagom, roziglitazonom, pioglitazonom i montelukastom).
Supstrati BCRP-a
Pirtobrutinib je umjeren inhibitor BCRP-a. Pirtobrutinib je povisio AUC rosuvastatina (supstrata BCRP-a) za 140 %, a njegov Cmax za 146 %. Stoga, budući da pirtobrutinib može povećati plazmatske koncentracije supstrata BCRP-a, preporučuje se oprez kod njegove istodobne primjene sa supstratima BCRP-a (npr. rosuvastatinom). Ako se istodobna primjena sa supstratima BCRP-a uskog terapijskog indeksa (npr. visokim dozama metotreksata ili mitoksantronom) ne može izbjeći, potrebno je razmotriti strog klinički nadzor.
Supstrati P-glikoproteina (P-gp)
Pirtobrutinib je slab inhibitor P-gp-a. Pirtobrutinib je povisio AUC digoksina (supstrata P-gp-a) za 35 %, a njegov Cmax za 55 %. Dakle, pirtobrutinib može povećati plazmatske koncentracije supstrata P-gp-a. Ako se istodobna primjena sa supstratima P-gp-a uskog terapijskog indeksa (npr. dabigatraneteksilatom i digoksinom) ne može izbjeći, potrebno je razmotriti strog klinički nadzor.
Supstrati CYP2C19
Pirtobrutinib je slab inhibitor CYP2C19. Pirtobrutinib je povisio AUC omeprazola (supstrata CYP2C19) za 56 %, a njegov Cmax za 49 %. Dakle, pirtobrutinib može povećati plazmatske koncentracije supstrata CYP2C19. Ako se istodobna primjena sa supstratima CYP2C19 uskog terapijskog indeksa (npr. fenobarbitalom i mefenitoinom) ne može izbjeći, potrebno je razmotriti strog klinički nadzor.
Supstrati CYP3A
Pirtobrutinib je slab inhibitor CYP3A. Pirtobrutinib je povisio AUC peroralno primijenjenog midazolama (osjetljivog supstrata CYP3A) za 70 %, a njegov Cmax za 58 %. Pirtobrutinib nije imao klinički značajnog učinka na izloženost intravenski primijenjenom midazolamu. Dakle, pirtobrutinib može povećati plazmatske koncentracije supstrata CYP3A. Ako se istodobna primjena sa supstratima CYP3A uskog terapijskog indeksa (npr. alfentanilom, midazolamom, takrolimusom) ne može izbjeći, potrebno je razmotriti strog klinički nadzor.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
S obzirom na nalaze u životinja i genotoksičnost pirtobrutiniba (vidjeti dio 5.3), pirtobrutinib može naškoditi plodu kad se primjenjuje u trudnica. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još 5 tjedana nakon posljednje doze lijeka Jaypirca.
Muškarcima se savjetuje da koriste učinkovitu metodu kontracepcije i da ne začnu dijete tijekom liječenja i još 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Jaypirca (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Jaypirca u trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Jaypirca se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se pirtobrutinib u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom Jaypirca i još tjedan dana nakon posljednje doze tog lijeka.
Plodnost
Nema podataka o učinku pirtobrutiniba na plodnost ljudi.
Jaypirca malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U nekih su bolesnika tijekom liječenja lijekom Jaypirca prijavljeni umor, omaglica i astenija, što treba uzeti u obzir pri ocjeni bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Među 1153 bolesnika liječena lijekom Jaypirca najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (u
≥ 20% bolesnika) bile su neutropenija (27,4 %) i krvarenje (20,4 %).
Najčešće teške (≥ 3. stupnja) nuspojave (u ≥ 5% bolesnika) bile su neutropenija (22,8 %),
anemija (9,0 %), pneumonija (8,8 %) i trombocitopenija (7,2 %).
Učestalost prekida liječenja zbog nuspojava iznosila je 3,3 %, a najčešća nuspojava koja je dovela do prekida liječenja bila je pneumonija (0,8 %). Učestalost smanjenja doze zbog nuspojava iznosila je 4,3 %, a najčešća nuspojava koja je dovela do smanjenja doze bila je neutropenija (2,4 %).
Ozbiljne nuspojave povezane s lijekom Jaypirca zabilježene su u 18,0 % bolesnika, a najčešće ozbiljne nuspojave (u ≥ 1 % bolesnika) bile su pneumonija (8,2 %), krvarenje (2,9 %), neutropenija (2,6 %), anemija (2,4 %), fibrilacija/undulacija atrija (1,1 %) i infekcija mokraćnih putova (1,0 %).
Nuspojave sa smrtnim ishodom zabilježene su u 0,7 % bolesnika s pneumonijom, 0,3 % bolesnika s
krvarenjem i 0,1 % bolesnika s infekcijom mokraćnih putova. Tablični prikaz nuspojava
U Tablici 1 navode se nuspojave povezane s primjenom lijeka Jaypirca u monoterapiji utemeljene na podacima iz kliničkog ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave utvrđene u kliničkim ispitivanjima se temelje na objedinjenim podacima od 1153 bolesnika koja su u kliničkom ispitivanju faze 1/2 primala monoterapiju lijekom Jaypirca u početnoj dozi od 200 mg jedanput na dan, koja se nije povećavala, i na podacima bolesnika koji su u ispitivanjima faze 3 primali monoterapiju lijekom Jaypirca u dozi od 200 mg jedanput na dan. Bolesnici su primali terapiju za MCL, kroničnu limfocitnu leukemiju/limfom malih stanica (KLL/SLL) i druge oblike ne-Hodgkinova limfoma (NHL). Bolesnici su bili izloženi lijeku Jaypirca tijekom medijana od 18 mjeseci. Nuspojave u nastavku navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Kategorije učestalosti definiraju se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1: Nuspojave u bolesnika liječenih lijekom Jaypircaa
| Klasifikacija organskih sustava (MedDRA) | Nuspojava | Kategorija učestalosti (%) (svi stupnjevi) | ≥ 3. stupanjc (%) |
| Infekcije i infestacije | pneumonija | vrlo često (13,9) | 8,8 |
| infekcija gornjih dišnih putova | vrlo često (13,4) | 0,3 | |
| infekcija mokraćnihputova | često (9,2) | 1,3 | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | neutropenijab | vrlo često (27,4) | 22,8 |
| anemijab | vrlo često (18,4) | 9,0 | |
| trombocitopenijab | vrlo često (14,7) | 7,2 | |
| limfocitozab | često (5,0) | 3,2 | |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | vrlo često (10,7) | 0,5 |
| Srčani poremećaji | fibrilacija/undulacijaatrija | često (3,1) | 1,6 |
| Krvožilni poremećaji | krvarenjeb | vrlo često (20,4) | 2,9 |
| epistaksa | često (4,2) | 0,1 |
| hematurija | često (4,8) | 0,2 | |
| hematom | često (2,4) | 0,3 | |
| konjunktivalnokrvarenje | često (1,5) | 0,1 | |
| nastanak modricab | vrlo često (17,0) | 0,2 | |
| kontuzija | vrlo često (14,2) | 0,1 | |
| petehije | često (5,1) | 0 | |
| Poremećaji probavnog sustava | proljev | vrlo često (19,5) | 0,7 |
| mučnina | vrlo često (13,0) | 0,3 | |
| bol u abdomenu | često (7,4) | 0,7 | |
| Poremećaji jetre i žuči | povišeni jetrenienzimi | nepoznato | nepoznato |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osipb | vrlo često (19,2) | 1,2 |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgija | vrlo često (12,5) | 0,8 |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor | vrlo često (17,9) | 1,4 |
| periferni edem | često (9,0) | 0,3 |
a Učestalosti se temelje na izloženosti lijeku Jaypirca u bolesnika sa zloćudnim tumorima B-stanica.
b Uključuje više pojmova za nuspojave.
c Stupanj težine utvrđen je na temelju verzije 5.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,
NCI-CTCAE).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U ispitivanju faze 1 u kojem su bolesnici primili više doza do 300 mg jedanput na dan nije dosegnuta maksimalna podnošljiva doza. U ispitivanjima u zdravih dobrovoljaca nije opažena toksičnost povezana s dozom kod primjene maksimalne jednokratne doze od 900 mg. Nisu utvrđeni znakovi i simptomi predoziranja pirtobrutinibom i nema specifične terapije za predoziranje pirtobrutinibom.
U slučaju predoziranja bolesnike treba strogo nadzirati i uvesti odgovarajuće potporno liječenje.
Farmakološka svojstva - Jaypirca 100 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EL05 Mehanizam djelovanja
Pirtobrutinib je reverzibilan, nekovalentni inhibitor BTK-a. BTK je protein koji sudjeluje u signalizaciji putem B-staničnih antigenskih receptora i citokinskih receptora. U B-stanicama signalizacija putem BTK-a aktivira putove neophodne za proliferaciju, migraciju, kemotaksiju i adheziju B-stanica. Pirtobrutinib se vezuje i za divlji tip BTK-a i za BTK koji nosi mutacije C481, inhibirajući tako kinaznu aktivnost BTK-a.
Farmakodinamički učinci
Elektrofiziologija srca
Učinak jednokratne doze od 900 mg pirtobrutiniba na korigirani QT (QTc) interval ocjenjivao se u ispitivanju provedenom u 30 zdravih ispitanika u kojem su se koristili placebo i pozitivne kontrole. Odabranom dozom postižu se koncentracije približno dvostruko veće od onih koje se bilježe u stanju dinamičke ravnoteže kod primjene preporučene doze od 200 mg jedanput na dan. Pirtobrutinib nije imao klinički značajnog učinka na promjenu QT intervala korigiranog za srčanu frekvenciju prema Fridericijinoj formuli (QTcF) (tj. > 10 ms) te nije opažena povezanost između izloženosti pirtobrutinibu i promjene QTc intervala.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Limfom plaštenih stanica
Djelotvornost lijeka Jaypirca u odraslih bolesnika s MCL-om ocjenjivala se u multicentričnom, otvorenom kliničkom ispitivanju faze 1/2 sa samo jednom skupinom: ispitivanju 18001 (BRUIN). To se ispitivanje sastojalo od dva dijela: ispitivanja faze 1 s postupnim povećavanjem doze, u kojem se istraživao raspon doza za monoterapiju pirtobrutinibom od 25 mg do 300 mg jedanput na dan, te ispitivanja faze 2 s proširenjem raspona doze lijeka. Primarni cilj faze 1 bio je odrediti preporučenu dozu pirtobrutiniba za fazu 2, za koju je utvrđeno da iznosi 200 mg jedanput na dan, dok maksimalna podnošljiva doza nije utvrđena. Primarni cilj faze 2 bio je ocijeniti protutumorsku aktivnost pirtobrutiniba na temelju stope ukupnog odgovora prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva. Bolesnici su uzimali lijek Jaypirca peroralno jedanput na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
U ispitivanje 18001 bila su uključena i u sklopu ispitivanja liječena ukupno 164 bolesnika s dijagnozom MCL-a, a skup podataka za primarnu analizu (engl. primary analysis set, PAS) radi ocjene djelotvornosti činilo je prvih 90 uključenih bolesnika s MCL-om bez potvrđene zahvaćenosti središnjeg živčanog sustava (SŽS) i prethodno liječenih inhibitorom BTK-a, koji su primili jednu ili više doza lijeka Jaypirca i imali najmanje 1 sijelo bolesti pogodno za radiografsku ocjenu. Medijan dobi iznosio je 70 godina (raspon: 46 – 87 godina), 80 % bolesnika bili su muškarci, 84,4 % bijelci, 67,8 % bolesnika imalo je funkcionalni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status 0, a njih 31,1 % funkcionalni ECOG status 1. Bolesnici su prethodno primili medijan od 3 linije liječenja (raspon: 1 – 8), a razlog za prekid posljednje terapije inhibitorom BTK-a bila je progresija bolesti u 81,1 % bolesnika i nepodnošenje lijeka u 13,3 % bolesnika. 95,6 % bolesnika prethodno je primalo protutijelo na CD20, njih 87,8 % kemoterapiju, 18,9 % bolesnika podvrgnuto je autolognom presađivanju matičnih stanica, a njih 4,4 % alogenom presađivanju matičnih stanica, 15,6 % bolesnika prethodno je primalo inhibitor BCL2, a njih 4,4 % terapiju modificiranim T-stanicama s kimeričkim antigenskim receptorom (engl. chimeric antigen receptor-modified T-cells, CAR-T). Kod
38,9 % bolesnika bolest se proširila izvan limfnih čvorova, a njih 26,7 % imalo je tumorsku masu
≥ 5 cm. Rezultat pojednostavljenog međunarodnog prognostičkog indeksa za MCL (engl. simplified MCL International Prognostic Index, sMIPI) bio je nizak u 22,2 % bolesnika, srednji u njih 55,6 %, a visok u njih 22,2 %.
Među 164 bolesnika s MCL-om uključena u ispitivanje 18001, doza lijeka smanjena je u 9 bolesnika, uključujući 6 bolesnika s odgovorom koji su uspjeli nastaviti liječenje i održati dugotrajan odgovor nakon smanjenja doze na 150 mg jedanput na dan (3), 100 mg jedanput na dan (2) odnosno 50 mg jedanput na dan (1).
Djelotvornost lijeka Jaypirca temeljila se na odgovoru na liječenje procijenjenom na temelju Luganskih kriterija za maligni limfom iz 2014. godine. Rezultati za djelotvornost u bolesnika koji su prethodno primili najmanje jedan inhibitor BTK-a, a koji su činili PAS populaciju, sažeto su prikazani u Tablici 2. Od 90 bolesnika iz PAS populacije, njih 79 primilo je najmanje 1 dozu od 200 mg jedanput na dan. Od tih 79 bolesnika, njih 77 započelo je liječenje dozom od 200 mg jedanput na dan, jednom je doza povećana s niže doze, a jednom smanjena s više doze. Medijan trajanja liječenja iznosio je 5,24 mjeseca (raspon: 0,2 – 39,6 mjeseci). Kod 51 bolesnika s odgovorom medijan vremena do postizanja odgovora iznosio je 1,84 mjeseca (raspon: 1,0 – 7,5 mjeseci).
Premda analize podskupina predstavljaju ograničen broj bolesnika, klinički značajni rezultati djelotvornosti opaženi su u važnim podskupinama, uključujući bolesnike koji su prethodnu terapiju inhibitorom BTK-a prekinuli zbog nepodnošenja ili progresije bolesti, te neovisno o broju i vrsti prethodnih terapija.
Tablica 2: Sažetak podataka o djelotvornosti u bolesnika s MCL-om iz ispitivanja 18001 koji su prethodno primili najmanje jedan inhibitor BTK-a
| PirtobrutinibN = 90 | |
| Stopa objektivnog odgovora (potpun odgovor + djelomičan odgovor) | |
| Stopa – postotak (95 % CI) | 56,7 (45,8; 67,1) |
| Potpun odgovor – postotak | 18,9 |
| Djelomičan odgovor – postotak | 37,8 |
| Trajanje odgovora | |
| Medijan - mjeseci (95 % CI) | 17,61 (7,29; 27,24) |
Kratice: CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti.
Završni datum prikupljanja podataka: 29. srpnja 2022. Trajanje odgovora pratilo se tijekom medijana od 12,68 mjeseci.
Kronična limfocitna leukemija
Djelotvornost lijeka Jaypirca u odraslih bolesnika s KLL-om ocjenjivala se u trima randomiziranim kontroliranim ispitivanjima faze 3.
BRUIN-CLL-313 (ispitivanje 20023)
Djelotvornost lijeka Jaypirca ocjenjivala se u randomiziranom, multicentričnom, otvorenom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju provedenom u 282 bolesnika s prethodno neliječenim
KLL-om/SLL-om bez delecije 17p (BRUIN-CLL-313, ispitivanje 20023). Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje:
-
lijeka Jaypirca u dozi od 200 mg peroralno jedanput na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti, ili
-
bendamustina plus rituksimaba (BR): bendamustin u dozi od 90 mg/m2 intravenski (1. i 2. dana
svakog 28-dnevnog ciklusa) u kombinaciji s rituksimabom (375 mg/m2 intravenski 1. dana
1. ciklusa, a zatim 500 mg/m2 1. dana svakog sljedećeg ciklusa), tijekom do 6 ciklusa.
Randomizacija je bila stratificirana prema mutacijskom statusu gena za varijabilnu regiju teškog lanca imunoglobulina (engl. immunoglobulin variable region heavy chain, IGHV) (mutiran ili nemutiran) i stadiju bolesti prema Rai klasifikaciji (nizak/umjeren ili visok rizik). Od ukupno 282 bolesnika,
141 bolesnik raspodijeljen je na monoterapiju lijekom Jaypirca, a 141 bolesnik na liječenje protokolom BR. Nakon potvrđene progresije bolesti bolesnici randomizirani za liječenje protokolom BR mogli su prijeći na monoterapiju lijekom Jaypirca. Od 141 bolesnika u skupini koja je primala BR, njih 18 prešlo je u drugu skupinu i primalo lijek Jaypirca.
Početne značajke bile su slične u obje liječene skupine. Sveukupno je medijan dobi iznosio 66 godina (raspon: 29 – 88 godina), 61 % bolesnika bili su muškarci, a 73 % bijelci. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 ili 1 u 94 % bolesnika, a 34 % bolesnika imalo je bolest stadija III ili IV prema Rai klasifikaciji. Među bolesnicima za koje su bili dostupni rezultati centralnog testiranja, njih 9 % (22 od 244 bolesnika) imalo je mutaciju gena TP53, 56 % (149 od 268 bolesnika) imalo je nemutiran gen IGHV, a njih 16 % (27 od 174 bolesnika) imalo je složen kariotip.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) prema ocjeni nezavisnog povjerenstva za procjenu. Procijenjen medijan trajanja praćenja iznosio je 28,1 mjesec. Rezultati za djelotvornost u korist pirtobrutiniba
opaženi su u svim su podskupinama, uključujući bolesnike s mutacijom i bez mutacije gena IGHV, te
neovisno o dobi. Rezultati za djelotvornost iz primarne analize prikazani su u Tablici 3. Kaplan-Meierova krivulja za PFS prikazana je na Slici 1.
Tablica 3: Rezultati za djelotvornost prema ocjeni nezavisnog povjerenstva za procjenu u ispitivanju BRUIN-CLL-313 (populacija predviđena za liječenje [engl. intent-to-treat, ITT])
| Parametara | Pirtobrutinib (N =141) | Bendamustin plus rituksimab(N = 141) |
| Preživljenje bez progresije bolesti | ||
| Broj događaja, n | 13 (9 %) | 48 (34 %) |
| Progresija bolesti | 13 (9 %) | 40 (28 %) |
| Smrt | 0 | 8 (6 %) |
| Medijan PFS-a (95 % CI), mjesecib | NP (NP; NP) | 33,5 (32,7; NP) |
| HR (95 % CI)c | 0,20 (0,11; 0,37) | |
| P-vrijednostd | < 0,0001 | |
| 24-mjesečna stopa PFS-a (95 % CI, %)b | 93 % (88; 96) | 71 % (61; 78) |
| Stopa ukupnog odgovorae | ||
| ORR, n(95 % CI, %) | 133 (94 %)(89; 98) | 114 (81 %)(73; 87) |
| CR, n | 19 (13 %) | 29 (21 %) |
| PR, n | 114 (81 %) | 85 (60 %) |
CI, interval pouzdanosti; CR (engl. complete response), potpun odgovor; CRi (engl. complete response with incomplete haematopoietic recovery), potpun odgovor uz nepotpun oporavak koštane srži; HR (engl. hazard ratio), omjer hazarda; NP, ne može se procijeniti; nPR (engl. nodular partial response), djelomičan odgovor s rezidualnim nodulima u koštanoj srži; ORR (engl. overall response rate), stopa ukupnog odgovora; PFS, preživljenje bez progresije bolesti; PR (engl. partial response), djelomičan odgovor.
a Djelotvornost se ocjenjivala na temelju smjernica Međunarodne radne skupine za kroničnu limfocitnu leukemiju (engl. International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia, iwCLL) iz 2018. godine.
b Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru.
c Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.
d 2-strana p-vrijednost na temelju stratificiranog log-rang testa.
e Definira se kao CR + CRi + nPR + PR. Nijedan bolesnik nije imao CRi ili nPR kao najbolji odgovor.
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja za PFS prema ocjeni nezavisnog povjerenstva za procjenu u ispitivanju BRUIN-CLL-313 (ITT populacija)
U vrijeme provedbe analize podaci o ukupnom preživljenju (engl. overall survival, OS) nisu bili zreli. Nakon procijenjenog medijana praćenja od 32,2 mjeseca, medijan OS-a nije bio dosegnut ni u jednoj skupini, a događaj OS-a zabilježen je u manje od 5 % bolesnika.
BRUIN-CLL-314 (ispitivanje 20030)
Djelotvornost lijeka Jaypirca ocjenjivala se u randomiziranom, multicentričnom, otvorenom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju provedenom u 662 bolesnika s relapsnim ili refraktornim
KLL-om/SLL-om koji prethodno nisu bili liječeni inhibitorom BTK-a ili s prethodno neliječenim KLL-om/SLL-om (BRUIN-CLL-314, ispitivanje 20030). Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje:
-
lijeka Jaypirca u dozi od 200 mg peroralno jedanput na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti, ili
-
ibrutiniba u dozi od 420 mg peroralno jedanput na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Randomizacija je bila stratificirana prema statusu delecije 17p (prisutna ili odsutna) i broju prethodnih linija liječenja (0, 1 ili ≥ 2). Od ukupno 662 bolesnika, 331 bolesnik raspodijeljen je na monoterapiju lijekom Jaypirca, a 331 bolesnik na monoterapiju ibrutinibom.
Početne značajke bile su slične u obje liječene skupine. Sveukupno je medijan dobi iznosio 67 godina (raspon: 34 – 90 godina), 65 % bolesnika bili su muškarci, a 76 % bijelci. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 ili 1 u 97 % bolesnika, a 38 % bolesnika imalo je bolest stadija III ili IV prema Rai klasifikaciji. Među bolesnicima za koje su bili dostupni rezultati centralnog testiranja, njih 14 %
(73 od 538 bolesnika) imalo je deleciju 17p, 31 % (170 od 557 bolesnika) imalo je mutaciju gena TP53, 67 % (382 od 570 bolesnika) imalo je nemutiran gen IGHV, a njih 37 % (182 od 486 bolesnika) imalo je složen kariotip.
Medijan broja prethodnih linija liječenja bio je 1 (raspon: 0 – 9), pri čemu 34 % bolesnika prethodno
nije bilo liječeno, dok je njih 66 % prethodno primilo najmanje 1 liniju liječenja. Sveukupno je 62 % bolesnika prethodno primilo kemoterapiju, a 6 % inhibitor BCL2.
Djelotvornost je utvrđena na temelju stope ukupnog odgovora (ORR) i trajanja odgovora prema ocjeni nezavisnog povjerenstva za procjenu u ITT populaciji i populaciji bolesnika s relapsnom ili
refraktornom bolešću. Pirtobrutinib se pokazao neinferiornim ibrutinibu s obzirom na ORR kao primarnu mjeru ishoda i u ITT populaciji i u populaciji bolesnika s relapsnom ili refraktornom bolešću (p < 0,0001). Medijan vremena do odgovora u svih bolesnika s odgovorom iznosio je 3,8 mjeseci uz pirtobrutinib te 3,9 mjeseci uz ibrutinib. Dosljedni rezultati za djelotvornost opaženi su u svim važnim podskupinama, uključujući bolesnike s delecijom 17p i prethodno neliječene bolesnike, te neovisno o dobi. Rezultati za djelotvornost u ITT populaciji iz primarne analize prikazani su u Tablici 4.
Tablica 4: Rezultati za djelotvornost prema ocjeni nezavisnog povjerenstva za procjenu u ispitivanju BRUIN-CLL-314 (ITT populacija)
Parametara Pirtobrutinib (N = 331) Ibrutinib (N = 331) Stopa ukupnog odgovorab ORR, n (95% CI, %) 288 (87 %)(83; 90) 260 (79 %)(74; 83) CR, n 15 (5 %) 8 (2 %) CRi, n 1 (0,3 %) 0 PR, n 272 (82 %) 252 (76 %) Omjer stopa odgovora (95% CI)c 1,11 (1,03; 1,19) P-vrijednostd < 0,0001 Trajanje odgovora Medijan trajanja odgovora, mjeseci (95 % CI)e 24,7 (24,4; NP) NP (NP; NP) Stopa 12-mjesečnog trajanja odgovora, %(95 % CI)e 88 (83; 92) 85 (79; 89) CI, interval pouzdanosti; CR, potpun odgovor; CRi, potpun odgovor uz nepotpun oporavak koštane srži; NP, ne može se procijeniti; nPR, djelomičan odgovor s rezidualnim nodulima u koštanoj srži; ORR, stopa ukupnog odgovora; PR, djelomičan odgovor.
a Djelotvornost se ocjenjivala na temelju smjernica Međunarodne radne skupine za kroničnu limfocitnu leukemiju (iwCLL) iz 2018. godine
b Definira se kao CR + CRi + nPR + PR. Nijedan bolesnik nije imao nPR kao najbolji odgovor.
c Procjena stratificirana prema stratifikacijskim faktorima za randomizaciju.
d 2-strana p-vrijednost na temelju stratificiranog Waldovog testa za neinferiornost uz granicu neinferiornosti od 0,88. Za testiranje neinferiornosti ORR-a u ITT populaciji prvotno je bila dodijeljena 2-strana razina značajnosti od 0,005.
e Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru. Procijenjen medijan praćenja za trajanje odgovora iznosio je 14,8 mjeseci.
U vrijeme provedbe analize podaci o ukupnom preživljenju (OS) nisu bili zreli. Nakon procijenjenog medijana praćenja od 22,3 mjeseca medijan OS-a nije bio dosegnut ni u jednoj skupini, a događaj OS-a zabilježen je u 7 % bolesnika.
BRUIN-CLL-321 (ispitivanje 20020)
Djelotvornost lijeka Jaypirca u bolesnika s KLL-om prethodno liječenih inhibitorom BTK-a ocjenjivala se u randomiziranom, multicentričnom, međunarodnom, otvorenom, aktivno kontroliranom ispitivanju (BRUIN CLL-321, ispitivanje 20020). U ispitivanje je bilo uključeno 238 bolesnika s KLL-om/SLL-om koji su prethodno primali inhibitor BTK-a. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje lijeka Jaypirca u dozi od 200 mg primijenjenoj peroralno
jedanput na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti, ili jedne od sljedećih terapija po izboru ispitivača:
-
idelalisib plus rituksimab (IR): idelalisib u dozi od 150 mg peroralno dvaput na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti u kombinaciji s 8 infuzija rituksimaba (375 mg/m2 intravenski 1. dana 1. ciklusa, zatim 500 mg/m2 svaka 2 tjedna za sljedeće 4 doze, a zatim svaka 4 tjedna za sljedeće 3 doze). Jedan ciklus trajao je 28 dana.
-
bendamustin plus rituksimab (BR): bendamustin u dozi od 70 mg/m2 intravenski (1. i 2. dana svakog 28-dnevnog ciklusa) u kombinaciji s rituksimabom (375 mg/m2 intravenski 1. dana 1. ciklusa, a zatim 500 mg/m2 1. dana svakog sljedećeg ciklusa) tijekom do 6 ciklusa.
Randomizacija je bila stratificirana prema statusu delecije 17p (da/ne) i prethodnoj primjeni venetoklaksa (da/ne). Od ukupno 238 bolesnika, njih 119 primalo je monoterapiju lijekom Jaypirca, 82 bolesnika primala su IR, a njih 37 primalo je BR. Nakon potvrđene progresije bolesti, bolesnici randomizirani za protokol IR ili BR mogli su prijeći na monoterapiju lijekom Jaypirca. Početne značajke bile su slične u svim liječenim skupinama. Sveukupno je medijan dobi iznosio 67 godina (raspon: 42 do 90 godina), 70 % bolesnika bilo je muškog spola, a njih 81 % bili su bijelci. Na početku ispitivanja funkcionalni ECOG status iznosio je 0 ili 1 u 93 % bolesnika, a 44 % bolesnika imalo je bolest stadija III ili IV prema Rai klasifikaciji. Među bolesnicima za koje su bili dostupni rezultati centralnog testiranja, njih 57 % (101 od 176 bolesnika) imalo je deleciju 17p i/ili mutaciju gena TP53, 86 % (164 od 190 bolesnika) imalo je nemutiran gen IGHV, a njih 65 % (97 od 149 bolesnika) imalo je složen kariotip.
Bolesnici su prethodno primili medijan od 3 linije liječenja (raspon: 1 do 13), pri čemu je njih 57 % primilo najmanje 3 prethodne terapije, a 51 % prethodno je liječeno inhibitorom BCL2. Najčešći prethodno primijenjeni inhibitori BTK-a bili su ibrutinib (87 %), akalabrutinib (16 %) i zanubrutinib (7 %). 70 % bolesnika prekinulo je liječenje posljednjim inhibitorom BTK-a zbog refraktornosti ili progresije bolesti, 14 % zbog toksičnosti, a 15 % zbog drugih razloga.
Djelotvornost se temeljila na preživljenju bez progresije bolesti (PFS) uz monoterapiju pirtobrutinibom u odnosu na terapiju po izboru ispitivača, prema procjeni nezavisnog povjerenstva za procjenu. Ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda u unaprijed specificiranom trenutku završne analize PFS-a prema procjeni nezavisnog povjerenstva za procjenu (završni datum prikupljanja podataka: 29. kolovoza 2023.). U analizi ažuriranih podataka (završni datum prikupljanja podataka: 29. kolovoza 2024.) s medijanom praćenja od 19,4 mjeseca (raspon: 0,03 do 33,3 mjeseca) za pirtobrutinib odnosno 17,7 mjeseci (raspon: 0,03 do 27,9 mjeseci) za terapiju po izboru ispitivača opaženo je poboljšanje PFS-a prema procjeni nezavisnog povjerenstva za ocjenu uz pirtobrutinib u odnosu na terapiju po izboru ispitivača, što je bilo u skladu s rezultatima primarne analize. Klinički značajni rezultati djelotvornosti u korist pirtobrutiniba opaženi su u važnim podskupinama, uključujući bolesnike koji su prekinuli prethodno liječenje inhibitorom BTK-a zbog nepodnošenja ili progresije bolesti, te neovisno o broju i vrsti prethodnih terapija. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 5. Kaplan-Meierova krivulja za PFS prikazana je na Slici 2.
Tablica 5: Rezultati djelotvornosti prema procjeni nezavisnog povjerenstva za ocjenu u bolesnika s KLL-om koji su prethodno primali inhibitor BTK-a – ITT populacija (ispitivanje 20020)
| pirtobrutinib 200 mg jedanput na dan(N = 119) | idelalisib plus rituksimab ili bendamustin plus rituksimab prema izboru ispitivača(N = 119) | |
| Preživljenje bez progresije bolestia | ||
| Broj događaja, n | 74 (62 %) | 79 (66 %) |
| Progresija bolesti | 60 (50 %) | 66 (55 %) |
| Smrt | 14 (12 %) | 13 (11 %) |
| Medijan PFS-a (95 % CI), mjesecib | 14,0 (11,2; 16,6) | 8,7 (8,1; 10,4) |
| HR (95 % CI)c | 0,54 (0,39; 0,75) | |
| P-vrijednostd | 0,0002 | |
CI, interval pouzdanosti; HR, omjer hazarda.
Završni datum prikupljanja podataka: 29. kolovoza 2024.
a Djelotvornost se ocjenjivala na temelju smjernica Međunarodne radne skupine za kroničnu limfocitnu leukemiju (iwCLL) iz 2018. godine.
b Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru.
c Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.
d 2-strana nominalna p-vrijednost na temelju stratificiranog log-rang testa.
Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja za PFS prema procjeni nezavisnog povjerenstva za ocjenu u bolesnika s KLL-om koji su prethodno primali inhibitor BTK-a u ispitivanju 20020
Uz medijan praćenja ukupnog preživljenja (OS) od 20,4 mjeseca za pirtobrutinib odnosno
19,2 mjeseca za terapiju po izboru ispitivača, smrtni ishod zabilježen je u 38 bolesnika (32,0 %) u skupini liječenoj pirtobrutinibom odnosno 32 bolesnika (27,0 %) u skupini liječenoj terapijom po izboru ispitivača. Medijan OS-a iznosio je 29,7 mjeseci (95 % CI: 27,1; ne može se procijeniti) u skupini liječenoj pirtobrutinibom, dok u skupini liječenoj terapijom po izboru ispitivača nije dosegnut. HR je iznosio 1,090 (95% CI: 0,679; 1,749; p = 0,7202). Na analizu OS-a moglo je utjecati 50 od
119 bolesnika koji su prešli s terapije po izboru ispitivača na liječenje pirtobrutinibom. Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Jaypirca u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje zloćudnih bolesti zrelih B-stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Uvjetno odobrenje
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Farmakokinetika pirtobrutiniba opisana je u zdravih ispitanika i bolesnika s rakom. Doze su se kretale u rasponu od 25 mg do 300 mg jedanput na dan (0,125 – 1,5 puta preporučena doza od 200 mg jedanput na dan), pa sve do jednokratnih doza od 900 mg. Povećanje plazmatske izloženosti lijeku bilo je približno proporcionalno dozi. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar 5 dana kod primjene jedanput na dan, a u bolesnika s rakom srednja vrijednost [koeficijent varijacije (engl. coefficient of variation, CV %)] omjera akumulacije nakon primjene doze od 200 mg jedanput na dan iznosila je
1,63 (26,7 %) na temelju AUC-a. Promjene u farmakokinetici pirtobrutiniba pripisivale su se trima faktorima povezanima s bolesnikom: tjelesnoj težini, razini albumina u serumu i apsolutnoj vrijednosti procijenjene brzine glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR).
Predviđa se da će povećanje tjelesne težine sa 70 kg na 120 kg povećati klirens pirtobrutiniba za 24 %; predviđa se da će smanjenje apsolutnog eGFR-a s 90 mL/min na 30 mL/min smanjiti klirens pirtobrutiniba za 16 %; te da će smanjenje serumskog albumina s 40 g/L na 30 g/L povećati klirens pirtobrutiniba za 21 %. Samo ti faktori vjerojatno neće u značajnoj mjeri promijeniti farmakokinetiku pirtobrutiniba, pa se ne preporučuje prilagođavati dozu.
Kod primjene preporučene doze od 200 mg jedanput na dan u bolesnika s rakom srednja vrijednost (CV %) AUC-a i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 97 100 h*ng/ml (35,5 %) odnosno 6690 ng/ml (24 %).
Pri preporučenoj dozi pirtobrutinib postiže farmakokinetičku izloženost koja može premašiti vrijednost IC96 za BTK pri najnižim razinama i tako omogućiti toničku inhibiciju ciljnog BTK-a tijekom cijelog intervala primjene jedanput na dan, neovisno o intrinzičnoj stopi obnavljanja BTK-a.
Apsorpcija
Apsolutna bioraspoloživost pirtobrutiniba nakon jednokratne peroralne doze od 200 mg iznosi 85,5 % u zdravih ispitanika. Medijan vremena do postizanja vršne plazmatske koncentracije (tmax) iznosi približno 2 sata i u bolesnika s rakom i u zdravih ispitanika. Apsorpcija ne ovisi o pH vrijednosti.
Učinak hrane
U zdravih je ispitanika visokokaloričan obrok s velikim udjelom masti smanjio Cmax pirtobrutiniba za 23 % i odgodio tmax za 1 sat. Nije opažen utjecaj na AUC pirtobrutiniba. Pirtobrutinib se može uzimati s hranom ili bez nje.
Distribucija
Srednja vrijednost prividnog središnjeg volumena distribucije pirtobrutiniba iznosi 35,4 l u bolesnika s rakom. Vezivanje za proteine u plazmi iznosi 96 % i ne ovisi o koncentraciji lijeka u rasponu od 0,5 do 50 µM. U plazmi zdravih ispitanika i ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije vezivanje lijeka za proteine u plazmi iznosilo je 96 %. Srednja vrijednost omjera lijeka u krvi i plazmi
iznosi 0,79. Biotransformacija
Pirtobrutinib se prvenstveno izlučuje metabolizmom u jetri. Pirtobrutinib se metabolizira u nekoliko neaktivnih metabolita posredstvom CYP3A4, UGT1A8 i UGT1A9. Modulacija CYP3A nije imala klinički značajnog utjecaja na izloženost pirtobrutinibu.
Pirtobrutinib inhibira CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4 in vitro te minimalno inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 ili CYP2D6 pri koncentraciji od 60 µM. Pirtobrutinib in vitro inducira CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19 i CYP2B6.
Pirtobrutinib minimalno inhibira UGT1A1 in vitro, uz vrijednost IC50 od 18 µM.
Istodobna primjena sa supstratima/inhibitorima prijenosnika
Ispitivanja in vitro pokazala su da je pirtobrutinib supstrat P-gp-a i BCRP-a.
Pirtobrutinib je inhibitor P-gp-a i BCRP-a in vitro. U kliničkim je ispitivanjima pirtobrutinib utjecao na farmakokinetiku supstrata P-gp-a digoksina i supstrata BCRP-a rosuvastatina (vidjeti dio 4.5).
Eliminacija
Srednja vrijednost prividnog klirensa pirtobrutiniba iznosi 1,98 l/h, uz efektivan poluvijek od približno 19,9 sati. Nakon primjene jedne doze od 200 mg radioaktivno obilježenog pirtobrutiniba u zdravih ispitanika 37 % doze pronađeno je u fecesu (18 % u neizmijenjenom obliku), a 57 % u mokraći (10 % u neizmijenjenom obliku).
Posebne populacije
Dob, spol, rasa i tjelesna težina
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi provedenoj u bolesnika s rakom, dob (u rasponu od 22 do 95 godina), rasa, spol i tjelesna težina (u rasponu od 35,7 do 154 kg) nisu imali klinički značajnog utjecaja na izloženost pirtobrutinibu.
Oštećenje bubrežne funkcije
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi provedenoj u bolesnika s rakom klirens pirtobrutiniba bio je 16 – 27 % manji u bolesnika s blagim (eGFR od 60 do < 90 ml/min) ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR od 30 do < 60 ml/min) nego u onih s normalnom bubrežnom funkcijom, pa tako u bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije očekivani AUC iznosi 94 100 ng*h/ml, a Cmax 6680 ng/ml (16 – 19 % više nego u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom), dok u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije očekivani AUC iznosi 108 000 ng*h/ml, a Cmax 7360 ng/ml (28 – 36 % više nego u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom).
U kliničkom farmakološkom ispitivanju provedenom u inače zdravih dobrovoljaca prividni klirens bio je 35 % manji u 4 sudionika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR od 15 do < 30 ml/min) u odnosu na 8 sudionika s normalnom bubrežnom funkcijom (eGFR ≥ 90 ml/min), pa je tako AUC0-inf iznosio 115 000 ng*h/ml, a Cmax 2980 ng/ml (62 % više odnosno 7 % manje nego u osoba s normalnom bubrežnom funkcijom).
Lijek se nije ispitivao u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti na dijalizi (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici pirtobrutiniba kod različitih stupnjeva oštećenja jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A, B i C ili bilo koja vrijednost ukupnog bilirubina i AST-a). U posebnom ispitivanju provedenom u osoba s oštećenjem jetrene funkcije srednje vrijednosti AUC-a i Cmax pirtobrutiniba bile su slične u ispitanika s blagim oštećenjem jetrene funkcije
(Child-Pugh stadij A) i onih s normalnom jetrenom funkcijom. U ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B) AUC je bio 15 % niži nego u onih s normalnom jetrenom funkcijom, dok je Cmax bio sličan. U ispitanika s teškim oštećenjem jetrene funkcije
(Child-Pugh stadij C) AUC pirtobrutiniba bio je 21 % niži, a srednja vrijednost Cmax 24 % niža nego u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom. Udio nevezanog pirtobrutiniba (engl. fraction unbound, fu) u ispitanika načelno se povećavao s porastom težine oštećenja jetrene funkcije. Stoga nakon korekcije parametara farmakokinetičke izloženosti pirtobrutinibu za fu nije opažena klinički značajna razlika u parametrima farmakokinetičke izloženosti nevezanom pirtobrutinibu (AUCu i Cmax,u) između ispitanika s bilo kojim stupnjem oštećenja jetrene funkcije i onih s normalnom jetrenom funkcijom.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika pirtobrutiniba nije se ispitivala u bolesnika mlađih od 18 godina.
Farmaceutski podaci - Jaypirca 100 mg
Jezgra tablete hipromelozaacetatsukcinat celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat
silicijev dioksid, koloidni, hidratizirani
Film ovojnica hipromeloza titanijev dioksid triacetin
indigo karmin (E132)
Jaypirca 50 mg filmom obložene tablete
Blisteri od poli(vinilklorida)/poli(klorotrifluoroetilena) zatvoreni aluminijskom folijom, u pakiranjima
koja sadrže 28, 30 ili 84 filmom obložene tablete.
Jaypirca 100 mg filmom obložene tablete
Blisteri od poli(vinilklorida)/poli(klorotrifluoroetilena) zatvoreni aluminijskom folijom, u pakiranjima
koja sadrže 28, 30, 56, 60, 84 ili 168 filmom obloženih tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.