Hormonsko nadomjesno liječenje (HNL) simptoma nastalih zbog nedostatka estrogena kod žena u postmenopauzi koje može započeti najmanje 6 mjeseci nakon zadnje menstruacije.

Prevencija osteoporoze kod žena u postmenopauzi koje imaju visok rizik prijeloma kostiju, a koje ne podnose druge lijekove odobrene za sprječavanje osteoporoze, ili su im kontraindicirani (vidjeti i dio 4.4.).

Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina je ograničeno.

Femoston 1/10 je kontinuirano sekvencijsko hormonsko nadomjesno liječenje.

Estrogen se dozira kontinuirano. Progestagen je sekvencijski dodan u zadnjih 14 dana, u svakom ciklusu od 28 dana.

Liječenje započinje jednom bijelom tabletom jednom dnevno kroz prvih 14 dana, a sljedećih 14 dana po jedna siva tableta jednom dnevno, kako je naznačeno na kalendarskom pakiranju za 28 dana.

Primjena Femostona 1/10 treba biti kontinuirana, bez prekida između pakiranja.

Za početak i nastavak liječenja postmenopauzalnih simptoma treba primijeniti najnižu djelotvornu dozu kroz najkraće moguće vrijeme (vidjeti dio 4.4.).

Općenito, sekvencijsko kombinirano liječenje treba započeti s Femostonom 1/10. Doza se potom može prilagoditi ovisno o kliničkom odgovoru.

Žene koje prelaze s drugog kontinuiranog sekvencijskog ili cikličkog preparata za liječenje trebaju završiti 28-dnevni ciklus i potom započeti liječenje Femostonom 1/10.

Žene koje prelaze s drugog kontinuiranog kombiniranog liječenja mogu započeti liječenje u bilo kojem trenutku.

Zaboravljenu dozu lijeka treba uzeti što je prije moguće. Ako je prošlo više od 12 sati, preporuča se nastaviti sa sljedećom dozom bez uzimanja zaboravljene tablete. U tom slučaju može biti povećana vjerojatnost probojnog ili točkastog krvarenja.

Femoston 1/10 može se uzimati bez obzira na uzimanje hrane. Za primjenu kroz usta.

Pedijatrijska populacija:

Ne postoji relevantna indikacija za primjenu Femostona 1/10 u pedijatrijskoj populaciji.

• Poznata preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Poznat, rak dojke u prošlosti ili suspektan rak dojke

• Poznati ili suspektni o estrogenima ovisni maligni tumori (npr. rak endometrija)

• Genitalno krvarenje nepoznatog uzroka

• Neliječena hiperplazija endometrija

• Prijašnja ili postojeća venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija)

• Poznati trombofilijski poremećaji (npr. deficijencija proteina C, proteina S ili deficijencija antitrombina; vidjeti dio 4.4.)

• Aktivna ili nedavna arterijska tromboembolijska bolest (npr. angina, infarkt miokarda)

• Akutna bolest jetre ili bolest jetre u anamnezi, sve dok se vrijednosti jetrene funkcije ne vrate na normalne vrijednosti

• Porfirija

• Meningeom ili meningeom u anamnezi

Pri liječenju postmenopauzalnih simptoma, HNL treba primijeniti samo za one simptome koji nepovoljno utječu na kvalitetu života. U svim slučajevima najmanje jednom godišnje valja pažljivo procijeniti rizike i koristi liječenja, a primjenu HNL-a nastaviti sve dok je korist liječenja veća od rizika.

Podaci o riziku povezanom s HNL-om u liječenju preuranjene menopauze su ograničeni. Zbog niskog apsolutnog rizika kod mlađih žena, omjer koristi i rizika kod tih žena može biti povoljniji nego kod starijih žena.

Liječnički pregled/praćenje

Prije početka ili ponovnog uvođenja HNL-a, treba uzeti potpunu osobnu i obiteljsku anamnezu. Fizikalni pregled (uključujući pregled zdjeličnih organa i pregled dojki) treba biti usmjeravan anamnezom, ali i kontraindikacijama i mjerama opreza. Tijekom liječenja preporučuju se redoviti pregledi, a njihovu

učestalost i vrstu treba individualno prilagoditi svakoj ženi. Ženama treba savjetovati koje promjene na dojkama trebaju prijaviti svome liječniku ili medicinskoj sestri (vidjeti „Rak dojke“ u nastavku). Pretrage, uključujući odgovarajuće metode prikaza, primjerice mamografiju treba provoditi u skladu s trenutno prihvaćenim metodama probira prilagođenim individualnim kliničkim potrebama.

Stanja koja zahtijevaju nadzor

Ukoliko je bilo koje od sljedećih stanja prisutno, pojavilo se u prošlosti, i/ili se pogoršalo tijekom trudnoće ili prethodnog hormonskog liječenja, potrebno je pažljivo nadziranje bolesnice. Treba uzeti u obzir da se takva stanja mogu ponovno javiti ili pogoršati tijekom primjene Femostona 1/10, osobito:

• Leiomiom (uterini fibroid) ili endometrioza

• Čimbenici rizika za tromboembolijske poremećaje (vidjeti u nastavku)

• Čimbenici rizika za tumore ovisne o estrogenu npr. rak dojke kod srodnika prvog reda

• Hipertenzija

• Poremećaji jetre (npr. adenom jetre)

• Diabetes mellitus sa ili bez poremećaja na krvnim žilama

• Kolelitijaza

• Migrena ili (teška) glavobolja

• Sistemski lupus eritematosus

• Hiperplazija endometrija u anamnezi (vidjeti u nastavku)

• Epilepsija

• Astma

• Otoskleroza

  Meningeom 

• Pojava meningeoma (pojedinačnih i multiplih) prijavljena je u vezi s primjenom lijeka Femoston 1/10. Bolesnice treba nadzirati radi moguće pojave znakova i simptoma meningeoma u skladu s kliničkom praksom. Ako je bolesnici dijagnosticiran meningeom, svako liječenje koje uključuje lijek Femoston 1/10 treba prekinuti (vidjeti dio 4.3). Nakon prekida liječenja opaženo je smanjenje tumora.

  Razlozi za trenutni prekid liječenja

  Liječenje se mora prekinuti u slučaju otkrivanja kontraindikacija, kao i u sljedećim situacijama:

• Žutica ili pogoršanje funkcije jetre

• Značajno povišenje krvnog tlaka

• Novi napadaj glavobolje tipa migrene

• Trudnoća.

  Hiperplazija i rak endometrija

• Dugotrajnija primjena samog estrogena povećava rizik razvoja hiperplazije i raka endometrija kod žena s očuvanom maternicom. Zabilježen je 2 do 12 puta povećan rizik od razvoja raka endometrija kod žena koje primjenjuju sam estrogen u odnosu na one koje ga ne primjenjuju, ovisno o trajanju liječenja i dozi estrogena (vidjeti dio 4.8.). Nakon prestanka liječenja, rizik može ostati povećan barem 10 godina.

• Cikličko dodavanje progestagena najmanje 12 dana u mjesecu/28-dnevnom ciklusu ili kontinuirano kombinirano liječenje estrogenom i progestagenom kod nehisterektomiranih žena može smanjiti porast rizika povezan s HNL-om sa samim estrogenom.

• Prvih mjeseci primjene može se javiti probojno krvarenje i točkasto krvarenje. Ako se jave nakon nekog vremena primjene ili nastave nakon što je primjena prekinuta, treba ispitati razlog krvarenja što može uključivati biopsiju endometrija kako bi se isključila njegova maligna promjena.

  Rak dojke

  Sveukupni dokazi pokazuju povećani rizik od raka dojke kod žena koje uzimaju kombinirani estrogensko-progestagenski ili samo estrogenski HNL, a taj rizik ovisi o trajanju HNL-a.

  Kombinirano estrogensko-progestagensko liječenje:

• Randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje Women's Health Initiative Study (ispitivanje Inicijative za žensko zdravlje (WHI)) i metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja dosljedno ukazuju na povećani rizik od raka dojke kod žena koje uzimaju kombinirani estrogensko-progestagenski HNL, a koji postaje vidljiv nakon otprilike 3 (1 – 4) godine (vidjeti dio 4.8.).

  Liječenje samo estrogenom:

• WHI ispitivanjem nije ustanovljen povećan rizik od raka dojke kod histerektomiranih žena na HNL-u samo s estrogenom. Opservacijska ispitivanja uglavnom su pokazala mali porast rizika od raka dojke, a koji je niži nego u žena koje koriste kombinirano estrogensko-progestagensko liječenje (vidjeti dio 4.8.).

  Rezultati velike metaanalize pokazali su da će se nakon prekida terapije dodatni rizik s vremenom smanjiti, a vrijeme potrebno za povratak na početnu vrijednost ovisi o trajanju prethodne primjene HNL-a. Kada se HNL primjenjivao više od 5 godina, rizik može trajati 10 ili više godina.

  HNL, osobito kombinacija estrogena i progestagena, uzrokuje povećanje gustoće mamografskog prikaza, što može nepovoljno utjecati na radiološko otkrivanje raka dojke.

  Rak jajnika

  Rak jajnika mnogo je rjeđi od raka dojke. Epidemiološki dokazi na osnovi velike meta-analize ukazuju na blago povećani rizik u žena koje uzimaju hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) koja sadrži samo estrogen ili kombinaciju estrogena i progestagena, što postaje vidljivo unutar 5 godina uporabe, dok se rizik s vremenom smanjuje nakon prestanka primanja terapije. Neke druge studije, uključujući studiju WHI, ukazuju na to da uporaba kombiniranih hormonskih nadomjesnih terapija (HNT) može biti povezana sa sličnim ili neznatno manjim rizikom (vidjeti dio 4.8.).

  Venska tromboembolija

• HNL je povezan s 1,3 do 3 puta povećanim rizikom za razvoj venske tromboembolije (VTE), tj. duboke venske tromboze ili plućne embolije. Vjerojatnost da do toga dođe je veća u prvoj godini primjene HNL-a nego kasnije (vidjeti dio 4.8.).

• Žene s poznatim trombofilijskim stanjima imaju povećan rizik za razvoj VTE-a, a HNL može dodatno povećati rizik. Stoga je HNL kontraindiciran kod tih žena (vidjeti dio 4.3.).

• Općepoznati čimbenici rizika za VTE uključuju: primjenu estrogena, stariju dob, veće kirurške zahvate, produljenu imobilizaciju, pretilost (indeks tjelesne mase, ITM >30 kg/m2), trudnoću/poslijeporođajni period, sistemski lupus eritematosus (SLE) i rak. Nije postignut konsenzus o mogućoj ulozi varikoznih vena u razvoju VTE-a.

• Kao i kod svih bolesnika u poslijeoperativnom razdoblju, posebnu pozornost valja posvetiti provođenju profilaktičkih mjera za sprječavanje VTE-a nakon operacije. Kad se nakon elektivnog operativnog zahvata očekuje produljena imobilizacija, preporučeno je privremeno prekidanje HNL-a četiri do šest tjedana prije zahvata. Sve dok se ne postigne potpuna mobilnost, ne treba ponovno nastaviti liječenje.

• Ženama bez VTE-a u osobnoj anamnezi, ali čiji rođak u prvom koljenu ima anamnezu tromboze u ranoj dobi, može biti predložen probir nakon pomnog savjetovanja u vezi njegovih ograničenja (samo se dio trombofilijskih poremećaja utvrdi probirom). HNL je kontraindiciran ukoliko se otkrije trombofilijski poremećaj, uz trombozu kod članova obitelji, ili ako je poremećaj težak (npr. deficijencija antitrombina, deficijencija proteina C ili proteina S ili kombinacija poremećaja).

• Žene koje su na antikoagulantnoj terapiji zahtijevaju pomnu procjenu odnosa koristi i rizika primjene HNL-a.

• Ako venska tromboembolija nastane na početku liječenja, mora se prekinuti uzimanje lijeka. Bolesnicama treba reći da se obrate nadležnom liječniku odmah nakon što postanu svjesne mogućeg simptoma tromboembolije (npr. bolno naticanje noge, iznenadna bol u prsima, dispneja).

  Bolest koronarnih arterija

  Temeljem rezultata randomiziranih kontroliranih ispitivanja nema dokaza o zaštiti od infarkta miokarda kod žena sa ili bez bolesti koronarnih arterija koje su na HNL-u s kombinacijom estrogena i progestagena ili samo estrogenom.

  Kombinirano liječenje estrogenom i progestagenom:

  Relativni rizik od bolesti koronarnih arterija malo je povećan tijekom liječenja HNL-om s kombinacijom estrogena i progestagena. Obzirom da je osnovni apsolutni rizik pojave bolesti koronarnih arterija jako ovisan o dobi, broj dodatnih slučajeva bolesti koronarnih arterija zbog primjene estrogena i progestagena je jako nizak kod zdravih žena blizu menopauze, ali se povećava sa starijom životnom dobi.

  Liječenje samo estrogenom:

  Randomizirana kontrolirana ispitivanja ne ukazuju na povećan rizik od bolesti koronarnih arterija u histerektomiranih žena koje primjenjuju terapiju samim estrogenom

  Ishemijski moždani udar

  Kombinirano liječenje estrogenom i progestagenom i liječenje samo estrogenom povezano je s povećanjem rizika od ishemijskog moždanog udara do 1,5 puta. Relativni rizik ne mijenja se sa životnom dobi ili vremenom od menopauze. Međutim, budući da osnovni rizik od moždanog udara jako ovisi o životnoj dobi, ukupni rizik od moždanog udara kod žena koje uzimaju HNL povećava se sa životnom dobi (vidjeti dio 4.8.).

  Ostala stanja

• Estrogeni mogu uzrokovati retenciju tekućine, stoga se bolesnice s oštećenjem funkcije srca ili bubrega moraju pomno nadzirati.

• Pri liječenju estrogenom zabilježeni su rijetki slučajevi značajnog porasta triglicerida u plazmi koji mogu uzrokovati pankreatitis, stoga se mora pažljivo nadzirati žene s već postojećom hipertrigliceridemijom tijekom nadomjesnog liječenja estrogenom ili tijekom HNL-a.

• Egzogeni estrogen može izazvati ili pogoršati simptome nasljednog ili stečenog angioedema.

• Estrogeni povisuju globulin koji veže tiroidne hormone (TBG, engl. thyroid binding globulin), što vodi porastu ukupnih tiroidnih hormona u krvi izmjerenih kao jod vezan za proteine (PBI, engl.

  protein-bound iodine), razina T4 (izmjerenih u koloni ili radioimunotestom) ili razina T3 (izmjerenih radioimunotestom). Smanjen je unos T3 rezina (smole), što odražava povišeni TBG. Koncentracije slobodnog T4 i T3 su nepromijenjene. Razine ostalih vezujućih proteina u serumu mogu biti povišene, npr. globulina koji veže kortikosteroide (CBG, engl. corticoid binding globulin), proteina koji veže spolne hormone (SHBG, engl. sex-hormone-binding globulin), što dovodi do povećane koncentracije cirkulirajućih kortikosteroida i spolnih hormona u plazmi. Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona su nepromijenjene. Ostali proteini plazme mogu biti povišeni (angiotenzinogen/supstrat renina, alfa-1-antitripsin, ceruloplazmin).

• HNL ne poboljšava kognitivnu funkciju. Postoje stanoviti dokazi o povećanom riziku od demencije u žena koje počnu koristiti kontinuirano kombinirano ili samo s estrogenom hormonsko nadomjesno liječenje nakon 65 godina starosti.

• Bolesnice s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjele uzimati ovaj lijek.

• Ovo kombinirano estrogensko-progestagensko liječenje nije kontracepcijsko.

Povišenja ALT-a

Tijekom kliničkih ispitivanja kombiniranog režima liječenja infekcije virusom hepatitisa C (HCV) ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom i i dasabuvirom sa ili bez ribavirina, povišenja ALT-a viša od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila su značajno češća u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK. Nadalje, i među bolesnicama liječenima glekaprevirom/pibrentasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom, opažena su povišenja ALT-a u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK-i.

Žene koje su uzimale lijekove koji umjesto etinilestradiola sadrže druge estrogene, kao što je estradiol, zajedno s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom i dasabuvirom sa ili bez ribavirina, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onoj u žena koje nisu primale nikakve estrogene; međutim, zbog ograničenog broja žena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je oprez kod istodobne primjene sa sljedećim kombiniranim režimima liječenja: ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom i i dasabuvirom sa ili bez ribavirina; glekaprevirom/pibrentasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom. Vidjeti dio 4.5.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Djelotvornost estrogena i progestagena može biti smanjena:

• Metabolizam estrogena i progestagena može biti povećan uz istodobnu primjenu tvari za koje je poznato da induciraju enzime koji metaboliziraju lijekove, posebno enzime citokroma P450, kao što su antikonvulzivi (npr. fenobarbital, karbamazepin, fenitoin) i antiinfektivi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

• Ritonavir i nelfinavir, iako poznati kao snažni inhibitori, kad se uzimaju istodobno sa steroidnim hormonima imaju inducirajuća svojstva.

• Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) mogu inducirati metabolizam estrogena i progestagena.

• Klinički, povećan metabolizam estrogena i progestagena može dovesti do smanjena učinka i promjena u profilu uterinog krvarenja.

  Učinak HNL-a s estrogenima na druge lijekove

  Pokazalo se da hormonski kontraceptivi koji sadrže estrogene značajno smanjuju koncentraciju lamotrigina u plazmi kada se primjenjuju istodobno zbog indukcije glukuronidacije lamotrigina. To može smanjiti kontrolu napadaja. Iako potencijalna interakcija između hormonske nadomjesne terapije i lamotrigina nije ispitana, očekuje se da slična interakcija postoji, što može dovesti do smanjenja kontrole napadaja kod žena koje uzimaju oba lijeka zajedno.

  Farmakodinamičke interakcije

  Tijekom kliničkih ispitivanja kombiniranog režima liječenja HCV-a ombitasvirom

  /paritaprevirom/ritonavirom i dasabuvirom sa ili bez ribavirina, povišenja ALT-a viša od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) bila su značajno češća u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su KHK-i. Dodatno, također u bolesnica liječenih glekaprevirom/pibrentasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom, zabilježena su povišenja ALT-a u žena koje su uzimale lijekove koji sadrže etinilestradiol kao što su KHK-i.

  Žene koje su uzimale lijekove koji umjesto etinilestradiola sadrže druge estrogene, kao što je estradiol, zajedno s ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom i dasabuvirom sa ili bez ribavirina, imale su stopu povišenja ALT-a sličnu onoj u žena koje nisu primale nikakve estrogene; međutim, zbog ograničenog broja žena koje su uzimale te druge estrogene, opravdan je oprez kod istodobne primjene sa sljedećim kombiniranim režimima liječenja: ombitasvirom/paritaprevirom/ritonavirom i dasabuvirom sa ili bez ribavirina; glekaprevirom/pibrentasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Femoston 1/10 nije indiciran tijekom trudnoće. Ako dođe do trudnoće tijekom primjene Femoston 1/10, liječenje se mora odmah prekinuti.

Ne postoje odgovarajući podaci o upotrebi estradiola/didrogesterona u trudnica. Rezultati većine dosadašnjih epidemioloških ispitivanja vezanih za nenamjernu izloženost fetusa kombinaciji estrogena i progestagena ne upućuju na teratogeni ili fetotoksični učinak.

Dojenje

Femoston 1/10 nije indiciran tijekom dojenja.

Plodnost

Femoston 1/10 nije indiciran za žene plodne dobi.

Femoston 1/10 ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i/ili rada sa strojevima.

Najčešće prijavljene nuspojave kod bolesnica liječenih estradiolom/didrogesteronom tijekom kliničkih ispitivanja su glavobolja, abdominalna bol, bol/osjetljivost dojki i bol u leđima.

Sljedeće nuspojave su zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja (n=4929) s dolje naznačenim učestalostima.

*Nuspojavama prijavljenim nakon stavljanja lijeka u promet, a koje nisu zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja, dodijeljena je učestalost "rijetko".

Rizik od raka dojke

• Zabilježen je do 2 puta povećan rizik od raka dojke kod žena koje uzimaju kombinaciju estrogena i progestagena dulje od 5 godina.

• Povećani rizik kod žena pri primjeni samo estrogenskog liječenja niži je od onoga primijećenog kod žena pri primjeni kombiniranog estrogensko-progestagenskog liječenja.

• Stupanj rizika ovisi o duljini primjene (vidjeti dio 4.4.).

• U nastavku su prikazane procjene apsolutnog rizika na temelju rezultata najvećeg randomiziranog placebom kontroliranog ispitivanja (ispitivanje WHI) i najveće metaanalize prospektivnih epidemioloških ispitivanja.

  Najveća metaanaliza prospektivnih epidemioloških ispitivanja

  Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 5 godina primjene kod žena s indeksom tjelesne mase (ITM) 27 kg/m²

  Dob na početku HNL-a (u godinama)	Incidencija na 1000 žena koje nikad nisu koristile HNL tijekom 5 godina (50-54 godine)a	Omjer rizika	Dodatni slučajevi na 1000 žena koje su koristile HNL, nakon 5 godina
  Samo estrogenski HNL
  50	13,3	1,2	2,7
  Kombinirani estrogensko-progestagenski HNL
  50	13,3	1,6	8,0
  Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u državama članicama EU-a, brojdodatnih slučajeva raka dojke proporcionalno će se mijenjati.

  aPrema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. kod žena s ITM-om od 27 (kg/m2)

  Procijenjeni dodatni rizik od raka dojke nakon 10 godina primjene kod žena s ITM-om od 27 (kg/m2)

  Dob na početku HNL-a (u godinama)	Incidencija na 1000 žena koje nikad nisu koristile HNL tijekom 10 godina(50-59 godina)a	Omjer rizika	Dodatni slučajevi na 1000 žena koje su koristile HNL, nakon 10 godina
  Samo estrogenski HNL
  50	26,6	1,3	7,1
  Kombinirani estrogensko-progestagenski HNL
  50	26,6	1,8	20,8
  Napomena: Budući da se osnovna incidencija raka dojke razlikuje u zemljama EU-a, broj dodatnihslučajeva raka dojke također će se proporcionalno mijenjati.

  a Prema stopama osnovne incidencije u Engleskoj 2015. kod žena s ITM-om od 27 (kg/m2).

  WHI ispitivanje u SAD-u – dodatan rizik od raka dojke nakon 5-godišnje primjene

  Raspon godina	Incidencija na 1000 ženau skupini koja je uzimala placebo tijekom 5 godina	Omjer rizika i 95% CI	Dodatni slučajevi na 1000 žena kojesu na HNL-u tijekom 5 godina (95% CI)
  CEE samo estrogen
  50-79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)b
  CEE + MPA – estrogen i progestagen‡
  50-79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

  ‡ Kad je analiza bila ograničena na žene koje nisu primjenjivale HNL prije ispitivanja, porast rizika nije bio očit tijekom prvih 5 godina liječenja; nakon 5 godina rizik je bio veći nego kod žena koje nisu primjenjivale HNL

  b WHI ispitivanje u žena bez maternice koje nisu pokazivale povećan rizik od raka dojke

  Rizik od raka endometrija

  Postmenopauzalne žene s očuvanom maternicom:

  U žena s očuvanom maternicom koje ne uzimaju HNL, rizik je otprilike pet dijagnoza raka endometrija na

  1000 žena.

  U žena s očuvanom maternicom ne preporuča se samo estrogenska primjena HNL-a jer povećava rizik od raka endometrija (vidjeti dio 4.4.). Ovisno o trajanju primjene i dozi estrogena, u epidemiološkim ispitivanjima se porast rizika od raka endometrija kretao između 5 i 55 novih slučajeva na 1000 žena u dobi između 50 i 65 godina.

  Dodavanjem progestagena liječenju samo estrogenom najmanje 12 dana po ciklusu može smanjiti porast rizika. U MWS ispitivanju primjena kombiniranog HNL-a (sekvencijsko ili kontinuirano) tijekom pet godina nije povećala rizik raka endometrija (relativni rizik od 1,0 (0,8-1,2)).

  Rak jajnika

  Uporaba hormonske nadomjesne terapije (HNT) koja sadrži samo estrogen ili kombinaciju estrogena i progestagena povezuje se s blago povećanim rizikom od dijagnoze raka jajnika (vidjeti dio 4.4.).

  Meta-analiza 52 epidemiološke studije ukazala je na povećani rizik od nastanka raka jajnika u žena koje trenutno primaju hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) u usporedbi sa ženama koje nikada nisu primale hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) (RR 1,43, 95 %CI, 1,31-1,56). U žena u dobi od 50 do 54 godine koje primaju hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT) 5 godina to rezultira otprilike jednim dodatnim slučajem na 2000 korisnica. U žena u dobi od 50 do 54 godine koje ne primaju hormonsku nadomjesnu terapiju (HNT), otprilike dvjema ženama od 2000 bit će dijagnosticiran rak jajnika u razdoblju od 5 godina.

  Rizik od venske tromboembolije

  HNL je povezano s porastom relativnog rizika od razvoja venske tromboembolije (VTE), tj. duboke venske tromboze ili plućne embolije od 1,3 do 3 puta. Veća je vjerojatnost da do pojave toga dođe u prvoj godini primjene HNL-a (vidjeti dio 4.4.). Prikazani su rezultati WHI ispitivanja:

  Raspon godina	Incidencija na 1000 žena u skupini koja je uzimalaplacebo tijekom 5 godina	Omjer rizika i 95% CI	Dodatni slučajevi na 1000 žena koje su na HNL-u
  Samo oralni estrogenc
  50-59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)
  Kombinacija oralnog estrogena i progestagena
  50-59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 – 13)

  WHI ispitivanje – dodatan rizik od VTE-a tijekom 5-godišnje primjene

  c ispitivanje na ženama bez maternice Rizik od bolesti koronarnih arterija

  Zabilježen je mali porast rizika od bolesti koronarnih arterija kod žena starijih od 60 godina na kombiniranom estrogensko-gestagenskom HNL-u (vidjeti dio 4.4.).

  Rizik od ishemijskog moždanog udara

  Kombinirano liječenje estrogenom i progestagenom ili liječenje samo estrogenom povezano je s porastom relativnog rizika od ishemijskog moždanog udara do 1,5 puta. Rizik od hemoragijskog moždanog udara ne povećava se tijekom primjene HNL-a.

  Relativni rizik ne mijenja se sa životnom dobi ili duljinom primjene, no osnovni rizik od moždanog udara jako ovisi o životnoj dobi, stoga se ukupni rizik od moždanog udara kod žena koje primjenjuju HNL povećava sa životnom dobi (vidjeti dio 4.4.).

  WHI kombinirano ispitivanje – dodatan rizik od ishemijskog moždanog udara^d tijekom 5-godišnje primjene

  Raspon godina	Incidencija na 1000 žena u skupini koja je uzimalaplacebo tijekom 5 godina	Omjer rizika i 95% CI	Dodatni slučajevi na 1000 žena koje su na HNL-u tijekom 5 godina
  50-59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1-5)

  dnije razlikovan ishemijski i hemoragijski moždani udar

  Ostale prijavljene nuspojave koje su povezane s estrogenskim/progestagenskim liječenjem

  Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine:

  Dobroćudne i zloćudnenovotvorine ovisne o estrogenu, npr. rak endometrija, rak jajnika. Povećanje veličine meningeoma.

  Poremećaji imunološkog sustava:

  Sistemski eritematozni lupus

  Poremećaji metabolizma i prehrane:

  Hipertrigliceridemija

  Poremećaji živčanog sustava:

  Vjerojatna demencija, koreja (chorea), egzacerbacija epilepsije

  Krvožilni poremećaji:

  Arterijska tromboembolija

  Poremećaji probavnog sustava:

  Pankreatitis (kod žena s postojećom hipertrigliceridemijom)

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

  Multiformni eritem

  Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

  Inkontinencija urina

  Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki:

  Fibrocistične promjene u dojkama, erozija cerviksa maternice

  Prirođeni, obiteljski i genetski poremećaji:

  Pogoršanje porfirije

  Pretrage:

  Porast ukupnih tiroidnih hormona

  Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

  Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Estradiol i didrogesteron su tvari niske toksičnosti. U slučaju predoziranja mogu se pojaviti simptomi kao što su mučnina, povraćanje, osjetljivost dojki, omaglica, abdominalna bol, omamljenost/umor i krvarenje zbog ustezanja. Ne očekuje se da bi bilo potrebno bilo koje specifično ili simptomatsko liječenje.

Navedene informacije odnose se i za slučaj predoziranja kod djece.