Pomalidomide Zentiva 4 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Pomalidomide 4 mg
Pomalidomide Zentiva u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom indiciran je u liječenju odraslih bolesnika s multiplim mijelomom koji su prije toga primili barem jednu liniju liječenja koja uključuje lenalidomid.
Pomalidomide Zentiva u kombinaciji s deksametazonom indiciran je u liječenju odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma koji su prije toga primili barem dvije linije liječenja, uključujući i lenalidomid i bortezomib, a kod kojih je bolest napredovala tijekom zadnje terapije.
Liječenje treba započeti i provoditi pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju multiplog mijeloma.
Doziranje se nastavlja ili mijenja na temelju kliničkih i laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Pomalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom
Preporučena početna doza pomalidomida iznosi 4 mg peroralno i uzima se jedanput na dan od 1. do
14. dana ponavljanih 21-dnevnih ciklusa.
Pomalidomid se primjenjuje u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom, kako je prikazano u tablici 1.
Preporučena početna doza bortezomiba iznosi 1,3 mg/m2 intravenski ili supkutano jedanput na dan, a primjenjuje se na dane kako je označeno u tablici 1. Preporučena doza deksametazona je 20 mg peroralno jedanput na dan, a uzima se na dane kako je označeno u tablici 1.
Terapiju pomalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom treba primjenjivati do
progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Tablica 1. Preporučena shema doziranja pomalidomida u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom
| Od 1. do 8. ciklusa | Dan (21-dnevnog ciklusa) | ||||||||||||||||||||
| 1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. | 7. | 8. | 9. | 10. | 11. | 12. | 13. | 14. | 15. | 16. | 17. | 18. | 19. | 20. | 21. | |
| Pomalidomid (4 mg) | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | |||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m2) | • | • | • | • | |||||||||||||||||
| Deksametazon (20 mg)* | • | • | • | • | • | • | • | • | |||||||||||||
| Od 9. ciklusa nadalje | Dan (21-dnevnog ciklusa) | ||||||||||||||||||||
| 1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. | 7. | 8. | 9. | 10. | 11. | 12. | 13. | 14. | 15. | 16. | 17. | 18. | 19. | 20. | 21. | |
| Pomalidomid (4 mg) | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | • | |||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m2) | • | • | |||||||||||||||||||
| Deksametazon (20 mg)* | • | • | • | • | |||||||||||||||||
* Za bolesnike u dobi >75 godina vidjeti „Posebne populacije“.
Prilagodba doze ili prekid primjene pomalidomida
Da bi se moglo započeti s novim ciklusom terapije pomalidomidom, broj neutrofila mora biti ≥1 x 109/l, a broj trombocita ≥50 x 109/l.
Upute za prekid primjene ili smanjenje doze zbog nuspojava povezanih s pomalidomidom navedene su u tablici 2, a razine doza definirane su u tablici 3 u nastavku:
Tablica 2. Upute za prilagodbu doze pomalidomida∞
| Toksičnost | Prilagodba doze |
| Neutropenija*ABN** <0,5 x 109/l ili febrilna neutropenija(vrućica ≥38,5°C i ABN <1 x 109/l) | Prekinuti liječenje pomalidomidom do kraja ciklusa. Tjedno pratiti KKS***. |
| Oporavak ABN na ≥1 x 109/l | Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi koja je za jednu razinu niža od prethodne. |
| Kod svakog sljedećeg pada na <0,5 x 109/l | Prekinuti liječenje pomalidomidom. |
| Oporavak ABN na ≥1 x 109/l | Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi koja je za jednu razinu niža od prethodne. |
| TrombocitopenijaBroj trombocita <25 x 109/l | Prekinuti liječenje pomalidomidom do kraja ciklusa. Tjedno pratiti KKS***. |
| Oporavak broja trombocita na ≥50 x 109/l | Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi koja je za jednu razinu niža od prethodne. |
| Kod svakog sljedećeg pada na <25 x 109/l | Prekinuti liječenje pomalidomidom. |
| Oporavak broja trombocita na ≥50 x 109/l | Nastaviti liječenje pomalidomidom u dozi koja je za jednu razinu niža od prethodne. |
| OsipOsip = 2. do 3. stupnja | Razmisliti o privremenom prekidu primjene iliprestanku liječenja pomalidomidom. |
| Osip = 4. stupanj ili stvaranje mjehurića (uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju, eksfolijativni ili bulozni osip ili ako se sumnja na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima(DRESS)) | Trajno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.4). |
| OstaloDrugi štetni događaji ≥3. stupnja povezani s pomalidomidom | Prekinuti liječenje pomalidomidom do kraja ciklusa. U sljedećem ciklusu nastaviti liječenje u dozi koja je za jednu razinu niža od prethodne (prije ponovnog početka doziranja štetni događaj mora se povući ili smanjiti na≤2. stupanj). |
∞ Upute za prilagodbu doze u ovoj tablici primjenjive su za pomalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom te za pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom.
* U slučaju neutropenije, liječnik treba razmotriti primjenu čimbenika rasta.
**ABN – apsolutni broj neutrofila
***KKS – kompletna krvna slika
Tablica 3. Smanjenje doze pomalidomida∞
| Razina doze | Peroralna doza pomalidomida |
| Početna doza | 4 mg |
| Razina doze -1 | 3 mg |
| Razina doze -2 | 2 mg |
| Razina doze -3 | 1 mg |
∞ Smanjenje doze u ovoj tablici primjenjivo je za pomalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom te za pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom.
Ako nuspojave nastupe nakon smanjenja doze na 1 mg, liječenje je potrebno prekinuti.
Jaki inhibitori CYP1A2
Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, dozu pomalidomida treba smanjiti za 50% (vidjeti dijelove 5.2).
Prilagodba doze ili prekid primjene bortezomiba
Upute za prekid primjene ili smanjenje doze zbog nuspojava povezanih s bortezomibom liječnik treba pogledati u sažetku opisa svojstava lijeka za bortezomib.
Prilagodba doze ili prekid primjene deksametazona
Upute za prekid primjene ili smanjenje doze zbog nuspojava povezanih s niskim dozama deksametazona navedene su u tablicama 4 i 5 u nastavku. Međutim, odluke o prekidu primjene ili nastavku liječenja donosi liječnik prema sažetku opisa svojstava lijeka.
Tablica 4. Upute za prilagodbu doze deksametazona
| Toksičnost | Prilagodba doze |
| Dispepsija = 1. do 2. stupnja | Održavati dozu i liječiti blokatorima histaminskih H2 receptora ili ekvivalentnim lijekom. Ako simptomi potraju, smanjiti dozu za jednu razinu. |
| Dispepsija ≥3. stupnja | Prekinuti dozu dok se simptomi ne stave pod kontrolu. Dodati H2 blokator ili ekvivalent i nastaviti liječenje u dozi koja je za jednu razinu niža od prethodne. |
| Edem ≥3. stupnja | Primijeniti diuretike prema potrebi i smanjiti dozu za jednu razinu. |
| Konfuzija ili promjena raspoloženja ≥2. stupnja | Prekinuti liječenje dok se simptomi ne povuku. Nastaviti liječenje u dozi koja je za jednu razinu niža od prethodne. |
| Mišićna slabost ≥2. stupnja | Prekinuti liječenje dok se ne postigne mišićna slabost ≤1. stupnja. Nastaviti liječenje u dozi koja je za jednu razinu niža od prethodne. |
| Hiperglikemija ≥3. stupnja | Smanjiti dozu za jednu razinu. Liječiti inzulinom ili peroralnim hipoglikemicima prema potrebi. |
| Akutni pankreatitis | Ukinuti liječenje bolesnika deksametazonom. |
| Drugi štetni događaji ≥3. stupnja povezani s deksametazonom | Prekinuti liječenje deksametazonom dok se štetni događaj ne povuče do ≤2. stupnja. Nastaviti liječenje u dozi koja je za jednu razinu niža od prethodne. |
Ako se oporavak od toksičnosti produlji više od 14 dana, primjenu deksametazona nastaviti u dozi koja je za jednu razinu niža od prethodne.
Tablica 5. Smanjenje doze deksametazona
| Razina doze | Dob ≤75 godinaDoza (od 1. do 8. ciklusa: 1., 2., 4., 5., 8.,9., 11., 12. dan 21-dnevnog ciklusa;9. ciklus i nadalje: 1., 2., 8., 9. dan 21-dnevnog ciklusa) | Dob >75 godinaDoza (od 1. do 8. ciklusa: 1., 2., 4., 5.,8., 9., 11., 12. dan 21-dnevnog ciklusa;9. ciklus i nadalje: 1., 2., 8., 9. dan 21-dnevnog ciklusa) |
| Početna doza | 20 mg | 10 mg |
| Razina doze -1 | 12 mg | 6 mg |
| Razina doze -2 | 8 mg | 4 mg |
Primjenu deksametazona treba prekinuti u slučaju da bolesnik ne podnosi 8 mg ako je u dobi
≤75 godina ili 4 mg ako je u dobi >75 godina.
U slučaju trajnog prekida primjene bilo koje komponente linije liječenja, o nastavku primjene ostalih
lijekova odlučuje liječnik.
Pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom
Preporučena početna doza pomalidomida iznosi 4 mg peroralno i uzima se jedanput na dan od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.
Preporučena doza deksametazona iznosi 40 mg peroralno i uzima se jedanput na dan 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.
Terapiju pomalidomidom u kombinaciji s deksametazonom treba primjenjivati do progresije bolesti ili
do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Prilagodba doze ili prekid primjene pomalidomida
Upute za prekid primjene ili smanjenje doze zbog nuspojava povezanih s pomalidomidom navedene su u tablicama 2 i 3.
Prilagodba doze ili prekid primjene deksametazona
Upute za prilagodbu doze zbog nuspojava povezanih s deksametazonom navedene su u tablici 4. Upute za smanjenje doze zbog nuspojava povezanih s deksametazonom navedene su u tablici 6 u nastavku.
Međutim, odluke o prekidu primjene doze / nastavku liječenja donosi liječnik prema važećem sažetku
opisa svojstava lijeka.
Tablica 6. Smanjenje doze deksametazona
| Razina doze | Dob ≤75 godina1., 8., 15. i 22. dan svakog 28- dnevnog ciklusa | Dob >75 godina1., 8., 15. i 22. dan svakog 28-dnevnog ciklusa |
| Početna doza | 40 mg | 20 mg |
| Razina doze -1 | 20 mg | 12 mg |
| Razina doze -2 | 10 mg | 8 mg |
Primjenu deksametazona treba prekinuti u slučaju da bolesnik ne podnosi 10 mg ako je u dobi ≤75
godina ili 8 mg ako je u dobi >75 godina.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze pomalidomida.
Pomalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom
U bolesnika u dobi >75 godina, početna doza deksametazona je:
-
od 1. do 8. ciklusa: 10 mg jedanput na dan 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana svakog 21-dnevnog ciklusa
-
od 9. ciklusa nadalje: 10 mg jedanput na dan 1., 2., 8. i 9. dana svakog 21-dnevnog ciklusa.
Pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom
U bolesnika u dobi od >75 godina, početna doza deksametazona je:
-
20 mg jedanput na dan 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa.
Oštećenje funkcije jetre
Bolesnici s ukupnim bilirubinom u serumu >1,5 x GGN (gornja granica normale) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Oštećenje funkcije jetre ima skromni učinak na farmakokinetiku pomalidomida (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre definiranim na temelju Child-Pugh kriterija, prilagodba početne doze pomalidomida nije potrebna. Ipak, bolesnike s oštećenjem funkcije jetre treba pozorno pratiti zbog mogućih nuspojava i, prema potrebi, smanjiti dozu ili prekinuti primjenu pomalidomida.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze pomalidomida. U dane kad je primijenjena hemodijaliza, bolesnici trebaju uzeti svoju dozu pomalidomida nakon postupka hemodijalize.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene pomalidomida u djece u dobi od 0 do 17 godina u indikaciji multiplog mijeloma.
Pomalidomid je ispitivan izvan odobrenih indikacija u djece u dobi od 4 do 18 godina s rekurentnim ili progresivnim tumorima mozga, no na temelju rezultata ispitivanja nije se moglo zaključiti da koristi od takve primjene nadmašuju rizike. Trenutačno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.
Način primjene
Peroralna primjena.
Pomalidomide Zentiva tvrde kapsule treba uzimati peroralno u isto vrijeme svakoga dana. Kapsule se ne smiju otvarati, lomiti ili žvakati (vidjeti dio 6.6). Kapsule treba progutati cijele, po mogućnosti s vodom, s hranom ili bez nje. Ako bolesnik jedan dan zaboravi uzeti dozu pomalidomida, sljedeći dan ne smije uzeti veću dozu kako bi nadoknadio propuštenu, nego uobičajenu propisanu dozu prema rasporedu za taj dan.
Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se pritisnuti samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.
Teratogenost
Pomalidomid se ne smije uzimati u trudnoći jer se očekuje teratogeni učinak. Pomalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznati teratogen za ljude koji uzrokuje teške životno ugrožavajuće urođene mane kod djeteta. Otkriveno je da je pomalidomid teratogen u štakora i kunića kad se primjenuje tijekom razdoblja glavne organogeneze (vidjeti dio 5.3).
Svi bolesnici moraju ispuniti uvjete programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da bolesnik nije u reproduktivnoj dobi.
Kriteriji za žene koje nisu u reproduktivnoj dobi
Smatra se da bolesnica ili partnerica bolesnika nije u reproduktivnoj dobi ako ispunjava barem jedan od
sljedećih kriterija:
-
dob ≥50 godina te prirodno amenoroična tijekom ≥1 godine (amenoreja nakon kemoterapije ili
u razdoblju dojenja ne isključuje reproduktivni potencijal)
-
prerano zatajivanje rada jajnika verificirano od strane ginekologa
-
prethodna obostrana salpingoovarijektomija ili histerektomija
-
XY genotip, Turnerov sindrom, ageneza maternice.
Savjetovanje
Pomalidomid je kontraindiciran za žene u reproduktivnoj dobi, osim ako se ispune svi sljedeći zahtjevi:
-
žena razumije očekivani teratogeni rizik za nerođeno dijete
-
razumije potrebu za djelotvornom kontracepcijom, bez prekida, najmanje 4 tjedna prije početka liječenja te kroz cjelokupno trajanje liječenja kao i najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja
-
čak i ako žena u reproduktivnoj dobi ima amenoreju, mora se pridržavati svih savjeta za djelotvornu kontracepciju
-
žena mora biti u stanju pridržavati se mjera djelotvorne kontracepcije
-
informirana je i shvaća moguće posljedice trudnoće i potrebu za hitnim savjetovanjem u
slučaju rizika od trudnoće
-
shvaća potrebu da se s liječenjem započne odmah po izdavanju pomalidomida, a nakon
negativnog testa na trudnoću
-
shvaća potrebu i prihvaća podvrgnuti se testiranju na trudnoću najmanje svaka 4 tjedna osim u
slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda
-
potvrđuje da razumije rizike i nužne mjere opreza povezane s primjenom pomalidomida.
Kod žena reproduktivne dobi liječnik pri propisivanju ovoga lijeka mora provjeriti:
-
da se bolesnica pridržava uvjeta programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o
odgovarajućoj razini razumijevanja
-
da je bolesnica razumjela prethodno navedene uvjete.
Za muške bolesnike koji uzimaju pomalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je pomalidomid prisutan u ljudskoj spermi tijekom liječenja. Kao mjera opreza i uzimajući u obzir posebne populacije s potencijalno produljenim vremenom eliminacije, primjerice u slučaju oštećenja funkcije jetre, svi muški bolesnici koji uzimaju pomalidomid moraju ispuniti sljedeće uvjete:
-
razumiju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u spolne odnose s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi
-
shvaćaju potrebu za uporabom prezervativa u slučaju spolne aktivnosti s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi koja ne koristi učinkovitu kontracepciju tijekom trajanja liječenja, tijekom prekida doze i 7 dana nakon prekida primjene i/ili prestanka liječenja. To uključuje muškarce kojima je učinjena vazektomija koji moraju upotrebljavati prezervative pri spolnoj aktivnosti s trudnicom ili ženom reproduktivne dobi jer sjemena tekućina može sadržavati pomalidomid čak i u odsutnosti spermatozoida.
-
shvaćaju da, ako njihova partnerica zatrudni dok uzimaju pomalidomid ili 7 dana nakon što su prestali uzimati pomalidomid, trebaju odmah obavijestiti nadležnog liječnika te da se preporučuje uputiti partnericu liječniku specijalistu ili liječniku s iskustvom u teratologiji radi pregleda i savjeta.
Kontracepcija
Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati barem jednu djelotvornu metodu kontracepcije najmanje 4 tjedna prije terapije, tijekom i najmanje 4 tjedna nakon liječenja pomalidomidom čak i u slučaju prekida liječenja, osim ako se bolesnica obveže na apsolutnu i neprekidnu apstinenciju koja se će se potvrđivati mjesečno. Ako za bolesnicu nije utvrđena djelotvorna kontracepcija, bolesnicu se mora uputiti odgovarajuće osposobljenom zdravstvenom radniku za savjet o kontracepciji kako bi je mogla početi primjenjivati.
Sljedeće se metode kontracepcije smatraju djelotvornim:
-
implantat
-
intrauterini uložak s otpuštanjem levonorgestrela
-
depo preparat medroksiprogesteron acetata
-
podvezivanje jajovoda
-
spolni odnos samo s partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi dvjema negativnim analizama sperme
-
progesteronske tablete koje inhibiraju ovulaciju (tj. dezogestrel).
Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije u bolesnika s multiplim mijelomom koji uzimaju pomalidomid i deksametazon, ne preporučuju se kombinirane peroralne kontracepcijske tablete (vidjeti također dio 4.5). Ako bolesnica trenutačno primjenjuje kombiniranu oralnu kontracepciju, treba je zamijeniti nekom od prethodno navedenih djelotvornih metoda. Rizik od venske tromboembolije nastavlja se još 4 do 6 tjedana nakon prekida liječenja kombiniranim oralnim kontraceptivima.
Djelotvornost steroidnih kontraceptiva može biti umanjena tijekom istodobnog liječenja
deksametazonom (vidjeti dio 4.5).
Implantati i intrauterini ulošci koji otpuštaju levonorgestrel povezani su s povećanim rizikom od infekcije u vrijeme umetanja te s neredovitim vaginalnim krvarenjem. Treba razmotriti profilaktičku uporabu antibiotika, posebice u bolesnica s neutropenijom.
Intrauterini ulošci koji oslobađaju bakar općenito se ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vrijeme umetanja te gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može ugroziti bolesnicu s teškom neutropenijom ili teškom trombocitopenijom.
Testiranje na trudnoću
U skladu s lokalnom praksom, žene reproduktivne dobi moraju se, pod liječničkim nadzorom, podvrgnuti testovima na trudnoću, osjetljivosti od najmanje 25 mIU/ml, kako je to opisano u nastavku. Taj zahtjev uključuje žene reproduktivne dobi koje primjenjuju apsolutnu i neprekidnu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću trebalo bi obaviti isti dan kada i propisivanje i izdavanje lijeka. Do izdavanja pomalidomida ženama reproduktivne dobi treba doći unutar 7 dana od propisivanja.
Prije početka liječenja
Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba provesti tijekom konzultacija kada se propisuje pomalidomid ili 3 dana prije posjeta liječniku koji propisuje lijek kada bolesnica primjenjuje djelotvornu kontracepciju najmanje 4 tjedna. Test treba potvrditi da bolesnica nije trudna u vrijeme početka liječenja pomalidomidom.
Praćenje i završetak liječenja
Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba ponavljati najmanje svaka 4 tjedna, uključujući najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja, osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda. Te testove na trudnoću treba provoditi na dan propisivanja lijeka ili 3 dana prije posjete liječniku koji propisuje lijek.
Dodatne mjere opreza
Bolesnike treba upozoriti da nikada ne daju svoj lijek drugoj osobi te da sve neiskorištene kapsule vrate
svom ljekarniku nakon završetka liječenja.
Bolesnici ne smiju darivati krv, sjeme ili spermu tijekom liječenja (uključujući tijekom privremenih
prekida liječenja) i još najmanje 7 dana nakon prekida liječenja pomalidomidom.
Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama (vidjeti dio 6.6).
Edukacijski materijali, ograničenja pri propisivanju i izdavanju lijeka
Kako bi pomogao bolesnicima u izbjegavanju izloženosti fetusa pomalidomidu, nositelj odobrenja će zdravstvene radnike snabdjeti edukacijskim materijalima da naglasi upozorenja o očekivanoj teratogenosti pomalidomida, pruži savjet o kontracepciji prije početka liječenja te ponudi smjernice o potrebi testiranja na trudnoću. Liječnik koji propisuje lijek mora obavijestiti bolesnika o očekivanom teratogenom riziku i strogim mjerama prevencije trudnoće kako je to navedeno u programu prevencije trudnoće te ponuditi bolesnicima odgovarajuću edukacijsku brošuru za bolesnike, karticu za bolesnika i/ili ekvivalentni materijal prema dogovoru sa svakim nacionalnim nadležnim tijelom. U suradnji s nacionalnim nadležnim tijelom uveden je program kontroliranog pristupa lijeku koji uključuje uporabu kartice za bolesnika i/ili ekvivalentnog materijala za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja lijeka i prikupljanje informacija o indikaciji kako bi se nadzirala primjena lijeka izvan odobrenih indikacija unutar nacionalnog područja. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću trebalo bi obaviti isti dan kada i propisivanje i izdavanje lijeka. Pomalidomid se ženama reproduktivne dobi treba izdati unutar 7 dana od propisivanja i negativnog rezultata testa na trudnoću provedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnoj dobi na jedan se recept može propisati terapija za najviše 4 tjedna prema režimima doziranja za odobrene indikacije (vidjeti dio 4.2), a svim drugim bolesnicima za najviše 12 tjedana.
Hematološki događaji
Neutropenija je bila najčešće zabilježena hematološka nuspojava 3. ili 4. stupnja kod bolesnika s relapsnim/refraktornim oblikom multiplog mijeloma nakon koje su slijedile anemija i trombocitopenija. Bolesnike valja nadzirati zbog hematoloških nuspojava, osobito neutropenije. Bolesnicima treba savjetovati da što prije prijave febrilne epizode. Liječnici trebaju obratiti pozornost na znakove krvarenja, uključujući epistakse, posebice u slučaju istodobne primjene lijekova za koje se zna da povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.2). Bolesnicima može biti potrebna potpora primjenom krvnih preparata i/ili čimbenika rasta.
Tromboembolijski događaji
U bolesnika koji primaju pomalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom ili u kombinaciji s deksametazonom, nastali su venski tromboembolijski događaji (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije) te arterijski trombotski događaji (infarkt miokarda i cerebrovaskularni akcident) (vidjeti dio 4.8). Bolesnike s poznatim čimbenicima rizika za tromboemboliju - uključujući prethodnu trombozu – treba pomno nadzirati. Treba poduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da
obrate pozornost na znakove i simptome tromboembolije. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako osjete simptome poput nedostatka zraka, bolova u prsima, oticanja ruku ili nogu.
Preporučuje se antikoagulacijska terapija (osim ako je kontraindicirana), primjerice acetilsalicilatnom kiselinom, varfarinom, heparinom ili klopidogrelom, osobito kod bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika za trombozu. Odluku o primjeni profilaktičkih mjera treba donijeti nakon pažljive procjene rizičnih čimbenika kod pojedinog bolesnika. U kliničkim ispitivanjima, bolesnici su primali profilaksu acetilsalicilatnom kiselinom ili alternativnu antitrombotsku terapiju. Primjena eritropoetskih lijekova podrazumijeva rizik od trombotskih događaja uključujući tromboemboliju. Eritropoetske lijekove, i druge lijekove koji mogu povećati rizik od tromboze, treba stoga primjenjivati oprezno.
Poremećaji funkcije štitne žlijezde
Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma. Prije početka liječenja preporučuje se optimalna kontrola komorbiditetnih stanja koja utječu na funkciju štitne žlijezde. Preporučuje se funkciju štitne žlijezde provjeriti na početku te nadzirati tijekom liječenja.
Periferna neuropatija
Bolesnici s prisutnom perifernom neuropatijom ≥ 2. stupnja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja s pomalidomidom. Kada se za takve bolesnike razmatra mogućnost liječenja pomalidomidom, potreban je odgovarajući oprez.
Značajni poremećaj srčane funkcije
Bolesnici sa značajno poremećenom srčanom funkcijom (kongestivno zatajenje srca [stupanj III ili IV prema NYHA klasifikaciji]; infarktom miokarda unutar 12 mjeseci od početka ispitivanja; nestabilnom ili slabo kontroliranom anginom pektoris) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja s pomalidomidom. Srčani događaji, uključujući kongestivno zatajenje srca, edem pluća i fibrilaciju atrija (vidjeti dio 4.8), zabilježeni su uglavnom u bolesnika s postojećom bolešću srca ili s čimbenicima rizika za srčanu bolest. Kada se za takve bolesnike razmatra mogućnost liječenja pomalidomidom, potreban je odgovarajući oprez uključujući povremeno praćenje znakova ili simptoma srčanih događaja.
Sindrom lize tumora
Rizik od lize tumora najveći je u onih bolesnika koji imaju veliku tumorsku masu prije početka liječenja. Te bolesnike treba pomno nadzirati te poduzimati odgovarajuće mjere opreza.
Druge primarne maligne bolesti
Druge primarne maligne bolesti, primjerice nemelanomski rak kože, zabilježene su kod bolesnika koji primaju pomalidomid (vidjeti dio 4.8). Zbog moguće pojave drugih primarnih malignih bolesti liječnici trebaju, prije i tijekom liječenja, pozorno obraditi bolesnike uporabom standardnih testova probira i prema potrebi započeti liječenje.
Alergijske reakcije i teške kožne reakcije
Uz primjenu pomalidomida zabilježeni su angioedem, anafilaktička reakcija i teške dermatološke reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (vidjeti dio 4.8). Liječnici trebaju upozoriti bolesnike na znakove i simptome tih reakcija i uputiti ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Pomalidomid se mora ukinuti u slučaju eksfolijativnog ili buloznog osipa, ili ako postoji sumnja na Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima te se više ne smije uvoditi u liječenje nakon prekida zbog navedenih reakcija. Bolesnici koji su prije imali ozbiljne alergijske reakcije povezane s talidomidom ili lenalidomidom bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Za takve bolesnike može postojati veći rizik od reakcija preosjetljivosti i ne smiju primati pomalidomid. O prekidu ili ukidanju primjene pomalidomida
treba razmisliti u slučaju osipa na koži 2. do 3. stupnja. Pomalidomid se mora trajno ukinuti u slučaju angioedema i anafilaktičke reakcije.
Omaglica i konfuzija
Omaglica i konfuzno stanje zabilježeni su uz pomalidomid. Bolesnici moraju izbjegavati situacije u kojima bi omaglica ili konfuzija mogle predstavljati teškoću te ne smiju uzimati druge lijekove koji mogu prouzročiti omaglicu ili konfuziju ako prije toga nisu zatražili savjet liječnika.
Intersticijska bolest pluća (IBP)
Kod primjene pomalidomida opažena je intersticijska bolest pluća (IBP) i uz nju povezani događaji, uključujući slučajeve pneumonitisa. Kako bi se isključila IBP, potrebno je pažljivo procijeniti bolesnike s akutnom pojavom ili neobjašnjenim pogoršanjem plućnih simptoma. Pomalidomid treba prekinuti sve dok se ne ispitaju ovi simptomi, i ako se potvrdi IBP potrebno je započeti odgovarajuće liječenje. S primjenom pomalidomida se može nastaviti samo nakon temeljite procjene koristi i rizika.
Poremećaji funkcije jetre
U bolesnika liječenih pomalidomidom opažene su izrazito povišene razine alanin aminotransferaze i bilirubina (vidjeti dio 4.8). Bilo je i slučajeva hepatitisa koji su rezultirali ukidanjem primjene pomalidomida. Preporučuje se redovito pratiti funkciju jetre u prvih 6 mjeseci liječenja pomalidomidom, a nakon toga, kako je klinički indicirano.
Infekcije
Reaktivacija hepatitisa B rijetko je zabilježena u bolesnika koji primaju pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom, a koji su prije bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV). Neki od tih slučajeva napredovali su u akutno zatajenje funkcije jetre, što je rezultiralo prekidom primjene pomalidomida. Status infekcije virusom hepatitisa B treba ustanoviti prije započinjanja liječenja pomalidomidom.
Bolesnicima s pozitivnim testom na infekciju virusom hepatitisa B preporučuje se da zatraže savjet liječnika s iskustvom u liječenju hepatitisa B. Potreban je oprez kada se pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom primjenjuje u bolesnika koji su prije bili zaraženi virusom hepatitisa B, uključujući bolesnike koji su anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. U tih bolesnika treba pomno pratiti pojavu znakova i simptoma aktivne infekcije virusom hepatitisa B tijekom cijele terapije.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Pri primjeni pomalidomida zabilježeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Slučajevi PML-a zabilježeni su nekoliko mjeseci do nekoliko godina nakon početka liječenja pomalidomidom. Ti su slučajevi obično zabilježeni u bolesnika koji istodobno uzimaju deksametazon ili koji su prethodno liječeni drugom imunosupresivnom kemoterapijom. Liječnici trebaju u redovitim intervalima pratiti bolesnike i trebaju uzeti u obzir pojavu PML-a u diferencijalnoj dijagnozi u bolesnika s novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima. Bolesnicima je također potrebno savjetovati da obavijeste svoje partnere ili njegovatelje o liječenju jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan.
Dijagnostička obrada za utvrđivanje PML-a treba se temeljiti na neurološkom pregledu, magnetskoj rezonanci mozga, analizi cerebrospinalnog likvora na DNK virusa JC (JCV) metodom lančane reakcije polimerazom (PCR) ili biopsijom mozga s testiranjem na JCV. Negativni rezultat metode PCR za JCV ne isključuje PML. Ako se ne može postaviti druga dijagnoza, može biti potrebno daljnje praćenje i procjenjivanje bolesnika.
Ako se sumnja na PML, daljnje doziranje mora se obustaviti do isključenja PML-a. Ako je PML
potvrđen, davanje pomalidomida mora se trajno prekinuti.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.
Učinak pomalidomida na druge lijekove
Ne očekuje se da će pomalidomid prouzročiti klinički važne farmakokinetičke interakcije zbog inhibicije ili indukcije izoenzima P450 ili inhibicije prijenosnika kad se primjenjuje istodobno sa supstratima tih enzima ili prijenosnika. Mogućnost takvih interakcija, uključujući mogući utjecaj pomalidomida na farmakokinetiku kombiniranih oralnih kontraceptiva, nije klinički evaluirana (vidjeti dio 4.4 Teratogenost).
Učinak drugih lijekova na pomalidomid
Pomalidomid se djelomično metabolizira preko CYP1A2 i CYP3A4/5. On je također supstrat P- glikoproteina. Istodobna primjena pomalidomida s jakim inhibitorom CYP3A4/5 i P-gp-a ketokonazolom, ili jakim induktorom CYP3A4/5 karbamazepinom, nije imala klinički važnog učinka na izloženost pomalidomidu. Istodobna primjena jakog inhibitora CYP1A2 fluvoksamina s pomalidomidom u prisutnosti ketokonazola, povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za 107% uz 90%-tni interval pouzdanosti [91% do 124%] u usporedbi s pomalidomidom s ketokonazolom. U drugom ispitivanju, u kojem je procijenjen doprinos samo inhibitora CYP1A2 na promjene metabolizma, istodobna primjena samog fluvoksamina s pomalidomidom povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za 125% uz 90%-tni interval pouzdanosti [98% do 157%] u usporedbi sa samim pomalidomidom. Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, dozu pomalidomida smanjite za 50%.
Deksametazon
Istodobna primjena višestrukih doza do 4 mg pomalidomida i 20 mg do 40 mg deksametazona (slabog do umjerenog induktora nekoliko CYP enzima uključujući CYP3A) bolesnicima s multiplim mijelomom nije imala učinka na farmakokinetiku pomalidomida u usporedbi s onom kad se pomalidomid primjenjivao sam.
Učinak deksametazona na varfarin nije poznat. Savjetuje se pozorno nadzirati koncentracije varfarina
tijekom liječenja.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije. Ako žena liječena pomalidomidom zatrudni, liječenje se mora prekinuti i bolesnicu je potrebno uputiti liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Ako partnerica bolesnika koji uzima pomalidomid zatrudni, preporučuje se uputiti je liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Pomalidomid je prisutan u ljudskom sjemenu. Kao mjera opreza, svi muški bolesnici koji uzimaju pomalidomid trebaju upotrebljavati prezervative tijekom trajanja liječenja, za vrijeme prekida liječenja i 7 dana nakon završetka liječenja ako im je partnerica trudna ili u reproduktivnoj dobi te ne primjenjuje kontracepciju (vidjeti dijelove 4.4).
Trudnoća
Očekuje se da će pomalidomid imati teratogeni učinak u ljudi. Pomalidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće i kod žena u reproduktivnoj dobi, osim kad su zadovoljeni svi uvjeti za prevenciju trudnoće (vidjeti dijelove 4.4).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se pomalidomid u majčino mlijeko u ljudi. Pomalidomid je bio otkriven u mlijeku ženki štakora tijekom laktacije nakon primjene u majke. Zbog mogućih nuspojava od pomalidomida u dojenčadi, mora se odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Otkriveno je da pomalidomid negativno utječe na plodnost i da je teratogen u životinja. Pomalidomid je prelazio placentu i bio je detektiran u fetalnoj krvi nakon primjene skotnim ženkama kunića (vidjeti dio 5.3).
Pomalidomid malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Umor, snižena razina svijesti, konfuzija i omaglica prijavljeni su uz primjenu pomalidomida. Ako se u bolesnika pojavi takav utjecaj lijeka, treba ga upozoriti da ne upravlja vozilima, ne rukuje strojevima ili ne obavlja rizične zadatke za vrijeme liječenja pomalidomidom.
Sažetak sigurnosnog profila
Pomalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom
Najčešće zabilježeni poremećaji krvi i limfnog sustava bili su neutropenija (54,0%), trombocitopenija (39,9%) i anemija (32,0%). Ostale najčešće zabilježene nuspojave uključivale su perifernu senzornu neuropatiju (48,2%), umor (38,8%), proljev (38,1%), konstipaciju (38,1%) i periferni edem (36,3%). Najčešće zabilježene nuspojave 3. ili 4. stupnja bile su poremećaji krvi i limfnog sustava koji su uključivali neutropeniju (47,1%), trombocitopeniju (28,1%) i anemiju (15,1%). Najčešće zabilježena ozbiljna nuspojava bila je pneumonija (12,2%). Ostale ozbiljne nuspojave uključivale su pireksiju (4,3%), infekciju donjih dišnih puteva (3,6%), influencu (3,6%), plućnu emboliju (3,2%), fibrilaciju atrija (3,2%) i akutno oštećenje bubrega (2,9%).
Pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom
U kliničkim ispitivanjima, najčešće zabilježene nuspojave bile su poremećaji krvi i limfnog sustava koji su uključivali anemiju (45,7%), neutropeniju (45,3%) i trombocitopeniju (27%); opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene koji su uključivali umor (28,3%), pireksiju (21%) i periferne edeme (13%); i infekcije i infestacije koje su uključivali pneumoniju (10,7%). Nuspojave periferne neuropatije bile su zabilježene u 12,3% bolesnika, a venska embolija ili tromboza (VTE) u 3,3% bolesnika. Najčešće zabilježene nuspojave 3. ili 4. stupnja bile su poremećaji krvi i limfnog sustava koji su uključivali neutropeniju (41,7%), anemiju (27%) i trombocitopeniju (20,7%); infekcije i infestacije koje su uključivale pneumoniju (9%); i opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene koji su uključivali umor (4,7%), pireksiju (3%) i periferne edeme (1,3%). Najčešće zabilježena ozbiljna nuspojava bila je pneumonija (9,3%). Ostale ozbiljne nuspojave uključivale su febrilnu neutropeniju (4,0%), neutropeniju (2,0%), trombocitopeniju (1,7%) i VTE (1,7%).
Nuspojave su češće nastajale tijekom prva 2 ciklusa liječenja pomalidomidom.
Tablični popis nuspojava
Sve nuspojave i nuspojave 3. ili 4. stupnja opažene u bolesnika liječenih pomalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom, pomalidomidom u kombinaciji s deksametazonom te iz praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, navedene su u tablici 7 prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.
Učestalosti nuspojava definirane su u skladu s važećom smjernicom kao: vrlo česte (≥1/10), česte (≥1/100 i <1/10), manje česte (≥1/1000 i <1/100) i nepoznato (učestalost se ne može utvrditi).
Tablica 7. Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet
| Kombinacija terapije | Pomalidomid/ bortezomib/deksametazon | Pomalidomid/ deksametazon | ||
| Klasifikacija organskih sustava / preporučeni pojam | Sve nuspojave | Nuspojave3. − 4. stupnja | Sve nuspojave | Nuspojave3. − 4. stupnja |
| Infekcije i infestacije | ||||
| pneumonija | vrlo često | vrlo često | - | - |
| pneumonija (bakterijske, virusne i gljivične infekcije, uključujući oportunističke infekcije) | - | - | vrlo često | često |
| bronhitis | vrlo često | često | često | manje često |
| infekcija gornjih dišnih puteva | vrlo često | često | često | često |
| virusna infekcija gornjih dišnih puteva | vrlo često | - | - | - |
| sepsa | često | često | - | - |
| septički šok | često | često | - | - |
| neutropenijska sepsa | - | - | često | često |
| kolitis uzrokovan bakterijomClostridium difficile | često | često | - | - |
| bronhopneumonija | - | - | često | često |
| infekcija dišnih puteva | često | često | često | često |
| infekcija donjih dišnih puteva | često | često | - | - |
| infekcija pluća | često | manje često | - | - |
| influenca | vrlo često | često | - | - |
| bronhiolitis | često | često | - | - |
| infekcija mokraćnog sustava | vrlo često | često | - | - |
| nazofaringitis | - | - | često | - |
| herpes zoster | - | - | često | manje često |
| reaktivacija hepatitisa B | - | - | nepoznato* | nepoznato* |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | ||||
| karcinom bazalnih stanica | često | manje često | - | - |
| karcinom bazalnih stanica kože | - | - | manje često | manje često |
| karcinom pločastih stanica kože | - | - | manje često | manje često |
| Kombinacija terapije | Pomalidomid/ bortezomib/deksametazon | Pomalidomid/ deksametazon | ||
| Klasifikacija organskih sustava / preporučeni pojam | Sve nuspojave | Nuspojave3. − 4. stupnja | Sve nuspojave | Nuspojave3. − 4. stupnja |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | ||||
| neutropenija | vrlo često | vrlo često | vrlo često | vrlo često |
| trombocitopenija | vrlo često | vrlo često | vrlo često | vrlo često |
| leukopenija | vrlo često | često | vrlo često | često |
| anemija | vrlo često | vrlo često | vrlo često | vrlo često |
| febrilna neutropenija | često | često | često | često |
| limfopenija | često | često | - | - |
| pancitopenija | - | - | često* | često* |
| Poremećaji imunološkog sustava | ||||
| angioedem | - | - | često* | manje često* |
| urtikarija | - | - | često* | manje često* |
| anafilaktička reakcija | nepoznato* | nepoznato* | - | - |
| odbacivanje transplantiranog solidnog organa | nepoznato* | - | - | - |
| Endokrini poremećaji | ||||
| hipotireoza | manje često* | - | - | - |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | ||||
| hipokalijemija | vrlo često | često | - | - |
| hiperglikemija | vrlo često | često | - | - |
| hipomagnezijemija | često | često | - | - |
| hipokalcijemija | često | često | - | - |
| hipofosfatemija | često | često | - | - |
| hiperkalijemija | često | često | često | često |
| hiperkalcijemija | često | često | - | - |
| hiponatrijemija | - | - | često | često |
| smanjen apetit | - | - | vrlo često | manje često |
| hiperuricemija | - | - | često* | često* |
| sindrom lize tumora | - | - | manje često* | manje često* |
| Psihijatrijski poremećaji | ||||
| nesanica | vrlo često | često | - | - |
| depresija | često | često | - | - |
| konfuzno stanje | - | - | često | često |
| Poremećaji živčanog sustava | ||||
| periferna senzoričkaneuropatija | vrlo često | često | često | manje često |
| Kombinacija terapije | Pomalidomid/ bortezomib/deksametazon | Pomalidomid/ deksametazon | ||
| Klasifikacija organskih sustava / preporučeni pojam | Sve nuspojave | Nuspojave3. − 4. stupnja | Sve nuspojave | Nuspojave3. − 4. stupnja |
| omaglica | vrlo često | manje često | često | manje često |
| tremor | vrlo često | manje često | često | manje često |
| sinkopa | često | često | - | - |
| periferna senzomotoričkaneuropatija | često | često | - | - |
| parestezija | često | - | - | - |
| disgeuzija | često | - | - | - |
| snižena razina svijesti | - | - | često | često |
| intrakranijalno krvarenje | - | - | često* | manje često* |
| cerebrovaskularni incident | - | - | manje često* | manje često* |
| Poremećaji oka | ||||
| katarakta | često | često | - | - |
| Poremećaji uha i labirinta | ||||
| vrtoglavica | - | - | često | često |
| Srčani poremećaji | ||||
| fibrilacija atrija | vrlo često | često | često* | često* |
| srčano zatajenje | - | - | često* | često* |
| infarkt miokarda | - | - | često* | manje često* |
| Krvožilni poremećaji | ||||
| duboka venska tromboza | često | manje često | često | manje često |
| hipotenzija | često | često | - | - |
| hipertenzija | često | često | - | - |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | ||||
| dispneja | vrlo često | često | vrlo često | često |
| kašalj | vrlo često | - | vrlo često | manje često |
| plućna embolija | često | često | često | manje često |
| epistaksa | - | - | često* | manje često* |
| intersticijska bolest pluća | - | - | često* | manje često* |
| Poremećaji probavnog sustava | ||||
| proljev | vrlo često | često | vrlo često | često |
| povraćanje | vrlo često | često | često | često |
| mučnina | vrlo često | manje često | vrlo često | manje često |
| konstipacija | vrlo često | često | vrlo često | često |
| bol u abdomenu | vrlo često | često | - | - |
| Kombinacija terapije | Pomalidomid/ bortezomib/deksametazon | Pomalidomid/ deksametazon | ||
| Klasifikacija organskih sustava / preporučeni pojam | Sve nuspojave | Nuspojave3. − 4. stupnja | Sve nuspojave | Nuspojave3. − 4. stupnja |
| bol u gornjem abdomenu | često | manje često | - | - |
| stomatitis | često | manje često | - | - |
| suha usta | često | - | - | - |
| distenzija abdomena | često | manje često | - | - |
| gastrointestinalno krvarenje | - | - | često | manje često |
| Poremećaji jetre i žuči | ||||
| hiperbilirubinemija | - | - | manje često | manje često |
| hepatitis | - | - | manje često* | - |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||||
| osip | vrlo često | često | često | često |
| pruritus | - | - | često | - |
| reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima | - | - | nepoznato* | nepoznato* |
| toksična epidermalna nekroliza | - | - | nepoznato* | nepoznato* |
| Stevens-Johnsonov sindrom | - | - | nepoznato* | nepoznato* |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | ||||
| mišićna slabost | vrlo često | često | - | - |
| bol u leđima | vrlo često | često | - | - |
| bol u kostima | često | manje često | vrlo često | često |
| grčevi u mišićima | vrlo često | - | vrlo često | manje često |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | ||||
| akutno oštećenje bubrega | često | često | - | - |
| kronično oštećenje bubrega | često | često | - | - |
| urinarna retencija | često | često | često | manje često |
| zatajenje bubrega | - | - | često | često |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | ||||
| bol u zdjelici | - | - | često | često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | ||||
| umor | vrlo često | često | vrlo često | često |
| pireksija | vrlo često | često | vrlo često | često |
| periferni edem | vrlo često | često | vrlo često | često |
| nekardijalni bol u prsnom košu | često | često | - | - |
| Kombinacija terapije | Pomalidomid/ bortezomib/deksametazon | Pomalidomid/ deksametazon | ||
| Klasifikacija organskih sustava / preporučeni pojam | Sve nuspojave | Nuspojave3. − 4. stupnja | Sve nuspojave | Nuspojave3. − 4. stupnja |
| edem | često | često | - | - |
| Pretrage | ||||
| povišena alanin aminotransferaza | često | često | često | često |
| smanjena tjelesna težina | često | često | - | - |
| smanjen broj neutrofila | - | - | često | često |
| smanjen broj bijelih krvnih stanica | - | - | često | često |
| smanjen broj trombocita | - | - | često | često |
| povišena mokraćna kiselina u krvi | - | - | često* | manje često* |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | ||||
| pad | često | često | - | - |
*Prijavljeno u razdoblju primjene nakon stavljanja u promet Opis odabranih nuspojava
Učestalosti navedene u ovom dijelu odnose se na klinička ispitivanja provedena u bolesnika liječenih pomalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (Pom+Btz+Dex) ili s deksametazonom (Pom+Dex).
Teratogenost
Pomalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznati teratogen za ljude koji uzrokuje teške životno ugrožavajuće urođene mane. Otkriveno je da je pomalidomid teratogen u štakora i kunića kad se primjenjuje tijekom razdoblja glavne organogeneze (vidjeti dijelove 4.4).
Neutropenija i trombocitopenija
Neutropeniju je razvilo do 54,0% (Pom+Btz+Dex) bolesnika [47,1% (Pom+Btz+Dex) 3. ili
4. stupnja]. Neutropenija je dovela do prestanka primjene pomalidomida u 0,7% bolesnika i rijetko je bila ozbiljna.
Febrilna neutropenija zabilježena je u 3,2% (Pom+Btz+Dex) bolesnika i 6,7% (Pom+Dex) bolesnika, a bila je ozbiljna u 1,8% (Pom+Btz+Dex) bolesnika i 4,0% (Pom+Dex) bolesnika (vidjeti dijelove 4.4).
Trombocitopenija se pojavila u 39,9% (Pom+Btz+Dex) bolesnika i 27,0% (Pom+Dex) bolesnika. Trombocitopenija je bila 3. ili 4. stupnja u 28,1% (Pom+Btz+Dex) bolesnika i 20,7% (Pom+Dex) bolesnika, dovela je do prestanka primjene pomalidomida u 0,7% (Pom+Btz+Dex) bolesnika i 0,7% (Pom+Dex) bolesnika, a bila je ozbiljna u 0,7% (Pom+Btz+Dex) i 1,7% (Pom+Dex) bolesnika (vidjeti dijelove 4.4).
Neutropenija i trombocitopenija obično su se češće pojavile u prva 2 ciklusa terapije pomalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom ili s deksametazonom.
Infekcija
Infekcija je bila najčešća nehematološka toksičnost.
Infekcija se razvila u 83,1% (Pom+Btz+Dex) bolesnika i 55,0% (Pom+Dex) bolesnika [34,9% (Pom+Btz+Dex) i 24,0% (Pom+Dex) 3. ili 4. stupnja]. Najčešće infekcije bile su infekcije gornjih dišnih puteva i pneumonija. Smrtonosne infekcije (5. stupnja) nastale su u 4,0% (Pom+Btz+Dex) bolesnika i 2,7% (Pom+Dex) bolesnika. Infekcije su dovele do prestanka primjene pomalidomida u 3,6% (Pom+Btz+Dex) bolesnika i 2,0% (Pom+Dex) bolesnika.
Tromboembolijski događaji
Profilaksa acetilsalicilatnom kiselinom (i drugim antikoagulansima u visokorizičnih bolesnika) bila je u kliničkim ispitivanjima obavezna za sve bolesnike. Preporučuje se antikoagulantna terapija (osim ako je kontraindicirana) (vidjeti dio 4.4).
Venski tromboembolijski događaji (VTE) zabilježeni su u 12,2% (Pom+Btz+Dex) i 3,3% (Pom+Dex) bolesnika (5,8% (Pom+Btz+Dex) i 1,3% (Pom+Dex) 3. ili 4. stupnja). VTE je zabilježen kao ozbiljna nuspojava u 4,7% (Pom+Btz+Dex) i 1,7% (Pom+Dex) bolesnika, reakcije sa smrtnim ishodom nisu bile zabilježene, a zbog VTE-a terapiju pomalidomidom prekinulo je do 2,2% (Pom+Btz+Dex) bolesnika.
Periferna neuropatija ‒ pomalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom
Bolesnici u kojih je u 14 dana prije randomizacije bila prisutna periferna neuropatija ≥2. stupnja s bolovima bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Periferna neuropatija razvila se u 55,4% bolesnika (10,8% 3. stupnja; 0,7% 4. stupnja). Stope prilagođene za izloženost bile su slične u svim terapijskim skupinama. Približno 30% bolesnika s perifernom neuropatijom imalo je neuropatiju u anamnezi na početku ispitivanja. Periferna neuropatija dovela je prestanka primjene bortezomiba u približno 14,4% bolesnika, pomalidomida u 1,8% i deksametazona u 1,8% bolesnika u skupini Pom+Btz+Dex i 8,9% bolesnika u skupini Btz+Dex.
Periferna neuropatija ‒ pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom
Bolesnici s prisutnom perifernom neuropatijom ≥2. stupnja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Periferna neuropatija pojavila se u 12,3% bolesnika (1,0% 3. ili 4. stupnja). Nijedna nuspojava u vidu periferne neuropatije nije bila zabilježena kao ozbiljna, a periferna neuropatija dovela je do prestanka primjene u 0,3% bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Krvarenje
Hemoragijski poremećaji zabilježeni su uz primjenu pomalidomida, osobito u bolesnika s čimbenicima rizika kao što je istodobna primjena lijekova koji povećavaju sklonost krvarenju. Hemoragijski događaji uključuju epistaksu, intrakranijalno krvarenje i gastrointestinalno krvarenje.
Alergijske reakcije i teške kožne reakcije
Uz primjenu pomalidomida prijavljeni su angioedem, anafilaktička reakcija i teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima. Bolesnici s anamnezom teškog osipa koji je povezan s liječenjem lenalidomidom ili talidomidom ne smiju primati pomalidomid (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Nuspojave prijavljene u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 4 do 18 godina) s rekurentnim ili progresivnim tumorima mozga bile su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom pomalidomida u odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U zdravih dobrovoljaca ispitane su doze pomalidomida od čak 50 mg kao jednokratna doza i nisu bile zabilježene ozbiljne nuspojave povezane s predoziranjem. U bolesnika s multiplim mijelomom ispitane su doze od čak 10 mg kao višekratne doze primjenjivane jedanput na dan, bez zabilježenih ozbiljnih nuspojava povezanih s predoziranjem. Toksičnost koja je ograničavala dozu bila je mijelosupresija. U ispitivanjima je uočeno da se pomalidomid uklanja hemodijalizom.
U slučaju predoziranja preporučuje se potporno liječenje.
Farmakološka svojstva - Pomalidomide 4 mg
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, ostali imunosupresivi, ATK oznaka: L04AX06. Mehanizam djelovanja
Pomalidomid je izravno citotoksičan za mijelomske stanice, ima imunomodulatorno djelovanje i inhibira stromalnu potporu tumorskim stanicama multiplog mijeloma. Konkretno, pomalidomid inhibira proliferaciju i inducira apoptozu tumorskih stanica. Uz to, inhibira proliferaciju staničnih linija multiplog mijeloma rezistentnih na lenalidomid i sinergistički djeluje s deksametazonom inducirajući apoptozu tumorskih stanica u staničnim linijama osjetljivim i onima rezistentnim na lenalidomid.
Pomalidomid pojačava imunost posredovanu T i NK stanicama (engl. Natural Killer, NK) i inhibira stvaranje proinflamatornih citokina (npr. TNF-α i IL-6) u monocitima. Pomalidomid također inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih stanica.
Pomalidomid se vezuje izravno na protein cereblon (CRBN), dio kompleksa ligaze E3 koji uključuje protein 1 koji se veže na oštećeno mjesto deoksiribonukleinske kiseline (engl. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1, DDB1), kulin 4 (CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1) i može inhibirati autoubikvitinaciju CRBN-a unutar tog kompleksa. Ubikvitin ligaze E3 odgovorne su za poliubikvitinaciju različitih proteinskih supstrata, što može djelomično objasniti pleiotropne stanične učinke opažene kod liječenja pomalidomidom.
U prisutnosti pomalidomida in vitro, proteinski supstrati Aiolos i Ikaros podliježu ubikvitinaciji i posljedičnoj degradaciji, što dovodi do izravnih citotoksičnih i imunomodulatornih učinaka. Terapija pomalidomidom dovela je in vivo do smanjenja razina Ikarosa u bolesnika s recidivom multiplog mijeloma refraktornog na lenalidomid.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Pomalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom
Djelotvornost i sigurnost pomalidomida u kombinaciji s bortezomibom i niskom dozom deksametazona (Pom+Btz+LD-Dex) uspoređene su s bortezomibom i niskom dozom deksametazona (Btz+LD-Dex) u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III
(CC-4047-MM-007) u prethodno liječenih odraslih bolesnika s multiplim mijelomom, koji su prethodno liječeni najmanje jednom linijom terapije, uključujući lenalidomid, i u kojih je bolest napredovala tijekom ili nakon posljednje terapije. U ispitivanje je bilo uključeno i randomizirano ukupno 559 bolesnika: 281 u skupinu koja je primala Pom+Btz+LD-Dex i 278 u skupinu koja je primala Btz+LD- Dex. Među bolesnicima 54% bili su muškarci, medijan dobi za ukupnu populaciju bio je 68 godina (raspon: 27 – 89 godina). Približno 70% bolesnika bilo je refraktorno na lenalidomid (71,2% u skupini Pom+Btz+LD-Dex, 68,7% u skupini Btz+LD-Dex). U približno 40% bolesnika to je bio prvi recidiv, a oko 73% bolesnika primalo je bortezomib kao prethodnu terapiju.
Bolesnici u skupini Pom+Btz+LD-Dex primali su peroralno 4 mg pomalidomida od 1. do 14. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Bolesnici obiju skupina primali su bortezomib (1,3 mg/m2 po dozi) 1., 4.,
8. i 11. dana 21-dnevnog ciklusa od 1. do 8. ciklusa, i 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa od 9. ciklusa nadalje. Niska doza deksametazona (20 mg na dan [bolesnici u dobi ≤75 godina] ili 10 mg na dan [bolesnici u dobi >75 godina]) primjenjivana je objema skupinama bolesnika 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i
12. dana 21-dnevnog ciklusa od 1. do 8. ciklusa te 1., 2., 8. i 9. dana svakog 21-dnevnog ciklusa od
9. ciklusa nadalje. Doze su smanjivane i liječenje je privremeno prekinuto ili zaustavljeno prema potrebi
kako bi se liječila toksičnost (vidjeti dio 4.2).
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) prema procjeni neovisnog povjerenstva za ocjenu odgovora (engl. Independent Response Adjudication Committee, IRAC) na temelju kriterija Međunarodne radne skupine za mijelom (International Myeloma Working Group, IMWG). Nakon medijana praćenja od
15,9 mjeseci, medijan PFS-a u skupini Pom+Btz+LD-Dex iznosio je 11,20 mjeseci (95% CI: 9,66; 13,73), dok je u skupini Btz+LD-Dex medijan PFS-a bio 7,1 mjesec (95% CI: 5,88; 8,48).
Sažetak ukupnih podataka djelotvornosti prikazan je u tablici 8 do datuma prestanka prikupljanja podataka 26. listopada 2017. Kaplan-Meierova krivulja za PFS u ITT populaciji prikazana je na slici 1.
Tablica 8. Sažetak ukupnih podataka djelotvornosti
| Pom+Btz+LD-Dex (N = 281) | Btz+LD-Dex (N = 278) | |
| PFS (mjeseci) | ||
| Medijana (95% CI)b | 11,20 (9,66; 13,73) | 7,10 (5,88; 8,48) |
| HRc (95% CI), p-vrijednostd | 0,61 (0,49; 0,77), <0,0001 | |
| ORR, n (%) | 82,2 % | 50,0% |
| sCR | 9 (3,2) | 2 (0,7) |
| CR | 35 (12,5) | 9 (3,2) |
| VGPR | 104 (37,0) | 40 (14,4) |
| PR | 83 (29,5) | 88 (31,7) |
| OR (95% CI) e, p-vrijednostf | 5,02 (3,35; 7,52), <0,001 | |
| Trajanje odgovora (mjeseci) | ||
| Medijana (95% CI)b | 13,7 (10,94; 18,10) | 10,94 (8,11; 14,78) |
| HRc (95% CI) | 0,76 (0,56; 1,02) | |
Btz = bortezomib; CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = omjer hazarda; LD-Dex = niska doza deksametazona; OR = omjer izgleda; ORR = stopa ukupnog odgovora; PFS = preživljenje bez progresije bolesti; POM = pomalidomid;
PR = djelomičan odgovor; sCR = striktan potpuni odgovor; VGPR = vrlo dobar djelomičan odgovor
a Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.
b 95% CI za medijan
c Na temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda.
d P-vrijednost temelji se na stratificiranom log-rang testu
e Omjer izgleda odnosi se na Pom+Btz+LD-Dex:Btz+LD-Dex.
f P-vrijednost temelji se na Cochran-Mantel-Haenszelovom testu stratificiranom za dob (≤75 naspram >75 godina),
broju prethodnih linija liječenja protiv mijeloma (1 naspram >1) i beta-2 mikroglobulinu na probiru (<3,5 mg/l naspram
≥3,5 mg/l; ≤5,5 mg/l naspram >5,5 mg/l).
Medijan trajanja liječenja bio je 8,8 mjeseci (12 ciklusa liječenja) u skupini Pom+Btz+LD-Dex i 4,9 mjeseci (7 ciklusa liječenja) u skupini Btz+LD-Dex.
Produljenje PFS-a bilo je izraženije u bolesnika koji su primili samo jednu prethodnu liniju terapije. U bolesnika koji su primili 1 prethodnu liniju terapije protiv mijeloma, medijan PFS-a bio je 20,73 mjeseca (95% CI: 15,11; 27,99) u skupini Pom+Btz+LD-Dex i 11,63
mjeseca (95% CI: 7,52; 15,74) u skupini Btz+LD-Dex. Smanjenje rizika od 46% opaženo
je uz terapiju Pom+Btz+LD-Dex (HR = 0,54, 95% CI: 0,36; 0,82).
Slika 1. Preživljenje bez progresije bolesti na temelju IRAC-ove analize odgovora prema kriterijima IMWG-a (stratificirani log-rang test) (ITT populacija)
1: POM+BTZ+LD-DEX
2: BTZ+LD-DEX
Događaji: 1 = 154, 2 = 162
Log-rang p-vrijednost = <.0001 (dvostrana) HR (1vs 2) (95% CI): 0.61 (0.49, 0.77)
KM medijan u mjesecima (95% CI): 1 = 11.20 (9.66, 13.73)
2 = 7.10 (5.88, 8.48)
Broj rizičnih bolesnika
1.0
0.9
Stopa preživljavanja bez progresije bolesti
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
PFS –Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
Podaci do: 26. listopada 2017.
Prema završnoj analizi ukupnog preživljenja (OS), s datumom prestanka prikupljanja podataka od
13. svibnja 2022. (medijan razdoblja praćenja 64,5 mjeseci), medijan ukupnog preživljenja na temelju Kaplan-Meierove procjene bio je 35,6 mjeseci u skupini Pom+Btz+LD-Dex i 31,6 mjeseci u skupini Btz+LD-Dex; HR = 0,94; 95% CI: -0,77; 1,15 s ukupnom stopom događaja od 70,0%. Analiza ukupnog preživljenja nije bila prilagođena za kasnije primljene terapije.
Pomalidomid u kombinaciji s deksametazonom
Djelotvornost i sigurnost pomalidomida u kombinaciji s deksametazonom procijenjene su u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (CC-4047-MM-003), u kojem je terapija pomalidomidom s niskom dozom deksametazona (Pom+LD-Dex) bila uspoređena s monoterapijom visokim dozama deksametazona (HD-Dex) u prethodno liječenih odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim oblikom multiplog mijeloma, koji su prethodno liječeni s najmanje dvije linije terapije, uključujući lenalidomid i bortezomib, i kod kojih je bolest progredirala tijekom zadnje terapije. Ukupno je 455 bolesnika bilo uključeno u ispitivanje: 302 u skupinu koja je primala Pom+LD-Dex i 153 u skupinu koja je primala HD-Dex. Većina bolesnika bili su muškarci (59%) i bijelci (79%); medijan dobi u populaciji bio je 64 godine (raspon 35 ‒ 87 godina).
Bolesnici u skupini koja je primala Pom+LD-Dex primali su 4 mg pomalidomida peroralno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. LD-Dex (40 mg) primjenjivao se jedanput na dan 1., 8., 15. i 22. dana 28-dnevnog ciklusa. U skupini koja je primala HD-Dex, deksametazon (40 mg) se primjenjivao jedanput na dan od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana te od 17. do 20. dana 28-dnevnog ciklusa. Bolesnici u dobi od >75 godina počeli su liječenje dozom od 20 mg deksametazona. S liječenjem bolesnika nastavilo se sve do progresije bolesti.
Primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti prema kriterijima Međunarodne radne skupine za mijelom (IMWG). U analizi ITT populacije medijan razdoblja PFS-a prema procjeni IRAC-a, a na temelju IMWG kriterija, bio je 15,7 tjedana (95% CI: 13,0; 20,1) u skupini bolesnika koji su primali Pom+LD-Dex; procijenjena stopa preživljenja bez događaja iznosila je 35,99% (±3,46%) na 26 tjedana. U skupini koja je primala HD-Dex, medijan PFS-a bio je 8,0 tjedana (95% CI: 7,0; 9,0) uz stopu preživljenja bez događaja od 12,15% (±3,63%) na 26 tjedana.
PFS je procijenjen u nekoliko važnih podskupina: po spolu, rasi, ECOG statusu, stratifikacijskim čimbenicima (dob, populacija s bolešću, prethodne antimijelomske terapije [2, >2]), odabranim prognostički značajnim parametrima (početna razina beta-2 mikroglobulina, početna razina albumina, početno oštećenje bubrega i citogenetski rizik) te izloženosti i refraktornosti prije antimijelomskih terapija. Bez obzira na procjenjivanu podskupinu, PFS je većinom bio u skladu s onim u analizi
ITT populacije u obje terapijske skupine.
PFS u ITT populaciji i pripadajuća Kaplan-Meierova krivulja preživljenja prikazani su u tablici 9, odnosno na slici 2.
Tablica 9. Razdoblje preživljenja bez progresije bolesti prema sustavnom pregledu IRAC-a na temelju kriterija IMWG-a (stratificirani log-rang test) (analiza ITT populacije)
| Pom+LD-Dex (N = 302) | HD-Dex (N = 153) | |
| Preživljenje bez progresije bolesti (PFS), N | 302 (100,0) | 153 (100,0) |
| cenzurirani, n (%) | 138 (45,7) | 50 (32,7) |
| s progresijom/umrli, n (%) | 164 (54,3) | 103 (67,3) |
| Razdoblje bez progresije bolesti (tjedni) | ||
| medijana | 15,7 | 8,0 |
| dvostrani 95% CIb | [13,0; 20,1] | [7,0; 9,0] |
| omjer hazarda (Pom+LD-Dex:HD-Dex) 2-strani 95% CIc | 0,45 [0,35; 0,59] | |
| dvostrana p-vrijednost log-rang testad | <0,001 | |
Napomena: CI = interval pouzdanosti; IRAC = neovisno povjerenstvo koje daje konačnu ocjenu kliničkog ispitivanja
a Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.
b 95% interval pouzdanosti za medijan razdoblja ukupnog preživljenja bez progresije bolesti
c Na temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda kojim su se usporedile funkcije hazarda u terapijskim skupinama; stratificirano prema dobi (≤75 naspram >75), populacija s bolešću (refraktornom i na lenalidomid i na bortezomib naspram one koja nije refraktorna ni na jednu od te dvije djelatne tvari) te prethodni broj antimijelomskih terapija (=2 naspram >2).
d p-vrijednost temelji se na nestratificiranom log-rang testu s istim stratifikacijskim čimbenicima kao i u gornjem Coxovom modelu. Podaci do: 07. rujna 2012.
Slika 2. Preživljenje bez progresije bolesti na temelju IRAC-ovog sustavnog pregleda odgovora prema kriterijima IMWG-a (stratificirani log-rang test) (analiza ITT populacije)
HD-DEX
POM+LD-DEX
POM+LD-DEX vs HD-DEX
Log-rang p-vrijednost = <0,001 (dvostrana) HR (95% CI) 0,45 (0,35; 0,59)
Događaji: POM+LD-DEX = 164/302 HD-DEX = 103/153
1,0
0,8
Udio bolesnika
0,6
0,4
0,2
0,0
0 13 26 39 52 65
Preživljenje bez progresije bolesti (tjedni)
Podaci do: 07. rujna 2012.
Ukupno preživljenje bilo je ključni sekundarni ishod ispitivanja. Ukupno je 226 (74,8%) bolesnika koji su primali Pom+LD-Dex i 95 (62,1%) bolesnika koji su primali HD-Dex bilo živo do datuma prestanka prikupljanja podataka (07. rujna 2012.). Medijan razdoblja ukupnog preživljenja prema Kaplan-Meierovoj procjeni u skupini koja je primala Pom+LD-Dex nije bio postignut, ali očekuje se da bi iznosio najmanje 48 tjedana, što je donja granica 95% CI. Medijan razdoblja ukupnog preživljenja u skupini koja je primala HD-Dex iznosio je 34 tjedna (95% CI: 23,4; 39,9).
Jednogodišnja stopa bez događaja iznosila je 52,6% (±5,72%) u skupini Pom+LD-Dex i 28,4% (±7,51%) u skupini HD-Dex. Razlika u ukupnom preživljenju između dvije terapijske skupine bila je statistički značajna (p<0,001).
Ukupno preživljenje u ITT populaciji i pripadajuća Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prikazani su u tablici 10, odnosno na slici 3.
Na temelju rezultata ishoda PFS-a i ukupnog preživljenja, odbor za nadzor podataka uspostavljen za ovo ispitivanje preporučio je da se ispitivanje dovrši i da se bolesnici iz skupine HD-Dex prebace u skupinu Pom+LD-Dex.
Tablica 10. Ukupno preživljenje: analiza ITT populacije
| Statistika | Pom+LD-Dex (N = 302) | HD-Dex (N = 153) | |
| N | 302 (100,0) | 153 (100,0) | |
| cenzurirani | n (%) | 226 (74,8) | 95 (62,1) |
| umrli | n (%) | 76 (25,2) | 58 (37,9) |
| vrijeme preživljenja (tjedni) | medijana | NP | 34,0 |
| dvostrani 95% CIb | [48,1; NP] | [23,4; 39,9] | |
| omjer hazarda (Pom+LD-Dex:HD-Dex) [dvostrani 95% CIc] | 0,53 [0,37; 0,74] | ||
| dvostrana p-vrijednost log-rang testad | <0,001 | ||
Napomena: CI = interval pouzdanosti. NP = ne može se procijeniti.
a Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.
b 95% interval pouzdanosti za medijan ukupnog razdoblja preživljenja
c Na temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda kojim se uspoređuju funkcije hazarda u terapijskim skupinama.
d p-vrijednost temelji se na nestratificiranom log-rang testu Podaci do: 07. rujna 2012.
Slika 3. Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (analiza ITT populacije)
HD-DEX
POM+LD-DEX
POM+LD-DEX vs HD-DEX
Log-rang p-vrijednost = <0,001 (dvostrana) HR (95% CI) 0,53 (0,37; 0,74)
KM medijan: POM+LD-DEX = NP [48,1, NP] KM medijan: HD-DEX = 34,0 [23,4; 39,9]
Događaji: POM+LD-DEX = 75/284 HD-DEX = 56/139
1,0
0,8
Udio bolesnika
0,64
0,2
0,0
0 13 26 39 52 65
Ukupno preživljenje (tjedni)
Podaci do: 07. rujna 2012.
Pedijatrijska populacija
U otvorenom ispitivanju faze I, s jednom skupinom i ispitivanjem povećanja doze, utvrđeno je da je maksimalna podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD) pomalidomida i/ili preporučena doza pomalidomida u ispitivanju faze II (engl. recommended Phase2 dose, RP2D) u pedijatrijskih bolesnika bila 2,6 mg/m2/dan primijenjena peroralno od 1. do 21. dana ponavljanog 28-dnevnog ciklusa.
U multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze II na paralelnim skupinama provedenom u 52 pedijatrijska bolesnika u dobi od 4 do 18 godina s rekurentnim ili progresivnim gliomom, meduloblastomom, ependimomom visokog gradusa ili difuznim intrinzičnim pontinim gliomom (engl. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) s primarnom lokacijom u središnjem živčanom sustavu, nije dokazana djelotvornost liječenja pomalidomidom.
U ispitivanju faze II, dva bolesnika u skupini s gliomom visokog gradusa (N = 19) postigli su odgovor kao što je definirano planom ispitivanja. Jedan od ovih bolesnika postigao je djelomičan odgovor (engl. partial response, PR), a drugi bolesnik postigao je dugoročnu stabilnu bolest (eng. stable disease, SD) što je rezultiralo stopom objektivnog odgovora (engl. objective response, OR) i dugoročnog SD-a od 10,5% (95% CI: 1,3; 33,1). Jedan bolesnik u skupini s ependimomom (N = 9) postigao je dugoročni SD što je rezultiralo stopom OR i dugoročnog SD-a od 11,1 % (95% CI: 0,3; 48,2). Nije opažen potvrđeni OR ili dugoročni SD ni u kojeg od procjenjivih bolesnika ni u kojoj skupini s difuznim intrinzičnim pontinim gliomom (DIPG) (N = 9) ili skupini s meduloblastomom (N
= 9). Nijedna od 4 paralelne skupine procijenjene u ovom ispitivanju faze II nije zadovoljila primarnu
mjeru ishoda koju je činila stopa objektivnog odgovora ili dugoročna stabilna bolest.
Sveukupni sigurnosni profil pomalidomida u pedijatrijskih bolesnika bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom u odraslih. Farmakokinetički (engl. pharmacokinetic, PK) parametri procijenjeni su integriranom analizom farmakokinetike ispitivanja faze I i faze II i ustanovljeno je da nema značajne razlike u odnosu na parametre opažene u odraslih bolesnika. (vidjeti dio 5.2).
Apsorpcija
Pomalidomid se apsorbira uz maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) koja nastaje između 2 i 3 sata uz najmanje 73%-tnu apsorpciju nakon primjene jedne peroralne doze. Sistemska izloženost (AUC) pomalidomida povećava se približno linearno i proporcionalno s porastom doze. Nakon višekratnih doza, omjer nakupljanja pomalidomida u AUC-u iznosi od 27 do 31%.
Istodobna primjena punomasnih i visokokaloričnih obroka kod zdravih dobrovoljaca usporava brzinu apsorpcije smanjujući srednju vrijednost Cmax u plazmi za približno 27%, ali minimalno utječe na ukupni opseg apsorpcije uz 8%-tno smanjenje srednje vrijednosti AUC-a. Stoga se pomalidomid može primjenjivati bez obzira na unos hrane.
Distribucija
Pomalidomid ima srednji prividni volumen raspodjele (Vd/F) između 62 i 138 litara u stanju dinamičke ravnoteže. Pomalidomid se distribuira u sjeme zdravih ispitanika u koncentraciji od približno 67% razine u plazmi 4 sata nakon doziranja (približni Tmax) nakon 4 dana primjene doze od 2 mg jedanput na dan. In vitro vezanje enantiomera pomalidomida za proteine ljudske plazme kreće se u rasponu od 12% do 44% i ne ovisi o koncentraciji.
Biotransformacija
Pomalidomid je glavna komponenta u cirkulaciji (približno 70% radioaktivnosti u plazmi) in vivo u zdravih ispitanika koji su primili jednu peroralnu dozu [14C]-pomalidomida (2 mg). Nije bilo prisutnih metabolita u postotku većem od >10% u odnosu na prekursor ili ukupnu radioaktivnost u plazmi.
Glavni metabolički putevi kojima se izlučuje radioaktivnost su hidroksilacija s naknadnom glukuronidacijom ili hidroliza. In vitro, CYP1A2 i CYP3A4 bili su utvrđeni kao primarni enzimi uključeni u hidroksilaciju pomalidomida posredovanu CYP-om, uz dodatni manji doprinos CYP2C19 i CYP2D6. Pomalidomid je također supstrat P-glikoproteina in vitro. Istodobna primjena pomalidomida s jakim inhibitorom CYP3A4/5 i P-gp-a ketokonazolom, ili jakim induktorom CYP3A4/5 karbamazepinom, nije imala klinički važnog učinka na izloženost pomalidomidu. Istodobna primjena jakog inhibitora CYP1A2 fluvoksamina s pomalidomidom u prisutnosti ketokonazola, povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za 107% uz 90%-tni interval pouzdanosti [91% do 124%] u usporedbi s pomalidomidom s ketokonazolom. U drugom ispitivanju, u kojem je procijenjen doprinos samo inhibitora CYP1A2 na promjene metabolizma, istodobna primjena samog fluvoksamina s pomalidomidom povećala je srednju vrijednost izloženosti pomalidomidu za 125% uz 90%-tni interval pouzdanosti [98% do 157%] u usporedbi sa samim pomalidomidom. Ako se jaki inhibitori CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, enoksacin i fluvoksamin) primjenjuju istodobno s pomalidomidom, dozu pomalidomida smanjite za 50%. Primjena pomalidomida u pušača, pri čemu je poznato kako pušenje duhana inducira izoformu CYP1A2, nije imala klinički važan učinak na izloženost pomalidomidu u usporedbi s izloženošću pomalidomidu opaženoj u nepušača.
Na temelju podataka in vitro, pomalidomid nije ni inhibitor niti induktor izoenzima citokroma P-450 i ne inhibira nijedan od prijenosnika koji su bili ispitani. Ne očekuju se klinički važne interakcije kad se pomalidomid primjenjuje istodobno sa supstratima ovih puteva.
Eliminacija
Pomalidomid se eliminira uz medijan poluvijeka u plazmi približno 9,5 sati u zdravih ispitanika i približno 7,5 sati u bolesnika s multiplim mijelomom. Ukupni prosječni klirens pomalidomida iz organizma (CL/F) približno 7 – 10 l/h.
Nakon jednokratne peroralne primjene [14C]-pomalidomida (2 mg) u zdravih ispitanika, približno se 73% radioaktivne doze eliminiralo mokraćom, a 15% stolicom, s time da se približno 2% doze radioaktivnog izotopa ugljika eliminiralo kao pomalidomid mokraćom, a 8% stolicom.
Pomalidomid se opsežno metabolizira prije izlučivanja, a nastali metaboliti eliminiraju se prvenstveno mokraćom. Tri glavna metabolita u mokraći (nastala hidrolizom ili hidroksilacijom uz naknadnu glukuronidaciju) čine 23%, 17% odnosno 12% doze u mokraći.
Metaboliti ovisni o CYP čine približno 43% ukupno izlučene radioaktivnosti, metaboliti koji ne ovise o CYP čine 25%, dok je izlučivanje neizmijenjenog pomalidomida činilo 10% (2% u mokraći i 8% u stolici).
Populacijska farmakokinetika
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize primjenom modela s dva odjeljka, zdravi ispitanici i bolesnici s multiplim mijelomom imali su sličan prividni klirens (CL/F) i prividni središnji volumen distribucije (V2/F). U perifernim tkivima pomalidomid su preuzimali prvenstveno tumori s prividnim klirensom periferne distribucije (Q/F) 3,7 puta i prividnim perifernim volumenom distribucije (V3/F) 8 puta višim nego što je to bilo u zdravih ispitanika.
Pedijatrijska populacija
Nakon jednokratne peroralne doze pomalidomida u djece i mladih odraslih osoba s rekurentnim ili progresivnim primarnim tumorom mozga, medijan Tmax bio je 2 do 4 sata nakon uzimanja doze i odgovarao je geometrijskim srednjim vrijednostima Cmax (KV%) od 74,8 (59,4%); 79,2 (51,7%) i 104 (18,3%) ng/ml pri razinama doze od 1,9; 2,6 odnosno 3,4 mg/m2. AUC0-24 i AUC0-inf slijedili su slične trendove, s ukupnom izloženošću u rasponu od približno 700 do 800 h·ng/ml pri 2 nižim dozama i približno 1200 h·ng/ml pri visokoj dozi. Procjene poluvijeka bile su u rasponu od približno 5 do 7 sati. Nije bilo očitih trendova koji su se mogli pripisati stratifikaciji po dobi i primjeni steroida pri MTD. Općenito, podaci ukazuju na to da se AUC povećavao gotovo proporcionalno s povećanjem doze pomalidomida, dok je povećanje Cmax bilo uglavnom manje od proporcionalnog.
Farmakokinetika pomalidomida nakon peroralno primijenjenih razina doze od 1,9 mg/m2/dan do 3,4 mg/m2/dan utvrđena je u 70 bolesnika u dobi od 4 do 20 godina integriranom analizom ispitivanja faze I i faze II u rekurentnim ili progresivnim pedijatrijskim tumorima mozga. Profili koncentracija-vrijeme pomalidomida opisani su na odgovarajući način s farmakokinetičkim modelom jednog odjeljka s apsorpcijom i eliminacijom prvog reda. Pomalidomid je pokazao linearnu i vremenski nepromjenjivu farmakokinetiku s umjerenom varijabilnošću. Tipične vrijednosti bile su 3,94 l/h za CL/F, 43,0 l za Vc/F, 1,45 h-1 za Ka, odnosno 0,454 h za vrijeme latencije (lag time) pomalidomida. Poluvijek terminalne eliminacije pomalidomida bio je 7,33 sata. Osim površine tijela (engl. body surface area, BSA), nijedan od testiranih kovarijata, uključujući dob i spol, nije imao učinka na farmakokinetiku pomalidomida. Mada je BSA identificirana kao statistički značajna kovarijata CL/F-a i Vc/F-a pomalidomida, utjecaj BSA na parametre izloženosti ne smatra se klinički relevantnim.
Općenito, ne postoji značajna razlika u farmakokinetici pomalidomida između djece i odraslih bolesnika.
Starije osobe
Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza u zdravih ispitanika i bolesnika s multiplim
mijelomom nije opažen značajni utjecaj dobi (19 – 83 godina) na oralni klirens pomalidomida. U
kliničkim ispitivanjima nije bila potrebna prilagodba doze u starijih (u dobi >65 godina) bolesnika izloženih pomalidomidu (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Analize populacijske farmakokinetike pokazale su da u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (definiranom na temelju klirensa kreatinina ili procjene brzine glomerularne filtracije [eGFR]) farmakokinetički parametri pomalidomida nisu značajno promijenjeni u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥60 ml/min). U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥30 do ≤45 ml/min/1,73 m2) u usporedbi s bolesnicima u kojih je funkcija bubrega bila normalna, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu (AUC) normalizirana na dozu iznosila je 98,2% uz interval pouzdanosti od 90% [od 77,4% do 120,6%]. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima nije bila potrebna dijaliza (CrCl <30 ili eGFR <30 ml/min/1,73 m2) u usporedbi s bolesnicima u kojih je funkcija bubrega bila normalna, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu (AUC) normalizirana na dozu bila je 100,2% uz interval pouzdanosti od 90%
[od 79,7% do 127,0%]. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega kojima je bila potrebna dijaliza (CrCl <30 ml/min, potrebna je dijaliza) u usporedbi s bolesnicima u kojih je funkcija bubrega bila normalna, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu (AUC) normalizirana na dozu povećala se za 35,8% uz 90% CI [od 7,5% do 70,0%]. Srednje vrijednosti promjene izloženosti pomalidomidu u svakoj od tih skupina s oštećenjem funkcije bubrega nisu takvog opsega da bi zahtijevale prilagodbe doze.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetički parametri bili su skromno promijenjeni u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre (definiranom na temelju Child-Pugh kriterija) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 51% uz 90%-tni interval pouzdanosti [9% do 110%] u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 58% uz 90%-tni interval pouzdanosti [13% do 119%] u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrijednost izloženosti pomalidomidu povećala se za 72% uz 90%-tni interval pouzdanosti [24% do 138%] u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Srednje vrijednosti povećanja izloženosti pomalidomidu u svakoj od ovih skupina s oštećenjem funkcije jetre nisu takvog raspona da bi zahtijevale prilagodbu rasporeda primjene ili doze (vidjeti dio 4.2).
