Rybrevant 350 mg koncentrat za otopinu za infuziju

Rybrevant je indiciran:

• u kombinaciji s lazertinibom za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na delecije u egzonu 19 ili supstitucijske mutacije L858R u egzonu 21 gena za receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR).

• u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om pozitivnim na delecije u egzonu 19 ili supstitucijske mutacije L858R u egzonu 21 gena za EGFR nakon neuspješnog prethodnog liječenja koje je uključivalo inhibitor tirozin kinaze EGFR-a.

• u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom u prvoj liniji liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om pozitivnim na aktivirajuće insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR.

• u monoterapiji za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om pozitivnim na aktivirajuće insercijske mutacije u egzonu 20 gena za EGFR nakon neuspješnog liječenja kemoterapijom utemeljenom na platini.

Liječenje lijekom Rybrevant mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.

Rybrevant mora primijeniti zdravstveni radnik koji raspolaže odgovarajućom medicinskom potporom za zbrinjavanje reakcija na infuziju ako se one pojave.

Prije uvođenja liječenja lijekom Rybrevant mora se utvrditi status mutacija gena za EGFR na uzorku tumorskog tkiva ili plazme primjenom validirane metode testiranja. Ako se u uzorku plazme ne otkrije mutacija, potrebno je provesti test na uzorku tumorskog tkiva ako je dostupno u dostatnoj količini i ako je odgovarajuće kvalitete, zbog mogućih lažno negativnih rezultata testiranja na uzorku plazme.

Testiranje se može provesti u bilo kojem trenutku od prve dijagnoze do početka liječenja; kad se jednom utvrdi status mutacija gena za EGFR, testiranje se ne mora ponavljati (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Da bi se smanjio rizik od reakcija na infuziju kod primjene lijeka Rybrevant, potrebno je primijeniti premedikaciju (vidjeti odlomke „Prilagodbe doze” i „Preporučeni lijekovi za istodobnu primjenu” u nastavku).

Svaka 3 tjedna

U Tablici 1 prikazano je preporučeno doziranje lijeka Rybrevant kad se primjenjuje u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom (vidjeti odlomak „Brzine infuzije” i Tablicu 5 u nastavku).

Tablica 1: Preporučeno doziranje lijeka Rybrevant svaka 3 tjedna

• 1. tjedan – podijeliti infuziju na 1. dan i 2. dan

• 2. do 4. tjedan – infuzija 1. dana

• 1. tjedan – podijeliti infuziju na 1. dan i 2. dan

• 2. do 4. tjedan – infuzija 1. dana

a Nije potrebno prilagođavati dozu kod naknadnih promjena tjelesne težine.

Kad se primjenjuje u u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom, Rybrevant treba primijeniti nakon karboplatina i pemetrekseda sljedećim redoslijedom: pemetreksed, karboplatin, a zatim Rybrevant. Vidjeti dio 5.1 te informacije o lijeku za upute o doziranju proizvođača za karboplatin i pemetreksed.

Svaka 2 tjedna

U Tablici 2 prikazano je preporučeno doziranje lijeka Rybrevant u monoterapiji ili u kombinaciji s lazertinibom (vidjeti odlomak „Brzine infuzije” i Tablicu 6 u nastavku).

Tablica 2: Preporučeno doziranje lijeka Rybrevant svaka 2 tjedna

• 1. tjedan – podijeliti infuziju na 1. dan i 2. dan

• 2. do 4. tjedan – infuzija 1. dana

• 1. tjedan – podijeliti infuziju na 1. dan i 2. dan

• 2. do 4. tjedan – infuzija 1. dana

a Nije potrebno prilagođavati dozu kod naknadnih promjena tjelesne težine.

Kad se primjenjuje u kombinaciji s lazertinibom i istoga dana, preporučuje se primijeniti Rybrevant u bilo kojem trenutku nakon lazertiniba. Za informacije o preporučenom doziranju lazertiniba vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za lazertinib.

Trajanje liječenja

Preporučuje se bolesnike liječiti lijekom Rybrevant do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti planiranu dozu, ona se mora primijeniti što je prije moguće, a raspored primjene prilagoditi sukladno tome kako bi se održao potreban razmak između dviju doza.

Prilagodbe doze

U slučaju nuspojava 3. ili 4. stupnja, primjenu lijeka treba privremeno prekinuti dok se nuspojava ne ublaži na ≤ 1. stupanj ili početnu vrijednost. Ako privremeni prekid primjene traje 7 dana ili kraće, liječenje treba nastaviti istom dozom. Ako privremeni prekid primjene traje dulje od 7 dana, preporučuje se liječenje nastaviti smanjenom dozom, kako je prikazano u Tablici 3. Vidjeti i specifične preporuke za prilagodbu doze kod određenih nuspojava, navedene ispod Tablice 3.

Ako se primjenjuje u kombinaciji s lazertinibom, za informacije o prilagodbama doze vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za lazertinib.

Tablica 3: Preporuke za prilagodbe doze zbog nuspojava

Reakcije na infuziju

Na prvi znak reakcija na infuziju, infuzija treba biti prekinuta. Sukladno kliničkoj indikaciji treba uvesti dodatne potporne lijekove (npr. dodatne glukokortikoide, antihistaminik, antipiretike i antiemetike) (vidjeti dio 4.4).

• Reakcija 1. ‒ 3. stupnja (blaga - teška): Nakon povlačenja simptoma infuziju treba nastaviti brzinom 50% manjom od prethodne. Ako nema nikakvih dodatnih simptoma, brzina infuzije može se povećati u skladu s preporukama (vidjeti Tablice 5 i 6). Kod sljedeće doze treba primijeniti lijekove za istodobnu primjenu (uključujući deksametazon (20 mg) ili ekvivalent) (vidjeti Tablicu 4).

• Rekurentna reakcija 3. ili 4. stupnja (opasna po život): Liječenje lijekom Rybrevant treba trajno prekinuti.

  Venski tromboembolijski (VTE) događaji kod istodobne primjene s lazertinibom

  Na početku liječenja je u bolesnika koji primaju Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom potrebno profilaktički primjenjivati antikoagulanse radi prevencije VTE događaja. Sukladno kliničkim smjernicama, bolesnici trebaju primati profilaktičke doze direktnog oralnog antikoagulansa

  (engl. direct oral anticoagulant, DOAC) ili heparina male molekularne mase (engl. low molecular weight heparin, LMWH). Primjena antagonista vitamina K se ne preporučuje.

  Kod VTE događaja praćenih kliničkom nestabilnošću (npr. zatajenjem dišnog sustava ili srčanom disfunkcijom) potrebno je privremeno prekinuti primjenu oba lijeka dok bolesnik ne bude klinički stabilan. Nakon što se to postigne, oba se lijeka mogu nastaviti primjenjivati u istoj dozi. U slučaju ponovnog nastupa događaja unatoč odgovarajućoj antikoagulacijskoj terapiji potrebno je trajno prekinuti primjenu lijeka Rybrevant. Liječenje lazertinibom može se nastaviti u istoj dozi.

  Reakcije na koži i noktima

  Preporučuje se profilaktička terapija peroralnim i topikalnim antibioticima kako bi se smanjio rizik i težina reakcija na koži i noktima u bolesnika koji primaju Rybrevant. Preporučuje se i primjena nekomedogenog preparata za ovlaživanje kože (poželjne su formulacije na bazi ceramida ili druge formulacije koje pružaju dugotrajnu hidraciju kože i ne sadrže sastojke koji isušuju) na licu i cijelom tijelu (osim vlasišta) te otopina klorheksidina za pranje šaka i stopala. Bolesnike treba uputiti da ograniče izlaganje suncu tijekom liječenja lijekom Rybrevant i još 2 mjeseca po njegovu završetku.. Za dodatne informacije o profilaksi reakcija na koži i noktima vidjeti dio 4.4.

  Ako se u bolesnika javi reakcija 1. do 2. stupnja na koži ili noktima, treba uvesti potporno liječenje sukladno kliničkoj indikaciji; ako nakon 2 tjedna ne dođe do poboljšanja perzistirajućeg osipa

  1. stupnja, treba razmotriti smanjenje doze (vidjeti Tablicu 3). Ako se u bolesnika javi reakcija

  2. stupnja na koži ili noktima, treba uvesti potporno liječenje sukladno kliničkoj indikaciji i razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Rybrevant dok se nuspojava ne ublaži. Nakon što se reakcija na koži ili noktima ublaži do ≤ 2. stupnja, treba nastaviti liječenje lijekom Rybrevant u smanjenoj dozi. Ako se u bolesnika jave kožne reakcije 4. stupnja, liječenje lijekom Rybrevant treba trajno prekinuti (vidjeti dio 4.4).

  Intersticijska bolest pluća

  U slučaju sumnje na intersticijsku bolest pluća (IBP) ili nuspojave slične IBP-u (pneumonitis), Rybrevant je potrebno privremeno prekinuti. Ako se u bolesnika potvrdi IBP ili nuspojave slične IBP-u (npr. pneumonitis), liječenje lijekom Rybrevant treba trajno prekinuti (vidjeti dio 4.4).

  Preporučeni lijekovi za istodobnu primjenu

  Dva dana prije prve infuzije:

  Tijekom dva dana prije prve infuzije lijeka Rybrevant, bolesnici trebaju uzimati 8 mg deksametazona peroralno dvaput dnevno.

  Dan infuzije:

  Na dan prve infuzije (1. dana 1. tjedna), bolesnici trebaju uz intravenski deksametazon dodatno uzeti i 8 mg deksametazona peroralno, jedan sat prije infuzije, kako bi se dodatno smanjio rizik od reakcija na infuziju.

  Da bi se smanjio rizik od reakcija na infuziju, prije infuzije (1. i 2. dana 1. tjedna) potrebno je primijeniti antihistaminike, antipiretike i glukokortikoide (vidjeti Tablicu 4). Prije sljedećih doza neophodno je primijeniti antihistaminike i antipiretike. Glukokortikoide treba ponovno uvesti i nakon duljih privremenih prekida primjene. Antiemetike treba primijeniti po potrebi.

  Tablica 4: Raspored primjene premedikacije

  Premedikacija	Doza	Put primjene	Preporučeno vrijeme primjeneprije infuzije lijeka Rybrevant
  Antihistaminik*	difenhidramin (25 ‒ 50 mg) ili ekvivalent	intravenski	15 ‒ 30 minuta
  		peroralno	30 ‒ 60 minuta
  Antipiretik*	paracetamol/acetaminofen (650 ‒ 1000 mg)	intravenski	15 ‒ 30 minuta
  		peroralno	30 ‒ 60 minuta
  Glukokortikoid‡	deksametazon (8 mg)	peroralno	60 minuta
  Glukokortikoid‡	deksametazon (20 mg) ili ekvivalent	intravenski	60 ‒ 120 minuta
  Glukokortikoid+	deksametazon (10 mg) ili ekvivalent	intravenski	45 ‒ 60 minuta

  * Obvezno kod svih doza.

  ‡ Obvezno kod početne doze (1. dana 1. tjedna) ili kod sljedećih doza u slučaju reakcije na infuziju.

  + Obvezno kod druge doze (2. dana 1. tjedna); neobvezno kod sljedećih doza.

  Posebne populacije

  Pedijatrijska populacija

  Nema relevantne primjene amivantamaba u pedijatrijskoj populaciji za liječenje raka pluća nemalih stanica.

  Starije osobe

  Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.8, 5.1 i 5.2).

  Oštećenje funkcije bubrega

  Nisu provedena formalna ispitivanja amivantamaba u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Potreban je oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije jer se amivantamab nije ispitivao u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.2). Ako se započne liječenje, bolesnike treba nadzirati zbog mogućih nuspojava i prilagoditi dozu prema prethodno navedenim preporukama.

  Oštećenje funkcije jetre

  Nisu provedena formalna ispitivanja amivantamaba u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije. Potreban je oprez u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije jer se amivantamab nije ispitivao u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.2). Ako se započne liječenje, bolesnike treba nadzirati zbog mogućih nuspojava i prilagoditi dozu prema prethodno navedenim preporukama.

  Način primjene

  Rybrevant je namijenjen za intravensku primjenu. Primjenjuje se kao intravenska infuzija nakon razrjeđivanja sterilnom otopinom glukoze od 5% ili otopinom natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%). Rybrevant se mora primijeniti infuzijskim kompletom s ugrađenim (engl. in-line) filtrom.

  Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

  Brzine infuzije

  Nakon razrjeđivanja infuziju treba primijeniti intravenski brzinom koja je navedena u Tablici 5 ili 6 u nastavku. S obzirom na učestalost reakcija na infuziju kod primjene prve doze, u 1. i 2. tjednu infuziju amivantamaba treba primijeniti u perifernu venu, a u sljedećim se tjednima, kad je rizik od reakcija na infuziju manji, infuzija može primijeniti centralnom linijom (vidjeti dio 6.6). Preporučuje se prvu dozu pripremiti što bliže vremenu primjene da bi se maksimizirala vjerojatnost dovršetka infuzije u slučaju reakcije na infuziju.

  Tablica 5: Brzine infuzije kod primjene lijeka Rybrevant svaka 3 tjedna

  Tjelesna težina manja od 80 kg
  Tjedan	Doza(po vrećici od 250 ml)	Početna brzina infuzije	Prilagođena brzina infuzije†
  1. tjedan (podijeljena doza)
  1. dan 1. tjedna	350 mg	50 ml/h	75 ml/h
  2. dan 1. tjedna	1050 mg	33 ml/h	50 ml/h
  2. tjedan	1400 mg	65 ml/h
  3. tjedan	1400 mg	85 ml/h
  4. tjedan	1400 mg	125 ml/h
  Sljedeći tjedni*	1750 mg	125 ml/h
  Tjelesna težina 80 kg ili više
  Tjedan	Doza(po vrećici od 250 ml)	Početna brzina infuzije	Prilagođena brzina infuzije†
  1. tjedan (podijeljena doza)
  1. dan 1. tjedna	350 mg	50 ml/h	75 ml/h
  2. dan 1. tjedna	1400 mg	25 ml/h	50 ml/h
  2. tjedan	1750 mg	65 ml/h
  3. tjedan	1750 mg	85 ml/h
  4. tjedan	1750 mg	125 ml/h
  Sljedeći tjedni*	2100 mg	125 ml/h

  * Počevši od 7. tjedna bolesnici primaju lijek svaka 3 tjedna.

  † Ako nema reakcija na infuziju, početnu brzinu infuzije treba povećati nakon 2 sata (prilagođena brzina infuzije).

  Tablica 6: Brzine infuzije kod primjene lijeka Rybrevant svaka 2 tjedna

  Tjelesna težina manja od 80 kg
  Tjedan	Doza(po vrećici od 250 ml)	Početna brzina infuzije	Prilagođena brzina infuzije‡
  1. tjedan (podijeljena doza)
  1. dan 1. tjedna	350 mg	50 ml/h	75 ml/h
  2. dan 1. tjedna	700 mg	50 ml/h	75 ml/h
  2. tjedan	1050 mg	85 ml/h
  Sljedeći tjedni*	1050 mg	125 ml/h
  Tjelesna težina 80 kg ili više
  Tjedan	Doza(po vrećici od 250 ml)	Početna brzina infuzije	Prilagođena brzina infuzije‡
  1. tjedan (podijeljena doza)
  1. dan 1. tjedna	350 mg	50 ml/h	75 ml/h
  2. dan 1. tjedna	1050 mg	35 ml/h	50 ml/h
  2. tjedan	1400 mg	65 ml/h
  3. tjedan	1400 mg	85 ml/h
  Sljedeći tjedni*	1400 mg	125 ml/h

  * Nakon 5. tjedna bolesnici primaju lijek svaka 2 tjedna.

  ‡ Ako nema reakcija na infuziju, početnu brzinu infuzije treba povećati nakon 2 sata (prilagođena brzina infuzije).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Reakcije na infuziju

U bolesnika liječenih amivantamabom često su se javljale reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.8).

Da bi se smanjio rizik od reakcija na infuziju, prije prve infuzije (1. tjedan) treba primijeniti antihistaminike, antipiretike i glukokortikoide. Prije sljedećih doza treba primijeniti antihistaminike i antipiretike. Prvu infuziju treba podijeliti u dvije doze i primijeniti 1. i 2. dana 1. tjedna.

Bolesnike treba liječiti u okruženju u kojem je dostupna odgovarajuća medicinska potpora za zbrinjavanje reakcija na infuziju. Na prvi znak takvih reakcija bilo koje težine treba prekinuti infuziju te sukladno kliničkoj indikaciji primijeniti lijekove koji se daju nakon infuzije. Nakon povlačenja simptoma infuziju treba nastaviti brzinom 50% manjom od prethodne. Kod rekurentnih reakcija na infuziju 3. ili 4. stupnja liječenje lijekom Rybrevant treba trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).

Intersticijska bolest pluća

U bolesnika liječenih amivantamabom prijavljeni su intersticijska bolest pluća (IBP) i nuspojave nalik IBP-u (npr. pneumonitis), uključujući događaje sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog mogućih simptoma koji ukazuju na IBP/pneumonitis (npr. dispneja, kašalj, vrućica). U slučaju razvoja tih simptoma liječenje lijekom Rybrevant treba privremeno prekinuti dok se simptomi ne istraže. U slučaju sumnje na IBP ili na nuspojave slične IBP-u treba provesti ocjenu i po potrebi uvesti odgovarajuće liječenje. U bolesnika kojima se potvrde IBP ili nuspojave slične IBP-u treba trajno prekinuti liječenje lijekom Rybrevant (vidjeti dio 4.2).

Venski tromboembolijski (VTE) događaji kod istodobne primjene s lazertinibom

U bolesnika koji su primali Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom prijavljeni su VTE događaji, uključujući duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE), uključujući događaje sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Sukladno kliničkim smjernicama, bolesnici trebaju primati profilaktičke doze direktnog oralnog antikoagulansa (DOAC) ili heparina male molekularne mase (LMWH).

Primjena antagonista vitamina K se ne preporučuje.

Potrebno je pratiti moguću pojavu znakova i simptoma VTE događaja. Bolesnici u kojih nastupe VTE događaji trebaju biti liječeni antikoagulacijskom terapijom sukladno kliničkoj indikaciji. Kod VTE događaja praćenih kliničkom nestabilnošću liječenje treba odgoditi dok bolesnik ne bude klinički stabilan. Nakon što se to postigne, oba se lijeka mogu nastaviti primjenjivati u istoj dozi.

U slučaju ponovnog nastupa događaja unatoč odgovarajućoj antikoagulacijskoj terapiji potrebno je trajno prekinuti primjenu lijeka Rybrevant. Liječenje lazertinibom može se nastaviti u istoj dozi (vidjeti dio 4.2).

Reakcije na koži i noktima

U bolesnika liječenih amivantamabom zabilježeni su osip (uključujući akneiformni dermatitis), pruritus, suha koža i kožni ulkus (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba uputiti da ograniče izlaganje suncu tijekom liječenja lijekom Rybrevant i još 2 mjeseca po njegovu završetku. Preporučuje se koristiti zaštitnu odjeću i kremu za zaštitu protiv širokog spektra UVA/UVB zraka. Preporučuje se profilaktički pristup prevenciji osipa. To uključuje profilaktičku terapiju, na početku liječenja, peroralnim antibiotikom (npr. doksiciklinom ili minociklinom u dozi od 100 mg dvaput na dan), počevši od

1. dana, tijekom prvih 12 tjedana liječenja te, nakon završetka peroralne antibiotičke terapije, topikalni antibiotički losion na vlasište (npr. klindamicin 1%) tijekom sljedećih 9 mjeseci liječenja. Preporučuje se primjena nekomedogenog preparata za ovlaživanje kože (poželjne su formulacije na bazi ceramida ili druge formulacije koje pružaju dugotrajnu hidraciju kože i ne sadrže sastojke koji isušuju) na licu i cijelom tijelu (osim vlasišta) te otopina klorheksidina za pranje šaka i stopala počevši od 1. dana te tijekom trajanja liječenja.

   Preporučuje se da u vrijeme primjene prve doze budu dostupni liječnički recepti za topikalne i/ili peroralne antibiotike i topikalne kortikosteroide kako bi se minimiziralo kašnjenje s uvođenjem reaktivnog liječenja ako se osip razvije unatoč profilaktičkom liječenju. U slučaju razvoja kožnih reakcija treba uvesti potporno liječenje, topikalne kortikosteroide i topikalne i/ili peroralne antibiotike. U slučaju događaja 3. stupnja ili događaja 2. stupnja koje bolesnik loše podnosi, treba primijeniti i sistemske antibiotike i peroralne steroide. Bolesnike s teškim osipom atipičnog izgleda ili distribucije

   ili one kod kojih se osip ne poboljša unutar 2 tjedna treba odmah uputiti dermatologu. Ovisno o težini osipa, treba smanjiti dozu lijeka Rybrevant, privremeno prekinuti njegovu primjenu ili trajno prekinuti liječenje (vidjeti dio 4.2).

   Prijavljena je toksična epidermalna nekroliza (TEN). Ako se TEN potvrdi, liječenje ovim lijekom treba trajno prekinuti.

   Poremećaji oka

   U bolesnika liječenih amivantamabom zabilježeni su poremećaji oka, uključujući keratitis (vidjeti

   dio 4.8). Bolesnike u kojih dođe do pogoršanja očnih simptoma treba odmah uputiti oftalmologu, a oni moraju prekinuti korištenje kontaktnih leća do ocjene simptoma. Za prilagodbe doze kod poremećaja oka 3. ili 4 stupnja vidjeti dio 4.2.

   Sadržaj natrija

   Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija. Ovaj se lijek može razrijediti u otopini natrijeva klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%). To treba uzeti u obzir u bolesnika na prehrani s kontroliranim unosom natrija (vidjeti dio 6.6).

   Sadržaj polisorbata

   Ovaj lijek sadrži 0,6 mg polisorbata 80 u jednom ml, što odgovara 4,2 mg po bočici od 7 ml. Polisorbati mogu uzrokovati reakcije preosjetljivosti.

Nisu provedena ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Budući da je amivantamab monoklonsko IgG1 protutijelo, nije vjerojatno da će bubrežno izlučivanje i jetrenim enzimima posredovan metabolizam nepromijenjenog lijeka predstavljati važne putove eliminacije. Stoga se ne očekuje da će varijacije razina enzima koji metaboliziraju lijekove utjecati na eliminaciju amivantamaba. S obzirom na njegov visok afinitet za jedinstven epitop na EGFR-u i MET-u, ne očekuje se da će amivantamab promijeniti razine enzima koji metaboliziraju lijekove.

Cjepiva

Nema dostupnih kliničkih podataka o djelotvornosti i sigurnosti cjepiva u bolesnika liječenih amivantamabom. Treba izbjegavati primjenu živih ili živih atenuiranih cjepiva dok bolesnici primaju amivantamab.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja amivantamabom i još 3 mjeseca po završetku liječenja.

Trudnoća

Nema podataka prikupljenih u ljudi na temelju kojih bi se mogao ocijeniti rizik primjene amivantamaba tijekom trudnoće. Nisu provedena ispitivanja utjecaja na reprodukciju u životinja na temelju kojih bi se utvrdili rizici povezani s lijekom. Primjena molekula koje inhibiraju EGFR i MET u gravidnih životinja povećala je incidenciju poremećaja embriofetalnog razvoja, smrtnost embrija i stopu pobačaja. Stoga bi s obzirom na mehanizam djelovanja i nalaze iz životinjskih modela amivantamab mogao naškoditi plodu kad se primjenjuje u trudnica. Amivantamab se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako se smatra da dobrobit liječenja za ženu nadmašuje mogući rizik za plod. Ako bolesnica zatrudni dok prima ovaj lijek, treba je upozoriti na mogući rizik za plod (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se amivantamab u majčino mlijeko u ljudi. Poznato je da se u ljudi IgG izlučuje u mlijeko tijekom prvih nekoliko dana nakon poroda, no ubrzo nakon toga njegove koncentracije opadaju na nisku razinu. Premda je izgledno da se IgG razgrađuje u probavnom sustavu

dojenčeta i da se ne apsorbira, ne može se isključiti rizik za dojenče tijekom tog kratkog razdoblja neposredno nakon poroda. Uzimajući u obzir koristi dojenja za dijete i dobrobit liječenja za ženu, mora se donijeti odluka o prekidu dojenja ili privremenom/trajnom prekidu liječenja amivantamabom.

Plodnost

Nema podataka o učincima amivantamaba na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama nisu se ocjenjivali učinci na plodnost mužjaka i ženki.

Rybrevant može umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Vidjeti dio 4.8 (npr. omaglica, umor, poremećaj vida). Ako bolesnici primijete simptome povezane s liječenjem koji utječu na njihovu sposobnost koncentriranja i reagiranja, uključujući nuspojave

povezane s vidom, preporučuje se da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima sve dok se ti učinci ne povuku.

Sažetak sigurnosnog profila

U setu podataka o primjeni amivantamaba u monoterapiji (N = 380), najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja bile su osip (76%), reakcije na infuziju (67%), toksični učinci na nokte (47%), hipoalbuminemija (31%), edem (26%), umor (26%), stomatitis (24%), mučnina (23%) i konstipacija (23%). Ozbiljne nuspojave uključivale su IBP (1,3%), reakcije na infuziju (1,1%) i osip (1,1%). Tri posto (3%) bolesnika prekinulo je liječenje lijekom Rybrevant zbog nuspojava.

Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su reakcija na infuziju (1,1%), IBP (0,5%) i toksični učinci na nokte (0,5%).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 7 sažeto su prikazane nuspojave lijeka koje su se javile u bolesnika liječenih amivantamabom u monoterapiji.

Prikazani podaci odražavaju izloženost amivantamabu u 380 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon neuspješnog liječenja kemoterapijom utemeljenom na platini. Bolesnici su primali amivantamab u dozi od 1050 mg (za bolesnike tjelesne težine < 80 kg) ili 1400 mg (za bolesnike tjelesne težine ≥ 80 kg). Medijan trajanja izloženosti amivantamabu iznosio je 4,1 mjesec (raspon: 0,0 – 39,7 mjeseci).

U nastavku su navedene nuspojave opažene tijekom kliničkih ispitivanja, prikazane prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definiraju se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i

< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 7: Nuspojave u bolesnika koji su primali amivantamab u monoterapiji

* Grupni pojmovi

† Događaji samo 3. stupnja

Sažetak sigurnosnog profila

U setu podataka o primjeni amivantamaba u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom (N = 301) najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja bile su osip (83%), neutropenija (57%), toksični učinci na nokte (53%), reakcije na infuziju (51%), umor (43%), stomatitis (39%), mučnina (43%),

trombocitopenija (40%), konstipacija (40%), edem (40%), smanjen tek (33%),

hipoalbuminemija (32%), povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (26%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (23%), povraćanje (22%) i hipokalijemija (20%). Ozbiljne nuspojave uključivale su osip (2,7%), vensku tromboemboliju (2,3%), trombocitopeniju (2,3%) i IBP (2,0%). Osam posto bolesnika prekinulo je liječenje lijekom Rybrevant zbog nuspojava. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su reakcija na infuziju (2,7%), osip (2,3%), IBP (2,3%) i toksični učinci na nokte (1,0%).

U Tablici 8 sažeto su prikazane nuspojave lijeka koje su se javile u bolesnika liječenih amivantamabom u kombinaciji s kemoterapijom.

Prikazani podaci odražavaju izloženost amivantamabu u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom u 301 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica. Bolesnici su primali amivantamab u dozi od 1400 mg (za bolesnike tjelesne težine < 80 kg) ili 1750 mg (za bolesnike tjelesne težine ≥ 80 kg) na tjedan tijekom 4 tjedna. Počevši sa 7. tjednom,

bolesnici su primali amivantamab u dozi od 1750 mg (za bolesnike tjelesne težine < 80 kg) ili 2100 mg (za bolesnike tjelesne težine ≥ 80 kg) svaka 3 tjedna. Medijan trajanja izloženosti amivantamabu u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom iznosio je 7,7 mjeseci (raspon: 0,0 – 28,1 mjeseci).

U nastavku su navedene nuspojave opažene tijekom kliničkih ispitivanja, prikazane prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definiraju se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i

< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 8: Nuspojave u bolesnika koji su primali amivantamab u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom

* Grupni pojmovi

Sažetak sigurnosnog profila

U skupu podataka o primjeni amivantamaba u kombinaciji s lazertinibom (N = 421) najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja bile su osip (89%), toksični učinci na nokte (71%), reakcije na infuziju (63%), hipoalbuminemija (48%), hepatotoksičnost (47%), edem (47%), stomatitis (43%),

venska tromboembolija (37%), parestezija (lazertinib) (34%), umor (32%), proljev (29%),

konstipacija (29%), suha koža (26%), pruritus (24%), smanjen tek (24%), hipokalcijemija (21%), mučnina (21%) i drugi poremećaji oka (21%). Najčešće ozbiljne nuspojave uključivale su vensku tromboemboliju (11%), pneumoniju (4,0%), osip (3,1%), IBP/pneumonitis (2,9%), hepatotoksičnost (2,4%), COVID-19 (2,4%) te reakcije na infuziju i pleuralni izljev (2.1%). Zbog

nuspojava je liječenje lijekom Rybrevant prekinulo 23% bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene lijeka Rybrevant bile su osip (5,5%), reakcije na infuziju (4,5%), toksični učinci na nokte (3.6%), IPB (2,9%) i VTE (2,9%).

U Tablici 9 sažeto su prikazane nuspojave koje su se javile u bolesnika liječenih amivantamabom u kombinaciji s lazertinibom.

Podaci odražavaju izloženost amivantamabu u kombinaciji s lazertinibom u 421 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica. Bolesnici su primali amivantamab u dozi od 1050 mg (za bolesnike tjelesne težine < 80 kg) ili 1400 mg (za bolesnike tjelesne težine

≥ 80 kg) jedanput tjedno tijekom 4 tjedna, a zatim svaka 2 tjedna. Medijan izloženosti ispitivanom lijeku u skupini koja je primala amivantamab u kombinaciji s lazertinibom iznosio je 18,5 mjeseci (raspon: 0,2 do 31,4 mjeseca).

U nastavku su navedene nuspojave opažene tijekom kliničkih ispitivanja, prikazane prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definiraju se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i

< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 9: Nuspojave amivantamaba u bolesnika koji su primali amivantamab u kombinaciji s lazertinibom

* Skupni pojmovi.

‡ Procijenjeno kao nuspojava samo za lazertinib.

† Najčešći događaji uključivali su povišene vrijednosti ALT-a (36%), povišene vrijednosti AST-a (29%) i povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi (12%).

Opis odabranih nuspojava

Reakcije na infuziju

Reakcije na infuziju javile su se u 67% bolesnika liječenih amivantamabom u monoterapiji. U 98% slučajeva reakcije na infuziju bile su 1. ‒ 2. stupnja težine. U 99% slučajeva javile su se kod

primjene prve infuzije, a medijan vremena do njihova nastupa iznosio je 60 minuta, pri čemu se većina reakcija javila unutar 2 sata nakon početka infuzije. Najčešći znakovi i simptomi uključuju zimicu, dispneju, mučninu, navale crvenila, nelagodu u prsnom košu i povraćanje (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na infuziju javile su se u 50% bolesnika liječenih amivantamabom u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom. U više od 94% slučajeva reakcije na infuziju bile su 1. ‒ 2. stupnja težine. Većina reakcija javila se kod primjene prve infuzije, a medijan vremena do nastupa iznosio je 60 minuta (raspon 0 – 7 sati), pri čemu se većina reakcija javila unutar 2 sata nakon početka infuzije. Reakcije na infuziju ponekad se mogu javiti kod ponovnog uvođenja amivantamaba nakon prekida primjene duljeg od 6 tjedana.

Reakcije na infuziju javile su se u 63% bolesnika liječenih amivantamabom u kombinaciji s lazertinibom. U 94% slučajeva reakcije na infuziju bile su 1. ‒ 2. stupnja težine. Većina reakcija na infuziju javila se kod primjene prve infuzije, a medijan vremena do njihova nastupa iznosio je 1 sat, pri čemu se većina reakcija javila unutar 2 sata nakon početka infuzije. Najčešći znakovi i simptomi uključuju zimicu, dispneju, mučninu, navale crvenila, nelagodu u prsnom košu i povraćanje (vidjeti dio 4.4).

Reakcija na infuziju ponekad se može javiti kod ponovnog uvođenja amivantamaba nakon prekida primjene duljeg od 6 tjedana.

U otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 2 u bolesnika s NSCLC-om bolesnici su uz intravenski deksametazon dodatno uzimali i 8 mg deksametazona peroralno, dvaput dnevno, tijekom dva dana prije prve infuzije lijeka Rybrevant, te 8 mg peroralno 60 minuta prije infuzije na dan prve infuzije (ukupno 5 doza). Uz dodatak peroralnog deksametazona, na dan prve infuzije prijavljena je incidencija reakcija na infuziju od 22,5% te nisu prijavljene reakcije na infuziju stupnja ≥3 (vidjeti dio 4.2).

Intersticijska bolest pluća

Kod primjene amivantamaba, ali i drugih inhibitora EGFR-a, prijavljene su intersticijska bolest pluća ili nuspojave nalik IBP-u. Intersticijska bolest pluća ili pneumonitis prijavljeni su u 2,6% bolesnika liječenih amivantamabom u monoterapiji, u 2,3% bolesnika liječenih amivantamabom u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom te u 3,1% bolesnika liječenih amivantamabom u kombinaciji s lazertinibom, uključujući 1 (0,2%) slučaj sa smrtnim ishodom. Bolesnici koji su u anamnezi imali IBP, IBP izazvan lijekovima, radijacijski pneumonitis koji je zahtijevao liječenje steroidima ili bilo koji dokaz klinički aktivnog IBP-a nisu mogli sudjelovati u kliničkom ispitivanju (vidjeti dio 4.4).

Venski tromboembolijski (VTE) događaji kod istodobne primjene s lazertinibom

Kod primjene lijeka Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom VTE događaji, uključujući duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE), prijavljeni su u 37% od 421 bolesnika liječenog lijekom Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom. Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, dok su događaji 3. - 4. stupnja zabilježeni u 11% te smrt u 0,5% bolesnika koji su primali Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom. Za informacije o profilaktičkoj primjeni antikoagulansa i liječenju VTE događaja vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.

U bolesnika koji su primali Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom, medijan vremena do prvog nastupa VTE događaja iznosio je 84 dana. VTE događaji doveli su do trajnog prekida liječenja lijekom Rybrevant u 2,9% bolesnika.

Reakcije na koži i noktima

U 76% bolesnika liječenih amivantamabom u monoterapiji zabilježeni su osip (uključujući akneiformni dermatitis), pruritus i suha koža. U većini je slučajeva osip bio 1. ili 2. stupnja težine, a u 3% bolesnika zabilježeni su događaji 3. stupnja. U 0,3% bolesnika javio se osip koji je doveo do prekida liječenja amivantamabom. Osip se obično javljao unutar prva 4 tjedna liječenja, a medijan vremena do njegova nastupa iznosio je 14 dana. U bolesnika liječenih amivantamabom zabilježena je toksičnost za nokte. U većini je slučajeva toksičnost za nokte bila 1. ili 2. stupnja težine, a u

1,8% bolesnika zabilježeni su događaji 3. stupnja.

U 83% bolesnika liječenih amivantamabom u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom zabilježen je osip (uključujući akneiformni dermatitis). U većini je slučajeva osip bio 1. ili 2. stupnja težine, a u 14% bolesnika zabilježeni su događaji 3. stupnja. U 2,3% bolesnika javio se osip koji je doveo do prekida liječenja amivantamabom. Osip se obično javljao unutar prva 4 tjedna liječenja, a medijan vremena do njegova nastupa iznosio je 14 dana. U bolesnika liječenih amivantamabom u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom zabilježena je toksičnost za nokte. U većini je slučajeva toksičnost za nokte bila 1. ili 2. stupnja težine, a u 4,3% bolesnika zabilježeni su događaji 3. stupnja (vidjeti dio 4.4).

U 89% bolesnika liječenih amivantamabom u kombinaciji s lazertinibom zabilježen je osip (uključujući akneiformni dermatitis). Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, a događaji osipa

3. stupnja zabilježeni su u 27% bolesnika. Osip koji je doveo do prekida liječenja amivantamabom

zabilježen je u 5,5% bolesnika. Osip se obično javljao unutar prva 4 tjedna liječenja, a medijan vremena do njegova nastupa iznosio je 14 dana. U bolesnika liječenih amivantamabom u kombinaciji s lazertinibom zabilježeni su toksični učinci na nokte. U većini slučajeva toksični učinci na nokte bili su 1. ili 2. stupnja, a u 11% bolesnika zabilježeni su događaji 3. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Ispitivanje faze 2 u bolesnika liječenih lijekom Rybrevant u kombinaciji s lazertinibom bilo je provedeno radi procjene primjene profilaktičke terapije peroralnim antibiotikom, topikalnim antibiotikom na vlasištu, preparatom za ovlaživanje na licu i cijelom tijelu (osim vlasišta) te antiseptikom na šakama i stopalima (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Pokazano je smanjenje incidencije dermatoloških štetnih događaja ≥ 2. stupnja težine tijekom prvih 12 tjedana liječenja u odnosu na standardno dermatološko liječenje koje se primjenjuje u kliničkoj praksi (38,6% naspram 76,5%; p<0,0001). Osim toga, došlo je do smanjenja štetnih događaja ≥ 2. stupnja težine koji uključuju vlasište tijekom prvih 12 tjedana liječenja (8,6% naspram 29,4%) uz manju incidenciju smanjenja doze (7,1% naspram 19,1%), privremenih prekida primjene (15,7% naspram 33,8%) i prekida liječenja (1,4% naspram 4,4%) zbog dermatoloških štetnih događaja.

Poremećaji oka

U 9% bolesnika liječenih amivantamabom u monoterapiji zabilježeni su poremećaji oka, uključujući keratitis (0,5%). Druge prijavljene nuspojave uključivale su rast trepavica, poremećaj vida i druge poremećaje oka. Svi su događaji bili 1. - 2. stupnja težine.

Poremećaji oka, uključujući keratitis (0,3%), zabilježeni su u 11% bolesnika liječenih amivantamabom u kombinaciji s karboplatinom i pemetreksedom. Druge prijavljene nuspojave uključivale su rast trepavica, poremećaj vida, uveitis i druge poremećaje oka. Svi su događaji bili 1. - 2. stupnja težine (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika liječenih amivantamabom u kombinaciji s lazertinibom zabilježeni su poremećaji oka, uključujući keratitis (2,6%). Druge prijavljene nuspojave uključivale su rast trepavica, poremećaj vida i druge poremećaje oka. Većina događaja bila je 1. - 2. stupnja težine (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

Dostupni su ograničeni klinički podaci o primjeni amivantamaba u bolesnika u dobi od 75 ili više godina (vidjeti dio 5.1). Sveukupno nisu opažene razlike u sigurnosti između bolesnika u dobi od

≥ 65 godina i onih mlađih od 65 godina.

Imunogenost

Kao i svi terapijski proteini, ovaj lijek može imati imunogene učinke. U kliničkim ispitivanjima provedenima u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji su primali amivantamab, 4 od 1862 (0,2%) sudionika liječena lijekom Rybrevant i pogodna za ocjenu prisutnosti protutijela na lijek bila su pozitivna na protutijela protiv amivantamaba koja su se razvila tijekom liječenja. Nisu utvrđeni dokazi promijenjenog profila farmakokinetike, djelotvornosti ni sigurnosti zbog protutijela na amivantamab.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U kliničkom ispitivanju u kojem su bolesnici intravenski primali do 2100 mg lijeka nije utvrđena maksimalna podnošljiva doza. Nema poznatog specifičnog protulijeka za predoziranje amivantamabom. U slučaju predoziranja potrebno je prekinuti liječenje lijekom Rybrevant, nadzirati

bolesnika zbog mogućih znakova ili simptoma štetnih događaja i odmah uvesti odgovarajuće opće potporne mjere dok se klinička toksičnost ne ublaži ili ne povuče.