Xospata 40 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Xospata 40 mg
Xospata je indicirana kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s relapsnom ili refraktornom
akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) i mutacijom gena FLT3 (vidjeti dijelove 5.1).
Liječenje lijekom Xospata treba započeti i nadzirati liječnik koji ima iskustva s primjenom
protutumorskih terapija.
Prije primjene gilteritiniba u bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om mora se validiranim testom potvrditi mutacija gena za FMS-u sličnu tirozinsku kinazu 3 (engl. FMS-like tyrosine kinase 3, FLT3) (unutarnje uzastopne duplikacije [engl. internal tandem duplication, ITD] ili mutacija tirozin kinazne domene [TKD]).
Liječenje lijekom Xospata može se ponovno uvesti u bolesnika nakon presađivanja krvotvornih matičnih stanica (engl. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) (vidjeti Tablicu 1).
Doziranje
Preporučena početna doza je 120 mg gilteritiniba (tri tablete od 40 mg) jedanput na dan.
Potrebno je odrediti biokemijske parametre krvi, uključujući kreatin fosfokinazu, prije uvođenja liječenja, 15. dana i zatim jednom mjesečno tijekom trajanja liječenja (vidjeti dio 4.4).
Elektrokardiogram (EKG) treba učiniti prije uvođenja liječenja gilteritinibom, 8. i 15. dana 1. ciklusa
te prije početka sljedeća tri uzastopna mjeseca liječenja (vidjeti dijelove 4.8).
Žene reproduktivnog potencijala treba savjetovati da naprave test na trudnoću unutar sedam dana prije početka liječenja lijekom Xospata (vidjeti dijelove 4.6).
Liječenje treba nastaviti sve dok bolesnik ne prestane ostvarivati kliničku korist od lijeka Xospata ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Budući da odgovor može biti odgođen, treba razmotriti nastavak liječenja propisanom dozom tijekom do 6 mjeseci kako bi se osiguralo dovoljno vremena za postizanje kliničkog odgovora.
U slučaju izostanka odgovora [bolesnik nije postigao objedinjenu potpunu remisiju (engl. composite complete remission, CRc)] nakon 4 tjedna liječenja, doza se može povećati na 200 mg (pet tableta od 40 mg) jedanput na dan ako je bolesnik podnosi ili je to klinički potrebno.
Prilagodbe doze
Tablica 1: Preporuke za privremeni prekid primjene, smanjenje doze i obustavu liječenja
lijekom Xospata u bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om
| Kriteriji | Doziranje lijeka Xospata |
| Sindrom diferencijacije | |
| Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije | |
| QTcF interval > 500 ms | ≤ 480 ms. |
| Produljenje QTcF intervala za > 30 ms na EKG-u 8. dana 1. ciklusa | |
| Pankreatitis | pankreatitis ne povuče.(80 mg ili 120 mgb). |
| Druge toksičnosti 3.a ili višeg stupnja koje se smatraju povezanima s liječenjem | toksičnost ne povuče ili ublaži do 1.a stupnja.(80 mg ili 120 mgb). |
| Planirani HSCT | i postigao je CRcc. |
-
Posumnja li se na sindrom diferencijacije, primijeniti kortikosteroide i uvesti praćenje hemodinamičkih parametara (vidjeti dio 4.4)
-
Privremeno prekinuti primjenu gilteritiniba ako teški znakovi i/ili simptomi potraju dulje od 48 sati nakon uvođenja kortikosteroida.
-
Nastaviti liječenje gilteritinibom u istoj dozi kada se znakovi i simptomi ublaže do 2.a ili nižeg stupnja.
-
Trajno obustaviti liječenje gilteritinibom.
-
Privremeno prekinuti primjenu gilteritiniba.
-
Nastaviti liječenje gilteritinibom u smanjenoj dozi (80 mg ili 120 mgb) kada se QTcF interval vrati na vrijednost unutar 30 ms od početne vrijednosti ili na
-
Potvrditi EKG-om 9. dana
-
Ako se potvrdi, razmotriti smanjenje doze na 80 mg.
-
Privremeno prekinuti primjenu gilteritiniba dok se
-
Nastaviti liječenje gilteritinibom u smanjenoj dozi
-
Privremeno prekinuti primjenu gilteritiniba dok se
-
Nastaviti liječenje gilteritinibom u smanjenoj dozi
-
Privremeno prekinuti liječenje gilteritinibom tjedan dana prije primjene protokola za kondicioniranje koji prethodi HSCT-u
-
Liječenje se može nastaviti 30 dana nakon HSCT-a ako je usađivanje bilo uspješno, a bolesnik nije imao akutnu reakciju presatka protiv primatelja ≥ 2. stupnja
-
1. stupanj označava blagu, 2. stupanj umjerenu, 3. stupanj tešku, a 4. stupanj po život opasnu
nuspojavu.
-
Dnevna doza može se smanjiti sa 120 mg na 80 mg ili s 200 mg na 120 mg.
-
CRc se definira kao stopa remisije svih slučajeva potpune remisije (vidjeti dio 5.1 za definiciju potpune remisije), potpune remisije s nepotpunim oporavkom trombocita (postignuta je potpuna remisija, ali se broj trombocita nije potpuno oporavio [< 100 x 109/l]) i potpune remisije s nepotpunim hematološkim oporavkom (ispunjeni su svi kriteriji za potpunu remisiju osim hematološkog oporavka, koji je nepotpun i praćen rezidualnom neutropenijom [< 1 x 109/l], uz potpuni oporavak broja trombocita ili bez njega).
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetrene funkcije. Ne preporučuje se primjena lijeka Xospata u
bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) jer se sigurnost i djelotvornost nisu ispitivale u toj populaciji (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne
funkcije (vidjeti dijelove 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Xospata u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene.
Nema dostupnih podataka. Zbog vezivanja za 5HT2B in vitro (vidjeti dio 4.5) lijek može utjecati na razvoj srca u bolesnika mlađih od 6 mjeseci.
Način primjene
Xospata je namijenjena za peroralnu primjenu.
Tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje. Tablete se ne smiju lomiti niti drobiti, već ih treba
progutati cijele, s vodom.
Lijek Xospata treba uzimati svaki dan u približno isto vrijeme. Ako bolesnik propusti dozu lijeka ili je ne uzme u uobičajeno vrijeme, treba je uzeti što je prije moguće istoga dana, a zatim sutradan nastaviti liječenje prema uobičajenom rasporedu. Ako bolesnik povrati nakon primjene, ne smije uzeti još jednu dozu, nego sutradan nastaviti s primjenom prema uobičajenom rasporedu.
Sindrom diferencijacije
Gilteritinib je povezan sa sindromom diferencijacije (vidjeti dio 4.8). Sindrom diferencijacije povezan je s brzom proliferacijom i diferencijacijom mijeloidnih stanica te može biti opasan po život ili smrtonosan ako se ne liječi. Simptomi i klinički nalazi sindroma diferencijacije uključuju vrućicu, dispneju, pleuralni izljev, perikardijalni izljev, plućni edem, hipotenziju, naglo povećanje tjelesne težine, periferni edem, osip i poremećaj bubrežne funkcije.
Ako se sumnja na sindrom diferencijacije, treba uvesti liječenje kortikosteroidima i provoditi praćenje hemodinamičkih parametara dok se simptomi ne povuku. Ako teški znakovi i/ili simptomi potraju dulje od 48 sati nakon uvođenja kortikosteroida, primjenu gilteritiniba treba prekinuti sve dok znakovi i simptomi više ne budu teški (vidjeti dijelove 4.8).
Kortikosteroide treba primjenjivati najmanje 3 dana, a nakon povlačenja simptoma njihova se primjena može obustaviti postupnim smanjivanjem doze. U slučaju prijevremenog prekida liječenja kortikosteroidima simptomi sindroma diferencijacije mogu se ponovno pojaviti.
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije
U bolesnika liječenih gilteritinibom prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (vidjeti dio 4.8).
Produljenje QT intervala
Gilteritinib je povezan s produljenjem repolarizacije srčane klijetke (QT intervala) (vidjeti dijelove 5.1). Produljenje QT intervala može se primijetiti tijekom prva tri mjeseca liječenja gilteritinibom. Stoga je potrebno učiniti elektrokardiogram (EKG) prije uvođenja liječenja,
8. i 15. dana 1. ciklusa i prije početka sljedeća tri uzastopna mjeseca liječenja. Nužan je oprez u bolesnika s relevantnim srčanim stanjima u anamnezi. Hipokalijemija ili hipomagnezijemija mogu povećati rizik od produljenja QT intervala. Stoga hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju treba korigirati prije i tijekom liječenja gilteritinibom.
Primjenu gilteritiniba treba privremeno prekinuti u bolesnika kojima je QTcF > 500 ms (vidjeti dio 4.2).
Odluku o ponovnom uvođenju liječenja gilteritinibom nakon događaja produljenja QT intervala treba temeljiti na pažljivom razmatranju koristi i rizika. Ako se gilteritinib ponovno uvede u smanjenoj dozi, EKG treba učiniti nakon 15 dana primjene i prije početka sljedeća tri uzastopna mjeseca liječenja. U kliničkim je ispitivanjima 12 bolesnika imalo QTcF interval > 500 ms. U tri je bolesnika liječenje bilo privremeno prekinuto i ponovno uvedeno bez ponovnog produljenja QT intervala.
Pankreatitis
Prijavljeni su slučajevi pankreatitisa. Bolesnike u kojih se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na pankreatitis treba ocijeniti i pratiti. Liječenje gilteritinibom treba privremeno prekinuti, a može se nastaviti smanjenom dozom kada se znakovi i simptomi pankreatitisa povuku (vidjeti dio 4.2).
Teško oštećenje funkcije bubrega
Izloženost gilteritinibu se može povećati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili sa završnim stadijem bubrežne bolesti. Potrebno je pažljivo pratiti bolesnike radi toksičnosti tijekom primjene gilteritiniba (vidjeti dio 5.2).
Interakcije
Istodobna primjena induktora CYP3A/P-gp može dovesti do smanjenja izloženosti gilteritinibu i posljedičnog rizika od nedostatne djelotvornosti. Stoga istodobnu primjenu gilteritiniba sa snažnim induktorima CYP3A4/P-gp treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).
Potreban je oprez kada se gilteritinib propisuje istodobno s lijekovima koji su snažni inhibitori CYP3A, P-gp i/ili proteina rezistencije raka dojke [engl. breast cancer resistant protein (BCRP)] (među koje se, između ostalih, ubrajaju vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i klaritromicin), jer oni mogu povećati izloženost gilteritinibu. Treba razmotriti primjenu drugih lijekova koji nisu snažni inhibitori CYP3A, P-gp i/ili BCRP-a. Ako ne postoje druge zadovoljavajuće terapijske mogućnosti, bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave toksičnosti tijekom primjene gilteritiniba (vidjeti dio 4.5).
Gilteritinib može oslabiti učinke lijekova koji djeluju ciljano na receptor 5HT2B ili nespecifične sigma receptore. Stoga istodobnu primjenu gilteritiniba s tim lijekovima treba izbjegavati, osim u slučajevima kada se ona smatra neophodnom za liječenje bolesnika (vidjeti dio 4.5).
Embriofetalna toksičnost i kontracepcija
Trudnice treba upozoriti na mogući rizik za plod (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da naprave test na trudnoću unutar sedam dana prije početka liječenja gilteritinibom te da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja gilteritinibom i još najmanje 6 mjeseci po završetku liječenja. Žene koje primjenjuju hormonske kontraceptive trebaju uz njih koristiti i mehaničku metodu kontracepcije. Bolesnicima čije su partnerice reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze gilteritiniba.
Gilteritinib se prvenstveno metabolizira djelovanjem enzima CYP3A, čiju aktivnost može inducirati ili
inhibirati niz lijekova koji se primjenjuju istodobno.
Učinci drugih lijekova na lijek Xospata
Induktori CYP3A/P-gp
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Xospata i snažnih induktora CYP3A/P-gp
(npr. fenitoina, rifampina i gospine trave) jer oni mogu sniziti plazmatske koncentracije gilteritiniba. U zdravih je ispitanika istodobna primjena rifampicina (600 mg), snažnog induktora CYP3A/P-gp, do postizanja stanja dinamičke ravnoteže s jednokratnom dozom gilteritiniba od 20 mg snizila srednju vrijednost Cmax gilteritiniba za 27% i srednju vrijednost AUCinf za 70% u odnosu na ispitanike koji su primili samo jednokratnu dozu gilteritiniba (vidjeti dio 4.4).
Inhibitori CYP3A, P-gp i/ili BCRP-a
Snažni inhibitori CYP3A, P-gp i/ili BCRP-a (npr. vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, klaritromicin, eritromicin, kaptopril, karvedilol, ritonavir, azitromicin) mogu povisiti plazmatske koncentracije gilteritiniba. Jednokratna doza gilteritiniba od 10 mg primijenjena istodobno s itrakonazolom (200 mg jedanput na dan tijekom 28 dana), snažnim inhibitorom CYP3A, P-gp i/ili BCRP-a, u zdravih ispitanika povisila je srednju vrijednost Cmax za približno 20% i srednju vrijednost AUCinf 2,2 puta u odnosu na primjenu samo jednokratne doze gilteritiniba. Izloženost gilteritinibu u bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om povećala se približno 1,5 puta kada se primjenjivao istodobno sa snažnim inhibitorom CYP3A, P-gp i/ili BCRP-a (vidjeti dio 4.4).
Učinci lijeka Xospata na druge lijekove
Gilteritinib kao inhibitor ili induktor
In vivo gilteritinib nije ni inhibitor ni induktor CYP3A4, kao ni inhibitor prijenosnika MATE1.
Farmakokinetika midazolama (osjetljivog supstrata CYP3A4) nije se značajno promijenila
(Cmax i AUC povećali su se za približno 10%) nakon primjene gilteritiniba (300 mg) jedanput na dan tijekom 15 dana u bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om i mutacijom gena FLT3. Isto tako, farmakokinetika cefaleksina (osjetljivog supstrata prijenosnika MATE1) nije se značajno promijenila (Cmax i AUC smanjili su se za manje od 10%) nakon primjene gilteritiniba (200 mg) jedanput na dan tijekom 15 dana u bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om i mutacijom gena FLT3.
Gilteritinib je inhibitor P-gp, BCRP-a i prijenosnika OCT1 in vitro. Budući da nema kliničkih podataka, ne može se isključiti mogućnost da gilteritinib u terapijskoj dozi inhibira te prijenosnike. Preporučuje se oprez kod istodobne primjene gilteritiniba i supstrata P-gp (npr. digoksina, dabigatraneteksilata), BCRP-a (npr. mitoksantrona, metotreksata, rosuvastatina) i prijenosnika OCT1 (npr. metformina).
Receptor 5HT2B ili nespecifičan sigma receptor
Prema podacima in vitro, gilteritinib može smanjiti učinke lijekova koji ciljano djeluju na receptor 5HT2B ili nespecifičan sigma receptor (selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina npr. escitalopram, fluoksetin, sertralin). Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu tih lijekova i gilteritiniba, osim u slučajevima kada se ona smatra neophodnom za liječenje bolesnika.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
U žena reproduktivne dobi preporučuje se napraviti test na trudnoću sedam dana prije početka liječenja gilteritinibom. Ženama reproduktivne dobi preporučuje se da koriste učinkovitu kontracepciju (metode uz koje stopa trudnoće iznosi manje od 1%) tijekom i do 6 mjeseci nakon liječenja. Nije poznato može li gilteritinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva pa bi žene koje koriste hormonsku kontracepciju uz nju trebale koristiti i mehaničku metodu kontracepcije. Muškarcima reproduktivne
dobi preporučuje se da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze gilteritiniba (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Gilteritinib može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje u trudnica. Nema podataka ili su podaci o primjeni gilteritiniba u trudnica ograničeni. Ispitivanja učinaka na reprodukciju provedena na štakorima pokazala su da je gilteritinib uzrokovao supresiju rasta fetusa, smrt embrija i fetusa te teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Primjena gilteritiniba ne preporučuje se u trudnica i žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se gilteritinib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni podaci iz ispitivanja na životinjama pokazali su da su se gilteritinib i njegovi metaboliti izlučivali u mlijeko ženki štakora u laktaciji i da su se putem mlijeka distribuirali u tkiva mladunčadi štakora
(vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja gilteritinibom i još
najmanje dva mjeseca nakon posljednje doze. Plodnost
Nema podataka o učinku gilteritiniba na plodnost u ljudi.
Gilteritinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U bolesnika koji su uzimali gilteritinib prijavljena je omaglica, što treba uzeti u obzir prilikom ocjenjivanja bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost lijeka Xospata ocjenjivala se u 319 bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om koji su primili najmanje jednu dozu od 120 mg gilteritiniba.
Najčešće nuspojave gilteritiniba bile su povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) (82,1%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST) (80,6%), povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi (68,7%), povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi (53,9%), proljev (35,1%), umor (30,4%),
mučnina (29,8%), konstipacija (28,2%), kašalj (28,2%), periferni edem (24,1%), dispneja (24,1%),
omaglica (20,4%), hipotenzija (17,2%), bol u ekstremitetu (14,7%), astenija (13,8%), artralgija
(12,5%) i mialgija (12,5%).
Najčešće ozbiljne nuspojave bile su akutno oštećenje bubrega (6,6%), proljev (4,7%), povišene vrijednosti ALT-a (4,1%), dispneja (3,4%), povišene vrijednosti AST-a (3,1%) i hipotenzija (2,8%). Druge klinički značajne ozbiljne nuspojave uključivale su sindrom diferencijacije (2,2%), produljenje QT intervala na elektrokardiogramu (0,9%) i sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (0,6%).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave opažene tijekom kliničkih ispitivanja navedene su u nastavku prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10); često
(≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 2: Nuspojave
| MedDRA klasifikacija organskih sustava Preporučeni pojam | Svi stupnjevi% | ≥ 3. stupanj% | Kategorijaučestalosti |
| Poremećaji imunološkog sustava | |||
| anafilaktička reakcija | 1,3 | 1,3 | često |
| Poremećaji živčanog sustava | |||
| omaglica | 20,4 | 0,3 | vrlo često |
| sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije | 0,6 | 0,6 | manje često |
| Srčani poremećaji | |||
| produljenje QT intervala na elektrokardiogramu | 8,8 | 2,5 | često |
| perikardijalni izljev | 4,1 | 0,9 | često |
| perikarditis | 1,6 | 0 | često |
| zatajenje srca | 1,3 | 1,3 | često |
| Krvožilni poremećaji | |||
| hipotenzija | 17,2 | 7,2 | vrlo često |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |||
| kašalj | 28,2 | 0,3 | vrlo često |
| dispneja | 24,1 | 4,4 | vrlo često |
| sindrom diferencijacije | 3,4 | 2,2 | često |
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| proljev | 35,1 | 4,1 | vrlo često |
| mučnina | 29,8 | 1,9 | vrlo često |
| konstipacija | 28,2 | 0,6 | vrlo često |
| Poremećaji jetre i žuči | |||
| povišene vrijednosti alanin aminotransferaze* | 82,1 | 12,9 | vrlo često |
| povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze* | 80,6 | 10,3 | vrlo često |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |||
| povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi* | 53,9 | 6,3 | vrlo često |
| povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi* | 68,7 | 1,6 | vrlo često |
| bol u ekstremitetu | 14,7 | 0,6 | vrlo često |
| artralgija | 12,5 | 1,3 | vrlo često |
| mialgija | 12,5 | 0,3 | vrlo često |
| mišićno-koštana bol | 4,1 | 0,3 | često |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |||
| akutno oštećenje bubrega | 6,6 | 2,2 | često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |||
| umor | 30,4 | 3,1 | vrlo često |
| periferni edem | 24,1 | 0,3 | vrlo često |
| astenija | 13,8 | 2,5 | vrlo često |
| malaksalost | 4,4 | 0 | često |
*Učestalost se temelji na vrijednostima utvrđenima u središnjem laboratoriju.
Opis odabranih nuspojava
Sindrom diferencijacije
Od 319 bolesnika liječenih lijekom Xospata u kliničkim ispitivanjima, u njih 11 (3%) javio se sindrom diferencijacije. Sindrom diferencijacije povezan je s brzom proliferacijom i diferencijacijom mijeloidnih stanica te može biti opasan po život ili smrtonosan ako se ne liječi. Simptomi i klinički nalazi sindroma diferencijacije u bolesnika liječenih lijekom Xospata uključivali su vrućicu, dispneju, pleuralni izljev, perikardijalni izljev, plućni edem, hipotenziju, brzo povećanje tjelesne težine, periferni edem, osip i poremećaj bubrežne funkcije. U nekim se slučajevima istodobno javila i akutna febrilna neutrofilna dermatoza. Sindrom diferencijacije javljao se u razdoblju od samo jednog dana pa sve do 82 dana nakon uvođenja lijeka Xospata, a opažen je uz popratnu leukocitozu ili bez nje. Od
11 bolesnika koji su imali sindrom diferencijacije, njih 9 (82%) oporavilo se nakon liječenja ili privremenog prekida primjene lijeka Xospata. Za preporuke u slučaju sumnje na sindrom diferencijacije vidjeti dijelove 4.4.
PRES
Od 319 bolesnika liječenih lijekom Xospata u kliničkim ispitivanjima, njih 0,6% imalo je sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). PRES je rijedak i reverzibilan neurološki poremećaj koji se može manifestirati naglim razvojem simptoma, uključujući napadaj, glavobolju, konfuziju te vidne i neurološke smetnje, a može i ne mora biti praćen hipertenzijom. Simptomi su se povukli nakon obustave liječenja (vidjeti dijelove 4.4).
Produljenje QT intervala
Od 317 bolesnika liječenih lijekom Xospata u dozi od 120 mg kojima je određena vrijednost
QTc intervala nakon početka kliničkih ispitivanja, 4 bolesnika (1%) imala su QTcF interval > 500 ms. Nadalje, ukupno je kod primjene svih doza 12 bolesnika (2,3%) s relapsnim/refraktornim AML-om imalo maksimalan QTcF interval nakon početka ispitivanja od > 500 ms (vidjeti
dijelove 4.2, 4.4 i 5.1). Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema poznatog specifičnog protulijeka za lijek Xospata. U slučaju predoziranja, liječenje lijekom Xospata treba prekinuti. Bolesnike se mora pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te treba uvesti odgovarajuće simptomatsko i potporno liječenje, uzimajući u obzir dugi poluvijek lijeka, za koji se procjenjuje da iznosi 113 sati.
Farmakološka svojstva - Xospata 40 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori proteinskih kinaza, ATK oznaka: L01EX13 Mehanizam djelovanja
Gilteritinibfumarat je inhibitor FLT3 i AXL-a.
Gilteritinib inhibira signalizaciju putem receptora FLT3 i njegovu proliferaciju u stanicama koje egzogeno eksprimiraju FLT3, uključujući FLT3-ITD, FLT3-D835Y i FLT3-ITD-D835Y, a inducira i apoptozu u leukemijskim stanicama koje eksprimiraju FLT3-ITD.
Farmakodinamički učinci
U bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om koji su primali gilteritinib u dozi od 120 mg brzo je postignuta (unutar 24 sata nakon prve doze) značajna (> 90%) i održana inhibicija fosforilacije FLT3, što je okarakterizirano testom inhibicijske aktivnosti u plazmi ex vivo.
Produljenje QT intervala
Kod primjene doza gilteritiniba od 20 do 450 mg opaženo je koncentracijom uvjetovano povećanje
promjene QTcF intervala od početne vrijednosti. Predviđena srednja vrijednost promjene
QTcF intervala od početne vrijednosti kod srednje vrijednosti Cmax u stanju dinamičke ravnoteže
(282,0 ng/ml) uz dozu od 120 mg na dan iznosila je 4,96 ms, uz gornju granicu jednostranog 95%-tnog intervala pouzdanosti od 6,20 ms.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Relapsni ili refraktorni AML
Djelotvornost i sigurnost ocjenjivale su se u aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju faze 3 (2215-CL-0301).
Ispitivanje ADMIRAL (2215-CL-0301)
Ispitivanje ADMIRAL otvoreno je multicentrično, randomizirano kliničko ispitivanje faze 3 u odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om i mutacijom gena FTL3 potvrđenom testom LeukoStrat®CDx FLT3 Mutation Assay. U tom je ispitivanju 371 bolesnik bio randomiziran u omjeru 2:1 za primanje gilteritiniba ili jedne od sljedećih spasonosnih kemoterapija (247 u skupini liječenoj gilteritinibom i 124 u skupini liječenoj spasonosnom kemoterapijom):
-
citarabin u dozi od 20 mg dvaput na dan, supkutanom (s.c.) injekcijom ili intravenskom (i.v.) infuzijom, tijekom 10 dana (od 1. do 10. dana) (LoDAC)
-
azacitidin u dozi od 75 mg/m2 jedanput na dan, s.c. ili i.v., tijekom 7 dana (od 1. do 7. dana)
-
mitoksantron u dozi od 8 mg/m2, etopozid u dozi od 100 mg/m2 i citarabin u dozi od 1000 mg/m2 jedanput na dan i.v. tijekom 5 dana (od 1. do 5. dana) (MEC)
-
faktor stimulacije kolonije granulocita u dozi od 300 μg/m2 jedanput na dan s.c. tijekom 5 dana (od 1. do 5. dana), fludarabin u dozi od 30 mg/m2 jedanput na dan i.v. tijekom 5 dana (od
2. do 6. dana), citarabin u dozi od 2000 mg/m2 jedanput na dan i.v. tijekom 5 dana (od 2. do 6. dana), idarubicin u dozi od 10 mg/m2 jedanput na dan i.v. tijekom 3 dana (od 2. do 4. dana) (FLAG-Ida)
Uključeni bolesnici imali su relapsnu ili refraktornu bolest nakon prve linije liječenja za AML te su bili stratificirani prema odgovoru na prethodno liječenje za AML i unaprijed odabranoj kemoterapiji, tj. terapiji visokog ili niskog intenziteta. Iako su u ispitivanju sudjelovali bolesnici s različitim citogenetskim abnormalnostima povezanima s AML-om, u njega nisu bili uključeni bolesnici s akutnom promijelocitnom leukemijom (APL) ili AML-om povezanim s liječenjem.
Šesnaest je bolesnika bilo randomizirano, ali ne i liječeno u ispitivanju (1 bolesnik u skupini koja je primala gilteritinib i 15 njih u skupini liječenoj kemoterapijom). Gilteritinib se primjenjivao peroralno u početnoj dozi od 120 mg na dan do pojave neprihvatljive toksičnosti ili izostanka kliničke koristi.
Bilo je dopušteno smanjiti dozu radi zbrinjavanja nuspojava ili je povećati u bolesnika koji nisu odgovorili na početnu dozu od 120 mg.
Među bolesnicima koji su unaprijed bili odabrani za primanje spasonosne kemoterapije, njih 60,5% bilo je randomizirano za terapiju visokog intenziteta, a njih 39,5% za terapiju niskog
intenziteta. Protokoli MEC i FLAG-Ida davali su se tijekom najviše dva ciklusa, ovisno o odgovoru na prvi ciklus. LoDAC i azacitidin davali su se u neprekidnim 4-tjednim ciklusima do pojave neprihvatljive toksičnosti ili izostanka kliničke koristi.
Demografske i početne značajke bile su dobro ujednačene u obje liječene skupine. Medijan dobi u trenutku randomizacije iznosio je 62 godine (raspon: 20 – 84 godine) u skupini liječenoj gilteritinibom te 62 godine (raspon: 19 – 85 godina) u skupini koja je primala spasonosnu kemoterapiju. U ispitivanju je 42% bolesnika imalo 65 ili više godina, a njih 12% bilo je u dobi od 75 ili više godina.
Pedeset i četiri posto (54%) bolesnika bile su žene. Većina bolesnika u ispitivanju bili su bijelci (59,3%), 27,5% njih bili su Azijci, 5,7% crnci, 4% druge rase, a u 3,5% ispitanika rasa je bila nepoznata. Većina bolesnika (83,8%) imala je funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Bolesnici su imali sljedeće potvrđene mutacije: samo FLT3-ITD (88,4%), samo FLT3-TKD (8,4%) ili i FLT3-ITD i FLT3-TKD (1,9%). Dvanaest posto (12%) bolesnika prethodno se liječilo nekim drugim inhibitorom FLT3. Većina je bolesnika imala AML srednjeg citogenetskog rizika (73%), 10% njih imalo je
nepovoljnu citogenetiku, 1,3% imalo je povoljnu citogenetiku, a u 15,6% bolesnika citogenetski rizik nije bio klasificiran.
Prije liječenja gilteritinibom 39,4% bolesnika imalo je primarni refraktorni AML i većina je njih svrstana u kategoriju bolesnika s refraktornom bolešću nakon 1 ciklusa uvodnog kemoterapijskog liječenja, 19,7% njih imalo je relaps AML-a nakon alogenog presađivanja krvotvornih matičnih stanica (HSCT), a 41% bolesnika imalo je relaps AML-a bez alogenog HSCT-a.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost u završnoj analizi bilo je ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) u populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT), mjereno od datuma randomizacije do smrti zbog bilo kojeg uzroka (broj analiziranih događaja: 261). Bolesnici randomizirani u skupinu liječenu gilteritinibom imali su značajno dulje preživljenje nego oni u skupini koja je primala kemoterapiju (HR: 0,637; 95% CI: 0,490 – 0,830; jednostrana p-vrijednost: 0,0004).
Medijan OS-a iznosio je 9,3 mjeseca u bolesnika koji su primali gilteritinib te 5,6 mjeseci u onih liječenih kemoterapijom. U prilog djelotvornosti dodatno su govorili su i podaci o stopi potpune remisije (engl. complete remission, CR) / potpune remisije uz djelomičan hematološki oporavak (CRh) (Tablica 3, Slika 1).
Tablica 3: Ukupno preživljenje i potpuna remisija u bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om u ispitivanju ADMIRAL
| Gilteritinib (N=247) | Kemoterapija (N=124) | |
| Ukupno preživljenje | ||
| Smrtni slučajevi, n (%) | 171 (69,2) | 90 (72,6) |
| Medijan u mjesecima (95% CI) | 9,3 (7,7; 10,7) | 5,6 (4,7; 7,3) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,637 (0,490; 0,830) | |
| p-vrijednost (jednostrana) | 0,0004 | |
| 1-godišnja stopa preživljenja, %(95% CI) | 37,1 (30,7; 43,6) | 16,7 (9,9; 25) |
| Potpuna remisija | ||
| CRa (95% CIb) | 21,1% (16,1; 26,7) | 10,5% (5,7; 17,3) |
| CRhc (95% CIb) | 13% (9; 17,8) | 4,8% (1,8; 10,2) |
| CR/CRh (95% CIb) | 34% (28,1; 40,3) | 15,3% (9,5; 22,9) |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti
-
CR se definirao kao apsolutni broj neutrofila ≥ 1,0 x 109/l, broj trombocita ≥ 100 x 109/l, uredna diferencijalna slika koštane srži uz < 5% blasta, neovisnost o transfuzijama eritrocita i trombocita te nepostojanje dokaza ekstramedularne leukemije.
-
Stopa 95%-tnog CI izračunavala se egzaktnom metodom utemeljenom na binomnoj distribuciji.
-
CRh se definirao kao < 5% blasta u koštanoj srži, djelomičan hematološki oporavak, apsolutan broj
neutrofila ≥ 0,5 x 109/l i broj trombocita ≥ 50 x 109/l, nepostojanje dokaza ekstramedularne leukemije i nije se mogao klasificirati kao CR.
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u ispitivanju ADMIRAL
Među bolesnicima koji su postigli CR/CRh, medijan vremena do prvog odgovora iznosio je
3,7 mjeseci (raspon: 0,9 – 10,6 mjeseci) u skupini liječenoj gilteritinibom te 1,2 mjeseca (raspon: 1 – 2,6 mjeseci) u skupini koja je primala spasonosnu kemoterapiju. Medijan vremena do CR/CRh kao najboljeg odgovora iznosio je 3,8 mjeseci (raspon: 0,9 – 16 mjeseci) u skupini liječenoj gilteritinibom te 1,2 mjeseca (raspon: 1 – 2,6 mjeseci) u skupini koja je primala spasonosnu kemoterapiju.
Ispitivanje CHRYSALIS (2215-CL-0101)
U potpornom ispitivanju faze 1/2 u kojem se doza postupno povećavala (2215-CL-0101),
157 bolesnika s AML-om i mutacijom gena FLT3 koji su prethodno primili ≥ 1 liniju terapije bilo je uključeno u skupinu koja je objedinjavala sve doze (tj. 80 mg, 120 mg ili 200 mg); 31,2% bolesnika prethodno je primilo jednu liniju liječenja, a njih 68,8% više od jedne linije liječenja.
Stopa odgovora (CR/CRh) opažena u ispitivanju 2215-CL-0101 u bolesnika koji su prethodno primili
više od jedne linije liječenja iznosila je 21,4% za dozu od 120 mg te 15,7% za objedinjene doze. Medijan OS-a iznosio je 7,2 mjeseca za dozu od 120 mg te 7,1 mjesec za objedinjene doze.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xospata u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje akutne mijeloične leukemije. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene gilteritiniba u zdravih dobrovoljaca i bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om vršne plazmatske koncentracije opažene su uz medijan tmax od približno 4 – 6 sati. Prema populacijskom farmakokinetičkom modeliranju, gilteritinib podliježe apsorpciji prvog reda, uz procijenjenu brzinu apsorpcije (ka) od 0,43 h-1 i vrijeme kašnjenja od 0,34 sata. Medijan maksimalne koncentracije (Cmax) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene gilteritiniba u dozi od 120 mg jedanput na dan iznosi 282,0 ng/ml (CV% = 50,8), dok površina ispod krivulje koncentracije u plazmi tijekom 24 satnog intervala doziranja (AUC0-24) iznosi 6180 ng·h/ml (CV% = 46,4). Razine u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 15 dana primjene jedanput na dan, uz približno deseterostruku akumulaciju.
Učinak hrane
Kod primjene jedne doze gilteritiniba od 40 mg uz obrok s visokim udjelom masnoća u zdravih odraslih osoba, Cmax gilteritiniba smanjio se za približno 26%, a AUC za manje od 10% u odnosu na primjenu gilteritiniba natašte. Medijan tmax produljio se za 2 sata kada se gilteritinib primjenjivao uz obrok s visokim udjelom masnoća.
Distribucija
Procijenjeni centralni i periferni volumen distribucije u populaciji iznosio je 1092 l odnosno 1100 l. Ti podaci ukazuju na to da se gilteritinib opsežno distribuira izvan plazme, što bi moglo upućivati na opsežnu distribuciju u tkiva. Vezivanje za proteine u plazmi ljudi in vivo iznosi približno 90%, pri čemu se gilteritinib prvenstveno vezuje za albumin.
Biotransformacija
Prema podacima in vitro, gilteritinib se prvenstveno metabolizira putem CYP3A4. Primarni metaboliti
u ljudi uključuju M17 (nastaje N-dealkilacijom i oksidacijom), M16 i M10 (oba nastaju
N-dealkilacijom), a ti su metaboliti opaženi i u životinja. Nijedan od ta tri metabolita nije premašio 10% ukupne izloženosti ishodišnom spoju. Farmakološko djelovanje tih metabolita na receptore FLT3 i AXL nije poznato.
Interakcije između prijenosnika i lijeka
Pokusi provedeni in vitro pokazali su da je gilteritinib supstrat P-gp i BCRP-a. Gilteritinib bi u klinički značajnim koncentracijama mogao inhibirati BCRP, P-gp i OCT1 (vidjeti dio 4.5).
Eliminacija
Nakon primjene jedne doze [14C]-gilteritiniba, gilteritinib se prvenstveno izlučuje u feces, u kojem je pronađeno 64,5% ukupne primijenjene doze. Približno 16,4% ukupne doze izlučilo se kroz mokraću u obliku neizmijenjenog lijeka i metabolita. Plazmatske koncentracije gilteritiniba opadale su bieksponencijalno, uz procijenjenu srednju vrijednost poluvijeka u populaciji od 113 sati. Procijenjeni prividni klirens (CL/F) prema populacijskom farmakokinetičkom modelu iznosi 14,85 l/h.
Linearnost/nelinearnost
Nakon primjene pojedinačnih i ponovljenih doza u rasponu od 20 do 450 mg u bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om gilteritinib je općenito pokazivao linearnu farmakokinetiku proporcionalnu dozi.
Posebne populacije
Provedena je populacijska farmakokinetička analiza kako bi se ocijenio utjecaj intrinzičnih i ekstrinzičnih kovarijata na predviđenu izloženost gilteritinibu u bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om. Analiza kovarijata ukazala je na to da su dob (20 – 90 godina) i tjelesna težina (36 – 157 kg) bili statistički značajni parametri; međutim, predviđena promjena u izloženosti gilteritinibu bila je manje nego dvostruka.
Oštećenje funkcije jetre
Učinak oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku gilteritiniba ocjenjivao se u ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A) i umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetrene funkcije. Rezultati ukazuju na to da je izloženost nevezanom gilteritinibu u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije usporediva s onom u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom. Učinak blagog oštećenja jetrene funkcije (koje se definiralo prema kriterijima Radne skupine za disfunkciju organa Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG]) na izloženost gilteritinibu ocjenjivao se i uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modela, a rezultati su pokazali neznatnu razliku u predviđenoj izloženosti gilteritinibu u stanju
dinamičke ravnoteže u odnosu na tipičnog bolesnika s relapsnim ili refraktornim AML-om i normalnom jetrenom funkcijom.
Gilteritinib se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika gilteritiniba procijenjena je u petero ispitanika s teškim (CrCL 15 – <30 ml/min)
oštećenjem funkcije bubrega i u četiri ispitanika sa završnim stadijem bubrežne bolesti
(CrCL <15 ml/min). Povećanje srednje vrijednosti Cmax od 1,4 puta i povećanje srednje vrijednosti AUCinf gilteritiniba od 1,5 puta bilo je primijećeno u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnom stadiju bubrežne bolesti u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega (n=8) (vidjeti dijelove 4.4).
