Skyclarys 50 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Skyclarys 50 mg
Skyclarys je indiciran za liječenje Friedreichove ataksije u odraslih i adolescenata u dobi od 16 i više godina.
Liječenje omaveloksolonom treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s Friedreichovom ataksijom.
Doziranje
Preporučena doza iznosi 150 mg omaveloksolona (3 tvrde kapsule, svaka od 50 mg) jedanput na dan. Lijek izgubljen emezom ne smije se zamijeniti dodatnom dozom.
Ako se propusti doza, sljedeću dozu treba uzeti kao obično sljedećeg dana. Ne smije se uzeti dvostruku dozu kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Prilagodba doze u slučaju istodobne terapije
Preporučene doze omaveloksolona kad se primjenjuje istodobno s jakim ili umjerenim inhibitorima ili induktorima citokroma P450 (CYP) 3A4 navedene su u tablici 1 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Tablica 1: Preporučene prilagodbe doze omaveloksolona kod istodobne primjene s inhibitorima CYP3A4
| Klasa istodobno primijenjenog lijeka | Preporučena doza |
| Jaki inhibitor CYP3A4 | Preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu.Ako se istodobna primjena ne može izbjeći:treba prekinuti. |
| Umjereni inhibitor CYP3A4 | Preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu.Ako se istodobna primjena ne može izbjeći: |
-
smanjiti dozu lijeka Skyclarys na 50 mg jedanput na dan uz pomno praćenje zbog nuspojava
-
ako se pojave nuspojave, istodobnu primjenu s jakim inhibitorima CYP3A4
-
smanjiti dozu lijeka Skyclarys na 100 mg jedanput na dan uz pomno praćenje zbog nuspojava
-
ako se pojave nuspojave, dodatno smanjiti dozu lijeka Skyclarys na 50 mg jedanput na dan.
Stariji
Nije potrebna prilagodba doze na temelju dobi (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A).
U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) dozu treba smanjiti na
100 mg jedanput na dan uz pomno praćenje zbog mogućih nuspojava. U slučaju nuspojava potrebno je razmisliti o smanjenju doze na 50 mg jedanput na dan.
U bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) primjenu lijeka treba izbjegavati (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Učinak umjerenog i teškog oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku omaveloksolona nije ispitivan (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Skyclarys u djece i adolescenata mlađih od 16 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ovaj je lijek namijenjen za peroralnu primjenu.
Omaveloksolon se uzima na prazan želudac najmanje 1 sat prije ili 2 sata poslije jela (vidjeti
Kapsule Skyclarys treba progutati cijele.
Za bolesnike koji ne mogu progutati cijele kapsule, kapsule Skyclarys mogu se otvoriti i njihov cijeli sadržaj može se istresti na 2 žlice pirea od jabuka. Svu mješavinu lijeka/hrane bolesnici moraju pojesti odmah, na prazan želudac, najmanje 1 sat prije ili 2 sata poslije jela. Mješavina se ne smije spremiti za kasniju konzumaciju (vidjeti dio 5.2).
Povišene vrijednosti aminotransferaza
Liječenje omaveloksolonom u kliničkim ispitivanjima provedenim u bolesnika s Friedreichovom ataksijom povezano je s povišenim vrijednostima alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) (vidjeti dio 4.8). Povišenja vrijednosti aminotransferaza na ≥ 3 × gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) zabilježene su u 29,4 % bolesnika, s time da su se u većine bolesnika maksimalne vrijednosti pojavile unutar prvih 12 tjedana liječenja. Nakon početnih povećanja slijedio je trend prema normalizaciji.
Vrijednosti ALT, AST i bilirubina potrebno je procijeniti prije početka primjene omaveloksolona, a potom pratiti jednom mjesečno tijekom prva 3 mjeseca liječenja i periodički nakon toga, kako je klinički indicirano. Ako se vrijednost ALT ili AST poveća na > 5 × GGN, primjenu omaveloksolona treba odmah prekinuti i što prije ponoviti pretrage funkcije jetre. Ako se odstupanja laboratorijskih vrijednosti stabiliziraju ili poprave, primjenu omaveloksolona može se nastaviti. Ako se vrijednost ALT ili AST poveća na > 3 × GGN, a vrijednost bilirubina > 2 × GGN, primjenu omaveloksolona treba odmah prekinuti i ponoviti pretrage funkcije jetre. S pretragama treba nastaviti kako je prikladno. Kad se odstupanja laboratorijskih vrijednosti stabiliziraju ili poprave, s primjenom lijeka Skyclarys može se nastaviti uz odgovarajuće praćenje funkcije jetre.
Interakcije lijeka
Omaveloksolon se prvenstveno metabolizira putem CYP3A4 (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena jakih ili umjerenih inhibitora CYP3A4 može značajno povećati sistemsku izloženost omaveloksolonu (vidjeti dio 4.5). Ako se istodobna primjena jakih ili umjerenih inhibitora CYP3A4 ne može izbjeći, potrebno je razmotriti smanjenje doze omaveloksolona uz praćenje (vidjeti dio 4.2).
Istodobna primjena omaveloksolona i jakih ili umjerenih induktora CYP3A4 može značajno smanjiti izloženost omaveloksolonu (vidjeti dio 4.5), što može smanjiti učinkovitost omaveloksolona.
Bolesnike koji se liječe omaveloksolonom treba upozoriti da izbjegavaju istodobnu primjenu induktora CYP3A4 dok uzimaju omaveloksolon. Potrebno je razmotriti primjenu nekog drugog lijeka, ako je moguće (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Odstupanja vrijednosti lipida
Liječenje omaveloksolonom povezano je s povećanjem vrijednosti lipoproteina niske gustoće (LDL kolesterol) i smanjenjem vrijednosti lipoproteina visoke gustoće (HDL kolesterol). Parametre lipida treba procijeniti prije početka uzimanja omaveloksolona i zatim ih periodički pratiti tijekom liječenja. Odstupanja vrijednosti lipida treba liječiti prema smjernicama standardne kliničke prakse.
Povišena vrijednost natriuretskog peptida tipa B (BNP)
Liječenje omaveloksolonom povezano je s povećanjima vrijednosti natriuretskog peptida tipa B (engl. B-type natriuretic peptide, BNP), ali bez istodobnog povećanja krvnog tlaka ili povezanih događaja preopterećenja tekućinom ili kongestivnog srčanog zatajenja. U ispitivanju 1, u ukupno 13,7 % bolesnika liječenih lijekom Skyclarys zabilježena je povećana vrijednost BNP-a u odnosu na početnu i vrijednost BNP-a iznad GGN-a (100 pg/ml) u usporedbi s 3,8 % bolesnika koji su primali placebo. U bolesnika liječenih lijekom Skyclarys, incidencija povećanja vrijednosti BNP-a iznad
200 pg/ml iznosila je 3,9 %. Nije jasno jesu li povećanja vrijednosti BNP-a u ispitivanju 1 povezana s lijekom Skyclarys ili sa srčanom bolešću povezanom s Friedreichovom ataksijom.
U ispitivanju sa srodnim spojem u dijabetičkih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću (KBB), prekomjerni događaji zatajenja srca zbog preopterećenja tekućinom opaženi su među bolesnicima s KBB-om IV. stadija. Vrijednost BNP-a > 200 pg/ml na početku ispitivanja i prethodna hospitalizacija zbog kongestivnog zatajenja srca, prepoznati su kao čimbenici rizika za zatajenje srca u bolesnika s KBB-om IV. stadija, ali ne u bolesnika s KBB-om 3b stadija.
U bolesnika s Friedreichovom ataksijom, česti su kardiomiopatija i dijabetes melitus. BNP treba procijeniti prije liječenja i potom periodički pratiti tijekom liječenja. Bolesnike treba upozoriti na znakove i simptome kongestivnog zatajenja srca povezanog s preopterećenjem tekućinom, kao što su naglo dobivanje na težini (≥ 1,4 kg u 1 danu ili ≥ 2,3 kg u 1 tjednu), periferni edem i nedostatak zraka. Ako se pojave znakovi i siptomi preopterećenja tekućinom, BNP (ili NT-proBNP) treba pratiti i liječiti prema standardnim kliničkim smjernicama. Za vrijeme liječenja preopterećenja tekućinom, primjenu lijeka Skyclarys treba privremeno prekinuti. Ako se preopterećenje tekućinom ne može odgovarajuće liječiti, terapiju lijekom Skyclarys treba obustaviti. Prema kliničkoj procjeni, izrazito se preporučuje češće praćenje bolesnika koji su nedavno hospitalizirani zbog preopterećenja tekućinom nastalog zbog osnovne kardiomiopatije, dijabetičkog KBB-a IV. stadija ili druge etiologije.
Smanjenje tjelesne težine
Liječenje lijekom Skyclarys povezano je s blagim smanjenjem tjelesne težine. Savjetujte bolesnicima da redovito prate svoju tjelesnu težinu. U slučaju neobjašnjivog ili klinički značajnog smanjenja tjelesne težine, potrebna je daljnja procjena bolesnika.
Reakcije preosjetljivosti
Skyclarys je povezan s rizikom od reakcija preosjetljivosti koje uključuju urtikariju i osip (vidjeti
dio 4.8).
U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u
51 bolesnika liječenog lijekom Skyclarys u dozi od 150 mg na dan tijekom 48 tjedana, učestalost događaja preosjetljivosti bila je vrlo česta (≥ 1/10). Nijedan događaj nije bio ozbiljan, a svi događaji zabilježeni u ispitanika koji su primali omaveloksolon bili su blage težine. U skupini liječenoj omaveloksolonom, prosječno vrijeme do njihove pojave bilo je 135 dana (najmanje: 3 dana, najviše: 360 dana, medijan: 95 dana). Reakcije preosjetljivosti koje uključuju urtikariju i osip zabilježene su i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet i drugim kliničkim ispitivanjima. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježen je jedan ozbiljan slučaj preosjetljivosti na lijek, dok su svi događaji zabilježeni u drugim kliničkim ispitivanjima bili blage do umjerene težine. Ako se pojavi reakcija preosjetljivosti, treba uvesti odgovarajuće mjere prema potrebi. Bolesnike je potrebno upozoriti na znakove i simptome preosjetljivosti.
Skyclarys sadrži natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količina natrija.
Omaveloksolon je supstrat CYP3A4. Istodobna primjena jakih ili umjerenih inhibitora CYP3A4 ili induktora CYP3A4 utječe na farmakokinetiku omaveloksolona.
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku omaveloksolona
Jaki ili umjereni inhibitori CYP3A4
U kliničkom ispitivanju, istodobna primjena lijeka Skyclarys i itrakonazola, jakog inhibitora CYP3A4, povećala je površinu ispod krivulje (AUC0-inf) i maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) približno
4 puta odnosno 3 puta. U kliničkom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika, istodobna primjena verapamila (120 mg jedanput na dan) povećala je AUC i Cmax 1,24 puta odnosno 1,28 puta. Poznato je da je verapamil umjereni inhibitor CYP3A4 i inhibitor prijenosnika P-gp-a. Ako se istodobna primjena s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 ne može izbjeći, potrebno je razmisliti o smanjenju doze
lijeka Skyclarys uz praćenje (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Neki primjeri jakih i umjerenih inhibitora CYP3A4 jesu klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, ciprofloksacin, ciklosporin, flukonazol i fluvoksamin.
Budući da su grejp i sok od grejpa inhibitori CYP3A4, bolesnike treba upozoriti da ih izbjegavaju dok uzimaju Skyclarys (vidjeti dio 4.4).
Jaki ili umjereni induktori CYP3A4
U kliničkom ispitivanju je istodobna primjena omaveloksolona i efavirenza, umjerenog induktora CYP3A4, smanjila površinu ispod krivulje (AUC0-inf) i maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za približno 49 % odnosno 38 %. Zbog mogućeg gubitka djelotvornosti, bolesnike liječene lijekom Skyclarys treba upozoriti da izbjegavaju primjenu jakih ili umjerenih induktora CYP3A4 dok uzimaju Skyclarys te je potrebno razmotriti zamjenu ako je moguće. Neki primjeri jakih ili umjerenih induktora CYP3A4 jesu karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, primidon, rifampicin, gospina trava i efavirenz.
Učinak omaveloksolona na druge lijekove
U kliničkim ispitivanjima s omaveloksolonom 150 mg u zdravih ispitanika, procijenjeni su sljedeći učinci:
Supstrati CYP3A4
AUC midazolama, supstrata CYP3A4, smanjio se približno 45 % kad se primjenjivao istodobno s omaveloksolonom, što pokazuje da je omaveloksolon slabi induktor CYP3A4 i može smanjiti izloženost supstratima CYP3A4. Istodobna primjena s lijekom Skyclarys može smanjiti djelotvornost hormonskih kontraceptiva. Upozorite bolesnike da izbjegavaju istodobnu primjenu s kombiniranim hormonskim kontraceptivima (npr. tablete, naljepak, prsten), implantatima i tabletama samo progestina (vidjeti dio 4.6).
Supstrati CYP2C8
AUC repaglinida, supstrata CYP2C8, smanjio se približno 35 % kad se primjenjivao istodobno s omaveloksolonom, što pokazuje da je omaveloksolon slabi induktor CYP2C8 i može smanjiti izloženost supstratima CYP2C8.
Supstrati BCRP-a
AUC rosuvastatina, supstrata BCRP-a i OATP1B1, smanjio se za približno 30 % kad se primjenjivao istodobno s omaveloksolonom, što pokazuje da je omaveloksolon slabi induktor BCRP-a i može smanjiti izloženost supstratima BCRP-a.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni omaveloksolona u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Skyclarys se ne smije uzimati tijekom trudnoće ili u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju kontracepciju. Bolesnici moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju prije početka liječenja lijekom Skyclarys, tijekom liječenja i još 28 dana nakon prestanka liječenja.
Skyclarys može smanjiti djelotvornost hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5). Upozorite bolesnice da izbjegavaju istodobnu primjenu s kombiniranim hormonskim kontraceptivima (npr. tablete, naljepak, prsten). Ženama koje primjenjuju hormonske kontraceptive savjetujte upotrebu druge metode kontracepcije (npr. nehormonski intrauterini sustav) ili dodatni nehormonski način kontracepcije (npr. kondome) tijekom istodobne primjene i još 28 dana nakon prestanka uzimanja lijeka Skyclarys.
Dojenje
U kliničkom ispitivanju primjene tijekom laktacije pokazalo se da se omaveloksolon izlučuje u majčino mlijeko, pa je nakon jedne peroralne doze od 150 mg omaveloksolona utvrđena minimalna (< 2 %) srednja vrijednost relativne doze u dojenčadi od 0,37 % (vidjeti dio 5.2). Koncentracija omaveloksolona u plazmi u dojene djece nije poznata.
Nema kliničkog iskustva s dojenom djecom i rizik primjene omaveloksolona u dojene djece se ne može isključiti.
Koristi dojenja za razvoj i zdravlje treba razmotriti uzimajući u obzir kliničku potrebu majke za primjenom omaveloksolona, kao i bilo kakve moguće štetne učinke omaveloksolona ili osnovnog stanja majke na dojeno dijete.
Prisutnost omaveloksolona u mlijeku štakorica u laktaciji rezultirala je u mladunčadi pojavom učinaka povezanih s liječenjem (vidjeti dio 5.3).
Plodnost
Nema podataka o učinku lijeka Skyclarys na plodnost u čovjeka. Podaci u životinja nisu pokazali smanjenje plodnosti u mužjaka ili ženki roditelja (vidjeti dio 5.3).
Omaveloksolon može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene omaveloksolona može se pojaviti umor (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave koje nastaju uz primjenu lijeka Skyclarys jesu povišena vrijednost ALT i glavobolja (svaka nuspojava 37,3 %); smanjena težina (34,0 %); mučnina (33,3 %); povišena vrijednost AST i umor (svaka nuspojava 21,6 %); proljev (19,6 %); orofaringealni bol (17,6 %); povraćanje (15,7 %), bol u leđima, mišićni spazmi i influenca (13,7 % svaka) i smanjeni apetit (11,8 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave zabilježene u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u 51 bolesnika liječenog lijekom Skyclarys 150 mg na dan tijekom 48 tjedana (medijan izloženosti 0,92 bolesnik-godina) navedene su u tablici 2 prema organskom sustavu i učestalosti.
Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti. Odabrane nuspojave dodatno su opisane u sljedećoj tablici 2.
Tablica 2 Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Preporučeni pojam | Kategorija učestalosti |
| Infekcije i infestacije | influenca | vrlo često |
| infekcija mokraćnog sustava | često | |
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivost koja uključuje urtikariju i osipa | vrlo često |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | smanjen apetit | vrlo često |
| hipertrigliceridemija | često |
| Klasifikacija organskih sustava | Preporučeni pojam | Kategorija učestalosti |
| povišena vrijednost lipoproteina vrlo niske gustoće | često | |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | vrlo često |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | orofaringealni bol | vrlo često |
| Poremećaji probavnog sustava | mučnina | vrlo često |
| proljev | vrlo često | |
| povraćanje | vrlo često | |
| bol u gornjem abdomenu | često | |
| bol u abdomenu | često | |
| Poremećaji jetre i žuči | povišena vrijednost ALT | vrlo često |
| povišena vrijednost AST | vrlo često | |
| povišena vrijednost GGT | često | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | bol u leđima | vrlo često |
| mišićni spazam | vrlo često | |
| Poremećaji reproduktivnog sustava idojki | dismenoreja | često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | umor | vrlo često |
| Pretrage | povišena vrijednost BNP-ab | često |
| smanjena težinac | vrlo često |
a Slučajevi su zabilježeni u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, s nepoznatom učestalosti.
b Na temelju laboratorijskih procjena s vrijednostima > 200 pg/ml.
c Na temelju tjelesne težine izmjerene u bolnici s gubitkom težine tijekom liječenja ≥ 5%.
ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; BNP = natriuretski peptid tipa B; GGT = gama glutamiltransferaza.
Opis odabranih nuspojava
Poremećaji probavnog sustava
Među bolesnicima liječenima lijekom Skyclarys u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, mučnina je zabilježena u 33,3 % bolesnika, proljev u 19,6 % bolesnika, povraćanje u 15,7 % bolesnika, bol u gornjem dijelu abdomena u 9,8 % bolesnika, a bol u abdomenu u 7,8 % bolesnika. Svi događaji bili su procijenjeni kao blagi ili umjerene težine, a 75,8 % događaja zabilježeno je u prvih 12 tjedana terapije.
Povišene vrijednosti aminotransferaze
Među bolesnicima liječenim lijekom Skyclarys u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, nuspojave povišenja aminotransferaza uključivale su: povišene vrijednosti ALT-a u 37,3 % bolesnika, AST-a u 21,6 % i gama glutamiltransferaze (GGT) u 5,9 % bolesnika. Do privremenog prekida primjene zbog povišenih vrijednosti aminotransferaza došlo je u 11,8 % svih bolesnika liječenih lijekom Skyclarys. Zbog porasta vrijednosti aminotransferaza u jednog je bolesnika (2 %) primjena obustavljena, sukladno planu ispitivanja.
U bolesnika liječenih lijekom Skyclarys, incidencija povišenja vrijednosti ALT ili AST tijekom liječenja ≥ 3 × GGN iznosila je 29,4 %, s time da je u 15,7 % povišenje bilo ≥ 5 × GGN. Povišenja
≥ 3 × GGN bila su uglavnom prolazna i reverzibilna, s time da su u 80 % tih bolesnika maksimalne razine zabilježene unutar prvih 12 tjedana liječenja. Na pregledu kod povlačenja iz ispitivanja, ni u jednog od tih bolesnika razine ALT ili AST nisu bile ≥ 3 × GGN. Srednje vrijednosti većinom su se smanjile prema početnim vrijednostima s nastavkom liječenja ili nakon prekida terapije. Nijedan bolesnik nije imao istodobno povišenje vrijednosti ukupnog bilirubina > 1,5 × GGN.
Povišenje vrijednosti BNP-a
U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, u bolesnika liječenih lijekom Skyclarys opažena su povišenja laboratorijskih vrijednosti BNP-a. Srednje vrijednosti BNP-a bile su povišene u 4. tjednu i ostale su povišene do kraja 48. tjedna, s time da su vršne srednje vrijednosti povišenja zabilježene u 24. tjednu. Srednje vrijednosti BNP-a zadržale su se ispod GGN-a (< 100 pg/ml). U ukupno 13,7 % bolesnika liječenih lijekom Skyclarys zabilježena su povećanja BNP-a u odnosu na početnu vrijednost i BNP iznad GGN-a (100 pg/ml), u usporedbi s 3,8 % bolesnika koji su primali placebo; 3,9 % bolesnika imalo je vrijednosti BNP-a koje su prelazile
200 pg/ml dok su se liječili. Zbog povišenih vrijednosti BNP-a nije bilo prekida primjene lijeka.
Odstupanja vrijednosti lipida
Među bolesnicima liječenima lijekom Skyclarys u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, hipertrigliceridemija je zabilježena u 3,9 % bolesnika, povišene vrijednosti lipoproteina vrlo niske gustoće u 3,9 % bolesnika i hiperkolesterolemija u 2,0 % bolesnika. U
48. tjednu u skupini koja je primala Skyclarys srednja vrijednost LDL-a povećala se za približno
25 mg/dl, a srednja vrijednost HDL-a smanjila se za približno 5 mg/dl. Nakon što je primjena lijeka Skyclarys obustavljena, srednje vrijednosti LDL-a i HDL-a vratile su se na početne razine.
Smanjena težina
U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, smanjenje težine zabilježeno je u 2,0 % bolesnika liječenih lijekom Skyclarys i 1,9 % bolesnika koji su primali placebo. Ni u jednoj skupini bolesnika nisu zabilježene ozbiljne nuspojave ili prestanak primjene zbog smanjenog apetita ili smanjenja tjelesne težine.
Smanjenje tjelesne težine opaženo je nakon 24. tjedna. Srednja vrijednost smanjenja tjelesne težine u odnosu na početak iznosila je 1,35 kg (SD 3,585 kg) u skupini liječenoj lijekom Skyclarys, a srednja vrijednost povećanja tjelesne težine u skupini koja je uzimala placebo u odnosu na početak iznosila je 1,17 kg (SD 4,108 kg) nakon 48 tjedana liječenja. Među svim bolesnicima s početnim ITM-om
< 25 kg/m2 u obje terapijske skupine (Skyclarys, n = 37; placebo, n = 37), gubitak tjelesne težine od najmanje 5 % u odnosu na početnu zabilježen je u 32,4 % bolesnika liječenih lijekom Skyclarys naspram 2,7 % bolesnika koji su primali placebo.
Pedijatrijska populacija
Na temelju procjene lijeka Skyclarys u randomiziranim placebom kontroliranim ispitivanjima, sigurnosni profil lijeka Skyclarys u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 16 do manje od 18 godina (n = 24) podudarao se sa sigurnosnim profilom u odraslih bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Skyclarys 50 mg
Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi s djelovanjem na živčani sustav, ATK oznaka: N07XX25 Mehanizam djelovanja
Točan mehanizam kojim omaveloksolon postiže svoj terapijski učinak u Friedreichovoj ataksiji nije poznat. Pokazalo se da omaveloksolon u životinja i ljudi aktivira put nuklearnog faktora Nrf2 (engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2) in vitro i in vivo. Put Nrf2 uključen je u stanični odgovor na oksidativni stres. Postoji značajan dokaz da su u stanicama bolesnika s Friedreichovom ataksijom razine i aktivnosti Nrf2 suprimirane.
Farmakodinamički učinci
Omaveloksolon se veže na protein Keap1 (engl. Kelch-like ECH-associated protein 1), protein koji regulira aktivnost Nrf2. Vezivanje omaveloksolona na Keap1 omogućava translokaciju Nrf2 u nukleus i transkripciju njegovih ciljnih gena. U fibroblastima izoliranim od bolesnika s Friedreichovom ataksijom, pokazalo se da omaveloksolon obnavlja razine proteina Nrf2 i povećava aktivnost Nrf2. U ovim stanicama, kao i u neuronima mišjeg modela Friedreichove ataksije, pokazalo se također da omaveloksolon spašava od disfunkcije mitohondrija i obnavlja redoks ravnotežu u tim stanicama.
Dokaz farmakodinamičke aktivnosti opažen je u bolesnika liječenih omaveloksolonom, s promjenama ovisnima o dozi u produktima Nrf2 ciljnih gena, feritina u serumu i GGT-a u rasponu doza od 20 mg do 300 mg. Bolesnici koji su primali omaveloksolon u dozi od 160 mg većinom su pokazali najveći porast vrijednosti tih serumskih markera u odnosu na početne vrijednosti.
Učinak omaveloksolona na QT interval
U randomiziranom, dvostruko slijepom, trostruko ukriženom (engl. crossover), placebom i komparatorom kontroliranom ciljanom ispitivanju utjecaja na QT interval korigiran za frekvenciju srca (TQTc) provedenom u zdravih ispitanika, omaveloksolon i njegovi glavni metaboliti (M17 i M22), sami ili u kombinaciji, nisu prouzročili klinički značajno produljenje QTc intervala jer je gornja granica 2-strane procjene 90 % CI bila ispod regulatornog praga za zabrinutost od 10 ms. Srednja vrijednost Cmax omaveloksolona od 319,4 ng/ml bila je u ispitivanju 4,5 puta veća od predviđene srednje vrijednosti Cmax (71,5 ng/ml) u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s Friedreichovom ataksijom i pokriva najgori scenarij kliničke izloženosti, tj. povećanja vrijednosti Cmax za 4,5 puta ako se omaveloksolon primjenjuje s hranom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost lijeka Skyclarys kao terapije za Friedreichovu ataksiju procijenjene su u dva dijela randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja (ispitivanje 1 [NCT02255435; EudraCT 2015-002762-23]) i u otvorenom produžetku ispitivanja 1 koje je još u tijeku.
Ispitivanje 1, dio 2
Ispitivanje 1, dio 2 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multicentrično ispitivanje u kojemu su se procjenjivale sigurnost i djelotvornost lijeka Skyclarys u bolesnika s Friedreichovom ataksijom tijekom liječenja od 48 tjedana. Ukupno 103 bolesnika uključujući
24 adolescenta bilo je randomizirano (1 : 1) na lijek Skyclarys 150 mg na dan (N = 51) ili placebo (N = 52). Bolesnici su bili isključeni iz ispitivanja 1 ako su prije uključenja u ispitivanje imali razine BNP-a > 200 pg/ml ili su u anamnezi imali klinički značajne bolesti lijeve strane srca i/ili klinički značajne srčane bolesti, uz izuzetak blage do umjerene kardiomiopatije povezane s Friedreichovom ataksijom. Osim toga, bolesnici su bili isključeni iz ispitivanja 1 ako su u anamnezi imali klinički značajne bolesti jetre (npr. fibrozu, cirozu, hepatitis) ili klinički relevantna odstupanja u
laboratorijskim testovima na probiru, uključujući ALT i/ili AST > 1,5 x GGN, bilirubin > 1,2 x GGN, alkalnu fosfatazu > 2 x GGN ili albumin < donje granice normale (DGN). Randomizacija je bila stratificirana na temelju statusa pes cavus deformacije. Populacija pes cavus definirana je kao bolesnici koji su izgubili lateralnu potporu i bila je utvrđena ako se bolesniku, dok je bosonog i pod teretom tjelesne težine, ispod svoda stopala moglo vidjeti svjetlo svjetiljke. Mjera primarnog ishoda za djelotvornost bila je promjena rezultata modificirane ocjenske ljestvice za Friedreichovu ataksiju (engl. Friedreich’s Ataxia Rating Scale, mFARS) u usporedbi s placebom u 48. tjednu u bolesnika bez pes cavus (tj. potpuni skup podataka za analizu [engl. full analysis set, FAS]; n = 82). Ljestvica mFARS klinički je alat za procjenu funkcije u bolesnika, koji se sastoji od 4 domene za procjenu bulbarne funkcije, koordinacije gornjih udova, koordinacije donjih udova i stabilnosti u uspravnom položaju. Maksimalni rezultat ljestvice mFARS iznosi 99, s time da niži rezultat na ljestvici označava manje fizičko oštećenje. U potpunom skupu podataka za analizu, 53,7% bili su muškarci. Srednja vrijednost dobi pri uključivanju u ispitivanje bila je 23,9 godina, a srednja vrijednost dobi kod nastupa Friedreichove ataksije bila je 15,5 godina. Početni rezultat ljestvice mFARS i upitnika o svakodnevnim aktivnostima u Friedreichovoj ataksiji (engl. Friedreich’s ataxia - Activities of Daily Living, FA-ADL) iznosio je 39,83 odnosno 10,29 bodova. Srednja vrijednost duljine trinukleotidnog ponavljanja u GAA1 alelu bila je 714,8. Pri uključivanju u ispitivanje, 92,7 % bolesnika bilo je pokretno, 37,8 % imalo je kardiomiopatiju u anamnezi, a 2,4 % dijabetes melitus u anamnezi.
Liječenje lijekom Skyclarys značajno je poboljšalo rezultate ljestvice mFARS, sa srednjom vrijednošću razlike dobivene metodom najmanjih kvadrata od -2,41 (standardna pogreška 0,955) u odnosu na placebo (p = 0,0138) (tablica 3). Rezultati svih komponenti procjene mFARS, uključujući mogućnost gutanja (bulbarna funkcija), koordinaciju gornjih udova, koordinaciju donjih udova i stabilnost u uspravnom položaju bili su u prilog lijeku Skyclarys u odnosu na placebo.
Tablica 3 Ispitivanje 1 dio 2: rezultati mFARS (FAS)
| Skyclarys (N = 40) | Placebo (N = 42) | |
| Ukupni rezultat mFARS | ||
| Početak | ||
| n | 40 | 42 |
| srednja vrijednost (SD) | 40,95 (10,394) | 38,78 (11,025) |
| 48. tjedan | ||
| n | 34 | 41 |
| srednja vrijednost (SD) | 39,17 (10,019) | 39,54 (11,568) |
| 48. tjedan, promjena od početka | ||
| Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE) | -1,56 (0,689) | 0,85 (0,640) |
| Srednja vrijednost razlike dobivenametodom najmanjih kvadrata (SE) | -2,41 (0,955) | - |
| p-vrijednost naspram placebu | 0,0138 | |
Kratice: FAS = potpuni skup podataka za analizu; mFARS = modificirana ljestvica za ocjenu Friedreichove ataksije Napomena: rezultati mFARS mogu se kretati u rasponu od 0 do 99 bodova. Unutar svake domene procjene mFARS, minimalni rezultat je 0. Maksimalni rezultat za svaku domenu iznosi kako slijedi: 11 bodova za bulbarnu funkciju, 36 bodova za koordinaciju gornjih udova, 16 bodova za koordinaciju donjih udova i 36 bodova za stabilnost u uspravnom položaju.
U skupini „sva randomizirana populacija“ (N = 103), koja je uključila sve bolesnike bez obzira na status pes cavus, Skyclarys je poboljšao rezultate mFARS u odnosu na placebo, sa srednjom vrijednosti razlike dobivene metodom najmanjih kvadrata od -1,94 (standardna pogreška 0,894) (nominalni p = 0,0331).
U eksploratornim analizama podskupina, bodovne procjene za mFARS bile su dosljedno u prilog lijeku Skyclarys u odnosu na placebo u svim podskupinama na temelju početne dobi, statusa pokretljivosti i duljina ponavljanja trinukleotidnog ponavljanja u GAA1 (tablica 4).
Tablica 4 Ispitivanje 1 dio 2: Promjena u rezultatu mFARS u 48. tjednu u podskupinama (FAS)
| Podskupina | Srednja vrijednost razlike dobivena metodom najmanjih kvadrataa(95 % CI) | P-vrijednost |
| Dob | ||
| < 18 godina (n = 20) | -4,21 (-8,48; 0,06) | 0,0532 |
| ≥ 18 godina (n = 62) | -1,59 (-3,77; 0,58) | 0,1486 |
| Duljina ponavljanja u GAA1 ≥ 675 | ||
| da (n = 39) | -4,27 (-6,96; -1,58) | 0,0024 |
| ne (n = 28) | -1,95 (-5,20; 1,29) | 0,2325 |
| Status pokretljivosti | ||
| nepokretni (n = 6) | -4,57 (-11,41; 2,27) | 0,1864 |
| pokretni (n = 76) | -2,20 (-4,22; -0,18) | 0,0336 |
Kratice: CI = interval pouzdanosti; FAS = potpuni skup podataka za analizu; duljina ponavljanja GAA1 = duljina trinukleotidnih ponavljanja u GAA1 alelu, sastavljenim od 1 gvanina i 2 adenina; mFARS = modificirana ljestvica za ocjenu Friedreichove ataksije
a srednja vrijednost razlike dobivene metodom najmanjih kvadrata između lijeka Skyclarys i placeba.
Iako ispitivanje 1 nije imalo snagu da se otkrije razlika u ključnim mjerama sekundarnih ishoda, a to su bolesnikov opći dojam o promjeni (engl. Patient Global Impression of Change, PGIC) i klinički opći dojam o promjeni (engl. Clinical Global Impression of Change, CGIC), rezultati za PGIC i CGIC brojčano su se poboljšali u 48. tjednu u bolesnika liječenih lijekom Skyclarys u odnosu na placebo u primarnoj analizi populacije (srednja vrijednost razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata za PGIC = -0,43, srednja vrijednost razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata za CGIC = -0,13).
Osim toga, liječenje bolesnika lijekom Skyclarys rezultiralo je brojčanim poboljšanjem rezultata
FA-ADL u odnosu na placebo, sa srednjom vrijednošću razlike dobivene metodom najmanjih kvadrata
od -1,30 bodova (standardna pogreška = 0,629).
U post hoc analizi uparenosti prema vjerojatnosti (engl. propensity-matched analysis) u dugotrajnom otvorenom liječenju lijekom Skyclarys, bolesnici liječeni lijekom Skyclarys imali su nakon 3 godine niže rezultate na ljestvici mFARS nego uparena povijesna skupina s prirodnim razvojem bolesti. Ovu eksploratornu analizu treba tumačiti s oprezom s obzirom na ograničenja podataka prikupljenih izvan kontroliranog ispitivanja, što može biti zbunjujući čimbenik.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Skyclarys u pedijatrijskoj populaciji u dobi od 2 godine do manje od 16 godina u liječenju Friedreichove ataksije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene natašte u zdravih ispitanika, omaveloksolon se apsorbirao s vršnom koncentracijom u plazmi tipično opaženom između 7 i 14 sati poslije doze. U bolesnika s Friedreichovom ataksijom pokazalo se da je apsorpcija omaveloksolona 2,3 puta brža nego u zdravih ispitanika natašte.
Primjena uz obrok s velikim udjelom masti rezultirala je malim povećanjem (1,15 puta) površine ispod plazmatske krivulje koncentracija-vrijeme za vrijeme od 0 ekstrapolirano u beskonačnost (AUC0-inf), ali je prouzročila porast vrijednosti Cmax od 4,5 puta u usporedbi sa stanjem natašte. Preporučuje se Skyclarys uzimati bez hrane.
Vrijednosti Cmax i AUC0-inf omaveloksolona bile su slične kad se sadržaj kapsula posipao po pireu od jabuka ili kad se primijenio kao netaknuta kapsula. Medijan vremena do postizanje Cmax (tmax)
omaveloksolona skratio se od približno 10 sati na 6 sati kad je posipan po pireu od jabuka (vidjeti
dio 4.2).
Apsolutna ili relativna bioraspoloživost omaveloksolona nije utvrđena. Linearnost/nelinearnost
Ukupna izloženost omaveloksolonu u plazmi (AUC) povećala se na način ovisan o dozi i proporcionalno dozi, ali u zdravih ispitanika natašte Cmax se povećao na način koji je manji od proporcionalnog dozi.
Distribucija
Omaveloksolon je 97 % vezan na protein u ljudskoj plazmi. Omaveloksolon pokazuje malu do umjerenu permeabilnost membrane. Prosječan prividni volumen distribucije iznosi 7361 l (105 l/kg).
Distribucija u majčino mlijeko
Distribucija omaveloksolona u majčino mlijeko u ljudi ispitana je u skupini od 12 zdravih dojilja nakon jednokratne peroralne primjene doze od 150 mg. Rezultati pokazuju da dojena djeca mogu biti izložena malom dijelu doze u odraslih, pri čemu geometrijska srednja vrijednost dnevne doze u dojenčadi iznosi 0,0076 mg/kg na dan, što rezultira geometrijskom srednjom vrijednošću relativne doze u dojenčadi od 0,37 %.
Dojenje nije izmijenilo farmakokinetički profil omaveloksolona u dojilja. Vezivanje omaveloksolona za proteine u plazmi iznosilo je u toj populaciji 98,4 %.
Biotransformacija
Nakon jednokratne peroralne doze [14C]-omaveloksolona primijenjenog zdravim muškarcima, ustanovljeno je da se omaveloksolon eliminirao metabolizmom putem CYP3A4 u seriju od
30 metabolita od kojih je kvantificirano i identificirano 7 metabolita. Metaboliti M22 i M17 bili su glavni metaboliti u plazmi odgovorni za 18,6 % odnosno 10,9 % ukupne radioaktivnosti u plazmi. Drugi metaboliti bili su manji, a svaki je odgovoran za manje od 10 % ukupne izloženosti radioaktivnosti u plazmi. Nijedan metabolit nema značajnu farmakološku aktivnost.
Eliminacija
Nakon jednokratne peroralne doze radioaktivno obilježenog omaveloksolona primijenjenog zdravim muškarcima, približno 92,5 % radioaktivnosti primljene dozom oporavilo se u razdoblju prikupljanja od 528 sati: 92,4 % putem stolice i 0,1 % putem urina. Većina (90,7 %) primijenjene doze nađena je u stolici unutar 90 sati od primjene.
Prosječni prividni klirens omaveloksolona u plazmi iznosi 109 l/h, a prosječno prividno terminalno poluvrijeme u plazmi iznosi 58 sati (32 ‒ 94 sata).
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
Učinak dobi, spola i tjelesne težine na farmakokinetiku omaveloksolona
Analize populacijske farmakokinetike ukazuju na to da nema klinički značajnog učinka dobi
(od 16 do 71 godine), spola ili tjelesne težine na farmakokinetiku omaveloksolona, pa nije potrebna prilagodba doze na temelju tih čimbenika.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Analiza populacijske farmakokinetike potvrdila je da vrijednosti procijenjene brzine glomerularne filtracije ≥ 63 ml/min/1,73 m2 nisu imale značajan učinak na farmakokinetiku omaveloksolona.
Učinak umjerenog ili teškog oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku omaveloksolona nije poznat.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B i C), klirens omaveloksolona bio je smanjen što je rezultiralo većom izloženošću omaveloksolonu u plazmi. Ispitanici s umjerenim oštećenjem funkcije jetre pokazali su do 65 % povećanja AUC-a i povećanje od 83 % u vrijednosti Cmax u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre, AUC za omaveloksolon povećao se 117 % u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Međutim, podaci za ispitanike s teškim oštećenjem funkcije jetre ograničeni su. U ispitanika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A), nije bilo promjene u
AUC-u, a povećanje u vrijednosti Cmax iznosilo je samo 29 %. Preporuke za doze u bolesnika s oštećenjem jetre navedene su dijelu 4.2.
Farmaceutski podaci - Skyclarys 50 mg
Sadržaj kapsule
prethodno gelirani kukuruzni škrob mikrokristalična celuloza umrežena karmelozanatrij magnezijev stearat
silicijev dioksid, koloidni bezvodni Ovojnica kapsule
hipromeloza
titanijev dioksid (E171)
bojilo Brilliant Blue FCF (E133) željezov oksid, žuti (E172)
Boja za označivanje šelak (E904)
titanijev dioksid (E171)
Bočice od polietilena visoke gustoće zatvorene indukcijski zavarenom folijom i polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu.
Pakiranje od 90 kapsula.
Veličina pakiranja od 270 (3 pakiranja po 90) kapsula. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.