Q-Pin 100 mg filmom obložene tablete

Q-PIN je indiciran u odraslih bolesnika za:

• liječenje shizofrenije

• liječenje bipolarnog poremećaja:

  • za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju

  • za liječenje velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju

  • za sprječavanje ponovne pojave maničnih ili depresivnih epizoda u bolesnika s bipolarnim poremećajem koji su prethodno odgovorili na liječenje kvetiapinom.

Doziranje

Za svaku indikaciju postoji drugačiji raspored doziranja te bolesnici moraju dobiti jasnu informaciju o prikladnom doziranju za njihovo stanje.

Odrasli bolesnici

Za liječenje shizofrenije

Za liječenje shizofrenije, Q-PIN je potrebno uzimati dva puta dnevno. Ukupna dnevna doza za prva četiri dana liječenja iznosi: 50 mg (prvi dan), 100 mg (drugi dan), 200 mg (treći dan) i 300 mg (četvrti dan). Od četvrtoga dana nadalje, dozu je potrebno titrirati do uobičajene učinkovite dnevne doze od 300 do 450 mg. Ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti u pojedinog bolesnika, dnevna doza se može prilagoditi u rasponu od 150 do 750 mg.

Za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju

Za liječenje maničnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem, Q-PIN je potrebno uzimati dva puta dnevno. Ukupna dnevna doza za prva četiri dana liječenja iznosi: 100 mg (prvi dan), 200 mg (drugi dan), 300 mg (treći dan) i 400 mg (četvrti dan). Daljnje prilagodbe dnevne doze do 800 mg (do šestog dana liječenja), potrebno je provesti uz povećanja do 200 mg dnevno.

Ovisno o kliničkom odgovoru na liječenje i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, dnevna doza se može prilagoditi u rasponu od 200 do 800 mg. Uobičajena učinkovita dnevna doza se kreće u rasponu od 400 do 800 mg.

Za liječenje velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju

Za liječenje depresivnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem, Q-PIN je potrebno uzimati jednom dnevno, prije spavanja. Ukupna dnevna doza za prva četiri dana liječenja iznosi: 50 mg (prvi dan), 100 mg (drugi dan), 200 mg (treći dan) i 300 mg (četvrti dan). Preporučena dnevna doza je 300 mg. Tijekom kliničkih ispitivanja nije zabilježena dodatna korist u skupini koja je uzimala dozu od 600 mg, u odnosu na skupinu koja je uzimala dozu od 300 mg (vidjeti dio 5.1.). Pojedini bolesnici mogu imati koristi od primjene doze od 600 mg. Doze veće od 300 mg mora propisati liječnik s iskustvom u liječenju bipolarnih poremećaja. Klinička ispitivanja su pokazala da se u pojedinih bolesnika, u slučaju zabrinutosti oko podnošljivosti lijeka, može razmotriti smanjenje doze na minimalno 200 mg.

Za sprječavanje ponovne pojave epizoda bolesti u bipolarnom poremećaju

Za sprječavanje ponovne pojave maničnih, mješovitih ili depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju, u bolesnika koji su odgovorili na liječenje kvetiapinom u akutnoj fazi bipolarnog poremećaja, potrebno je nastaviti s uzimanjem jednake doze. Dnevna doza, primijenjena dva puta dnevno, se može prilagoditi u rasponu od 300 do 800 mg, ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Važno je uzimati najmanju učinkovitu dozu lijeka u terapiji održavanja.

Posebne skupine bolesnika

Starije osobe

Kao i u slučaju ostalih antipsihotika, Q-PIN se mora uzimati s oprezom u starijih bolesnika, osobito tijekom početnog razdoblja doziranja. Brzina titriranja doze možda će morati biti sporija, a terapijska dnevna doza manja od one koja se primjenjuje u mlađih odraslih bolesnika, ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Srednja vrijednost klirensa kvetiapina iz plazme u starijih bolesnika smanjena je za 30–50 % u usporedbi s mlađim odraslim bolesnicima.

Djelotvornost i sigurnost primjene nisu procijenjene u bolesnika starijih od 65 godina koji boluju od depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka Q-PIN u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka za primjenu u toj dobnoj skupini.

Podaci dostupni iz placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja su prikazani u dijelovima 4.4., 4.8., 5.1. i 5.2., međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna prilagodba doze.

Oštećenje funkcije jetre

Kvetiapin se opsežno metabolizira u jetri, te se stoga Q-PIN mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatim oštećenjem funkcije jetre, osobito tijekom početnog razdoblja doziranja.

U takvih bolesnika, liječenje se mora započeti dnevnom dozom od 25 mg. Dnevnu dozu je potom potrebno svakoga dana povećavati za 25-50 mg do postizanja učinkovite doze, ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti u pojedinog bolesnika.

Način primjene Kroz usta.

Q-PIN se uzima s hranom ili bez nje.

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• istodobna primjena s inhibitorima citokroma P450 3A4 (CYP3A4), kao što su inhibitori HIV- proteaze, azolni antimikotici, eritromicin, klaritromicin i nefazodon (vidjeti dio 4.5.).

Budući da Q-PIN ima nekoliko indikacija, sigurnosni profil lijeka potrebno je razmotriti uzimajući u obzir dijagnozu pojedinog bolesnika i dozu koja se primjenjuje.

Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje

Depresija u bipolarnom poremećaju je povezana s povećanim rizikom od pojave suicidalnih misli, samoozljeđivanja i suicida (događaja povezanih sa suicidom). Rizik je prisutan sve dok se ne postigne značajna remisija. Obzirom da se poboljšanje ne mora javiti tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ili dulje, bolesnike se mora pomno nadzirati sve dok ne dođe do poboljšanja. Općenito, kliničko iskustvo je pokazalo da se rizik od suicida može povećati u ranim fazama oporavka.

Dodatno, liječnik mora razmotriti mogući rizik od događaja povezanih sa suicidom nakon naglog prekida liječenja kvetiapinom, zbog poznatih faktora rizika bolesti koja se liječi.

Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje kvetiapin mogu također biti povezana s povećanim rizikom od događaja povezanih sa suicidom. Dodatno, ova stanja mogu biti komorbiditet uz velike depresivne epizode. Pri liječenju bolesnika s drugim psihijatrijskim poremećajima moraju se, stoga, poduzeti iste mjere opreza kao kod liječenja bolesnika s velikim depresivnim epizodama.

Poznato je da su bolesnici s anamnezom događaja povezanih sa suicidom, ili oni koji prije početka liječenja pokazuju značajni stupanj suicidalnih misli izloženi većem riziku od suicidalnih misli ili pokušaja suicida te ih se mora pomno nadzirati tijekom liječenja. Meta-analiza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antidepresiva u odraslih bolesnika s psihijatrijskim poremećajima je pokazala povećani rizik od suicidalnog ponašanja pri uzimanju antidepresiva u bolesnika mlađih od 25 godina, u usporedbi s placebom.

Bolesnici, pogotovo oni izloženi visokom riziku, moraju se uz terapiju lijekovima pomno nadzirati, osobito u ranoj fazi liječenja i nakon promjena doze. Bolesnike (i njihove skrbnike) se mora upozoriti da je potrebno pratiti bilo kakvo kliničko pogoršanje, suicidalno ponašanje ili misli i neobične promjene ponašanja te da odmah potraže liječnički savjet ukoliko su ovi simptomi prisutni.

U kratkotrajnim placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnika s velikim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju, primijećen je povećani rizik od događaja povezanih sa suicidom u mlađih odraslih bolesnika (mlađi od 25 godina) koji su uzimali kvetiapin, u usporedbi s onima liječenim placebom (3,0 % naspram 0 %). Retrospektivno ispitivanje kvetiapina na populaciji, u liječenju velikih depresivnih poremećaja, pokazalo je povećani rizik od samoozljeđivanja i suicida tijekom uporabe kvetiapina s drugim antidepresivima u bolesnika u dobi između 25 i 64 godine bez samoozljeđivanja u anamnezi.

Metabolički rizik

S obzirom na rizik od pogoršanja metaboličkog profila primijećenog u kliničkim ispitivanjima, koje uključuje promjene tjelesne težine, glukoze i lipida u krvi, potrebno je procijeniti metaboličke parametre bolesnika pri uvođenju liječenja, a promjene tih parametara redovito kontrolirati tijekom liječenja. Pogoršanje metaboličkih parametara potrebno je zbrinjavati sukladno kliničkoj praksi (vidjeti dio 4.8.).

Ekstrapiramidni simptomi

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima odraslih bolesnika, kvetiapin je povezan s povećanom incidencijom ekstrapiramidnih simptoma (EPS) u bolesnika liječenih od velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju, u usporedbi s placebom (vidjeti dijelove 4.8. i 5.1.).

Primjena kvetiapina je povezana s razvojem akatizije, koju karakterizira nemir uz subjektivni osjećaj neugode ili uznemirenosti i potreba za kretanjem, često praćena nemogućnosti mirnog sjedenja ili stajanja. Ovi simptomi se najčešće mogu pojaviti u prvih nekoliko tjedana liječenja. U bolesnika u kojih se pojave ovi simptomi, povećanje doze može biti štetno.

Tardivna diskinezija

Pojave li se znakovi i simptomi tardivne diskinezije, mora se razmotriti smanjenje doze ili prekid uzimanja kvetiapina. Simptomi tardivne diskinezije mogu se pogoršati ili čak pojaviti nakon prestanka terapije (vidjeti dio 4.8.).

Somnolencija i omaglica

Liječenje kvetiapinom je povezano sa somnolencijom i udruženim simptomima, kao što je sedacija (vidjeti dio 4.8.). U kliničkim ispitivanjima u kojima je kvetiapin primjenjivan za liječenje bolesnika koji boluju od bipolarne depresije, ovi simptomi su obično nastupili unutar prva tri dana liječenja i pretežno su bili blagog do umjerenog intenziteta. Bolesnicima koji osjete somnolenciju jačeg intenziteta, može biti potreban češći nadzor tijekom minimalno dva tjedna od nastupa somnolencije ili dok se simptomi ne poboljšaju. U takvih bolesnika potrebno je razmotriti prekid liječenja.

Ortostatska hipotenzija

Liječenje kvetiapinom je povezano s ortostatskom hipotenzijom i omaglicom (vidjeti dio 4.8.) koja se, poput somnolencije, obično pojavljuje tijekom početnog razdoblja titracije doze. Ovo može povećati učestalost pojave ozljeda uslijed nezgoda (padovi), osobito kod starije populacije. Stoga se bolesnicima mora savjetovati oprez dok ne budu upoznati s mogućim učincima lijeka.

Kvetiapin se mora uzimati s oprezom u bolesnika za koje je poznato da imaju kardiovaskularne bolesti, cerebrovaskularne bolesti ili ostala stanja koja predisponiraju hipotenziji. Ako dođe do ortostatske hipotenzije, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili postupnije titriranje doze, osobito u bolesnika s postojećom kardiovaskularnom bolešću.

Sindrom apneje u snu

Sindrom apneje u snu prijavljen je u bolesnika koji uzimaju kvetiapin. U bolesnika koji istodobno uzimaju depresore središnjeg živčanog sustava i koji su imali ili imaju rizik od apneje u snu, poput osoba s prekomjernom tjelesnom težinom/gojaznih osoba ili muškaraca, kvetiapin se mora uzimati s oprezom.

Napadaji

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije uočena razlika u incidenciji napadaja između bolesnika koji su uzimali kvetiapin i onih koji su uzimali placebo. Nema dostupnih podataka o incidenciji napadaja u bolesnika s anamnezom takvih poremećaja. Kao i kod ostalih antipsihotika, preporučuje se oprez u liječenju bolesnika s anamnezom napadaja (vidjeti dio 4.8.).

Neuroleptički maligni sindrom

Neuroleptički maligni sindrom povezan je s primjenom antipsihotika, uključujući kvetiapin (vidjeti dio 4.8.). Klinički znakovi obuhvaćaju: hipertermiju, promijenjen mentalni status, ukočenost mišića, nestabilnost autonomnog sustava i povišenu kreatin-fosfokinazu. Pri pojavi tih znakova, mora se prekinuti liječenje kvetiapinom i primijeniti odgovarajuće medicinsko liječenje.

Serotoninski sindrom

Istodobna primjena lijeka kvetiapin i drugih serotoninergičkih lijekova, kao što su inhibitori MAO, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine re-uptake inhibitors, SNRI) ili triciklički antidepresivi, može dovesti do razvoja serotoninskog sindroma, stanja koje može biti opasno po život (vidjeti dio 4.5.).

Ako je istodobna primjena s drugim serotoninergičkim lijekovima klinički opravdana, savjetuje se pažljivo praćenje bolesnika, osobito tijekom uvođenja liječenja ili povećanja doze. Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog stanja, nestabilnost autonomnog sustava, neuromuskularne poremećaje i/ili gastrointestinalne simptome.

Ako se sumnja na serotoninski sindrom, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja, ovisno o težini simptoma.

Teška neutropenija i agranulocitoza

U kliničkim ispitivanjima kvetiapina prijavljena je teška neutropenija (broj neutrofila <0,5 x 10⁹/L), koja se u većini slučajeva javljala unutar nekoliko mjeseci od početka liječenja kvetiapinom. Iako nije bilo vidljive povezanosti s primijenjenom dozom kvetiapina, zabilježeni su smrtni slučajevi nakon stavljanja lijeka u promet. Mogući faktori rizika za pojavu neutropenije su postojeći niži broj leukocita, kao i neutropenija uzrokovana lijekovima u anamnezi, no bilo je slučajeva pojave u bolesnika bez prethodno postojećih faktora rizika. Primjena kvetiapina mora se prekinuti u bolesnika s brojem neutrofila

<1,0 x 10⁹/L. Bolesnike se mora pratiti kako bi se uočili znakovi i simptomi infekcije, te kontrolirati broj neutrofila (do 1,5 x 10⁹/L) (vidjeti dio 5.1.).

Na neutropeniju je potrebno posumnjati u bolesnika koji imaju infekciju ili vrućicu, osobito u odsutnosti očitih predisponirajućih faktora, te liječiti u skladu s kliničkom praksom.

Bolesnicima je potrebno savjetovati da odmah prijave pojavu znakova/simptoma koji odgovaraju agranulocitozi ili infekciji (npr. vrućicu, slabost, letargiju ili grlobolju) u bilo kojem trenutku tijekom terapije lijekom Q-PIN. U tih bolesnika potrebno je odmah provjeriti broj leukocita i apsolutan broj neutrofila, osobito ako ne postoje drugi predisponirajući faktori.

Antikolinergički (muskarinski) učinci

Norkvetiapin, aktivni metabolit kvetiapina, ima umjeren do jak afinitet za nekoliko podvrsta muskarinskih receptora. To doprinosi razvoju nuspojava koje su posljedica antikolinergičkih učinaka kada se kvetiapin uzima u preporučenim dozama, istodobno s drugim lijekovima koji imaju antikolinergičke učinke ili u slučaju predoziranja. Kvetiapin je potrebno uzimati s oprezom u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove s antikolinergičkim (muskarinskim) učincima. Kvetiapin je također potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika koji su imali ili imaju retenciju urina, klinički značajnu

hipertrofiju prostate, opstrukciju crijeva ili povezana stanja, povišen intraokularni tlak ili glaukom uskog kuta (vidjeti dijelove 4.5., 4.8., 5.1. i 4.9.).

Interakcije Vidjeti dio 4.5.

Istodobna primjena kvetiapina sa snažnim induktorima jetrenih enzima, kao što su karbamazepin ili fenitoin, značajno snizuje koncentraciju kvetiapina u plazmi, što može utjecati na djelotvornost liječenja. U bolesnika koji uzimaju induktore jetrenih enzima, liječenje kvetiapinom smije se započeti samo ako liječnik smatra da koristi primjene kvetiapina premašuju rizike prekida liječenja induktorima jetrenih enzima. Važno je da se bilo kakva promjena u doziranju induktora provodi postupno, te ako je neophodno, terapija zamijeni s drugim lijekom koji nije induktor enzima (npr. natrijev valproat).

Tjelesna težina

Povećanje tjelesne težine je bilo prijavljeno u bolesnika koji su liječeni kvetiapinom te se mora nadzirati i zbrinjavati u skladu s kliničkom praksom i smjernicama za primjenu antipsihotika (vidjeti dijelove 4.8. i 5.1.).

Hiperglikemija

Hiperglikemija i/ili razvoj ili egzacerbacija dijabetesa, povremeno udruženog s ketoacidozom ili komom, zabilježeni su rijetko, uključujući i neke smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.8.). U nekim slučajevima prijavljeno je prethodno povećanje tjelesne težine, što može biti predisponirajući faktor. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje, u skladu sa smjernicama za primjenu antipsihotika. Bolesnike liječene bilo kojim antipsihotikom, uključujući kvetiapin, mora se pratiti kako bi se uočili znakovi i simptomi hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike sa šećernom bolešću ili faktorima rizika za šećernu bolest zbog pogoršanja kontrole glukoze. Tjelesna težina mora se redovito kontrolirati.

Lipidi

U kliničkim ispitivanjima s kvetiapinom, primijećen je porast razine triglicerida, LDL-kolesterola i ukupnog kolesterola, te sniženje razine HDL-kolesterola (vidjeti dio 4.8.). Promjene u vrijednostima lipida potrebno je liječiti u skladu s kliničkom praksom.

Produljenje QT intervala

U kliničkim ispitivanjima, kao i tijekom primjene lijeka prema preporučenim dozama, liječenje kvetiapinom nije povezano s trajnim produljenjem apsolutnog QT intervala. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeno je produljenje QT intervala tijekom primjene kvetiapina u terapijskim dozama (vidjeti dio 4.8.) i prilikom predoziranja (vidjeti dio 4.9.). Kao i uslijed primjene drugih antipsihotika, nužan je oprez pri propisivanju kvetiapina u bolesnika s kardiovaskularnim bolestima ili u bolesnika u čijoj obiteljskoj anamnezi postoji podatak o produljenju QT intervala. Također je nužan oprez pri propisivanju kvetiapina s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval, pri istodobnoj primjeni neuroleptika, osobito u starijih, te u bolesnika s kongenitalnim sindromom produljenog QT intervala, kongestivnim srčanim zatajenjem, hipertrofijom srca, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom (vidjeti dio 4.5.).

Kardiomiopatija i miokarditis

U kliničkim ispitivanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su kardiomiopatija i miokarditis (vidjeti dio 4.8.). U bolesnika u kojih se sumnja na kardiomiopatiju ili miokarditis, potrebno je razmotriti prekid liječenja kvetiapinom.

Teške kožne nuspojave

Tijekom liječenja kvetiapinom vrlo su rijetko prijavljene teške kožne nuspojave, uključujući Stevens- Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), akutnu generaliziranu egzantematoznu pustulozu (AGEP), multiformni eritem (EM) i reakcije na lijek praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne. Teške kožne nuspojav^He o^Abičn^Lo se^{M E D}

manifestiraju jednim ili više od sljedećih simptoma: proširen kožni osip koji može biti praćen svrbežom ili pustulama, eksfolijativni dermatitis, vrućica, limfadenopatija te moguća eozinofilija ili neutrofilija. Većina tih reakcija nastupila je unutar četiri tjedna od uvođenja lijeka, a neke reakcije na lijek praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima javile su se unutar šest tjedana od uvođenja kvetiapina. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na ove teške kožne reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu kvetiapina i razmotriti liječenje nekim drugim lijekom.

Reakcije ustezanja

Akutni simptomi ustezanja koji uključuju nesanicu, mučninu, glavobolju, proljev, povraćanje, omaglicu i razdražljivost, opisani su nakon naglog prekida uzimanja kvetiapina. Preporučuje se postupno prekidanje uzimanja lijeka tijekom perioda od najmanje jednog do dva tjedna (vidjeti dio 4.8.).

Pogrešna uporaba i zlouporaba lijeka

Prijavljeni su slučajevi pogrešne uporabe i zlouporabe lijeka. Potreban je oprez kod propisivanja kvetiapina u bolesnika s anamnezom zlouporabe alkohola ili lijekova.

Disfagija

Disfagija je zabilježena tijekom liječenja kvetiapinom (vidjeti dio 4.8.). Kvetiapin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika kod kojih postoji rizik za razvoj aspiracijske upale pluća.

Konstipacija i opstrukcija crijeva

Konstipacija predstavlja faktor rizika za opstrukciju crijeva. Konstipacija i opstrukcija crijeva prijavljene su tijekom primjene kvetiapina (vidjeti dio 4.8.). To uključuje i smrtne slučajeve u bolesnika izloženih povećanom riziku za opstrukciju crijeva, kao što su bolesnici koji istodobno primaju više lijekova koji smanjuju pokretljivost crijeva i/ili oni koji možda ne prijavljuju simptome konstipacije. U bolesnika s opstrukcijom crijeva/ileusom, potrebno je kliničko praćenje i po potrebi hitno liječenje.

Venska tromboembolija (VTE)

Tijekom primjene antipsihotika zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). U bolesnika koji se liječe antipsihoticima često je prisutan stečeni faktor rizika za nastanak VTE. Stoga se moraju prepoznati svi mogući faktori rizika za nastanak VTE prije i tijekom liječenja kvetiapinom te poduzeti preventivne mjere.

Pankreatitis

Pankreatitis je bio prijavljen u kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet. Iako nisu svi slučajevi nakon stavljanja lijeka u promet bili povezani s faktorima rizika, mnogi bolesnici su imali faktore za koje se zna da su povezani s pankreatitisom, kao što su povišeni trigliceridi (vidjeti dio 4.4.), žučni kamenci i konzumacija alkohola.

Dodatne informacije

Ograničeni su podaci o primjeni kvetiapina u kombinaciji s divalproeksom ili litijem u liječenju akutnih umjerenih do teških maničnih epizoda. Ipak, dostupni podaci su pokazali aditivni učinak kombinirane primjene u trećem tjednu liječenja, uz dobru podnošljivost (vidjeti dijelove 4.8. i 5.1.).

Stariji bolesnici sa psihozom povezanom s demencijom

Kvetiapin nije indiciran za liječenje psihoze povezane s demencijom.

Približno trostruko povećanje rizika od nastanka cerebrovaskularnih štetnih događaja zabilježeno je uslijed primjene atipičnih antipsihotika u populaciji oboljeloj od demencije u placebom kontroliranim randomiziranim ispitivanjima. Mehanizam koji dovodi do ovog povećanog rizika nije poznat te se povećanje rizika ne može isključiti za druge antipsihotike ili druge populacije bolesnika. Kvetiapin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s faktorima rizika za moždani udar.

U meta-analizi atipičnih antipsihotika, zabilježen je povećan rizik od smrti u starijih bolesnika oboljelih od psihoze povezane s demencijom uslijed primjene antipsihotika, u usporedbi s kontrolnom skupinom koja je uzimala placebo. U dva desetotjedna placebom kontrolirana ispitivanja s kvetiapinom, u istoj populaciji bolesnika (n=710; prosječna starost: 83 godine, raspon: 56-99 godina), incidencija smrtnih ishoda u skupini koja je uzimala kvetiapin iznosila je 5,5 % u usporedbi s 3,2 % u skupini koja je uzimala placebo. U ovim ispitivanjima uzroci smrti bolesnika su bili u skladu s očekivanjima za tu populaciju.

Stariji bolesnici s Parkinsonovom bolešću (PB)/parkinsonizmom

Retrospektivno ispitivanje kvetiapina na populaciji, u liječenju velikog depresivnog poremećaja, pokazalo je povećani rizik od smrti tijekom uporabe kvetiapina u bolesnika starijih od 65 godina. Povezanost s lijekom nije ustanovljena kada su bolesnici s Parkinsonovom bolešću uklonjeni iz analize. Potreban je povećan oprez prilikom propisivanja kvetiapina u starijih bolesnika s Parkinsonovom bolešću.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena kvetiapina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka za primjenu u toj dobnoj skupini. Klinička ispitivanja s kvetiapinom su dodatno pokazala, uz poznati sigurnosni profil lijeka u odraslih (vidjeti dio 4.8.), da se određeni štetni događaji pojavljuju s većom učestalošću u djece i adolescenata nego u odraslih (povećani apetit, porast serumskog prolaktina, povraćanje, rinitis i sinkopa) ili mogu imati drugačije posljedice u toj dobnoj skupini (ekstrapiramidni simptomi i razdražljivost). Također je zabilježeno povišenje krvnog tlaka, koje prethodno nije primijećeno u ispitivanjima u odraslih. Primijećene su i promjene u vrijednostima testova funkcije štitne žlijezde u djece i adolescenata.

Sigurnost dugotrajnog liječenja kvetiapinom i njegov utjecaj na rast i razvoj nisu ispitivani u trajanju duljem od 26 tjedana. Učinak dugotrajnog liječenja na kognitivni i bihevioralni razvoj nije poznat.

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, u kojima su bila uključena djeca i adolescenti, kvetiapin je bio povezan s povećanom incidencijom ekstrapiramidnih simptoma u bolesnika liječenih od shizofrenije, bipolarne manije i bipolarne depresije, u usporedbi s placebom (vidjeti dio 4.8.).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom Laktoza

Q-PIN sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Q-PIN sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Boja sunset yellow (E110)

Q-PIN u dozi od 25 mg sadrži boju sunset yellow (E110), koja može uzrokovati alergijske reakcije.

Budući da kvetiapin primarno djeluje na središnji živčani sustav, mora se uzimati s oprezom u kombinaciji s ostalim lijekovima koji djeluju na središnji živčani sustav, kao i s alkoholom.

Kvetiapin se mora primjenjivati s oprezom u kombinaciji sa serotoninergičkim lijekovima, kao što su inhibitori MAO, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili triciklički antidepresivi, jer postoji povećan rizik od razvoja serotoninskog sindroma, stanja koje može biti opasno po život (vidjeti dio 4.4.).

Potreban je oprez kod liječenja bolesnika koji uzimaju druge lijekove s antikolinergičkim (muskarinskim) učincima (vidjeti dio 4.4.).

Citokrom P450 (CYP) 3A4 enzim je primarno odgovoran za metabolizam kvetiapina. U ispitivanju interakcija, provedenom na skupini zdravih dobrovoljaca, istodobna primjena kvetiapina (u dozi od 25 mg) s inhibitorom CYP3A4 ketokonazolom uzrokovala je peterostruko do osmerostruko povećanje površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme za kvetiapin (engl. Area Under Curve, AUC).

Temeljem toga, kontraindicirana je istodobna primjena kvetiapina s inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.3.).

Također, ne preporučuje se konzumiranje soka od grejpa tijekom liječenja kvetiapinom.

U ispitivanju na bolesnicima s ciljem procjene farmakokinetike kvetiapina, primijenjenog u ponavljajućim dozama prije i tijekom liječenja karbamazepinom (induktorom jetrenih enzima), istodobna primjena značajno je povećala klirens kvetiapina. Ovo povećanje klirensa smanjilo je sistemsku izloženost kvetiapinu (određenu AUC-om) na prosječno 13 % od izloženosti tijekom primjene kvetiapina u monoterapiji, premda je u nekih bolesnika ovaj učinak bio još izraženiji. Kao posljedica te interakcije, moguća je pojava snižene koncentracije kvetiapina u plazmi, što može utjecati na djelotvornost liječenja. Istodobnim uzimanjem kvetiapina i fenitoina (drugog induktora jetrenih enzima), značajno se povećao klirens kvetiapina za približno 450 %.

U bolesnika koji uzimaju induktore jetrenih enzima, liječenje kvetiapinom smije se započeti samo ako liječnik smatra da koristi primjene kvetiapina premašuju rizike prekida liječenja induktorima jetrenih enzima. Važno je da se bilo kakva promjena u doziranju induktora provodi postupno, te ako je neophodno, terapija zamijeni s drugim lijekom koji nije induktor enzima (npr. natrijev valproat) (vidjeti dio 4.4.).

Farmakokinetika kvetiapina nije se značajnije promijenila prilikom istodobne primjene s antidepresivom imipraminom (inhibitor CYP2D6) ili fluoksetinom (inhibitor CYP3A4 i CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapina nije se značajnije promijenila prilikom istodobne primjene s antipsihoticima risperidonom ili haloperidolom. Međutim, istodobna uporaba kvetiapina i tioridazina povećala je klirens kvetiapina za približno 70 %.

Farmakokinetika kvetiapina nije se promijenila prilikom istodobne primjene s cimetidinom. Farmakokinetika litija nije se promijenila kada se uzimao istodobno s kvetiapinom.

U šestotjednom randomiziranom ispitivanju u kojem se uspoređivala kombinirana primjena litija i kvetiapina u obliku tableta s produljenim oslobađanjem naspram kvetiapina u obliku tableta s produljenim oslobađanjem i placeba u odraslih bolesnika s akutnom manijom, opažena je veća incidencija ekstrapiramidnih događaja (osobito tremora), somnolencije i povećanja tjelesne težine u skupini koja je uzimala kombinaciju litija i kvetiapina (vidjeti dio 5.1.).

Farmakokinetika natrijevog valproata i kvetiapina nije se klinički značajno promijenila prilikom istodobne primjene. Retrospektivno istraživanje u djece i adolescenata koji su uzimali valproat, kvetiapin ili kombinaciju oba lijeka, pokazalo je veću incidenciju leukopenije i neutropenije u skupini koja je uzimala kombinaciju tih lijekova, u odnosu na monoterapijske skupine.

Nisu provedena ispitivanja interakcija s često korištenim kardiovaskularnim lijekovima.

Potreban je oprez kada se kvetiapin primjenjuje istodobno s lijekovima za koje je poznato da uzrokuju neravnotežu elektrolita ili produljenje QT intervala.

Prijavljeni su lažno pozitivni rezultati u enzimskim imunotestovima na metadon i tricikličke antidepresive u bolesnika koji su uzimali kvetiapin. Preporučuje se potvrda dvojbenih rezultata probirnih imunotestova prikladnom kromatografskom tehnikom.

Trudnoća

Prvo tromjesečje

Ograničeni podaci u trudnica (između 300 i 1000 ishoda trudnoće), uključujući pojedinačne prijave i neka opservacijska ispitivanja, ne ukazuju na povećan rizik od malformacija uzrokovanih kvetiapinom.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Na temelju svih dostupnih podataka, ne može se donijeti konačan zaključak.

Q-PIN se smije primjenjivati u trudnoći samo ako koristi liječenja opravdavaju moguće rizike.

Treće tromjesečje

U novorođenčadi izložene antipsihoticima (uključujući i kvetiapin) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, prijavljeni su ekstrapiramidni i/ili simptomi ustezanja koji mogu varirati u težini i trajanju nakon poroda, a uključuju agitaciju, hipertoniju, hipotoniju, tremor, somnolenciju, respiratorni distres i poremećaj hranjenja.

Zbog mogućeg rizika od navedenih nuspojava, novorođenčad izloženu kvetiapinu tijekom trudnoće potrebno je detaljno pratiti.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljenih izvješća ukazuju na nedosljedno izlučivanje kvetiapina u majčino mlijeko nakon primjene terapijskih doza.

Potrebno je odlučiti hoće li se prekinuti dojenje ili liječenje lijekom Q-PIN, uzimajući u obzir koristi dojenja za dijete i koristi liječenja za ženu.

Plodnost

Učinci kvetiapina na plodnost ljudi nisu ispitivani. U ispitivanjima na štakorima primijećeni su učinci povezani s povišenim razinama prolaktina, ali bez kliničkog značaja (vidjeti dio 5.3.).

Obzirom na primarni učinak u središnjem živčanom sustavu, kvetiapin može ometati aktivnosti koje zahtijevaju mentalnu pozornost. Stoga se bolesnicima ne preporučuje upravljanje vozilima ili rad sa strojevima, prije nego što se ustanovi individualna podnošljivost lijeka.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave povezane s kvetiapinom (≥10 %) su: somnolencija, omaglica, glavobolja, suha usta, simptomi ustezanja (prekida primjene lijeka), porast razine triglicerida u serumu, porast razine ukupnog kolesterola (pretežno LDL-kolesterola), sniženje razine HDL-kolesterola, povećanje tjelesne težine, sniženje razine hemoglobina i ekstrapiramidni simptomi.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave povezane s liječenjem kvetiapinom navedene su prema klasifikaciji organskog sustava i učestalosti (Tablica 1) u obliku koji je preporučila radna skupina Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group, 1995.).

Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1 000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

H A L M E D

1. Vidjeti dio 4.4.

2. Do pojave somnolencije obično dolazi tijekom prva dva tjedna korištenja lijeka i ona općenito prolazi tijekom daljnje primjene kvetiapina.

3. Asimptomatske povišene vrijednosti (>3x ULN u bilo kojem trenutku) serumskih transaminaza (ALT, AST) ili gama-GT primijećene su u nekih bolesnika koji su uzimali kvetiapin. Ta su povišenja obično reverzibilna tijekom daljnje primjene kvetiapina.

4. Kao što je slučaj i s ostalim antipsihoticima koji blokiraju aktivnost alfa¹ adrenergičnih receptora, kvetiapin može često izazvati ortostatsku hipotenziju, povezanu s omaglicom, tahikardijom, te u nekih bolesnika sa sinkopom, osobito tijekom razdoblja početne titracije doze lijeka (vidjeti dio 4.4.).

5. Izračun učestalosti ovih nuspojava je temeljen samo na osnovu podataka iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

6. Barem jednom izmjerena vrijednost glukoze u krvi natašte ≥126 mg/dL (≥7,0 mmol/L), ili barem jednom izmjerena vrijednost glukoze u krvi nakon uzimanja obroka ≥200 mg /dL (≥11,1 mmol/L).

7. Povećanje stope disfagije uzrokovane kvetiapinom, u odnosu na placebo, je primijećeno samo u kliničkim ispitivanjima u liječenju bipolarne depresije.

8. Temeljeno na >7 % povećanju tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost. Pojavljuje se osobito u prvim tjednima liječenja u odraslih.

9. U akutnim placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima koja su procjenjivala simptome koji nastaju nakon prekidanja monoterapije kvetiapinom, najčešće su opaženi sljedeći simptomi ustezanja: nesanica, mučnina, glavobolja, proljev, povraćanje, omaglica i razdražljivost. Incidencija ovih reakcija je značajno smanjena tjedan dana nakon prestanka uzimanja lijeka.

10. Barem jednom izmjerena vrijednost triglicerida ≥200 mg/dL (≥2,258 mmol/L) (bolesnici ≥18 godina starosti) ili ≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (bolesnici <18 godina starosti).

11. Barem jednom izmjerena vrijednost kolesterola ≥240 mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (bolesnici ≥18 godina starosti) ili ≥200 mg/dL (≥5,172 mmol/L) (bolesnici <18 godina starosti). Povišenje LDL-kolesterola

    ≥30 mg/dL (≥0,769 mmol/L) bilo je vrlo često zabilježeno. Srednja vrijednost promjene među bolesnicima koji su imali ovo povišenje je bila 41,7 mg/dL (1,07 mmol/L).

    H A L M E D

    27 - 11 - 2024

    O D O B R E N O

12. Vidjeti tekst niže.

13. Barem jednom izmjerena vrijednost broja trombocita ≤100 x 10⁹/L.

14. Temeljeno na prijavljenim štetnim događajima porasta kreatin fosfokinaze u krvi u kliničkim ispitivanjima, a koji nisu povezani s neuroleptičkim malignim sindromom.

15. Razina prolaktina (bolesnici >18 godina starosti) u bilo kojem trenutku: >20 µg/L (>869,56 pmol/L) muškarci; >30 µg/L (>1304,34 pmol/L) žene.

16. Može uzrokovati padove.

17. HDL-kolesterol u bilo kojem trenutku: <40 mg/dL (<1,025 mmol/L) muškarci; <50 mg/dL (<1,282 mmol/L) žene.

18. Incidencija bolesnika koji imaju QT pomak s <450 milisekundi na ≥450 milisekundi, uz produljenje

    ≥30 milisekundi. U placebom kontroliranim ispitivanjima s kvetiapinom, srednja vrijednost promjene i incidencija bolesnika koji imaju klinički značajan QT pomak slične su između kvetiapina i placeba.

19. Barem jednom izmjeren pomak s >132 mmol/L na ≤132 mmol/L.

20. Slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja su prijavljeni za vrijeme terapije kvetiapinom ili ubrzo nakon prestanka liječenja (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).

21. Vidjeti dio 5.1.

22. Sniženje razine hemoglobina na ≤13 g/dL (8,07 mmol/L) za muškarce, te na ≤12 g/dL (7,45 mmol/L) za žene, barem jednom, se pojavilo u 11 % bolesnika koji su uzimali kvetiapin u svim ispitivanjima uključujući i produžetke otvorenog tipa. Kod ovih bolesnika, srednja vrijednost maksimalnog sniženja hemoglobina u bilo kojem trenutku je bila -1,50 g/dL.

23. Slučajevi su se često pojavljivali uz postojeću tahikardiju, omaglicu, ortostatsku hipotenziju i/ili srčanu/respiratornu bolest.

24. Temeljeno na pomaku s normalnih početnih vrijednosti na potencijalno klinički značajne vrijednosti u bilo kojem trenutku tijekom primjene lijeka u svim ispitivanjima. Pomaci u ukupnom T⁴, slobodnom T⁴, ukupnom T³ i slobodnom T³ su definirani kao <0,8x LLN (pmol/L), a za TSH kao >5 mIU/L u bilo kojem trenutku.

25. Temeljeno na povećanoj stopi povraćanja u starijih bolesnika (≥65 godina).

26. Na temelju pomaka u broju neutrofila s ≥1,5 x 10⁹/L (na početku liječenja) na <0,5 x 10⁹/L u bilo kojem trenutku za vrijeme liječenja i na temelju bolesnika s teškom neutropenijom (<0.5 x 10⁹/L) i infekcijom tijekom svih kliničkih ispitivanja kvetiapina (vidjeti dio 4.4.).

27. Temeljeno na pomaku s normalnih početnih vrijednosti na potencijalno klinički značajne vrijednosti u bilo kojem trenutku tijekom primjene lijeka u svim ispitivanjima. Pomaci u eozinofilima su definirani kao

    >1 x 10⁹ stanica/L u bilo kojem trenutku.

28. Temeljeno na pomaku s normalnih početnih vrijednosti na potencijalno klinički značajne vrijednosti u bilo kojem trenutku tijekom primjene lijeka u svim ispitivanjima. Pomaci u leukocitima su definirani kao

    ≤3 x 10⁹ stanica/L u bilo kojem trenutku.

29. Temeljeno na prijavama štetnog događaja metaboličkog sindroma iz svih kliničkih ispitivanja s kvetiapinom.

30. U nekih bolesnika, u kliničkim ispitivanjima, primijećena su pogoršanja više od jednog metaboličkog faktora – tjelesne težine, glukoze u krvi i lipida (vidjeti dio 4.4.).

31. Vidjeti dio 4.6.

32. Može se javiti na početku ili ubrzo nakon početka liječenja i biti praćena hipotenzijom i/ili sinkopom. Učestalost se temelji na prijavama bradikardije i povezanih događaja u svim kliničkim ispitivanjima s kvetiapinom.

33. Temeljeno na jednom retrospektivnom nerandomiziranom epidemiološkom ispitivanju.

Tijekom primjene antipsihotika zabilježeni su slučajevi produljenja QT-intervala, ventrikularnih aritmija, iznenadne neobjašnjive smrti, srčanog zastoja i aritmije poznate pod nazivom "torsades de pointes". Navedene nuspojave se smatraju svojstvenima svim lijekovima iz ove farmakološke skupine (učinak klase).

Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs), uključujući Stevens- Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), lijekom uzrokovan osip s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), zabilježene su tijekom terapije kvetiapinom.

Pedijatrijska populacija

Prethodno opisane nuspojave, koje su bile zabilježene u odraslih, potrebno je uzeti u obzir i u djece i adolescenata. U sljedećoj tablici (Tablica 2) su prikazane nuspojave koje su se u djece i adolescenata (10-17 godina) javljale s većom učestalošću nego u odraslih i nuspojave koje nisu zabilježene u odraslih.

Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1 000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

1. Razina prolaktina (bolesnici <18 godina starosti) u bilo kojem trenutku: >20 μg/L (>869,56 pmol/L) muškarci; >26 μg/L (>1130,428 pmol/L) žene. Manje od 1 % bolesnika je imalo povišenje razine prolaktina >100 μg/L

2. Temeljeno na pomacima iznad klinički značajnog praga (preuzeto iz "National Institutes of Health criteria") ili povišenju >20 mmHg za sistolički ili >10 mmHg za dijastolički krvni tlak u bilo kojem trenutku u dva akutna (3-6 tjedana) placebom kontrolirana klinička ispitivanja u djece i adolescenata.

3. Napomena: Učestalost je u skladu s onom primijećenom u odraslih, ali u djece i adolescenata nuspojave mogu biti povezane s drugačijim kliničkim posljedicama u usporedbi s odraslima.

4. Vidjeti dio 5.1.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Općenito, prijavljeni znakovi i simptomi su bili rezultat prenaglašenih poznatih farmakoloških učinaka djelatne tvari, kao što su omamljenost i sedacija, tahikardija, hipotenzija i antikolinergički učinci.

Predoziranje može dovesti do produljenja QT-intervala, napadaja, stanja status epilepticus, rabdomiolize, respiratorne depresije, retencije urina, konfuzije, delirija i/ili agitacije, kome i smrti. Bolesnici s

postojećom teškom kardiovaskularnom bolesti mogu biti pod povećanim rizikom od učinaka predoziranja (vidjeti dio 4.4.).

Zbrinjavanje predoziranja

Nema specifičnog antidota za kvetiapin. U slučajevima teških znakova, potrebno je uzeti u obzir mogućnost unosa više različitih lijekova te se preporučuju mjere intenzivne skrbi, uključujući uspostavu i održavanje prohodnosti dišnih putova, osiguranje primjerene oksigenacije i ventilacije te praćenje i primjenu potpornih mjera kardiovaskularnom sustavu.

Na temelju literaturnih podataka, bolesnici s delirijem i agitacijom, koji imaju jasan antikolinergički sindrom, mogu biti liječeni fizostigminom u dozi 1-2 mg (uz kontinuirano praćenje EKG-a). To se ne preporučuje kao standardno liječenje, zbog potencijalno negativnog učinka fizostigmina na srčanu provodljivost. Fizostigmin se može primijeniti ukoliko nema EKG aberacija. U slučaju disritmija, bilo kojeg stupnja srčanog bloka ili proširenja QRS intervala, fizostigmin se ne smije primjenjivati.

Iako prevencija apsorpcije u slučaju predoziranja nije ispitivana, ispiranje želuca u slučaju jakih trovanja može biti indicirano, te ga se preporučuje obaviti unutar prvog sata od ingestije. Potrebno je razmotriti i primjenu aktivnog ugljena.

U slučaju predoziranja kvetiapinom, refraktornu hipotenziju potrebno je liječiti prikladnim mjerama, kao što su intravenska primjena tekućine i/ili simpatomimetika. Adrenalin i dopamin moraju se izbjegavati, budući da beta stimulacija može pogoršati hipotenziju u uvjetima alfa blokade uzrokovane kvetiapinom.

Bolesnika se mora pažljivo i stalno nadzirati do njegova oporavka.