Onureg 300 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Onureg 300 mg
Onureg je indiciran kao terapija održavanja u odraslih bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) koji su nakon indukcijske terapije s konsolidacijskim liječenjem ili bez njega postigli potpunu remisiju (engl. complete remission, CR) ili potpunu remisiju s nepotpunim oporavkom krvne slike (CRi) i koji nisu kandidati za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica (THMS), uključujući one koji su odlučili da joj se ne podvrgnu.
Liječenje Onuregom treba započeti i nadzirati liječnik iskusan u primjeni kemoterapijskih lijekova.
Tijekom prva 2 ciklusa liječenja, 30 minuta prije svake doze Onurega bolesnike treba liječiti antiemetikom. Nakon 2 ciklusa, ako nije bilo mučnine i povraćanja, profilaksa antiemeticima može se izostaviti (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Preporučena doza je 300 mg azacitidina peroralno jednom dnevno. Svaki ponavljani ciklus sastoji se od razdoblja liječenja u trajanju od 14 dana nakon čega slijedi razdoblje bez liječenja od 14 dana
(28-dnevni ciklus liječenja).
Liječenje Onuregom treba nastaviti sve dok u perifernoj krvi ili koštanoj srži ne bude do najviše 15% blasta ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (za recidiv bolesti vidjeti raspored prilagodbe doze).
Onureg se ne smije primjenjivati naizmjence s injektabilnim azacitidinom zbog razlike u izloženosti, dozi i rasporedu liječenja. Preporučuje se da zdravstveni radnici provjere naziv lijeka, dozu i put primjene.
Laboratorijske pretrage
Prije uvođenja terapije potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku. Kontrola kompletne krvne slike preporučuje se također svaki drugi tjedan u prva 2 ciklusa (56 dana), zatim svaki drugi tjedan u sljedeća 2 ciklusa nakon prilagodbe doze, a potom jednom mjesečno prije početka kasnijih ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.4).
Raspored prilagodbe doze zbog recidiva AML-a
U slučaju recidiva s 5% do 15% blasta u perifernoj krvi ili koštanoj srži potrebno je, uz kliničku procjenu, razmotriti produžetak rasporeda doziranja od 14 na 21 dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Ni u jednom 28-dnevnom ciklusu primjena doze ne smije prelaziti 21 dan. Liječenje Onuregom treba prekinuti ako je u perifernoj krvi ili koštanoj srži prisutno više od 15% blasta ili ako tako odluči liječnik.
Prilagodba doze zbog nuspojava
Smjernice za prilagodbu doze u slučaju hematoloških i nehematoloških nuspojava izrađene su na temelju kliničkih i laboratorijskih nalaza (vidjeti tablicu 1).
Tablica 1: Prilagodba doza zbog hematoloških i nehematoloških nuspojava
| Kriteriji* | Preporučeni postupak |
| Neutropenija 4. stupnja ili neutropenija 3. stupnja s vrućicom | Prva pojavaPojava u 2 uzastopna ciklusa |
-
Prekinuti primjenu Onurega. Nastaviti ciklus liječenja pri istoj dozi kad se broj neutrofila vrati na 2. ili niži stupanj.
-
Primijeniti potpornu skrb kao što je faktor za stimulaciju kolonije granulocita (engl. granulocyte colony stimulating factor, GCSF) prema kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.4).
-
Prekinuti primjenu Onurega. Kad se broj neutrofila vrati na 2. ili niži stupanj, nastaviti ciklus liječenja pri sniženoj dozi od 200 mg.
-
Ako je u bolesnika toksičnost prisutna i nakon sniženja doze, trajanje liječenja skratiti za 7 dana.
-
Ako se toksičnost nastavi ili ponovno pojavi i nakon sniženja doze i skraćenja rasporeda primjene, prekinuti primjenu Onurega.
-
Primijeniti mjere potporne skrbi kao što je GCSF prema kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.4).
| Kriteriji* | Preporučeni postupak |
| Trombocitopenija 4. stupnja ili trombocitopenija3. stupnja s krvarenjem | Prva pojava2. ili niži stupanj, nastaviti ciklus liječenja pri istoj dozi. Pojava u 2 uzastopna ciklusa |
| Mučnina, povraćanje ili proljev 3. ili višeg stupnja | |
| Drugi nehematološki događaji 3. ili višeg stupnja |
-
Prekinuti primjenu Onurega. Kad se broj trombocita vrati na
-
Prekinuti primjenu Onurega. Kad se broj neutrofila vrati na 2. ili niži stupanj, nastaviti ciklus liječenja pri sniženoj dozi od 200 mg.
-
Ako je u bolesnika toksičnost prisutna i nakon sniženja doze, trajanje liječenja skratiti za 7 dana.
-
Ako se toksičnost nastavi ili ponovno pojavi i nakon sniženja doze i skraćenja rasporeda primjene, prekinuti primjenu Onurega.
-
Prekinuti primjenu Onurega. Kad se toksičnost smanji na 1. ili niži stupanj, nastaviti ciklus liječenja pri istoj dozi.
-
Primijeniti mjere potporne skrbi kao što je terapija antiemeticima i početi liječiti proljev čim se pojave simptomi (vidjeti dio 4.4).
-
Pri ponovnoj pojavi događaja, prekinuti primjenu doze do smanjenja na 1. ili niži stupanj i sniziti dozu na 200 mg.
-
Ako je u bolesnika toksičnost prisutna i nakon sniženja doze, trajanje liječenja skratiti za 7 dana.
-
Ako se toksičnost nastavi ili ponovno pojavi i nakon sniženja doze i skraćenja rasporeda primjene, prekinuti primjenu Onurega.
-
Prekinuti primjenu Onurega i pružiti medicinsku potporu prema lokalnim preporukama. Kad se toksičnost smanji na 1. ili niži stupanj, nastaviti ciklus liječenja pri istoj dozi.
-
Pri ponovnoj pojavi toksičnosti, prekinuti primjenu Onurega do smanjenja na 1. ili niži stupanj i sniziti dozu na 200 mg.
-
Ako je u bolesnika toksičnost prisutna i nakon sniženja doze, trajanje liječenja skratiti za 7 dana.
-
Ako se toksičnost nastavi ili ponovno pojavi i nakon sniženja doze i skraćenja rasporeda primjene, prekinuti primjenu Onurega.
* 1. stupanj označava blage, 2. stupanj umjerene, 3. stupanj teške, 4. stupanj životno opasne toksičnosti Stupnjevi toksičnosti u skladu su sa Zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak, verzija 4.3 (NCI-CTCAE v4.3).
Propuštena ili odgođena doza
Ako se dozu Onurega propusti ili ne uzme u uobičajeno vrijeme, treba je uzeti što prije istoga dana. Zatim je sljedeću dozu potrebno uzeti u uobičajeno vrijeme sljedećega dana. Istoga dana ne smiju se uzeti dvije doze.
Ako se dozu povrati, drugu se dozu ne smije uzeti istoga dana. Umjesto toga, s dozom treba nastaviti u uobičajeno vrijeme sljedećega dana.
Posebne populacije
Stariji bolesnici
Nema preporuka za prilagodbu doze u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Onureg se može primjenjivati u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije bez početne prilagodbe doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nema preporuka za prilagodbu doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin (BIL) ≤ gornje granice normale (GGN) i aspartat aminotransferaza (AST) > GGN, ili BIL od 1 do 1,5 × GGN i AST bilo koje vrijednosti) (vidjeti dio 5.2).
Bolesnike s umjerenim (BIL > 1,5 do 3 × GGN) i teškim oštećenjem jetrene funkcije
(BIL > 3 × GGN) potrebno je češće nadzirati zbog mogućih nuspojava i provoditi odgovarajuću prilagodbu doze (vidjeti tablicu 1).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Onurega u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Onureg je za peroralnu primjenu.
Onureg se može uzimati s hranom ili bez nje. Tablete treba progutati cijele s čašom vode, otprilike u isto vrijeme svakoga dana. Ne smiju se lomiti, drobiti, otapati ili žvakati (vidjeti dio 6.6).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dojenje (vidjeti dio 4.6).
Hematološka toksičnost
Liječenje Onuregom može biti povezano s neutropenijom, trombocitopenijom i febrilnom neutropenijom (za učestalosti vidjeti dio 4.8). Zbog hematoloških toksičnosti, primjenu Onurega može biti potrebno privremeno prekinuti, smanjiti ili potpuno ukinuti. Bolesnicima treba savjetovati da odmah prijave epizode vrućice. Bolesnike s malim brojem trombocita treba upozoriti da prijave rane znakove ili simptome krvarenja. Na temelju individualnih karakteristika bolesnika, odgovora na liječenje i u skladu s važećim kliničkim smjernicama, potrebno je primijeniti mjere potporne skrbi kao što su antibiotici i/ili antipiretici za liječenje infekcije/vrućice i GCSF zbog neutropenije (vidjeti
dio 4.2, tablicu 1).
Prije uvođenja terapije potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku. Također se preporučuje kontrola kompletne krvne slike svaki drugi tjedan tijekom prva 2 ciklusa (56 dana), zatim svaki drugi tjedan tijekom sljedeća 2 ciklusa nakon prilagodbe doze, a potom jednom mjesečno prije početka kasnijih ciklusa liječenja.
Bolesnike s umjerenim (BIL > 1,5 do 3 × GGN) i teškim oštećenjem jetrene funkcije
(BIL > 3 × GGN) potrebno je češće nadzirati radi moguće pojave nuspojava te prema potrebi prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.2, tablicu 1).
Sindrom diferencijacije
Slučajevi sindroma diferencijacije (poznat i kao sindrom retinoične kiseline) prijavljeni su u bolesnika koji su primali peroralni azicitidin. Sindrom diferencijacije može biti smrtonosan, a simptomi i klinički nalazi obuhvaćaju respiratorni distres, plućne infiltrate, vrućicu, osip, plućni edem, periferni edem, brzo povećanje tjelesne težine, pleuralne izljeve, perikardijalne izljeve, hipotenziju i bubrežnu disfunkciju (vidjeti dio 4.8). Kad se prvi put pojave simptomi ili znakovi koji upućuju na sindrom diferencijacije, potrebno je razmotriti liječenje visokim dozama intravenskih kortikosteroida i
hemodinamsko praćenje. Potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene peroralnog azacitidina dok se simptomi ne povuku, a ako se nastavi s primjenom lijeka, savjetuje se oprez.
Gastrointestinalna toksičnost
Gastrointestinalne toksičnosti bile su najčešće nuspojave u bolesnika liječenih Onuregom (vidjeti dio 4.8). Bolesnicima treba primijeniti profilaktičku terapiju antiemeticima u prva 2 ciklusa liječenja Onuregom (vidjeti dio 4.2). Proljev treba početi liječiti čim se pojave simptomi. Zbog
gastrointestinalnih toksičnosti, primjenu Onurega može biti potrebno privremeno prekinuti, smanjiti ili potpuno ukinuti (vidjeti dio 4.2).
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon toga. Muškarci moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon toga (vidjeti dio 4.6).
Nepodnošenje laktoze
Tablete Onurega sadrže laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena službena klinička ispitivanja interakcija lijek-lijek s azacitidinom.
U slučaju istodobne primjene s drugim antineoplasticima, preporučuje se oprez i praćenje jer se ne može isključiti antagonistički, aditivni ili sinergistički farmakodinamički učinak. Ti učinci mogu ovisiti o dozi, redoslijedu i rasporedu primjene.
Na izloženost Onuregu minimalno je utjecala istodobna primjena inhibitora protonske pumpe (omeprazol). Stoga prilagodba doze nije potrebna kad se Onureg primjenjuje istodobno s inhibitorima protonske pumpe ili drugim modifikatorima pH vrijednosti.
Jedno in vitro ispitivanje azacitidina s frakcijama ljudske jetre pokazalo je da se azacitidin ne metabolizira posredovanjem izooblika citokroma P450 (CYP). Stoga se interakcije s induktorima ili inhibitorima CYP-a ne smatraju vjerojatnim (vidjeti dio 5.2).
Klinički značajni inhibicijski ili indukcijski učinci azacitidina na metabolizam supstrata citokroma P450 nisu vjerojatni (vidjeti dio 5.2). Klinički značajne interakcije lijek-lijek ne očekuju se kad se Onureg primjenjuje istodobno sa supstratima P-glikoproteina (P-gp), proteina rezistencije na rak dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion transporters, OAT) OAT1 i OAT3, polipeptida za prijenos organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptides, OATP) OATP1B1 i OATP1B3, ili prijenosnika organskih kationa (engl. organic cation transporter, OCT) OCT2.
Azacitidin nije supstrat P-gp-a, pa se stoga ne očekuje njegova interakcija s induktorima ili inhibitorima P-gp-a.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 6 mjeseci nakon liječenja. Muškarce treba upozoriti da ne smiju začeti dijete tijekom liječenja te da moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni Onurega u trudnica. Ispitivanja na miševima i štakorima pokazala su reproduktivnu i razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Na temelju rezultata dobivenih u ispitivanjima na životinjama i mehanizma djelovanja Onurega, ne preporučuje se primjena Onurega tijekom trudnoće (osobito tijekom prvog tromjesečja, osim ako je to prijeko potrebno) niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Prednosti liječenja treba usporediti s mogućim rizikom za fetus u svakom pojedinačnom slučaju. U slučaju da bolesnica ili partnerica zatrudni tijekom terapije Onuregom, bolesnika/bolesnicu treba upoznati s potencijalnim rizikom za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se azacitidin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Dojenje je kontraindicirano tijekom terapije Onuregom zbog mogućih ozbiljnih nuspojava u dojenčeta (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Nema podataka o utjecaju azacitidina na plodnost kod ljudi. U životinja su zabilježeni štetni učinci primjene azacitidina na plodnost mužjaka (vidjeti dio 5.3). Bolesnicima koji žele začeti dijete treba savjetovati da potraže savjet u pogledu mogućnosti reprodukcije i kriopohrane jajnih stanica ili sperme prije nego što započnu liječenje Onuregom.
Onureg malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Uz primjenu Onurega zabilježen je umor. Stoga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave su mučnina (64,8%), povraćanje (59,7%), proljev (50,4%), neutropenija (44,5%),
umor/astenija (44,1%)5, konstipacija (38,6%), trombocitopenija (33,5%), bol u abdomenu (21,6%)4, infekcija dišnog sustava (17%)2, artralgija (13,6%), smanjen apetit (12,7%), febrilna neutropenija (11,9%), bol u leđima (11,9%), leukopenija (10,6%), bol u udovima (10,6%) i pneumonija (10,2%)1.
Ozbiljne nuspojave javile su se u 16,1% bolesnika koji su uzimali Onureg. Najčešće ozbiljne nuspojave jesu febrilna neutropenija (6,8%) i pneumonija (5,1%)1.
Zbog nuspojava Onureg je trajno prestalo uzimati 6,8% bolesnika. Najčešće nuspojave koje su zahtijevale trajni prestanak bile su mučnina (2,1%), proljev (1,7%) i povraćanje (1,3%).
Zbog nuspojava, primjenu doze Onurega privremeno je prekinulo 36,4% bolesnika. Nuspojave zbog kojih je bilo potrebno prekinuti primjenu doze bile su neutropenija (19,9%), trombocitopenija (8,5%), mučnina (5,5%), proljev (4,2%), povraćanje (3,8%), pneumonija (3,4%)1, leukopenija (2,5%), febrilna neutropenija (2,1%) i bol u abdomenu (2,1%)4.
Zbog nuspojava u određenom razdoblju, sniženu dozu Onurega uzimalo je 14% bolesnika. Nuspojave zbog kojih je bilo potrebno sniziti dozu uključivale su neutropeniju (5,5%), proljev (3,4%), trombocitopeniju (1,7%) i mučninu (1,7%).
Tablični popis nuspojava
U tablici 2 prikazane su kategorije učestalosti nuspojava Onurega zabilježenih tijekom kliničkih ispitivanja i primjene nakon stavljanja lijeka u promet. Onureg je primalo ukupno 236 bolesnika u pivotalnom ispitivanju faze 3. Medijan trajanja liječenja iznosio je 11,6 mjeseci (raspon: od 0,5 do 74,3 mjeseca) u skupini koja je primala Onureg.
Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti. U tablici u nastavku, nuspojave su prikazane prema najvišoj zabilježenoj učestalosti.
Tablica 2: Nuspojave u bolesnika s AML-om koji su primali Onureg kao terapiju održavanja
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost svih stupnjevaa |
| Infekcije i infestacije | Vrlo čestopneumonija1,6infekcija dišnog sustava2Često sepsa influencainfekcija mokraćnog sustava3 bronhitisrinitisManje čestoneutropenijska sepsa |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | Nepoznatosindrom diferencijacije |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Vrlo često neutropenija trombocitopenija6 febrilna neutropenija6 leukopenija |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo čestosmanjen apetit |
| Psihijatrijski poremećaji | Čestoanksioznost |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često mučnina povraćanje proljev konstipacijabol u abdomenu4 |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost svih stupnjevaa |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Vrlo često artralgija bol u leđimabol u udovima |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo čestoumor/astenija5 |
| Pretrage | Čestosmanjena tjelesna težina |
a Svi štetni događaji zabilježeni u najmanje 5,0% bolesnika u skupini koja je primala Onureg i s učestalošću barem 2,0% većom od one u skupini koja je primala placebo.
1 Skupni pojmovi uključuju pneumoniju, bronhopulmonalnu aspergilozu, infekciju pluća, pneumoniju izazvanu gljivicom Pneumocystis jirovecii, atipičnu pneumoniju, bakterijsku pneumoniju i gljivičnu pneumoniju.
2 Skupni pojmovi uključuju infekciju gornjeg dišnog sustava, infekciju dišnog sustava i virusnu infekciju dišnog sustava.
3 Skupni pojmovi uključuju infekciju mokraćnog sustava, bakterijsku infekciju mokraćnog sustava, infekciju izazvanu bakterijom Escherichia coli i cistitis.
4 Skupni pojmovi uključuju bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, nelagodu u abdomenu i gastrointestinalni bol.
5 Skupni pojmovi uključuje umor i asteniju.
6 Nuspojave od kojih se najmanje jedna smatra opasnom za život (ako je ishod nuspojave smrt, uključuje se u nuspojave koje su prouzročile smrt).
Opis odabranih nuspojava
Hematološka toksičnost
U bolesnika liječenih Onuregom, često prijavljene nuspojave bile su novonastala neutropenija ili neutropenija 3. ili višeg stupnja koja se pogoršava (41,1%), trombocitopenija (22,5%) ili febrilna neutropenija (11,4%). Do prve pojave neutropenije 3. ili 4. stupnja, trombocitopenije ili febrilne neutropenije unutar prva 2 ciklusa došlo je u 19,9%, 10,6% odnosno 1,7% bolesnika liječenih Onuregom (vidjeti dio 4.2).
Gastrointestinalna toksičnost
Najčešće nuspojave u bolesnika liječenih Onuregom bile su gastrointestinalne toksičnosti. U bolesnika liječenih Onuregom prijavljene su mučnina (64,8%), povraćanje (59,7%) i proljev (50,4%). Do pojave proljeva 3. ili višeg stupnja došlo je u 5,1% bolesnika, povraćanja 3. ili višeg stupnja u 3,0% i mučnine u 2,5% bolesnika liječenih Onuregom. Do prve pojave mučnine, povraćanja ili proljeva 3. ili
4. stupnja, unutar prva 2 ciklusa došlo je u 1,7%, 3,0% odnosno 1,3% bolesnika liječenih Onuregom
(vidjeti dio 4.2).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Onureg 300 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, antimetaboliti, analozi pirimidina, ATK oznaka: L01BC07 Mehanizam djelovanja
Azacitidin je inhibitor DNA metiltransferaze i epigenetički modifikator. Azacitidin se nakon unosa u stanicu i enzimske biotransformacije u nukleotidne trifosfate ugrađuje u DNA i RNA. Ugradnjom azacitidina u DNA stanica AML-a, putem inhibicije DNA metiltransferaza i smanjene metilacije DNA, dolazi do modifikacije epigenetičkih puteva. To dovodi do promjene u ekspresiji gena, uključujući ponovnu ekspresiju gena koji reguliraju supresiju tumora, imunosne puteve, stanični ciklus i diferencijaciju stanica. Ugradnja azacitidina u RNA stanica AML-a inhibira RNA metiltransferazu, smanjuje metilaciju RNA, smanjuje stabilnost RNA i sintezu proteina.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Sigurnost i djelotvornost Onurega ispitivane su u multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001) s dvostruko zaslijepljenim, randomiziranim, usporednim skupinama, a procjenjivala se primjena Onurega naspram placeba kao terapija održavanja u bolesnika s AML-om. Uključeni su bili bolesnici s de novo AML-om, sekundarnim AML-om nakon prethodno dijagnosticiranog mijelodisplastičnog sindroma (MDS) ili s kroničnom mijelomonocitnom leukemijom (engl. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML).
Bolesnici su bili u dobi ≥ 55 godina i postigli su prvu potpunu remisiju (CR) ili potpunu remisiju s nepotpunim oporavkom krvne slike (CRi) u roku od 4 mjeseca (+/-7 dana) nakon intenzivne indukcijske kemoterapije, s konsolidacijskom terapijom ili bez nje. U vrijeme randomizacije bolesnici nisu ispunjavali uvjete za transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica (THMS), što je uključivalo i bolesnike koji nisu imali darivatelja ili koji se nisu željeli podvrgnuti transplantaciji.
Bolesnicima iz obje skupine pružana je najbolja potporna skrb koju je ispitivač smatrao potrebnom. Najbolja potporna skrb uključivala je, između ostalog, liječenje transfuzijama eritrocita, transfuzijama trombocita, primjenu lijeka za stimulaciju eritropoeze, antibiotika, terapiju antiviroticima i/ili antimikoticima, primjenu faktora stimulacije rasta granulocita (GCSF), terapiju antiemeticima i potporu u prehrani.
Bolesnici koji su postigli CR/CRi nakon završene intenzivne indukcijske terapije s konsolidacijom ili bez nje, primali su Onureg 300 mg (N = 236) ili placebo (N = 233) jednom dnevno od 1. do 14. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. U slučaju recidiva bolesti (5% do 15% blasta u perifernoj krvi ili koštanoj srži), raspored doziranja produžen je na 21 dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa prema odluci liječnika. Liječenje se nastavilo do napredovanja bolesti (opaženo je više od 15% blasta u perifernoj krvi ili koštanoj srži) ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Ukupno 472 bolesnika randomizirana su u omjeru 1:1 u skupinu koja primala Onureg i onu koja je primala placebo. Kao što pokazuje tablica 3, početni demografski podaci i karakteristike bolesti između skupina bolesnika s AML-om bili su uravnoteženi. Medijan trajanja liječenja iznosio je
11,6 mjeseci (raspon: od 0,5 do 74,3 mjeseca) u skupini koja je primala Onureg, naspram 5,7 mjeseci (raspon: od 0,7 do 68,5 mjeseci) u skupini koja je primala placebo. Za ukupno 51 bolesnika (21%) koji je primao Onureg i 40 bolesnika (17%) koji su primali placebo, raspored doziranja produžen je na
300 mg dnevno tijekom 21 dana zbog recidiva AML-a.
Od 469 bolesnika liječenih u ispitivanju faze 3, 61% (285/469) bilo je u dobi od 65 ili više godina, a 11% (51/469) u dobi od 75 ili više godina. Između tih i mlađih bolesnika nisu opažene ukupne razlike u sigurnosti ili djelotvornosti primjene Onurega.
Tablica 3: Početni demografski podaci i karakteristike povezane s bolesti u ispitivanju
CC-486-AML-001
| Parametar | Onureg(N = 238) | Placebo(N = 234) |
| Dob (godine) | ||
| Medijan (min, maks) | 68,0 (55; 86) | 68,0 (55; 82) |
| Kategorija dobi, n (%) | ||
| < 65 godina | 66 (27,7) | 68 (29,1) |
| ≥ 65 godina do < 75 godina | 144 (60,5) | 142 (60,7) |
| ≥ 75 godina | 28 (11,8) | 24 (10,3) |
| Spol, n (%) | ||
| Muškarci | 118 (49,6) | 127 (54,3) |
| Žene | 120 (50,4) | 107 (45,7) |
| Rasa, n (%) | ||
| Bijelci | 216 (90,8) | 197 (84,2) |
| Crnci ili Afroamerikanci | 2 (0,8) | 6 (2,6) |
| Azijati | 6 (2,5) | 20 (8,5) |
| Ostali | 12 (5,0) | 11 (4,7) |
| Nije prikupljeno ili zabilježeno | 2 (0,8) | 0 (0) |
| ECOG funkcionalni status, n (%) | ||
| 0 | 116 (48,7) | 111 (47,4) |
| 1 | 101 (42,4) | 106 (45,3) |
| 2 | 21 (8,8) | 15 (6,4) |
| 3 | 0 (0) | 2 (0,9) |
| Status citogenetskog rizika pri dijagnozi, n (%) | ||
| Intermedijarni rizik1 | 203 (85,3) | 203 (86,6) |
| Nepovoljni rizik2 | 35 (14,7) | 31 (13,2) |
| Početna klasifikacija AML-a, n (%) | ||
| AML s ponavljajućim genetskim abnormalnostima | 39 (16,4) | 46 (19,7) |
| AML s promjenama povezanim s mijelodisplazijom | 49 (20,6) | 42 (17,9) |
| Mijeloične neoplazme povezane s terapijom | 2 (0,8) | 0 (0) |
| AML nije drugačije određen | 148 (62,2) | 145 (62,0) |
| Nedostaje | 0 (0) | 1 (0,4) |
| Tip AML-a, n (%) | ||
| Primaran (de novo) | 213 (89,5) | 216 (92,3) |
| Sekundaran | 25 (10,5) | 18 (7,7) |
| MRD status pri randomizaciji3, n (%) | ||
| Negativan | 133 (55,9) | 111 (47,4) |
| Pozitivan | 103 (43,3) | 116 (49,6) |
| Nedostaje | 2 (0,8) | 7 (3,0) |
AML = akutna mijeloična leukemija, MDS = mijelodisplastični sindrom, CMML = kronična mijelomonocitna leukemija, ECOG (engl. Eastern cooperative oncology group) = Istočna kooperativna skupina za onkologiju, CR = morfološki potpuna remisija, CRi = morfološki potpuna remisija s nepotpunim oporavkom krvne slike
1 Intermedijarni rizik definiran je kao normalna citogenetika +8, t(9;11) ili druga nedefinirana.
2 Nepovoljni rizik definiran je kao kompleks (≥ 3 abnormalnosti): -5; 5q-; -7; 7q-; 11q23 - ne t(9;11); inv(3); t(3;3); t(6;9); ili t(9;22). Izvor za definiciju intermedijarnog i nepovoljnog rizika: Onkološke smjernice za AML
„National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology”.
3Status minimalne rezidualne bolesti (MRD) u koštanoj srži mjeren je tijekom razdoblja probira metodom protočne citometrije pri razini osjetljivosti od 0,1%.
Većina bolesnika primila je konsolidacijsku terapiju nakon indukcijske terapije u obje skupine; onoj liječenoj Onuregom (78%) i skupini koja je primala placebo (82%); više od 90% tih bolesnika u svakoj skupini primilo je 1 ili 2 ciklusa konsolidacijske terapije nakon indukcijske terapije (tablica 4).
Tablica 4: Konsolidacijska terapija u ispitivanju CC-486-AML-001
| Parametar | Onureg(N = 238) | Placebo(N = 234) |
| Konsolidacijska terapija primljena nakon indukcije | ||
| Da, n (%) | 186 (78,2) | 192 (82,1) |
| 1 ciklus, n (%) | 110 (46,2) | 102 (43,6) |
| 2 ciklusa, n (%) | 70 (29,4) | 77 (32,9) |
| 3 ciklusa, n (%) | 6 (2,5) | 13 (5,6) |
| Ne, n (%) | 52 (21,8) | 42 (17,9) |
| CR / CRi status pri randomizaciji | ||
| CR, n (%) | 183 (76,9) | 177 (75,6) |
| CRi, n (%) | 50 (21,0) | 44 (18,8) |
| Nije u CR/CRia, n (%) | 5 (2,1) | 11 (4,7) |
| Nedostaje, n (%) | 0 (0) | 2 (0,9) |
CR = potpuna remisija; CRi = morfološki potpuna remisija s nepotpunim oporavkom krvne slike
a Ti su bolesnici imali na početku manje od 5% blasta u koštanoj srži te ABN < 1 x 109 i trombocite < 100 x 109.
Djelotvornost Onurega u odraslih bolesnika s AML-om određena je na temelju ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) i preživljenja bez recidiva (engl. relapse-free survival, RFS).
Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 5.
Tablica 5: CC-486-AML-001, rezultati djelotvornosti (ITT populacija)
| Mjere ishoda | Onureg(N = 238) | Placebo(N = 234) |
| Ukupno preživljenje | ||
| OS događaji, n (%) | 158 (66,4) | 171 (73,1) |
| Medijan OS, mjeseci (95% CI) | 24,7 (18,7; 30,5) | 14,8 (11,7; 17,6) |
| Omjer hazarda (95% CI) p-vrijednost | 0,69 (0,55; 0,86)0,0009 | |
| Preživljenje bez recidiva | ||
| Događaji, n (%) | 164 (68,9) | 181 (77,4) |
| Medijan RFS, mjeseci (95% CI) | 10,2 (7,9; 12,9) | 4,8 (4,6; 6,4) |
| Omjer hazarda (95% CI) p-vrijednost | 0,65 (0,52; 0,81)0,0001 | |
| Vrijeme do recidiva | ||
| S recidivom, n (%) | 154 (64,7) | 179 (76,5) |
| Medijan vremena do recidiva, mjeseci, (95% CI) | 10,2 (8,3; 13,4) | 4,9 (4,6; 6,4) |
| Mjere ishoda | Onureg(N = 238) | Placebo(N = 234) |
| Vrijeme do prekida liječenja | ||
| Prekid liječenja, n (%) | 193 (81,1) | 208 (88,9) |
| Medijan vremena do prekida liječenja, mjeseci (95% CI) | 11,4 (9,8; 13,6) | 6,1 (5,1; 7,4) |
| Prekid liječenja - recidiv bolesti, n (%) | 143 (60,1) | 180 (76,9) |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti
Unaprijed određene analize podskupina za ukupno preživljenje (OS) i preživljenje bez recidiva (RFS) pokazale su za Onureg dosljedan učinak liječenja u svim podskupinama prema demografskim podacima i podskupinama prema značajkama bolesti, uključujući početni citogenetski rizik, broj prethodnih ciklusa konsolidacije i status CR/CRi.
Kaplan-Meierove krivulje prikazuju rezultate za ukupno preživljenje (vidjeti sliku 1) i preživljenje bez recidiva (vidjeti sliku 2).
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja: Onureg naspram placeba (ITT populacija)
Stratificirani HR:
Stratificirana log-rang p-vrijednost:
0,69 (95% CI: 0,55 - 0,86)
0,0009
Medijan OS: 24,7
Medijan OS: 14,8
Vrijeme (mjeseci) od randomizacije Broj pod rizikomONUREG Placebo
1,0
0,9
0,8
Vjerojatnost preživljenja0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
ONUREG
Placebo
Medijan RFS: 10,2
Medijan RFS: 4,8
Vrijeme (mjeseci) od randomizacije Broj pod rizikom Vjerojatnost preživljenjaSlika 2: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez recidiva: Onureg naspram placeba (ITT populacija)
| 1,0 |
| 0,9 |
| 0,8 |
| 0,7 |
| 0,6 |
| 0,5 |
| 0,4 |
| 0,3 |
| 0,2 |
| 0,1 |
| 0,0 |
| Stratificirani HR: | 0,65 (95% CI: 0,52 - 0,81) |
| Stratificirana log-rang p-vrijednost: | 0,0001 |
| ONUREG | Placebo |
| ONUREG |
| Placebo |
U bolesnika kojima je raspored uzimanja doze od 300 mg produžen na 21 dan zbog recidiva bolesti, medijan ukupnog preživljenja (22,8 mjeseci u skupini liječenoj Onuregom i 14,6 mjeseci u onoj koja je primala placebo) i medijan RFS-a (7,4 mjeseci u skupini liječenoj Onuregom i 4,6 mjeseci u onoj koja je primala placebo) bili su slični ukupnim rezultatima ispitivanja.
U usporedbi s placebom, Onureg je pokazao povoljan učinak liječenja u pogledu ukupnog preživljenja i u bolesnika pozitivnih i onih negativnih na minimalnu rezidualnu bolest (MRD). Učinak liječenja na ukupno preživljenje bio je izraženiji u bolesnika pozitivnih na MRD (HR = 0,69; 95% CI: 0,51; 0,93) nego u onih negativnih na MRD (HR = 0,81; 95% CI: 0,59; 1,12).
Kvaliteta života povezana sa zdravljem (HRQoL)
Kvaliteta života povezana sa zdravljem (engl. health related quality of life, HRQoL) određena je na temelju ljestvice za umor Funkcionalne procjene terapije kronične bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-fatigue scale, FACIT – fatigue scale), indeksa zdravlja dobivenog na temelju upitnika koji ispituje pet dimenzija u tri razine (EQ-5D-3L) i vizualno-analognoj ljestvici (VAS). Bolesnici su na početku pokazali nižu razinu umora i dobru razinu kvalitete života povezane sa zdravljem što je uglavnom bilo usporedivo s rezultatima u općoj populaciji slične dobi.
Uz Onureg, ta se kvaliteta zdravlja održala i dalje u usporedbi s kvalitetom života na početku i onom uz primjenu placeba. Ustanovljeno je da su i u bolesnika liječenih Onuregom i onih koji su primali placebo, vrijeme do definitivnog pogoršanja i udio bolesnika u kojih je došlo do klinički značajnog pogoršanja bili slični. Ukupno gledano, podaci pokazuju da je kvaliteta života povezana sa zdravljem bila slična u skupini liječenoj Onuregom i u skupini koja je primala placebo, bez klinički značajnog pogoršanja tijekom vremena.
Apsorpcija
Izloženost je većinom bila linearna s povećanjima sistemske izloženosti proporcionalnim dozi; opažena je velika varijabilnost među ispitanicima. Vrijednosti geometrijske sredine (koeficijent varijacije [%CV]) Cmax i vrijednosti AUC-a nakon peroralne primjene jedne doze od 300 mg iznosile su 145,1 ng/ml (63,7) odnosno 241,6 ng h/ml (64,5). Višestruko doziranje u preporučenom režimu
doze nije rezultiralo akumulacijom lijeka. Azacitidin se apsorbirao brzo, s medijanom Tmax od 1 sata nakon doze. Srednja vrijednost oralne bioraspoloživosti u odnosu na supkutanu primjenu bila je približno 11%.
Učinak hrane
Učinak hrane na izloženost Onuregu bio je minimalan. Stoga se Onureg može uzimati s hranom ili bez nje.
Distribucija
Nakon peroralne primjene, za osobu tjelesne težine od 70 kg geometrijska sredina prividnog volumena distribucije iznosila je 12,6 l/kg. Vezanje azacitidina na proteine plazme iznosilo je od 6 do 12%.
Biotransformacija
Na temelju in vitro podataka, čini se da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citokroma P450 (CYP). Azacitidin prolazi spontanu hidrolizu i deaminaciju posredovanu citidin deaminazom.
Eliminacija
Geometrijska sredina prividnog klirensa iznosila je 1242 l/h, a geometrijska sredina poluvremena približno 0,5 sati. Nakon intravenske primjene 14C-azacitidina u 5 bolesnika s rakom, urinom je kumulativno izlučeno 85% radioaktivne doze. Izlučivanje stolicom odnosilo se na < 1% primijenjene radioaktivnosti tijekom 3 dana. Srednja vrijednost izlučivanja radioaktivnosti u urinu nakon supkutane primjene 14C-azacitidina iznosila je 50%. Nakon supkutane ili peroralne primjene, količina nepromijenjenog azacitidina nađenog u urinu u odnosu na dozu bila je < 2%. Izlučivanje putem stolice nakon peroralne primjene nije izmjereno.
Farmakodinamički učinci
U bolesnika s mijeloidnim rakom uključujući one s AML-om u ispitivanju faze 1/2, epigenetički regulatorni učinak azacitidina na smanjenje globalne metilacije DNA u krvi održao se pri produženoj izloženosti dozi od 300 mg dnevno primjenjivanoj 14 ili 21 dan 28-dnevnog ciklusa. Primijećena je pozitivna korelacija između izloženosti azacitidinu u plazmi i farmakodinamičkog učinka smanjenja globalne metilacije DNA u krvi.
Posebne populacije
Starije osobe
U analizi populacijske farmakokinetike provedenoj na 286 bolesnika s AML-om, dob (od 46 do
93 godine) nije imala klinički značajne učinke na farmakokinetiku Onurega. Stoga prilagodba doze Onurega nije potrebna, bez obzira na dob bolesnika.
Oštećenje jetrene funkcije
Nisu provedena službena ispitivanja u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Nije vjerojatno da će oštećenje jetrene funkcije utjecati na farmakokinetiku u klinički relevantnoj mjeri jer azacitidin prolazi spontanu hidrolizu i deaminaciju posredovanu citidin deaminazom. Analizom populacijske farmakokinetike utvrđeno je da AST (od 8 do 155 U/l), ALT (od 5 do 185 U/l) i blago oštećenje jetrene funkcije (BIL ≤ GGN i AST > GGN, ili BIL od 1 do 1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST) nisu imali klinički značajan učinak na farmakokinetiku azacitidina. Učinci umjerenog do teškog oštećenja jetrene funkcije (BIL > 1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST) na farmakokinetiku azacitidina nisu poznati.
Oštećenje bubrežne funkcije
U bolesnika s rakom, uspoređena je farmakokinetika azacitidina u 6 bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr > 80 ml/min) i 6 bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 ml/min) nakon supkutane primjene doze od 75 mg/m2 na dan jednom dnevno (od 1. do
5. dana). Teško oštećenje bubrežne funkcije povećalo je izloženost azacitidinu za približno 70% nakon jedne i 41% nakon višestrukih potkožnih primjena. To povećanje izloženosti nije bilo povezano s porastom broja štetnih događaja.
Analizom populacijske farmakokinetike nakon primjene doze Onurega od 300 mg, utvrđeno je da se u bolesnika s blagim (CLcr: ≥ 60 do < 90 ml/min), umjerenim (CLcr: ≥ 30 do < 60 ml/min) i teškim (CLcr: < 30 ml/min) oštećenjem bubrežne funkcije AUC azacitidina u plazmi povećao 19%, 25% odnosno 38%. Učinak teškog oštećenja bubrežne funkcije na Onureg bio je sličan onome u navedenom ispitivanju s primjenom injektabilnog azacitidina kod oštećenja bubrežne funkcije (povećanje AUC-a ~40%). Izloženost azacitidinu (AUC) približno je 75% manja nakon peroralne primjene u odnosu na izloženost nakon supkutane primjene, pa se povećanje izloženosti od približno 40% nakon peroralne primjene još uvijek smatra sigurnim i podnošljivim. Stoga se prilagodba doze ne preporučuje u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Rasa/etnička pripadnost
Učinci rasne/etničke pripadnosti na farmakokinetiku Onurega nisu poznati.
Farmaceutski podaci - Onureg 300 mg
Sadržaj tablete
karmelozanatrij, umrežena (E468) magnezijev stearat (E572) manitol (E421)
celuloza, mikrokristalična, silicificirana (E460, E551)
Onureg 200 mg ovojnica tablete
Opadry II ružičasta sadrži: hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) laktoza hidrat
polietilenglikol/makrogoli (E1521) triacetin (E1518)
željezov oksid, crveni (E172)
Onureg 300 mg ovojnica tablete
Opadry II smeđa sadrži:
hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) laktoza hidrat
polietilenglikol/makrogoli (E1521) triacetin (E1518)
željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crni (E172)
Filmom obložene tablete pakirane su u najlon (OPA) / poli(vinilklorid) (PVC) aluminijske blistere s aluminijskom folijom za protiskivanje tableta.
Veličina pakiranja od 7 ili 14 filmom obloženih tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Onureg je citotoksičan lijek. Ako prah iz filmom obloženih tableta dođe u doticaj s kožom, kožu treba odmah temeljito oprati sapunom i vodom. Ako prah dođe u doticaj sa sluznicama, to područje treba temeljito isprati vodom.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.