Cimzia 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori faktora nekroze tumora – alfa (TNFα), ATK oznaka: L04AB05

Mehanizam djelovanja

Cimzia ima visok afinitet za ljudski TNFα za koji se veže s disocijacijskom konstantom (KD)

od 90 pM. TNFα je glavni proupalni citokin koji ima središnju ulogu u upalnim procesima. Cimzia selektivno neutralizira TNFα (IC90 za inhibiciju ljudskog TNFα u in vitro citotoksičnom testu sa stanicama mišjeg fibrosarkoma L929 je 4 ng/ml), ali ne neutralizira limfotoksin α (TNFβ).

Pokazalo se da Cimzia, ovisno o dozi, neutralizira membranski vezan i topljiv oblik ljudskog TNFα. Inkubacija monocita s lijekom Cimzia dovodi do inhibicije, ovisnoj o dozi, lipopolisaharidom (LPS) induciranog TNFα te stvaranje IL1β u ljudskim monocitima.

Cimzia ne sadrži dio, kristalizirajući fragment (Fc) koji je normalno prisutan u cijelom protutijelu te stoga ne može vezati komplement ili uzrokovati staničnu citotoksičnost in vitro ovisnu o protutijelima. Ne inducira in vitro apoptozu ljudskih monocita ili limfocita iz periferne krvi, odnosno degranulaciju neutrofila. Cimzia se ne veže za reumatoidni faktor (RF, autoprotutijelo koje stupa u interakciju s Fc

regijom IgG-ova), ne stvara imunokomplekse s RF-om i ne podliježe klirensu putem makrofaga ovisnom o RF-u in vitro.

Klinička djelotvornost

Reumatoidni artritis

Djelotvornost i sigurnost lijeka Cimzia ocjenjivana je u 2 randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja RA-I (RAPID 1) i RA-II (RAPID 2), koja su uključila bolesnike u dobi ≥ 18 godina s dijagnozom aktivnog reumatoidnog artritisa postavljenoj prema kriterijima Američkog udruženja reumatologa (ACR, eng. American College of Rheumatology). Prije početka liječenja svaki bolesnik imao je ≥ 9 otečenih i bolnih zglobova te aktivni RA ukupnog trajanja od najmanje 6 mjeseci. Cimzia je u oba ispitivanja primjenjivana supkutano u kombinaciji s oralnim MTX najmanje 6 mjeseci u stabilnim dozama od najmanje 10 mg tjedno kroz 2 mjeseca. Nema iskustva s lijekom Cimzia u kombinaciji s nekim drugim DMARD-om, osim MTX-om.

Djelotvornost i sigurnost lijeka Cimzia se ocjenjivala u odraslih bolesnika s aktivnim RA koji prethodno nisu bili liječeni DMARD-ovima u randomiziranom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju (C-EARLY). U C-EARLY ispitivanju sudjelovali su bolesnici u dobi

≥ 18 godina s ≥ 4 otečena i bolna zgloba i dijagnosticiranim umjerenim do teškim i progresivnim RA unutar 1 godine (prema ACR/EULAR – Europska liga protiv reumatizma eng. European League Against Rheumatism kriterijima za klasifikaciju iz 2010. godine). U bolesnika je, na početku ispitivanja, srednje vrijeme proteklo od postavljanja dijagnoze iznosilo 2,9 mjeseci i oni prethodno nisu bili liječeni DMARD-ovima (uključujući MTX). MTX je uveden u obje skupine (Cimzia i placebo) od 0. tjedna (10 mg/tjedan), titriran do najviše podnošljive doze do 8. tjedna (dozvoljeno min. 15 mg/tjedan, max. 25 mg/tjedan) i održavan dalje tijekom ispitivanja (prosječna doza MTX-a nakon 8. tjedna je bila 22,3 mg/tjedan za placebo skupinu, odnosno 21,1 mg/tjedan za Cimzia skupinu).

Tablica 2 Opis kliničkog ispitivanja

mTSS: modificirani ukupni rezultat po Sharpu

*Održana remisija u 52. tjednu je definirana kao DAS28[ESR] <2,6 i u 40. tjednu i u 52. tjednu.

Znakovi i simptomi

Rezultati kliničkih ispitivanja RA-I i RA-II prikazani su u Tablici 3. Statistički značajno veći odgovori ACR 20 i ACR 50 postignuti su od 1., odnosno 2. tjedna liječenja, u oba klinička ispitivanja u odnosu na placebo. Odgovori su održavani kroz 52 tjedna (RA-I), odnosno 24 tjedna (RA-II).

Od 783 bolesnika koji su početno randomizirani za aktivno liječenje u RA-I 508 je završilo placebom

kontrolirano liječenje u trajanju od 52 tjedna te se uključilo u otvoreni nastavak ispitivanja. Od njih

je 427 završilo 2 godine otvorenog praćenja te su ukupno bili izloženi lijeku Cimzia 148 tjedana. Udio

postignutog ACR 20 odgovora u tom vremenu bio je 91%. Smanjenje (RA-I) u odnosu na početno stanje u DAS28 (ESR) također je bilo značajno više (p < 0,001) nakon 52 tjedna (RA-I) te

nakon 24 tjedna (RA-II) u odnosu na placebo i ono je održavano kroz sljedeće 2 godine u otvorenom

produžetku ispitivanja RA-I.

Tablica 3 ACR odgovor u kliničkim ispitivanjima RA-I i RA-II

Cimzia naspram placeba: *p ≤ 0,01, ** p < 0,001

a. Klinički značajan odgovor definiran je kao dostizanje odgovora ACR 70 pri svakom ocjenjivanju u neprekidnom razdoblju kroz 6 mjeseci

p-vrijednosti po Waldu navedene su za usporedbu liječenja koristeći logističku regresiju uz faktore za liječenje i regiju.

Odgovor u postotcima prema broju ispitanika od kojih su prikupljeni podatci (n) na kraju, odnosno u određenom vremenu koje može biti drugačije od N

C-EARLY ispitivanje ispunilo je svoje primarne i ključne sekundarne mjere ishoda. Ključni rezultati

ispitivanja prikazani su u tablici 4.

Tablica 4: C-EARLY ispitivanje: postotak bolesnika u stanju održane remisije i održane niske aktivnosti bolesti u 52. tjednu

*Primarna mjera ishoda C-EARLY ispitivanja (do 52. tjedna)

Set potpune analize, imputacija podataka o bolesnicima bez odgovora za podatke koji nedostaju.

**Cimzia+MTX naspram placebo+MTX: p<0,001

p vrijednost je procijenjena primjenom modela logističke regresije uz faktore za liječenje, regiju I vrijeme od dijagnoze RA na početku ispitivanja (≤4 mjeseca naspram >4 mjeseca)

U bolesnika koji su primali lijek Cimzia+MTX uočeno je veće smanjenje vrijednosti DAS28(ESR) u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo+MTX već u 2. tjednu i nastavilo se do 52. tjedna (p<0,001 pri svakoj posjeti). Ocjena remisije (DAS28(ESR) <2,6), statusa niske aktivnosti bolesti (DAS28(ESR) ≤3,2), odgovora ACR50 i ACR70 po posjetu je pokazala da je liječenje režimom Cimzia+MTX dovelo do bržeg i većeg odgovora nego liječenje režimom placebo+MTX. Ovi rezultati su održani tijekom 52 tjedna u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni DMARD-ovima.

Radiografski odgovor

U RA-I, strukturalno oštećenje zgloba ocjenjivano je radiografski i izraženo je kao promjena u mTSS-u i njegovim komponentama, prema zbroju erozija te broju suženja zglobnog prostora (JSN)

u 52. tjednu u odnosu na početno stanje. U bolesnika liječenih lijekom Cimzia uočeno je značajno manje radiografske progresije u odnosu na skupinu bolesnika koji su primali placebo u 24., odnosno 52. tjednu (vidjeti Tablicu 5). U skupini na placebu u 52% bolesnika nije zabilježena radiografska progresija (mTSS ≤ 0,0) u 52. tjednu u odnosu na 69% u skupini koja je liječena

s 200 mg lijeka Cimzia.

Tablica 5 Promjene kroz 12 mjeseci u RA-I

Od 783 bolesnika koji su na početku randomizirani za aktivno liječenje u RA-I 508 je završilo placebom kontrolirano liječenje u trajanju od 52 tjedna te se uključilo u otvoreni produžetak ispitivanja. Održana inhibicija progresije strukturalnih oštećenja pokazana je u

podskupini 449 bolesnika koji su liječeni najmanje 2 godine lijekom Cimzia (RA-I i otvoreni produžetak ispitivanja) s dostupnim podacima za evaluaciju nakon 2 godine.

U C-EARLY ispitivanju, terapija lijekom Cimzia+MTX inhibirala je radiografsku progresiju u odnosu na placebo+MTX u 52. tjednu (vidi tablicu 6). U 49,7% bolesnika koji su primali placebo+MTX nije zabilježena radiografska progresija (promjena u mTSS ≤0,5) u 52. tjednu u usporedbi sa 70,3% bolesnika koji su primali lijek Cimzia+MTX (p<0,001).

Tablica 6 Radiografska promjena u 52. tjednu u C-EARLY ispitivanju

Radiografski set s linearnom ekstrapolacijom.

* Procjena pomaka prema Hodges-Lehmannu i 95%-tni asimptotski (Moses) interval pouzdanosti.

**Cimzia+MTX naspram placebo+MTX p<0,001. p vrijednost je procijenjena na osnovu ANCOVA modela s vrijednostima za liječenje, regiju i vrijeme od postavljanja dijagnoze RA na početku

(≤4 mjeseca naspram >4 mjeseca) kao faktorima te početnom vrijednošću kao kovarijancom.

Odgovor fizikalne funkcije i zdravstveni ishodi

U RA-I i RA-II, u skupini bolesnika liječenih lijekom Cimzia zabilježena su značajna poboljšanja fizikalne funkcije ocijenjeno Upitnikom za procjenu zdravlja – indeks nesposobnosti (HAQ-DI) i umora određenog Ljestvicom za procjenu umora (FAS) od 1. tjedna do kraja ispitivanja, u usporedbi s placebom. U oba klinička ispitivanja bolesnici liječeni lijekom Cimzia izvijestili su o značajno većim poboljšanjima u SF-36 Sažetcima fizičke i mentalne komponente i u svim domenama ocjenjivanja.

Poboljšanja fizičke funkcije i HRQoL zadržane su kroz 2 godine u otvorenom produžetku RA-I. Bolesnici liječeni lijekom Cimzia izvijestili su o statistički značajnim poboljšanjima u Anketi radne produktivnosti u usporedbi s placebom.

U C-EARLY ispitivanju, u bolesnika liječenih lijekom Cimzia+MTX zabilježeno je značajno smanjenje boli u 52. tjednu koja je ocijenjena bolesnikovom ocjenom boli uzrokovane artritisom (PAAP, engl. Patient Assessment of Arthritis Pain) – 48,5 naspram – 44,0 (metoda najmanjih kvadrata) (p<0,05) ocijenjeno u bolesnika kojima je davan placebo+MTX.

DoseFlex kliničko ispitivanje

Djelotvornost i sigurnost 2 režima doziranja (200 mg svaka 2 tjedna i 400 mg svaka 4 tjedna) lijeka Cimzia naspram placeba ocjenjivana je u 18-tjednom, otvorenom razdoblju prije početka ispitivanja tijekom kojeg se nije primala terapija, i 16-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u odraslih bolesnika s dijagnozom aktivnog reumatoidnog artritisa postavljenoj prema ACR kriterijima koji su imali neprimjeren odgovor na MTX.

Bolesnici su primili udarnu dozu od 400 mg lijeka Cimzia u 0., 2. i 4. tjednu nakon čega je slijedilo 200 mg lijeka Cimzia svaka 2 tjedna tijekom početnog otvorenog razdoblja. Bolesnici s odgovorom (koji su postigli ACR 20) u 16. tjednu randomizirani su u 18. tjednu na 200 mg lijeka Cimzia svaka 2 tjedna, 400 mg lijeka Cimzia svaka 4 tjedna, ili placebo u kombinaciji s MTX za

dodatnih 16 tjedana (ukupno trajanje ispitivanja: 34 tjedna). Te 3 skupine bile su dobro uravnotežene s obzirom na klinički odgovor nakon razdoblja prije početka ispitivanja tijekom kojeg se nije primala terapija (ACR 20: 83-84% u 18. tjednu).

Primarna mjera ishoda ispitivanja bio je stopa bolesnika s ACR 20 odgovorom u 34. tjednu. Rezultati u 34. tjednu prikazani su u tablici 7. Oba Cimzia režima pokazala su kontinuiran klinički odgovor i bili su statistički značajni u odnosu na placebo u 34. tjednu. ACR 20 ishod postignut je i za

Cimzia 200 mg svaka 2 tjedna i 400 mg svaka 4 tjedna.

Tablica 7 ACR odgovor u DoseFlex kliničkom ispitivanju u 34. tjednu

N/P: Nije primjenjivo

* p-vrijednosti po Waldu za usporedbe Cimzia 200 mg naspram placeba i Cimzia 400 mg naspram

placeba procijenjene su koristeći model logističke regresije uz faktore za liječenje.

Aksijalni spondiloartritis (subpopulacije s neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom i ankilozantnim spondilitisom)

AS001

Djelotvornost i sigurnost lijeka Cimzia ocjenjivana je tijekom barem 3 mjeseca u jednom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (AS001) u 325 bolesnika ≥18 godina s pojavom aktivnog aksijalnog spondiloartritisom u odrasloj dobi kako je definirano klasifikacijskim kriterijima Međunarodnog društva za ocjenu spondiloartritisa (ASAS, engl. Assessment of Spondyloarthritis International Society) za aksijalni spondiloartritis. Ukupna populacija s aksijalnim spondiloartritisom uključivala je subpopulaciju sa i bez (neradiografski aksijalni spondiloartritis [nr-axSpA]) radiografskih dokaza ankilozantnog spondilitisa (AS) (također poznatog kao radiografski aksijalni spondiloartritis). Bolesnici su imali aktivnu bolest kao što je definirano Bath

indeksom aktivnosti ankiloznog spondilitisa (BASDAI, engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4, spinalna bol ≥ 4 na numeričkoj ljestvici ocjenjivanja (NRS, engl. Numerical Rating Scale) od 0 do10 i povišeni CRP ili trenutni dokaz sakroiliitisa na magnetskoj rezonanciji (MR).Bolesnici nisu podnosili ili su imali neprimjeren odgovor na barem jedan NSAIL. Ukupno 16% bolesnika je bilo ranije izloženo TNF-antagonistima. Bolesnici su liječeni udarnom dozom lijeka Cimzia od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu (za obje liječene skupine) ili su primali placebo nakon kojeg je slijedilo 200 mg lijeka Cimzia svaka 2 tjedna ili 400 mg lijeka Cimzia svaka 4 tjedna ili

placebo. 87,7% bolesnika je istodobno primalo NSAIL-e. Ishod primarne djelotvornosti bio je udio ASAS20 odgovora u 12. tjednu.

Nakon 24-tjednog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja liječenja u ovom ispitivanju uslijedilo je 24-tjedno razdoblje primjene zaslijepljene doze i 156-tjedno razdoblje otvorenog liječenja. Maksimalno trajanje ispitivanja bilo je 204 tjedna. Svi su bolesnici primali lijek Cimzia i u razdoblju primjene zaslijepljene doze i u razdoblju otvorenog liječenja. Ukupno je199 ispitanika (61,2% randomiziranih ispitanika) završilo 204 tjedna ispitivanja.

Ključni ishodi djelotvornosti

U AS001 kliničkom ispitivanju, u 12. tjednu ASAS20 odgovori postignuti su od strane 58% bolesnika koji su primali 200 mg lijeka Cimzia svaka 2 tjedna i 64% bolesnika koji su primali 400 mg

svaka 4 tjedna u usporedbi s 38% bolesnika koji su primali placebo (p<0,01). U ukupnoj populaciji postotak bolesnika s ASAS20 odgovorom bio je klinički relevantan i značajno viši za skupine liječene lijekom Cimzia 200 mg svaka 2 tjedna i lijekom Cimzia 400 mg svaka 4 tjedna u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo pri svakoj posjeti od 1. tjedna do 24. tjedna (p≤0,001 pri svakoj posjeti). U 12. i 24. tjednu, postotak ispitanika s ASAS40 odgovorom bio je veći u skupinama liječenim lijekom Cimzia u usporedbi s placebom.

Slični rezultati postignuti su u subpopulacijama s ankilozantnim spondilitisom i s neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom. U žena, ASAS20 odgovori nisu se statistički značajno razlikovali od placeba do nakon 12. tjedna.

Poboljšanja u ASAS5/6, djelomičnoj remisiji i BASDAI-50 bila su statistički značajna

u 12. i 24. tjednu i bila su održavana do 48. tjedna u ukupnoj populaciji kao i u subpopulaciji. Ključni ishodi djelotvornosti iz AS001 kliničkog ispitivanju prikazani su u tablici 8. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju, poboljšanja svih prethodno navedenih ključnih ishoda djelotvornosti održala su se sve do 204. tjedna i u ukupnoj populaciji i u subpopulacijama bolesnika.

Tablica 8 Ključni ishodi djelotvornosti u AS001 kliničkom ispitivanju (postotak bolesnika)

(a) Cimzia svi režimi doziranja = podaci kod 200 mg lijeka Cimzia primijenjenog svaka 2 tjedna s prethodnom udarnom dozom od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu plus 400 mg lijeka Cimzia primijenjenog svaka 4 tjedna s prethodnom udarnom dozom od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu

(b) Rezultati su iz randomiziranog skupa

(c) p-vrijednosti po Waldu navedene su za usporedbu liječenja koristeći logističku regresiju uz faktore za liječenje i regiju.

(d) Set potpune analize

NA = nije dostupno

*p≤0,05, Cimzia naspram placeba

**p<0,001, Cimzia naspram placeba

Spinalna pokretljivost

Spinalna pokretljivost ocjenjivana je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom razdoblju prema BASMI indeksu u više vremenskih točaka, uključujući na početku, u 12. tjednu i 24. tjednu. Klinički značajne i statistčki značajne razlike u bolesnika liječenih lijekom Cimzia u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo pokazane su pri svakoj sljedećoj posjeti nakon prve. Razlike u odnosu na placebo veće su u subpopulaciji s nr-axSpA nego u subpopolaciji s AS a razlog tome može biti manje kronično oštećenje u strukturi u bolesnika s nr-axSpA.

U bolesnika koji su ostali u ispitivanju, poboljšanja linearnog BASMI rezultata postignuta u 24. tjednu

održala su se sve do 204. tjedna.

Odgovor fizikalne funkcije i zdravstveni ishodi

U AS001 kliničkom ispitivanju, u bolesnika liječenih lijekom Cimzia u usporedbi s placebom zabilježena su značajna poboljšanja fizikalne funkcije ocjenjujući prema BASFI i u boli ocjenjujući prema ljestvicama Ukupne i noćne boli u leđima (NRS). U bolesnika liječenih lijekom Cimzia u usporedbi s placebom zabilježena su značajna poboljšanja u umoru izražena kao BASDAI-umor i u kvaliteti života vezanoj uz zdravlje mjerenoj prema QoL ankilozantnog spondilitisa (ASQoL) i prema SF-36 Sažetcima fizičke i mentalne komponente i u svim domenama ocjenjivanja. Bolesnici liječeni lijekom Cimzia u usporedbi s placebom izvijestili su o značajnom poboljšanju produktivnosti na poslu i u domaćinstvu a vezanoj uz aksijalni spondiloartritis, kao što je objavljeno u Anketi radne produktivnosti. U bolesnika koji su ostali u ispitivanju, poboljšanja svih prethodno navedenih ishoda u velikoj su se mjeri održala sve do 204. tjedna.

Inhibicija upale u magnetskoj rezonanciji (MR)

U imaging sub-ispitivanju koje je uključivalo 153 bolesnika, znakovi upale ocjenjivani su MR-om u 12. tjednu i izraženi su kao razlika od početnog stanja s ocjenom sakroilijačnog zgloba prema Kandskom konzorciju ispitivanja spondiloartritisa (SPARCC, engl. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) i ASspiMR-om s ocjenom kralježnice prema Berlinskim modifikacijama.

U 12. tjednu, značajna inhibicija znakova upale u sakroilijačnim zglobovima i u kralježnici zabilježeni su i u bolesnika liječenih lijekom Cimzia (skupini svih doza), u ukupnoj populaciji s aksijalnim spondiloartritisom kao i u subpopulaciji s ankilozantnim spondilitisom i neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom.

U bolesnika koji su ostali u ispitivanju i za koje su postojale i početne vrijednosti i vrijednosti

u 204. tjednu, inhibicija znakova upale kako u sakroilijačnim zglobovima (n=72) tako i u kralježnici (n=82) održala se u velikoj mjeri sve do 204. tjedna u ukupnoj populaciji s aksijalnim spondiloartritisom kao i u subpopulacijama s ankilozantnim spondilitisom i neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom.

C-OPTIMISE

Djelotvonost i sigurnost smanjenja doze i prekida liječenja u bolesnika s održanom remisijom ocjenjivani su u odraslih bolesnika (u dobi od 18 do 45 godina) s ranim aktivnim aksijalnim spondiloartritisom (axSpA) (trajanje simptoma manje od 5 godina), s ASDAS ocjenom ≥ 2,1 (i uključnim kriterijima za bolest sličnima onima za ispitivanje AS001) i s neodgovarajućim odgovorom na najmanje 2 NSAID-a ili netolerancijom ili kontraindikacijama za NSAID. Bolesnici su uključivali i AS i nr-axSpA subpopulacije axSpA i bili su uključeni u početnu fazu s otvorenim liječenjenjem u trajanju od 48 tjedana (dio A) tijekom kojeg su svi primili 3 udarne doze lijeka Cimzia od 400 mg u 0.,

2. i 4. tjednu, a potom dozu od 200 mg svaka 2 tjedna, od 6. do 46. tjedna.

Bolesnici koji su postigli održanu remisiju (definiranu kao neaktivnu bolest [ASDAS <1,3] u razdoblju od najmanje 12 tjedana) i ostali u remisiji u 48. tjednu, randomizirani su u dio B i primali su ili 200 mg lijeka Cimzia svaka 2 tjedna (N=104), 200 mg lijeka Cimzia svaka 4 tjedna (smanjenje doze, N=105) ili placebo (prekid liječenja lijekom Cimzia, N=104) u trajanju od 48 tjedana.

Primarna varijabla djelotvornosti bila je postotak bolesnika koji nisu imali razbuktavanje bolesti (flare) tijekom dijela B.

Bolesnici koji su imali razbuktavanje bolesti tijekom dijela B, tj. imali su ASDAS ≥ 2,1 u dva uzastopna posjeta ili ASDAS > 3,5 u bilo kojem posjetu tijekom dijela B, primili su terapiju za ublažavanje bolesti (escape treatment) dozom lijeka Cimzia od 200 mg svaka 2 tjedna tijekom najmanje 12 tjedana (s udarnom dozom lijeka Cimzia od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu u bolesnika liječenih placebom).

Klinički odgovor

Postotak bolesnika koji su postigli održanu remisiju u 48. tjednu u dijelu A bio je 43,9% u ukupnoj axSpA populaciji, a bio je sličan u subpopulacijama nr-axSpA (45,3%) i AS (42,8%).

Među bolesnicima koji su bili randomizirani u dijelu B (N=313), statistički značajno (p < 0,001, NRI) veći udio bolesnika nije doživio razbuktavanje bolesti tijekom nastavka liječenja lijekom Cimzia od 200 mg svaka 2 tjedna (83,7%) ili lijekom Cimzia 200 mg svaka 4 tjedna (79,0%) u usporedbi s

prekidom liječenja (20,2%).

Razlika u vremenu do razbuktavanja bolesti između skupine s prekinutim liječenjem lijekom Cimzia i bilo koje od skupina bolesnika liječenih lijekom Cimzia bila je statistički (p < 0,001 za svaku usporedbu) i klinički značajna. U skupini koja je primala placebo razbuktavanja bolesti su se pojavila otprilike 8 tjedana nakon prekida liječenja lijekom Cimzia, u većini slučajeva unutar 24 tjedana nakon prekida liječenja (Slika 1).

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

PBO

CZP 200 mg

svaka 2 tjedna

Slika 1. Kaplan-Meierova krivulja vremena razbuktavanja bolesti

Upotrijebljena je imputacija ispitanika bez odgovora (engl. non responder imputation NRI); Rezultati su iz randomiziranog skupa Napomena: vrijeme do razbuktavanja definirano je kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma razbuktavanja bolesti. Za ispitanike kod kojih nije došlo do razbuktavanja bolesti, vrijeme do razbuktavanja cenzurirano je na datum posjeta u 96. tjednu.

Kaplan-Meierov grafikon skraćen je na 97 tjedana kada je <5% ispitanika i dalje sudjelovalo u ispitivanju.

Rezultati za dio B prikazani su u tablici 9.

Tablica 9. Održanost kliničkog odgovora u dijelu B u 96. tjednu

1 Upotrijebljena je imputacija ispitanika bez odgovora (NRI); Rezultati su iz randomiziranog skupa

2 Upotrijebljen je miješani model s ponovljenim mjerenjima (engl. mixed model with repeated measures, MMRM); Rezultati se odnose na

randomiziranu skupinu

ASDAS-MI (engl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score-Major Improvement) = Ocjena aktivnosti bolesti za ankilozirajući spondilitis – značajno poboljšanje; ASAS: Ocjena Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa; ASAS40= ASAS40% kriterij odgovora; SE = Standardna pogreška;

Napomena: značajno poboljšanje ASDAS-a definira se kao smanjenje početne vrijednosti ≥ 2,0.

Napomena: početna vrijednost dijela A upotrijebljena je kao referencija za definiranje ASDAS varijabli kliničkog poboljšanja i ASAS

varijabli

* Nominalno p < 0,001, Cimzia naspram placeba

Inhibicija upale na temelju magnetske rezonancije (MR)

U dijelu B, znakovi upale ocijenjeni su MR-om u 48. i 96. tjednu te su izraženi kao promjena u odnosu na početnu vrijednost u SIJ SPARCC i ASspiMR ocjeni prema Berlinskim modifikacijama. Bolesnici koji su bili u održanoj remisiji u 48. tjednu imali su vrlo malo ili nimalo upala, bez značajnog povećanja upale u 96. tjednu, neovisno o njihovoj skupini liječenja.

Ponovno liječenje u bolesnika s razbuktavanjem bolesti

U dijelu B, 70% (73/104) bolesnika liječenih placebom, 14% (15/105) bolesnika liječenih lijekom Cimzia od 200 mg svaka 4 tjedna i 6,7% (7/104) bolesnika liječenih lijekom Cimzia od 200 mg svaka 2 tjedna doživljelo je razbuktavanje te su naknadno liječeni lijekom Cimzia od 200 mg svaka 2 tjedna.

Među 15 bolesnika s razbuktavanjem bolesti iz skupine koja je primala lijek Cimzia od 200 mg svaka 4 tjedna, svi su bolesnici završili 12 tjedana terapije spasa lijekom Cimzia i imali su dostupne ASDAS podatke, od čega je 12 (80%) imalo ASDAS vrijednosti niske ili neaktivne bolesti (tj. sve ASDAS vrijednosti < 2,1) nakon 12 tjedana ponovne primjene lijeka u otvorenom liječenju.

Među 73 bolesnika s razbuktavanjem bolesti u skupini određenoj za prekid liječenja, 71 bolesnik je završio 12 tjedana terapije spasa lijekom Cimzia i imao je dostupne ASDAS podatke, od čega je 64 (90%) imalo ASDAS vrijednosti niske ili neaktivne bolesti (tj. sve ASDAS vrijednosti < 2,1 ) nakon 12 tjedana ponovne primjene lijeka u otvorenom liječenju.

Na temelju rezultata C-OPTIMISE može se razmotriti smanjenje doze kod bolesnika s održanom remisijom nakon jedne godine liječenja lijekom Cimzia (vidjeti dio 4.2). Prekid liječenja lijekom Cimzia povezan je s velikim rizikom od pojave razbuktavanja.

Neradiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA)

Djelotvornost i sigurnost lijeka Cimzia ocijenjene su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna (AS0006) u 317 bolesnika u dobi od ≥18 godina s pojavom aksijalnog spondiloartritisa u odrasloj dobi i bolovima u leđima tijekom najmanje 12 mjeseci. Bolesnici su morali ispunjavati kriterije ASAS-a za neradiografski aksijalni spondiloartritis (bez uključivanja obiteljske povijesti i dobrog odgovora na nesteroidne protuupalne lijekove) i imali su objektivne znakove upale utvrđene temeljem razina C-reaktivnog proteina (CRP) iznad gornje granice normale i/ili sakroileitis na snimci magnetske rezonancije (MR), koji ukazuje na upalno oboljenje [pozitivni CRP (> GGN) i/ili pozitivni MR], ali bez definitivnih radiografskih dokaza o strukturalnom oštećenju sakroilijačnih zglobova. Bolesnici su imali aktivnu bolest kao što je definirano indeksom BASDAI ≥ 4 i spinalnu bol ≥ 4 na ljestvici NRS od 0 do 10. Bolesnici su morali biti netolerantni ili imati neadekvatan odgovor na najmanje dva nesteroidna protuupalna lijeka.

Bolesnici su primali placebo ili udarnu dozu lijeka Cimzia od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu nakon čega je slijedila primjena 200 mg lijeka Cimzia svaka 2 tjedna. Korištenje i prilagodba doze standardnog lijeka (npr. protuupalnih nesteroidnih lijekova, antireumatskih lijekova koji mijenjaju tijek bolesti, kortikosteroida, analgetika) bile su dozvoljene u svakom trenutku. Primarna varijabla djelotvornosti bila je značajno poboljšanje ocjene aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score major improvement, ASDAS-MI) u 52. tjednu. ASDAS-MI odgovor definirao se kao smanjenje (poboljšanje) ASDAS-a ≥ 2,0 u odnosu na početno stanje ili dostizanje najnižeg mogućeg rezultata. Sekundarna mjera ishoda bila je ASAS 40.

Na početku je 37% i 41% bolesnika imalo visoku aktivnost bolesti (ASDAS ≥2,1, ≤3,5), a 62% i 58% bolesnika je imalo veoma visoku aktivnost bolesti (ASDAS >3,5) u skupini koja je primala lijek Cimzia odnosno u skupini koja je primala placebo.

Klinički odgovor

Ispitivanje AS0006, provedeno na ispitanicima bez radiografskih znakova upale sakroilijačnih zglobova, potvrdilo je učinak prethodno dokazan u ovoj podskupini u ispitivanju AS001.

U 52. tjednu statistički značajno veći omjer bolesnika liječenih lijekom Cimzia postigao je odgovor ASDAS-MI u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo. Bolesnici koju su liječeni lijekom Cimzia također su imali poboljšanje više komponenti aktivnosti aksijalnog spondiloartritisa u usporedbi s placebom, uključujući CRP. U 12. tjednu i 52. tjednu odgovori ASAS 40 bili su značajno veći u usporedbi s placebom. Ključni rezultati navedeni su u tablici 10.

Tablica 10 Odgovori ASDAS-MI i ASAS 40 u ispitivanju AS0006 (postotak bolesnika)

a Cimzia je primjenjivana svaka 2 tjedna, čemu je prethodila udarna doza od 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu

* p<0.001

Svi postotci odražavaju udio bolesnika s odgovorom u setu potpune analize.

U 52. tjednu postotak bolesnika koji su postigli neaktivnu bolest prema ASDAS-u (ASDAS < 1,3) iznosio je 36,4% za skupinu koja je liječena lijekom Cimzia u usporedbi s 11,8% za skupinu koja je primala placebo.

U 52. tjednu bolesnici liječeni lijekom Cimzia pokazali su klinički značajno poboljšanje na ljestvici MASES u usporedbi s placebom (srednja vrijednost promjene dobivena metodom najmanjih kvadrata u odnosu na početno stanje -2,4 odnosno -0,2).

Psorijatični artritis

Djelotvornost i sigurnost lijeka Cimzia ocjenjivana je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (PsA001) u 409 bolesnika ≥ 18 godina s pojavom aktivnog psorijatičnog artritisa u odrasloj dobi tijekom barem 6 mjeseci kako je definirano kriterijima Klasifikacijskih kriterija za psorijatični artritis (CASPAR, engl. Classification Criteria for Psoriatic Arthritis). Bolesnici su imali ≥ 3 otečenih i bolnih zglobova i povišene reaktante akutne faze. Bolesnici su također imali aktivne psorijatične lezije na koži ili dokumentiranu povijest psorijaze i neuspjeh s 1 ili više DMARD-om. Prethodno liječenje s jednim TNF-antagonistom bilo je dopušteno

i 20% bolesnika bili su ranije izloženi TNF-antagonistima. Bolesnici su primili udarnu dozu

od 400 mg lijeka Cimzia u 0., 2. i 4. tjednu (za obje liječene skupine) ili placebo nakon kojeg je slijedilo 200 mg lijeka Cimzia svaka 2 tjedna ili 400 mg lijeka Cimzia svaka 4 tjedna ili placebo svaka 2 tjedna. 72,6% odnosno 70,2% bolesnika je istodobno primalo NSAIL-e odnosno konvencionalne DMARD-e. Dvije primarne mjere ishoda bile su postoci bolesnika koji su postigli ACR 20 odgovor u 12. tjednu i promjene od početnog stanja prema modificiranom ukupnom rezultatu po Sharpu (mTSS) u 24. tjednu. Djelotvornost i sigurnost lijeka Cimzia u bolesnika s PsA čiji su predominantni simptomi bili sakroiliitis i aksijalni spondiloartritis nisu bili zasebno analizirani.

Nakon 24-tjednog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog razdoblja liječenja u ovom ispitivanju uslijedilo je 24-tjedno razdoblje primjene zaslijepljene doze i 168-tjedno razdoblje otvorenog liječenja. Maksimalno trajanje ispitivanja bilo je 216 tjedana. Svi su bolesnici primali lijek Cimzia i u razdoblju primjene zaslijepljene doze i u razdoblju otvorenog liječenja. Ukupno su 264 ispitanika (64,5%) završila 216 tjedana ispitivanja.

ACR odgovor

Bolesnici liječeni lijekom Cimzia imali su statistički značajno veći udio postignutog odgovora ACR 20 u 12. tjednu i 24. tjednu u odnosu na bolesnike koji su primali placebo (p<0,001). Postotak

bolesnika s ACR 20 odgovorom bio je klinički relevantan za skupine liječene s 200 mg lijeka Cimzia svaka 2 tjedna i s 400 mg lijeka Cimzia svaka 4 tjedna u usporedbi s placebo skupinom pri svakoj posjeti nakon početka liječenja pa do 24. tjedna (nominalno p≤0,001 pri svakoj posjeti). Bolesnici liječeni lijekom Cimzia imali su i značajna poboljšanja stopa ACR 50 i ACR 70 odgovora. U 12. i 24. tjednu u bolesnika liječenih lijekom Cimzia (nominalna p-vrijednost p<0,01) zabilježena su poboljšanja u parametrima periferne aktivnosti karakteristične za psorijatični artritis (npr. broj otečenih zglobova, broj bolnih/osjetljivih zglobova, daktilitis i entezitis).

Ključni ishodi djelotvornosti u kliničkom ispitivanju PsA001 prikazani su u tablici 11.

Tablica 11 Ključni ishodi djelotvornosti u kliničkom ispitivanju PsA001 (postotak bolesnika)

(a) Cimzia primijenjena svaka 2 tjedna s prethodnom udarnom dozom od 400 mg u 0., 2. I 4. tjednu

(b) Cimzia primijenjena svaka 4 tjedna s prethodnom udarnom dozom od 400 mg u 0., 2. I 4. tjednu

© U ispitanika s barem 3% površine tijela zahvaćene psorijazom na početku liječenja

*p<0,01, Cimzia naspram placeba

**p<0,001, Cimzia naspram placeba

***p<0,001 (nominalno), Cimzia naspram placeba

Rezultati su iz randomiziranog skupa. Razlike u liječenju: Cimzia 200 mg-placebo, Cimzia 400 mg-placebo (i odgovarajući 95%-tni CI i p-vrijednost) procijenjene su koristeći standardni dvostrani test asimptotske standardne pogreške po Waldu. Bolesnici koji su napustili liječenje (escaped) ili za koje su nedostajali podaci uneseni su kao bolesnici bez odgovora.

Od 273 bolesnika koji su na početku randomizirani na 200 mg lijeka Cimzia svaka 2 tjedna i 400 mg lijeka Cimzia svaka 4 tjedna, njih 237 (86,8%) bili su liječeni još u 48. tjednu. Od 138 bolesnika randomiziranih na 200 mg lijeka Cimzia svaka 2 tjedna, njih 92, 68 odnosno 48 imali su

ACR 20/50/70 odgovor u 48. tjednu. Od 135 bolesnika randomiziranih na 400 mg lijeka Cimzia svaka 4 tjedna, 89, 62 odnosno 41 bolesnik imao je ACR 20/50/70 odgovor.

Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju, stope ACR 20, ACR 50 i ACR 70 odgovora održale su se do 216. tjedna. Isto je zabilježeno i za ostale parametre periferne aktivnosti (npr. broj otečenih zglobova, broj bolnih/osjetljivih zglobova, daktilitis i entezitis).

Radiografski odgovor

U PsA001 kliničkom ispitivanju inhibicija progresije strukturalnog oštećenja ocjenjivana je radiografski i izražena kao promjena u modificiranom ukupnom rezultatu po Sharpu (mTSS) i

njegovim komponentama, zbroju erozija (ES, engl. Erosion Score) i broju suženja zglobnog prostora (JSN, engl. Joint Space Narrowing score) u 24. tjednu, u odnosnu na početno stanje. mTSS zbroj modificiran je za psorijatični artritis dodavanjem distalnih interfalangealnih zglobova ruku. Liječenje lijekom Cimzia inhibiralo je radiografsku progresiju u usporedbi s placebom u 24. tjednu mjereno kao promjena u odnosu na početno stanje u ukupnom mTSS zbroju (LS srednja vrijednost [±SE] bila

je 0,28 [±0,07] u placebo skupini u usporedbi s 0,06 [±0,06] u svim skupinama koje su dozirale lijek Cimzia; p=0,007). Inhibicija radiografske progresije održavana je liječenjem lijekom Cimzia do 48. tjedna u podskupini bolesnika koji su imali viši rizik radiografske progresije (bolesnici s mTSS zbrojem na početku liječenja >6). U bolesnika koji su ostali u ispitivanju, inhibicija radiografske progresije održala se do 216. tjedna.

Odgovor fizikalne funkcije i zdravstveni ishodi

U PsA001 kliničkom ispitivanju u usporedbi s placebom u skupini bolesnika liječenih lijekom Cimzia zabilježena su značajna poboljšanja fizikalne funkcije ocijenjeno Upitnikom za procjenu zdravlja – indeks nesposobnosti (HAQ-DI, engl. Health Assessment Questionnaire – Disability Index), boli ocijenjeno Bolesnikovom ocjenom boli uzrokovane artritisom (PAAP, engl. Patient Assessment of Arthritis Pain) i umora određenog Ljestvicom za procjenu umora (FAS, engl. Fatigue Assessment Scale). U bolesnika liječenih lijekom Cimzia u usporedbi s placebom zabilježena su značajna poboljšanja u kvaliteti života vezanoj uz zdravlje mjerenoj prema QoL psorijatičnog artritisa (PsAQoL) i prema SF-36 Fizičkim i mentalnim komponentama i u produktivnosti na poslu i u domaćinstvu a vezanoj uz psorijatični artritis, kao što je objavljeno u Anketi radne produktivnosti.

Poboljšanja svih prethodno navedenih ishoda održala su se do 216. tjedna.

Plak psorijaza

Djelotvornost i sigurnost lijeka Cimzia procijenjeni su u dva placebom kontrolirana ispitivanja (CIMPASI-1 i CIMPASI-2) i jednom ispitivanju s kontrolom placebom i aktivnim lijekom (CIMPACT) u bolesnika u dobi od ≥18 godina s umjerenom do teškom kroničnom plak psorijazom tijekom najmanje 6 mjeseci. Bolesnici su imali vrijednost indeksa težine i proširenosti psorijaze (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 12, površinu kože zahvaćene psorijazom (engl. Body Surface Area, BSA) od ≥ 10 %, opću procjenu liječnika (engl. Physician Global Assessment, PGA) od

≥ 3 i bili su kandidati za sistemsku terapiju i/ili fototerapiju i/ili kemoterapiju. Bolesnici koji

„primarno“ nisu imali odgovor na bilo koju prethodnu terapiju biološkim lijekovima (definiranu kao izostanak odgovora u prvih 12 tjedana liječenja), bili su isključeni iz ispitivanja faze III (CIMPASI-1, CIMPASI-2 i CIMPACT). U ispitivanju CIMPACT procijenjena je djelotvornost i sigurnost lijeka Cimzia u usporedbi s etanerceptom.

U ispitivanjima CIMPASI-1 i CIMPASI-2, koprimarne mjere ishoda djelotvornosti bile su udio bolesnika koji su imali rezultat PASI od 75, a PGA „čista“ ili „gotovo čista“ (uz smanjenje od početne vrijednosti za najmanje 2 boda) u 16. tjednu. U ispitivanju CIMPACT, primarna mjera ishoda djelotvornosti bio je udio bolesnika koji su postigli rezultat PASI 75 u 12. tjednu. Ključne sekundarne mjere ishoda bile su PASI 75 i PGA u 16. tjednu. PASI 90 u 16. tjednu bila je ključna sekundarna mjera ishoda u sva 3 ispitivanja.

U ispitivanjima CIMPASI-1 i CIMPASI-2 procijenjeno je 234 bolesnika odnosno 227 bolesnika. Bolesnici su u oba ispitivanja randomizirani za primanje placeba ili lijeka Cimzia u dozi od 200 mg svaka 2 tjedna (nakon udarne doze Cimzia 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu) ili lijeka Cimzia 400 mg svaka 2 tjedna. U 16. tjednu, bolesnici koji su randomizirani za primanje lijeka Cimzia i postigli su

odgovor PASI 50, nastavili su primati lijek Cimzia do 48. tjedna, u istoj nasumično dodijeljenoj dozi. Bolesnici koji su početno randomizirani za primanje placeba i postigli su odgovori PASI 50, ali ne i odgovor PASI 75 u 16. tjednu, primali su lijek Cimzia u dozi od 200 mg svaka 2 tjedna (uz udarnu dozu lijeka Cimzia od 400 mg u 16., 18. i 20. tjednu). Bolesnici s nezadovoljavajućim odgovorom

u 16. tjednu (bez odgovora po kriteriju PASI 50) bili su podobni za primanje lijeka Cimzia od 400 mg svaka 2 tjedna u otvorenom ispitivanju u trajanju od najviše 128 tjedana.

U ispitivanju CIMPACT procijenjeno je 559 bolesnika. Bolesnici su randomizirani za primanje placeba ili lijeka Cimzia u dozi od 200 mg svaka 2 tjedna (nakon udarne doze Cimzia 400 mg u 0., 2. i 4. tjednu) ili lijeka Cimzia 400 mg svaka 2 tjedna do 16. tjedna ili etanercepta 50 mg dvaput tjedno, do 12. tjedna. Bolesnici koji su početno randomizirani za primanje lijeka Cimzia i postigli su odgovor PASI 75 u 16. tjednu, ponovno su randomizirani prema početnom rasporedu doze. Bolesnici koji su primali lijek Cimzia u dozi od 200 mg svaka 2 tjedna, ponovno su randomizirani za primanje lijeka Cimzia od 200 mg svaka 2 tjedna, lijeka Cimzia od 400 mg svaka 4 tjedna ili placeba. Bolesnici koji su primali lijek Cimzia u dozi od 400 mg svaka 2 tjedna, ponovno su randomizirani za primanje lijeka Cimzia od 400 mg svaka 2 tjedna, lijeka Cimzia od 200 mg svaka 2 tjedna ili placeba. Bolesnici su procijenjeni metodom dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja, do 48. tjedna. Svi ispitanici koji nisu postigli odgovor PASI 75 u 16. tjednu uključeni su u escape skupinu i primali lijek Cimzia u dozi od 400 mg svaka 2 tjedna u otvorenom ispitivanju u trajanju od najviše 128 tjedana.

U sva tri ispitivanja, nakon slijepog 48-tjednog razdoblja održavanja slijedilo je 96-tjedno razdoblje otvorenog liječenja za bolesnike koji su imali odgovor PASI 50 u 48. tjednu. Svi navedeni bolesnici, uključujući i one koji su primali lijek Cimzia u dozi od 400 mg svaka 2 tjedna, započeli su razdoblje otvorenog liječenja lijekom Cimzia u dozi od 200 mg svaka 2 tjedna.

Bolesnici su pretežno bili muškarci (64%) i bijelci (94%), sa srednjom vrijednošću dobi

od 45,7 godina (18 do 80 godina); od toga, 7,2% su bili u dobi od ≥ 65 godina. Od 850 bolesnika koji su randomizirani za primanje placeba ili lijeka Cimzia u tim ispitivanjima uz kontrolu placebom, 29% ih prethodno nije primalo sistemsku terapiju za liječenje psorijaze. 47% ih je prethodno primalo fototerapiju ili kemoterapiju, a 30% je za liječenje psorijaze prethodno primalo terapiju biološkim lijekovima. Od 850 bolesnika, 14% ih je primilo najmanje jedan TNF-antagonist, 13% je primalo anti-IL-17, a 5% ih je primalo anti-IL 12/ 23. Osamnaest posto bolesnika na početku ispitivanja je u anamnezi prijavilo psorijatični artritis. Srednja vrijednost početnog PASI rezultata bila je 20 i kretala se u rasponu od 12 do 69. Početna vrijednost PGA rezultata bila je u rasponu od umjerenog (70%) do teškog (30%). Srednja vrijednost početnog BSA rezultata bila je 25% i u rasponu od 10% do 96%.

Klinički odgovor u 16. i 48. tjednu

Ključni rezultati ispitivanja CIMPASI-1 i CIMPASI-2 prikazani su u Tablici 12.

Tablica 12 Klinički odgovor u ispitivanjima CIMPASI-1 i CIMPASI-2 u 16. i 48. tjednu

a) Cimzia 200 mg davana svaka 2 tjedna, uz prethodnu udarnu dozu od 400 mg u 0., 2., 4. tjednu.

b) Ljestvica PGA s 5 kategorija. Uspješnost liječenja s rezultatom „čista“ (0) ili „gotovo čista“ (1) značila je bez znakova psorijaze ili normalne do ružičaste boje lezija, bez zadebljanja plaka i bez do minimalnog žarišnog ljuštenja.

* Cimzia naspram placeba: p< 0,0001.

Stope odgovora i p-vrijednosti za PASI i PGA procijenjene su na osnovi modela logističke regresije, pri čemu su se nedostajući podaci uvrštavali multiplom imputacijom po metodi MCMC. Ispitanici koji su napustili liječenje (escaped) ili koji su se povukli iz ispitivanja (na osnovi nepostizanja rezultata odgovora PASI 50) vodili su se kao bolesnici bez odgovora u 48. tjednu.

Prikazani rezultati su iz randomiziranog skupa.

Ključni rezultati ispitivanja CIMPACT prikazani su u Tablici 13.

Tablica 13 Klinički odgovor u ispitivanju CIMPACT u 12. tjednu i u 16. tjednu

a) Cimzia 200 mg davana svaka 2 tjedna, uz prethodnu udarnu dozu od 400 mg u 0., 2., 4. tjednu.

b) Ljestvica PGA s 5 kategorija. Uspješnost liječenja s rezultatom „čisto“ (0) ili „gotovo čisto“ (1) značila je bez znakova psorijaze ili normalne do ružičaste boje lezija, bez zadebljanja plaka i bez do minimalnog žarišnog ljuštenja.

* Cimzia naspram placeba: p< 0,0001.

§ Cimzia po 200 mg svaka 2 tjedna naspram etanerceptu 50 mg dvaput tjedno pokazala je neinferiornost (razlika između etanercepta i lijeka Cimzia po 200 mg svaka 2 tjedna bila je 8,0%, 95% CI - 2,9; 18,9 na osnovi prethodno specificirane margine neinferiornosti od 10%).

§§ Cimzia 400 mg svaka 2 tjedna naspram etanerceptu 50 mg dvaput tjedno pokazala je superiornost

(p<0,05)

** Cimzia naspram placeba p < 0,001. Stope odgovora i p-vrijednosti na osnovi modela logističke regresije. Nedostajući podaci uvršteni su multiplom imputacijom na osnovi MCMC metode. Prikazani rezultati su iz randomiziranog skupa.

U sva 3 ispitivanja, stopa odgovora PASI 75 bila je značajno viša za lijek Cimzia u usporedbi s placebom, počevši od 4. tjedna.

Obje doze lijeka Cimzia pokazale su djelotvornost u usporedbi s placebom neovisno o dobi, spolu, tjelesnoj težini, indeksu tjelesne mase, trajanju oboljenja od psorijaze, prethodnom liječenju sistemskim terapijama i prethodnom liječenju biološkim lijekovima.

Održanost odgovora

U integriranoj analizi ispitivanja CIMPASI-1 i CIMPASI-2, kod bolesnika koji su u 16. tjednu imali odgovor PASI 75 i primali lijek Cimzia po 400 mg svaka 2 tjedna (N=134 od 175 randomiziranih ispitanika) ili lijek Cimzia po 200 mg svaka 2 tjedna (N=132 od 186 randomiziranih ispitanika), održanost odgovora u 48. tjednu iznosila je 98,0% odnosno 87,5%. Kod bolesnika koji su u 16. tjednu prema PGA imali odgovor „čista“ ili „gotovo čista“ i primali su lijek Cimzia od 400 mg svaka 2 tjedna (N=103 od 175) ili lijek Cimzia od 200 mg svaka 2 tjedna (N=95 od 186), održanost odgovora u 48. tjednu iznosila je 85,9%, odnosno 84,3%.

Nakon dodatnih 96 tjedana otvorenog liječenja (144. tjedan) procijenjena je održanost odgovora. Dvadeset i jedan posto svih randomiziranih ispitanika izgubljeno je iz praćenja prije 144. tjedna. U približno 27% ispitanika koji su završili ispitivanje i ušli u otvoreno liječenje lijekom Cimzia 200 mg svaka 2 tjedna je između 48. i 144. tjedna povećana doza lijeka Cimzia na 400 mg svaka 2 tjedna radi održavanja odgovora. U analizi u kojoj su svi bolesnici s neuspješnim liječenjem smatrani bolesnicima

bez odgovora na liječenje, održanost odgovora u skupini liječenoj lijekom Cimzia 200 mg svaka

2 tjedna u pogledu odgovarajuće mjere ishoda, nakon dodatnih 96 tjedana otvorene terapije, iznosila je 84,5% za PASI 75 za ispitanike koji su imali odgovor na liječenje u 16. tjednu i 78,4% za čist ili gotovo čist PGA. Održanost odgovora u skupini liječenoj lijekom Cimzia 400 mg svaka 2 tjedna, koja je ušla u otvoreno razdoblje s lijekom Cimzia 200 mg svaka 2 tjedna, iznosilo je 84,7% za PASI 75 za ispitanike koji su imali odgovor na liječenje u 16. tjednu i 73,1% za čist ili gotovo čist PGA.

Te stope odgovora procijenjene su na osnovi modela logističke regresije, pri čemu su se nedostajući podaci uvrštavali tijekom 48 ili 144 tjedna primjenom višestruke imputacije (MCMC metoda) u kombinaciji s imputacijom bolesnici bez odgovora za neuspješna liječenja.

U ispitivanju CIMPACT, od bolesnika s PASI 75 odgovorom u 16. tjednu koji su primali lijek Cimzia od 400 mg svaka 2 tjedna i ponovno su randomizirani za lijek Cimzia 400 mg svaka 2 tjedna, lijek Cimzia 200 mg svaka 2 tjedna ili placebo, bio je veći postotak bolesnika s PASI 75 odgovorom u 48. tjednu u skupini koja je primala lijek Cimzia u usporedbi s placebom (98,0%, 80,0% odnosno 36,0%). Od bolesnika s PASI 75 odgovorom u 16. tjednu koji su primali lijek Cimzia od 200 mg svaka 2 tjedna i ponovno su randomizirani za lijek Cimzia 400 mg svaka 4 tjedna, lijek Cimzia 200 mg svaka 2 tjedna ili placebo, također je bio veći postotak bolesnika s PASI 75 odgovorom u 48. tjednu u skupini koja je primala lijek Cimzia u usporedbi s placebom (88,6%, 79,5% odnosno 45,5%). Za nedostajuće podatke koristila se imputacija bolesnici bez odgovora.

Kvaliteta života / Ishodi prema izvješću bolesnika

Statistički značajna poboljšanja u 16. tjednu (CIMPASI-1 i CIMPASI-2) u odnosu na početne vrijednosti u usporedbi s placebom prikazane su u dermatološkom indeksu kvalitete života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI). Srednje vrijednosti smanjenja (poboljšanja) u DLQI u odnosu na početne vrijednosti kretale su se u rasponu od -8,9 do -11,1 s lijekom Cimzia 200 mg

svaka 2 tjedna, i od -9,6 do -10,0 s lijekom Cimzia 400 mg svaka 2 tjedna, naspram -2,9 do -3,3 za placebo u 16. tjednu.

Pored toga, u 16. tjednu, liječenje lijekom Cimzia bilo je povezano s većim udjelom bolesnika koji su postizali rezultat DLQI od 0 ili 1 (Cimzia 400 mg svaka 2 tjedna, 45,5% odnosno 50,6%;

Cimzia 200 mg svaka 2 tjedna, 47,4% odnosno 46,2%, naspram placeba od 5,9% odnosno 8,2%). Poboljšanja DLQI rezultata održala su se ili su se blago smanjila do 144. tjedna.

Bolesnici liječeni lijekom Cimzia prijavili su veća poboljšanja u usporedbi s placebom mjereno prema

bolničkoj ljestvici tjeskobe i depresije (eng. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS)-D. Imunogenost

Podaci u nastavku odražavaju postotak bolesnika čiji su rezultati ELISA testa i kasnije primjenom osjetljivije metode smatrani pozitivnim na protutijela na certolizumabpegol te u velikoj mjeri ovise o osjetljivosti i specifičnosti testa. Uočena incidencija pozitivnosti na protutijela (uključujući neutralizirajuća protutijela) u testu jako ovisi o nekoliko čimbenika, uključujući osjetljivost i specifičnost testa, metodologiju testa, rukovanje uzorkom, vrijeme uzorkovanja, istodobnu primjenu drugih lijekova i podležeću bolest. Iz tih razloga, usporedba incidencije protutijela na certolizumabpegol u niže opisanim ispitivanjima s incidencijom protutijela u drugim ispitivanjima ili na druge lijekove može dovesti do netočnih zaključaka.

Reumatoidni artritis

U RA placebom kontroliranim ispitivanjima ukupan postotak bolesnika s detektabilnim protutijelima na lijek Cimzia u najmanje 1 navratu bio je 9,6%. U prosjeku oko jedna trećina bolesnika pozitivnih na protutijela imala je protutijela s neutralizirajućom aktivnosti in vitro. Bolesnici koji su istodobno liječeni imunosupresivima (MTX-om) imali su manju stopu stvaranja protutijela nego bolesnici koji nisu od početka uzimali imunosupresive. Stvaranje protutijela povezano je sa smanjenom koncentracijom lijeka u plazmi te, u nekih bolesnika, smanjenom djelotvornošću.

U dva dugotrajna (do 5 godina izloženosti) otvorena ispitivanja, ukupan postotak bolesnika s detektabilnim protutijelima na lijek Cimzia u najmanje jednom navratu bio je 13% (8,4% od ukupnog broja bolesnika imalo je prolazno stvaranje protutijela i dodatnih 4,7% imalo je dugotrajno stvaranje protutijela na lijek Cimzia). Ukupan postotak bolesnika koji su bili pozitivni na protutijela sa stalnim sniženjem koncentracije lijeka u plazmi procijenjen je na 9,1 %. Slično kao i u placebom kontroliranim ispitivanjima pozitivnost na protutijela povezana je sa smanjenom djelotvornošću u nekih bolesnika.

Farmakodinamički model koji se temeljio na podacima iz III. faze ispitivanja predviđao je da bi

oko 15% bolesnika moglo stvoriti protutijela unutar prvih 6 mjeseci liječenja koje se provodi u skladu s preporučenim doziranjem (200 mg svaka 2 tjedna, nakon početne doze) i bez prateće primjene MTX-

a. Taj broj se smanjuje s povećanjem doze istodobno primjenjivanog MTX-a. Ti su podaci u skladu sa

zabilježenim podacima.

Psorijatični artritis

Ukupni postotak bolesnika s protutijelima na lijek Cimzia koja su otkrivena barem u jednoj prilici do 24. tjedna bio je 11,7% u fazi III placebom kontroliranog ispitivanja u bolesnika s psorijatičnim artritisom. Stvaranje protutijela povezano je sa smanjenom koncentracijom lijeka u plazmi.

Tijekom čitavog ispitivanja (do 4 godine izloženosti), ukupan postotak bolesnika kod kojih su barem jednom otkrivena protutijela na lijek Cimzia iznosio je 17,3% (u 8,7% njih stvaranje protutijela na lijek Cimzia bilo je prolazno, dok je u dodatnih 8,7% bilo trajno). Ukupan postotak bolesnika s pozitivnim nalazom na protutijela i trajnim sniženjem koncentracije lijeka u plazmi procijenjen je

na 11,5 %.

Plak psorijaza

U ispitivanju faze III s kontrolom placebom i aktivnim lijekom, postoci bolesnika koji su bili pozitivni na antitijela na lijek Cimzia u najmanje jednom slučaju tijekom liječenja do 48. tjedna bili su 8,3% (22/265) i 19,2% (54/281) za lijek Cimzia od 400 mg svaka 2 tjedna, odnosno lijek Cimzia 200 mg svaka 2 tjedna. U ispitivanjima CIMPASI-1 i CIMPASI-2, šezdesetoro bolesnika bilo je pozitivno na antitijela, od tih bolesnika 27 se moglo procijeniti za neutralizirajuća antitijela i bili su pozitivni. Prvi slučajevi pozitivnosti na antitijela u razdoblju otvorenog liječenja zabilježeni su u 2,8% (19/668) bolesnika. Pozitivnost na antitijela bila je povezana sa sniženom koncentracijom lijeka u plazmi, a kod nekih bolesnika, sa smanjenom djelotvornošću.

Aksijalni spondiloartritis

AS001

Ukupni postotak bolesnika s protutijelima na lijek Cimzia koja su otkrivena barem jednom

do 24. tjedna bio je 4,4% u placebom kontroliranom ispitivanju faze III AS001 u bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom (subpopulacije s ankilozantnim spondilitisom i neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom). Stvaranje protutijela povezano je sa sniženom koncentracijom lijeka u plazmi.

Tijekom čitavog ispitivanja (do 192 tjedna), ukupan postotak bolesnika kod kojih su barem jednom otkrivena protutijela na lijek Cimzia iznosio je 9,6 % (u 4,8 % njih stvaranje protutijela na lijek Cimzia bilo je prolazno, dok je u dodatnih 4,8 % bilo trajno). Ukupan postotak bolesnika s pozitivnim nalazom na protutijela i trajnim sniženjem koncentracije lijeka u plazmi procijenjen je na 6,8 %.

AS0006 i C-OPTIMISE

U ispitivanju AS0006 (a kasnije i u ispitivanju C-OPTIMISE) po prvi je put upotrijebljen osjetljiviji test tolerantniji na lijek, što je rezultiralo većim udjelom uzoraka s mjerljivom količinom protutijela na lijek Cimzia, a time i većom incidencijom klasificiranja bolesnika u bolesnike pozitivne na protutijelo. U ispitivanju AS0006, ukupna incidencija bolesnika koji su bili pozitivni na protutijela na lijek Cimzia iznosila je 97% (248/255 bolesnika) nakon najviše 52 tjedna liječenja. Samo najviši titri bili su povezani sa smanjenim razinama lijeka Cimzia u plazmi, no nije zabilježen utjecaj na djelotvornost.

Slični rezultati u pogledu protutijela na lijek Cimzia zabilježeni su i u C-OPTIMISE. Rezultati C-

OPTIMISE također su ukazali da smanjenje doze lijeka Cimzia na 200 mg svaka 4 tjedna ne mijenja

ishode imunogenosti.

Oko 22% (54/248) bolesnika u AS0006 koji su bili pozitivni na protutijela na lijek Cimzia u bilo kojem trenutku, imalo je protutijela koja su bila klasificirana kao neutralizirajuća. Status neutralizirajućih protutijela u ispitivanju C-OPTIMISE nije ocijenjen.

Koncentracije certolizumabpegola u plazmi u velikoj su mjeri proporcionalne dozi. Farmakokinetika zabilježena u bolesnika s reumatoidnim artritisom i psorijazom bila je dosljedna onoj koja je viđena kod zdravih ispitanika.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene vršne koncentracije certolizumabpegola u plazmi postižu se između 54 i 171 sat nakon injiciranja. Bioraspoloživost certolizumabpegola (F) je oko 80% (raspon 76% do 88%) nakon supkutane primjene u odnosu na intravensku primjenu.

Distribucija

Populacijskom farmakokinetičkom analizom prividan volumen distribucije (V/F) u bolesnika s reumatoidnim artritisom procijenjen je na 8,01 l i kod farmakokinetičke analize populacije bolesnika s plak psorijazom procijenjen je na 4,71 l.

Biotransformacija i eliminacija

PEGilacija, kovalentno vezanje PEG-polimera na peptide, različitim mehanizmima odgađa eliminaciju tih spojeva iz cirkulacije, uključujući smanjenje bubrežnog klirensa, smanjenje proteolize i smanjenu imunogenost. U skladu s tim, certolizumabpegol je Fab fragment protutijela koji je, kako bi se produžilo terminalno poluvrijeme eliminacije Fab-a na vrijednost koja odgovara onoj za cijelo protutijelo, konjugiran s PEG-om. Terminalni poluvijek faze eliminacije (t^1/2) bio je oko 14 dana za sve testirane doze.

U farmakokinetičkoj analizi populacije s reumatoidnim artritisom klirens nakon subkutane primjene procijenjen je na 21,0 ml/h, uz varijabilnost između ispitanika od 30,8% (CV) te 22% varijabilnosti između ispitivanja. Kada se procjenjivala prethodnom metodom ELISA, prisutnost protutijela na certolizumabpegol uzrokovala je otprilike trostruko povećanje klirensa. U bolesnika s RA tjelesne težine od 40 kg, odnosno 120 kg, u usporedbi s osobom od 70 kg, klirens može biti 29% manji, odnosno 38% veći. Klirens nakon supkutane primjene u bolesnika s psorijazom procijenjen je

na 14 ml/h, uz varijabilnost između ispitanika od 22,2% (CV).

Fab fragment uključuje proteinske dijelove te se može očekivati da će se proteolizom razgraditi u peptide i aminokiseline. Dekonjugirani PEG dio brzo se eliminira is plazme, no nije poznato koliki se udio izluči preko bubrega.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena posebna klinička ispitivanja za ocjenu učinka oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku certolizumabpegola ili njegovog PEG dijela. Međutim, populacijska farmakokinetička analiza temeljena na ispitanicima s blagim oštećenjem funkcije bubrega nije pokazala utjecaj na klirens kreatinina. Za preporuke doziranja u bolesnika s umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega još nema dovoljno podataka. Očekuje se da farmakokinetika PEG dijelova certolizumabpegola ovisi o funkciji bubrega, ali ona nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Posebna klinička ispitivanja za ocjenu učinka oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku

certolizumabpegola nisu provedena.

Stariji bolesnici (≥ 65 godina starosti)

Posebna klinička ispitivanja u starijih bolesnika nisu provedena. Međutim, nije uočen učinak dobi tijekom populacijske farmakokinetičke analize u bolesnika s reumatoidnim artritisom među kojima

je 78 ispitanika (13,2% populacije) bilo u dobi od 65 godina ili više, a najstariji ispitanik bio je u dobi od 83 godine. Nije zabilježen učinak dobi u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u odraslih bolesnika s plak psorijazom.

Trudnoća

U kliničkom ispitivanju 21 žena primala je lijek Cimzia pri dozi održavanja od 200 mg ili 400 mg svaka 2 tjedna ili 400 mg svaka 4 tjedna, tijekom trudnoće i najmanje 13 tjedana nakon poroda (vidjeti dio 4.6).

Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modeliranja procijenjeno je da je medijan sistemske izloženosti lijeku Cimzia za proučavane dozne režime 22 % (površina ispod krivulje, AUC) i 36 % (Cmin) niži tijekom trudnoće (uz najveće smanjenje primijećeno tijekom trećeg tromjesečja) u odnosu na razdoblje nakon poroda ili u osoba koje nisu trudne.

Iako su koncentracije certolizumabpegola u plazmi bile niže tijekom trudnoće u usporedbi s razdobljem nakon poroda, i dalje su bile u rasponu koncentracija primijećenih u odraslih bolesnica s psorijazom, axSpA i reumatoidnim artritisom koje nisu bile trudne.

Spol

Nema učinka spola na farmakokinetiku certolizumabpegola. Kako se klirens smanjuje sa smanjenjem tjelesne težine, može se očekivati da sustavna izloženost certolizumabpegola u žena može općenito biti nešto veća.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Na osnovi podataka kliničkih ispitivanja faze II i III u bolesnika s reumatoidnim artritisom, populacijski odnos izloženosti i odgovora utvrđen je između prosječnih koncentracija u plazmi certolizumabpegola unutar intervala doziranja (C^avg) i djelotvornosti (prema definiciji bolesnika s ACR 20 odgovorom). Tipičan C^avg kojim se postiže polovica najveće vjerojatnosti ACR 20 odgovora (EC50) iznosio je 17 µg/ml (95% CI: 10-23 µg/ml). Slično tome, na osnovi podataka kliničkih ispitivanja faze III u bolesnika s psorijazom, populacijski odnos izloženosti i odgovora utvrđen je između koncentracija certolizumabpegola u plazmi i PASI-ja s EC90 od 11,1 µg/ml.

natrijev acetat natrijev klorid voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine.

Vidjeti i dio 6.4 za rok valjanosti vezan uz čuvanje na sobnoj temperaturi do najviše 25°C.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Napunjene štrcaljke mogu se čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) tijekom jednokratnog razdoblja od najviše 10 dana, zaštićene od svjetlosti. Na kraju tog razdoblja napunjene štrcaljke moraju se upotrijebiti ili baciti.

Napunjena štrcaljka volumena jedan ml (staklo tipa I) s klipom štrcaljke (brombutilna guma) koja sadrži 200 mg certolizumabpegola. Zaštitni poklopac na igli načinjen je od stirensko-butadienske gume koja sadrži epoksipren, derivat lateksa prirodne gume (vidjeti dio 4.4).

Pakiranje od 2 napunjene štrcaljke i 2 alkoholne vatice.

Višestruko pakiranje koje sadrži 6 (3 pakiranja po 2) napunjenih štrcaljki i 6 (3 pakiranja po 2)

alkoholnih vatica.

Višestruko pakiranje koje sadrži 10 (5 pakiranja po 2) napunjenih štrcaljki i 10 (5 pakiranja po 2)

alkoholnih vatica.

Pakiranje od 2 napunjene štrcaljke sa štitnikom za iglu i 2 alkoholne vatice (samo za primjenu od strane

zdravstvenih radnika).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Opsežne upute za pripremu i primjenu lijeka Cimzia u napunjenoj štrcaljki dane su u uputi o lijeku.

Ovaj lijek je namijenjen samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.