Pifeltro 100 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Pifeltro 100 mg
Pifeltro je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima indiciran za liječenje odraslih osoba i
adolescenata u dobi od 12 i više godina i tjelesne težine od najmanje 35 kg s infekcijom virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) bez prethodnih ili trenutačnih dokaza rezistencije na lijekove iz skupine nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (engl. non-nucleoside reverse
transcriptase inhibitors, NNRTI) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.
Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta od 100 mg koja se uzima peroralno jedanput na dan, s hranom ili bez nje.
Prilagodba doze
Ako se Pifeltro primjenjuje istodobno s rifabutinom, treba uzimati jednu tabletu lijeka Pifeltro od 100 mg dvaput na dan (u razmaku od približno 12 sati) (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena doravirina s drugim umjerenim induktorima CYP3A nije se ocjenjivala, ali očekuju se smanjene koncentracije doravirina. Ako se istodobna primjena s drugim umjerenim induktorima CYP3A (npr., dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazin, nafcilin, modafinil, etiltelotristat) ne može izbjeći, potrebno je uzimati jednu tabletu lijeka Pifeltro od 100 mg dvaput na
dan (u razmaku od približno 12 sati).
Propuštena doza
Ako je bolesnik propustio uzeti dozu lijeka Pifeltro, a od propuštene doze je prošlo manje od 12 sati, treba je uzeti što je prije moguće i zatim nastaviti s primjenom prema uobičajenom rasporedu. Ako je
od propuštene doze prošlo više od 12 sati, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu, nego treba uzeti
sljedeću predviđenu dozu prema uobičajenom rasporedu. Bolesnik ne smije uzeti 2 doze odjednom. Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem
funkcije bubrega. Doravirin se nije ispitivao u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti ni u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre. Doravirin se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Nije poznato hoće li se izloženost doravirinu povećati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se preporučuje oprez kada se doravirin
primjenjuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Pifeltro u djece mlađe od 12 godina ili tjelesne težine manje od 35 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Pifeltro se mora uzimati peroralno, jedanput na dan, s hranom ili bez nje, a tableta se mora progutati cijela (vidjeti dio 5.2).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Istodobna primjena s lijekovima koji su snažni induktori enzima citokroma P450 CYP3A kontraindicirana je jer se očekuju značajna sniženja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti učinkovitost lijeka Pifeltro (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ti lijekovi uključuju, između ostalih:
-
karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin
-
rifampicin, rifapentin
-
gospinu travu (Hypericum perforatum)
-
mitotan
-
enzalutamid
-
lumakaftor.
Supstitucije povezane s rezistencijom na NNRTI-je i primjena doravirina
Doravirin se nije ocjenjivao u bolesnika s izostankom virološkog odgovora tijekom prethodnog
liječenja bilo kojom drugom antiretrovirusnom terapijom. Mutacije povezane s rezistencijom na
NNRTI-je utvrđene pri probiru bile su dio isključnih kriterija u ispitivanjima faze IIb/III. Nije
utvrđena granična vrijednost za smanjenje osjetljivosti, uzrokovano različitim supstitucijama koje dovode do rezistencije na NNRTI-je, koje bi bilo povezano sa smanjenjem kliničke djelotvornosti (vidjeti dio 5.1). Nema dovoljno kliničkih dokaza koji bi podržali primjenu doravirina u bolesnika zaraženih HIV-1, a u kojih je dokazana rezistencija na NNRTI-je.
Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR)
Nakon stavljanja lijeka u promet uz režime liječenja koji su uključivali doravirin prijavljene su teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) / toksičnu epidermalnu nekrolizu
(TEN) (vidjeti dio 4.8). Prilikom propisivanja lijeka, bolesnici se moraju upozoriti na znakove i simptome kožnih nuspojava. Bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati zbog mogućnosti pojave istih. U slučaju pojave znakova i simptoma koji ukazuju na te reakcije, potrebno je odmah obustaviti primjenu režima koji uključuju doravirin i razmotriti zamjensko liječenje (kako je prikladno). Potrebno je pažljivo pratiti kliničko stanje, te uvesti odgovarajuće liječenje. Ukoliko se uz primjenu režima koji su uključivali doravirin u bolesnika razvila ozbiljna reakcija poput toksične epidermalne nekrolize, ni u jednom trenutku ne smije se ponovo započeti liječenje tog bolesnika režimima koji uključuju
doravirin.
Primjena s induktorima CYP3A
Potreban je oprez pri propisivanju doravirina zajedno s lijekovima koji mogu smanjiti izloženost
doravirinu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Sindrom imunološke reaktivacije
U bolesnika liječenih kombiniranom antiretrovirusnom terapijom prijavljen je sindrom imunološke reaktivacije. Tijekom početne faze kombiniranog antiretrovirusnog liječenja, u bolesnika čiji imunosni sustav odgovori na liječenje može se razviti upalni odgovor na indolentne ili rezidualne oportunističke
infekcije (kao što su infekcija izazvana Mycobacterium avium, citomegalovirus, pneumonija izazvana
Pneumocystis jirovecii [PCP] ili tuberkuloza), što može zahtijevati daljnju ocjenu i liječenje.
U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova
bolest, autoimuni hepatitis, polimiozitis i Guillain-Barréov sindrom); međutim, vrijeme do pojave je
različito i ti se poremećaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.
Laktoza
Tablete sadrže laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Učinci drugih lijekova na doravirin
Budući da se doravirin primarno metabolizira putem CYP3A, očekuje se da će lijekovi koji induciraju
ili inhibiraju CYP3A utjecati na klirens doravirina (vidjeti dio 5.2). Doravirin se ne smije primjenjivati istodobno s lijekovima koji su snažni induktori enzima CYP3A jer se očekuju značajna sniženja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti učinkovitost doravirina (vidjeti
Istodobna primjena s umjerenim induktorom CYP3A rifabutinom snizila je koncentracije doravirina (vidjeti Tablicu 1). Kada se doravirin istodobno primjenjuje s rifabutinom, potrebno je povećati dozu doravirina na 100 mg dvaput na dan (doze je potrebno uzeti u razmaku od približno 12 sati) (vidjeti
dio 4.2).
Istodobna primjena doravirina s drugim umjerenim induktorima CYP3A nije se ocjenjivala, ali očekuju se smanjene koncentracije doravirina. Ako se istodobna primjena s drugim umjerenim induktorima CYP3A (npr., dabrafenibom, lesinuradom, bosentanom, tioridazinom, nafcilinom, modafinilom, etiltelotristatom) ne može izbjeći, potrebno je povećati dozu doravirina na 100 mg
dvaput na dan (doze je potrebno uzeti u razmaku od približno 12 sati (vidjeti dio 4.2).
Istodobna primjena doravirina i lijekova koji su inhibitori CYP3A može povisiti koncentracije doravirina u plazmi. Međutim, nije potrebno prilagođavati dozu kada se doravirin primjenjuje
istodobno s inhibitorima CYP3A.
Učinci doravirina na druge lijekove
Nije vjerojatno da će doza doravirina od 100 mg jedanput na dan klinički značajno utjecati na
koncentracije lijekova u plazmi čija apsorpcija i/ili eliminacija ovise o transportnim proteinima ili koji se metaboliziraju putem CYP enzima.
Međutim, istodobna primjena doravirina i CYP3A osjetljivog supstrata midazolama smanjila je
izloženost midazolamu za 18%, što ukazuje na to da bi doravirin mogao biti slab induktor CYP3A.
Stoga je potreban oprez kada se doravirin primjenjuje istodobno s lijekovima koji su CYP3A osjetljivi supstrati i koji uz to imaju i usku terapijsku širinu (npr. takrolimus i sirolimus).
Tablica interakcija
U Tablici 1 navode se utvrđene i druge potencijalne interakcije između doravirina i drugih lijekova, ali
ona ne uključuje sve moguće interakcije (povećanje je označeno kao ↑, smanjenje kao ↓, a stanje bez promjene kao ↔).
Tablica 1: Interakcije doravirina s drugim lijekovima| Lijekovi po terapijskimpodručjima | Učinci na geometrijsku srednjuvrijednost omjera koncentracija lijeka (90% CI)* | Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinom |
| Lijekovi koji smanjuju količinu želučane kiseline | ||
| antacid (aluminijev i magnezijev | ↔ doravirin | |
| hidroksid u obliku oralne suspenzije)(20 ml SD, | AUC 1,01 (0,92; 1,11)Cmax 0,86 (0,74; 1,01)C24 1,03 (0,94; 1,12) | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| doravirin 100 mg SD) | ||
| pantoprazol | ↓ doravirin | |
| (40 mg QD, | AUC 0,83 (0,76; 0,91) | Nije potrebno prilagođavati |
| doravirin 100 mg SD) | Cmax 0,88 (0,76; 1,01) | dozu. |
| C24 0,84 (0,77; 0,92) | ||
| omeprazol | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ doravirin | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima | ||
| lizinopril | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ lizinopril | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Antiandrogeni | ||
| enzalutamid | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Istodobna primjena je kontraindicirana. |
| Lijekovi po terapijskimpodručjima | Učinci na geometrijsku srednjuvrijednost omjera koncentracija lijeka (90% CI)* | Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinom |
| Antibiotici | ||
| nafcilin | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu. Ako seistodobna primjena ne možeizbjeći, treba uzimati jednutabletu doravirina dvaput na dan(u razmaku od približno 12 sati). |
| Antikonvulzivi | ||
| karbamazepin okskarbazepin fenobarbital fenitoin | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Istodobna primjena je kontraindicirana. |
| Antidijabetici | ||
| metformin (1000 mg SD,doravirin 100 mg QD) | ↔ metforminAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,94 (0,86; 1,03) | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Interakcija se nije ispitivala. | ||
| kanagliflozin liraglutid sitagliptin | Očekivano:↔ kanagliflozin↔ liraglutid↔ sitagliptin | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Antidijaroici | ||
| etiltelotristat | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↓ doravirin(indukcija CYP3A) | Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu. Ako seistodobna primjena ne možeizbjeći, treba uzimati jednutabletu doravirina dvaput na dan(u razmaku od približno 12 sati). |
| Lijekovi za liječenje gihta i urikozurici | ||
| lesinurad | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↓ doravirin(indukcija CYP3A) | Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu. Ako seistodobna primjena ne možeizbjeći, treba uzimati jednutabletu doravirina dvaput na dan(u razmaku od približno 12 sati). |
| Antimikobakterijski lijekovi | ||
| jednokratna doza rifampicina | ↔ doravirin | |
| (600 mg SD, | AUC 0,91 (0,78; 1,06) | |
| doravirin 100 mg SD) | Cmax 1,40 (1,21; 1,63) | |
| C24 0,90 (0,80; 1,01) | ||
| Istodobna primjena je | ||
| višestruke doze rifampicina | ↓ doravirin | kontraindicirana. |
| (600 mg QD, | AUC 0,12 (0,10; 0,15) | |
| doravirin 100 mg SD) | Cmax 0,43 (0,35; 0,52) | |
| C24 0,03 (0,02; 0,04) | ||
| (indukcija CYP3A) | ||
| rifapentin | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Istodobna primjena je kontraindicirana. |
| Lijekovi po terapijskimpodručjima | Učinci na geometrijsku srednjuvrijednost omjera koncentracija lijeka (90% CI)* | Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinom |
| ↓ doravirin | Ako se doravirin primjenjuje | |
| rifabutin | AUC 0,50 (0,45; 0,55) | istodobno s rifabutinom, dozu |
| (300 mg QD, | Cmax 0,99 (0,85; 1,15) | doravirina treba povećati na |
| doravirin 100 mg SD) | C24 0,32 (0,28; 0,35) | 100 mg dvaput na dan (u |
| (indukcija CYP3A) | razmaku od približno 12 sati). | |
| Antineoplastici | ||
| mitotan | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Istodobna primjena je kontraindicirana. |
| Antipsihotici | ||
| tioridazin | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↓ doravirin(indukcija CYP3A) | Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu. Ako seistodobna primjena ne možeizbjeći, treba uzimati jednutabletu doravirina dvaput na dan(u razmaku od približno 12 sati). |
| Azolni antimikotici | ||
| ↑ doravirin | ||
| ketokonazol (400 mg QD,doravirin 100 mg SD) | AUC 3,06 (2,85; 3,29)Cmax 1,25 (1,05; 1,49)C24 2,75 (2,54; 2,98) | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| (inhibicija CYP3A) | ||
| flukonazol itrakonazol posakonazol vorikonazol | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A4) | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Blokatori kalcijevih kanala | ||
| Interakcija se nije ispitivala. | ||
| diltiazem verapamil | Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A) | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Terapija za cističnu fibrozu | ||
| lumakaftor | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Istodobna primjena je kontraindicirana. |
| Antagonisti endotelinskih receptora | ||
| bosentan | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↓ doravirin(indukcija CYP3A) | Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu. Ako seistodobna primjena ne možeizbjeći, treba uzimati jednutabletu doravirina dvaput na dan(u razmaku od približno 12 sati). |
| Lijekovi po terapijskimpodručjima | Učinci na geometrijsku srednjuvrijednost omjera koncentracija lijeka (90% CI)* | Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinom |
| Antivirotici za liječenje hepatitisa C | ||
| ↑ doravirin | ||
| AUC 1,56 (1,45; 1,68) | ||
| Cmax 1,41 (1,25; 1,58) | ||
| C24 1,61 (1,45; 1,79) | ||
| (inhibicija CYP3A) | ||
| elbasvir + grazoprevir(elbasvir 50 mg QD + grazoprevir 200 mg QD,doravirin 100 mg QD) | ↔ elbasvirAUC 0,96 (0,90; 1,02)Cmax 0,96 (0,91; 1,01)C24 0,96 (0,89; 1,04) | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| ↔ grazoprevir | ||
| AUC 1,07 (0,94; 1,23) | ||
| Cmax 1,22 (1,01; 1,47) | ||
| C24 0,90 (0,83; 0,96) | ||
| ↑ doravirin | ||
| AUC 1,15 (1,07; 1,24) | ||
| Cmax 1,11 (0,97; 1,27) | ||
| C24 1,24 (1,13; 1,36) | ||
| ↔ ledipasvir | ||
| ledipasvir + sofosbuvir | AUC 0,92 (0,80; 1,06) | |
| (ledipasvir 90 mg SD + sofosbuvir | Cmax 0,91 (0,80; 1,02) | Nije potrebno prilagođavati |
| 400 mg SD, | dozu. | |
| doravirin 100 mg SD) | ↔ sofosbuvir | |
| AUC 1,04 (0,91; 1,18) | ||
| Cmax 0,89 (0,79; 1,00) | ||
| ↔ GS-331007 | ||
| AUC 1,03 (0,98; 1,09) | ||
| Cmax 1,03 (0,97; 1,09) | ||
| sofosbuvir/velpatasvir | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ doravirin | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| sofosbuvir | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ doravirin | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| daklatazvir | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ doravirin | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Interakcija se nije ispitivala. | ||
| ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir i dasabuvir +/- ritonavir | Očekivano:↑ doravirin(inhibicija CYP3A zbog ritonavira) | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Lijekovi po terapijskimpodručjima | Učinci na geometrijsku srednjuvrijednost omjera koncentracija lijeka (90% CI)* | Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinom |
| dasabuvir | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ doravirin | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| glekaprevir, pibrentasvir | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A) | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| ribavirin | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ doravirin | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Biljni pripravci | ||
| gospina trava (Hypericum perforatum) | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Istodobna primjena je kontraindicirana. |
| Antivirotici za liječenje HIV infekcije | ||
| Inhibitori fuzije i ulaska u stanicu | ||
| enfuvirtid | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ doravirin↔ enfuviritid | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| maravirok | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ doravirin↔ maravirok | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Inhibitori proteaze | ||
| inhibitori proteaze pojačaniritonavirom† (atazanavir, darunavir,fosamprenavir, indinavir, lopinavir, sakvinavir, tipranavir) | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A)↔ pojačani inhibitori proteaze | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| inhibitori proteaze pojačanikobicistatom (darunavir, atazanavir) | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A)↔ pojačani inhibitori proteaze | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Lijekovi po terapijskimpodručjima | Učinci na geometrijsku srednjuvrijednost omjera koncentracija lijeka (90% CI)* | Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinom |
| Inhibitori prijenosa lanca integraze | ||
| dolutegravir (50 mg QD,doravirin 200 mg QD) | ↔ doravirinAUC 1,00 (0,89; 1,12)Cmax 1,06 (0,88; 1,28)C24 0,98 (0,88; 1,09)↑ dolutegravirAUC 1,36 (1,15; 1,62)Cmax 1,43 (1,20; 1,71)C24 1,27 (1,06; 1,53)(inhibicija BCRP-a) | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| raltegravir | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ doravirin↔ raltegravir | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| elvitegravir pojačan ritonavirom† | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A)↔ elvitegravir | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| elvitegravir pojačan kobicistatom | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A)↔ elvitegravir | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI) | ||
| tenofovirdizoproksil (245 mg QD,doravirin 100 mg SD) | ↔ doravirinAUC 0,95 (0,80; 1,12)Cmax 0,80 (0,64; 1,01)C24 0,94 (0,78; 1,12) | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| lamivudin + tenofovirdizoproksil (lamivudin 300 mg SD + tenofovirdizoproksil 245 mg SD, doravirin 100 mg SD) | ↔ doravirinAUC 0,96 (0,87; 1,06)Cmax 0,97 (0,88; 1,07)C24 0,94 (0,83; 1,06)↔ lamivudinAUC 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,92 (0,81; 1,05)↔ tenofovirAUC 1,11 (0,97; 1,28)Cmax 1,17 (0,96; 1,42) | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| abakavir | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ doravirin↔ abakavir | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Lijekovi po terapijskimpodručjima | Učinci na geometrijsku srednjuvrijednost omjera koncentracija lijeka (90% CI)* | Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinom |
| emtricitabin | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ doravirin↔ emtricitabin | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| tenofoviralafenamid | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ doravirin↔ tenofoviralafenamid | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Imunosupresivi | ||
| takrolimus sirolimus | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ doravirin↓ takrolimus, sirolimus(indukcija CYP3A) | Potrebno je pratiti koncentracije takrolimusa i sirolimusa u krvijer će možda biti potrebnoprilagoditi doze tih lijekova. |
| Inhibitori kinaze | ||
| dabrafenib | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↓ doravirin(indukcija CYP3A) | Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu. Ako seistodobna primjena ne možeizbjeći, treba uzimati jednutabletu doravirina dvaput na dan(u razmaku od približno 12 sati). |
| Opioidni analgetici | ||
| metadon individualizirana doza od 20 - 200 mg QD,doravirin 100 mg QD | ↓ doravirinAUC 0,74 (0,61; 0,90)Cmax 0,76 (0,63; 0,91)C24 0,80 (0,63; 1,03)↔ R-metadonAUC 0,95 (0,90; 1,01)Cmax 0,98 (0,93; 1,03)C24 0,95 (0,88; 1,03)↔ S-metadonAUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,97 (0,91; 1,04)C24 0,97 (0,86; 1,10) | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| buprenorfin nalokson | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ buprenorfin↔ nalokson | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Oralni kontraceptivi | ||
| etinilestradiol0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg SD,doravirin 100 mg QD | ↔ etinilestradiol AUC 0,98 (0,94; 1,03)Cmax 0,83 (0,80; 0,87)↑ levonorgestrelAUC 1,21 (1,14; 1,28)Cmax 0,96 (0,88; 1,05) | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Lijekovi po terapijskimpodručjima | Učinci na geometrijsku srednjuvrijednost omjera koncentracija lijeka (90% CI)* | Preporuka za istodobnu primjenu s doravirinom |
| norgestimat/etinilestradiol | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ norgestimat/etinilestradiol | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Farmakokinetički pojačivači | ||
| ritonavir(100 mg BID,doravirin 50 mg SD) | ↑ doravirinAUC 3,54 (3,04; 4,11)Cmax 1,31 (1,17; 1,46)C24 2,91 (2,33; 3,62)(inhibicija CYP3A) | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| kobicistat | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A) | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Psihostimulansi | ||
| modafinil | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↓ doravirin(indukcija CYP3A) | Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu. Ako seistodobna primjena ne možeizbjeći, treba uzimati jednutabletu doravirina dvaput na dan(u razmaku od približno 12 sati). |
| Sedativi/hipnotici | ||
| midazolam (2 mg SD,doravirin 120 mg QD) | ↓ midazolamAUC 0,82 (0,70; 0,97)Cmax 1,02 (0,81; 1,28) | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| Statini | ||
| atorvastatin (20 mg SD,doravirin 100 mg QD) | ↔ atorvastatinAUC 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,67 (0,52; 0,85) | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| rosuvastatin simvastatin | Interakcija se nije ispitivala.Očekivano:↔ rosuvastatin↔ simvastatin | Nije potrebno prilagođavatidozu. |
| ↑ = povećanje, ↓ = smanjenje, ↔ = nema promjeneCI (engl. Confidence Interval) = interval pouzdanosti; SD (engl. single dose) = jednokratna doza; QD (quaque die) = doziranje jedanput na dan; BID (bis in die) = doziranje dvaput na dan*AUC0-∞ za jednokratnu dozu, AUC0-24 za primjenu jedanput na dan.†Interakcija se ispitivala samo uz ritonavir. | ||
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni doravirina u trudnica ograničeni.
Registar trudnica liječenih antiretrovirusnim lijekovima
Radi praćenja ishoda trudnoće za majku i fetus u bolesnica koje su tijekom trudnoće bile izložene
antiretrovirusnim lijekovima, uspostavljen je Registar trudnica liječenih antiretrovirusnim lijekovima.
Pozivaju se liječnici da takve bolesnice prijave u registar.
Ispitivanja doravirina na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu doravirina u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se doravirin u majčino mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki
podaci u životinja pokazuju da se doravirin izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).
Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos
HIV-a.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku doravirina na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke doravirina na plodnost pri razinama izloženosti višima od onih koje se postižu u ljudi kod primjene preporučene kliničke doze (vidjeti dio 5.3).
Pifeltro malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba obavijestiti o tome da su tijekom liječenja doravirinom prijavljeni umor, omaglica i somnolencija (vidjeti dio 4.8). O tome je potrebno voditi računa kada se ocjenjuje bolesnikova sposobnost
upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim ispitivanjima faze 3 s doravirinom i 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) najčešće prijavljene nuspojave bile su mučnina (4%) i glavobolja (3%).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave iz kliničkih ispitivanja faze 3 s doravirinom i 2 NRTI-ja (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT i DRIVE AHEAD) i nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava povezanih s doravirinom primijenjenim u kombinaciji s drugim antiretroviroticima| Učestalost | Nuspojave |
| Infekcije i infestacije | |
| rijetko | pustularni osip |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| manje često | hipofosfatemija |
| rijetko | hipomagnezijemija |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| često | neuobičajeni snovi, nesanica1 |
| manje često | noćna mora, depresija2, anksioznost3,razdražljivost, konfuzija, suicidalne misli |
| Učestalost | Nuspojave |
| rijetko | agresivnost, halucinacija, poremećaj prilagodbe, promjena raspoloženja, somnambulizam |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| često | glavobolja, omaglica, somnolencija |
| manje često | poremećaj pažnje, poremećaj pamćenja,parestezija, hipertonija, loša kvaliteta sna |
| Krvožilni poremećaji | |
| manje često | hipertenzija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| rijetko | dispneja, hipertrofija krajnika |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| često | mučnina, proljev, flatulencija, bol u abdomenu4,povraćanje |
| manje često | konstipacija, nelagoda u abdomenu5, distenzija abdomena, dispepsija, mekana stolica6,poremećaj gastrointestinalnog motiliteta7 |
| rijetko | rektalni tenezmus |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| nepoznato | hepatitis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| često | osip8 |
| manje često | pruritus |
| rijetko | alergijski dermatitis, rozaceja |
| nepoznato | toksična epidermalna nekroliza |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| manje često | mialgija, artralgija |
| rijetko | bol u kostima i mišićima |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| rijetko | akutna ozljeda bubrega, poremećaj bubrega,mokraćni kamenac, nefrolitijaza |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| često | umor |
| manje često | astenija, malaksalost |
| rijetko | bol u prsnom košu, zimica, bol, žeđ |
| Pretrage | |
| često | povišene vrijednosti alanin aminotransferaze9 |
| manje često | povišene vrijednosti lipaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti amilaze, snižene vrijednosti hemoglobina |
| rijetko | povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi |
| 1nesanica uključuje: nesanicu, početnu nesanicu i poremećaj spavanja2depresija uključuje: depresiju, depresivno raspoloženje, veliki depresivni poremećaj i perzistirajući depresivni poremećaj3anksioznost uključuje: anksioznost i generalizirani anksiozni poremećaj4bol u abdomenu uključuje: bol u abdomenu i bol u gornjem dijelu abdomena 5nelagoda u abdomenu uključuje: nelagodu u abdomenu i nelagodu u epigastriju 6mekana stolica uključuje: mekanu stolicu te abnormalnu stolicu7poremećaj gastrointestinalnog motiliteta uključuje: poremećaj gastrointestinalnog motiliteta i učestala pražnjenja crijeva 8osip uključuje: osip, makularni osip, eritemski osip, generalizirani osip, makulopapularni osip, papularni osip i urtikariju 9povišene vrijednosti alanin aminotransferaze uključuju: povišene vrijednosti alanin aminotransferaze i hepatocelularnuozljedu | |
Opis odabranih nuspojava
Sindrom imunološke reaktivacije
U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme započinjanja liječenja kombiniranom antiretrovirusnom terapijom (engl. combination antiretroviral therapy, CART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) također je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vrijeme do nastanka je jako varijabilno, te ovi događaji mogu nastati puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Teške kožne nuspojave (SCAR)
Uz režime liječenja koji su uključivali doravirin prijavljene su teške kožne nuspojave (SCAR), kao što je toksična epidermalna nekroliza (TEN) (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost doravirina kao jedne od sastavnica doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila ocjenjivala se tijekom 48 tjedana u sklopu otvorenog ispitivanja (IMPAACT 2014 (Protokol 027)), provedenog u
45 pedijatrijskih bolesnika s HIV-1 infekcijom u dobi od 12 do < 18 godina koji su postigli virološku
supresiju ili koji prethodno nisu bili liječeni. Sigurnosni profil u pedijatrijskih ispitanika bio je sličan
onome u odraslih.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Pifeltro 100 mg
Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsku primjenu, ATK oznaka: J05AG06 Mehanizam djelovanja
Doravirin je piridinonski nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV-1 koji inhibira replikaciju HIV-1 nekompetitivnom inhibicijom reverzne transkriptaze (RT) HIV-1. Doravirin ne inhibira
humane stanične DNA polimeraze α i ß ni mitohondrijsku DNA polimerazu γ.
Antivirusna aktivnost u staničnoj kulturi
Doravirin je iskazao vrijednost EC50 od 12,0 ± 4,4 nM protiv laboratorijskih sojeva HIV-1 divljeg tipa kada se ispitivao u prisutnosti 100%-tnog normalnog humanog seruma uz primjenu reporterskih
stanica MT4-GFP. Doravirin je pokazao antivirusnu aktivnost protiv širokog panela primarnih izolata
virusa HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), uz vrijednosti EC50 u rasponu od 1,2 nM do 10,0 nM.
Antivirusna aktivnost kod primjene u kombinaciji s drugim antiviroticima za liječenje HIV infekcije
Antivirusna aktivnost doravirina nije bila antagonistička kada se kombinirao s NNRTI-jima delavirdinom, efavirenzom, etravirinom, nevirapinom ili rilpivirinom; NRTI-jima abakavirom, didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirdizoproksilom ili zidovudinom; inhibitorima proteaze darunavirom ili indinavirom; inhibitorom fuzije enfuvirtidom; antagonistom koreceptora CCR5 maravirokom; ili inhibitorom prijenosa lanca integrazom raltegravirom.
Rezistencija
Ustaničnoj kulturi
Sojevi rezistentni na doravirin izdvojeni su u staničnoj kulturi, počevši od HIV-1 divljeg tipa različitog podrijetla i podtipova te HIV-1 rezistentnog na NNRTI-je. Opažene aminokiselinske supstitucije u reverznoj transkiptazi koje su se pojavile tijekom liječenja uključivale su sljedeće: V106A, V106M,
V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L i Y318F. Supstitucije
V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L i Y318F smanjile su osjetljivost na doravirin za 3,4-70 puta. Supstitucija Y318F u kombinaciji sa supstitucijama V106A, V106M, V108I ili F227C
dovela je do većeg smanjenja osjetljivosti na doravirin nego samo supstitucija Y318F, koja je smanjila
osjetljivost na doravirin za 10 puta. U ispitivanju in vitro nisu izdvojene uobičajene mutacije koje uzrokuju rezistenciju na NNRTI-je (K103N, Y181C). Mutacija V106A (koja je dovela do promjene od približno 19 puta u odnosu na početnu vrijednost) javila se kao početna supstitucija kod virusa
podtipa B, a mutacija V106A ili M kod virusa podtipa A i C. Nakon toga se uz supstitucije V106 javila i mutacija F227(L/C/V) ili L234I (dvostruke mutacije koje su dovele do promjene > 100 puta u
odnosu na početnu vrijednost).
Ukliničkim ispitivanjima
Prethodno neliječeni odrasli ispitanici
U ispitivanjima faze 3, DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD, sudjelovali su prethodno neliječeni bolesnici (n=747), a sljedeće supstitucije povezane s rezistencijom na NNRTI-je bile su dio isključnih
kriterija: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C,Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
U podskupini u kojoj je provedena analiza rezistencije (ispitanici kojima je razina HIV-1 RNA bila
veća od 400 kopija/ml u trenutku izostanka virološkog odgovora ili prijevremenog povlačenja iz ispitivanja i za koje su postojali podaci o rezistenciji) opažena je sljedeća de novo rezistencija.
Tablica 3. Razvoj rezistencije do 96. tjedna u populaciji s izostankom virološkog odgovora definiranog planom ispitivanja i populaciji koja se prijevremeno povukla iz ispitivanja| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||||||
| DOR +NRTI-ji* (383) | DRV + r +NRTI-ji* (383) | DOR/TDF/3T C(364) | EFV/TDF/FTC (364) | |||||
| Uspješno provedenagenotipizacija, n | 15 | 18 | 32 | 33 | ||||
| Genotipska rezistencija na | ||||||||
| DOR ili kontrola (DRV ili EFV) | 2 (DOR) | 0 (DRV) | 8 (DOR) | 14 (EFV) | ||||
| NRTI osnovica | 2† | 0 | 6 | 5 | ||||
| samo M184I/V | 2 | 0 | 4 | 4 | ||||
| samo K65R | 0 | 0 | 1 | 0 | ||||
| K65R + M184I/V | 0 | 0 | 1 | 1 | ||||
| *NRTI-ji u skupini koja je primala doravirin (DOR): FTC/TDF (333) ili ABC/3TC (50); NRTI-ji u skupini koja je primaladarunavir pojačan ritonavirom (DRV+r): FTC/TDF (335) ili ABC/3TC (48)†Ispitanici su primali FTC/TDFABC = abakavir; FTC = emtricitabin; DRV = darunavir; r = ritonavir | ||||||||
Supstitucije u reverznoj transkriptazi povezane s rezistencijom na doravirin koje su se pojavile tijekom liječenja uključivale su jednu ili više sljedećih supstitucija: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R i Y318Y/F.
Odrasli ispitanici u kojih je postignuta virološka supresija
Ispitivanje DRIVE-SHIFT uključilo je bolesnike u kojih je postignuta virološka supresija (N=670) i koji u anamnezi nemaju neuspješno liječenje (vidjeti dio Kliničko iskustvo). Dokumentirana odsutnost genotipske rezistencije (prije uvođenja prve terapije) na doravirin, lamivudin i tenofovir bila je dio kriterija uključivanja za bolesnike koji su prešli s režima temeljenog na inhibitoru proteaze ili
inhibitoru integraze. Isključujuće supstitucije povezane s rezistencijom na NNRTI-je bile su one navedene gore (DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), uz izuzetak supstitucija u reverznoj transkriptazi K103N, G190A i Y181C (prihvaćene u ispitivanju DRIVE-SHIFT). Dokumentacija o
genotipizaciji rezistencije prije liječenja nije bila potrebna za bolesnike koji su prešli s režima
temeljenog na NNRTI-jima.
U kliničkom ispitivanju DRIVE-SHIFT, nijedan ispitanik nije razvio genotipsku ili fenotipsku rezistenciju na DOR, 3TC ili TDF uz liječenje DOR/3TC/TDF tijekom početnih 48 tjedana (prelazak bez odgode, N=447) ili tijekom 24 tjedna (odgođeni prelazak, N=209). Jedan je ispitanik razvio mutaciju M184M/I u reverznoj transkriptazi i fenotipsku rezistenciju na 3TC i FTC tijekom liječenja početnim režimom. Ni u jednog od 24 ispitanika (11 u skupini s prelaskom bez odgode, 13 u skupini s odgođenim prelaskom) s početnim mutacijama povezanima s rezistencijom na NNRTI-je (K103N, G190A ili Y181C u reverznoj transkriptazi) nije došlo do izostanka virološkog odgovora do 48. tjedna
ili u trenutku prekida liječenja.
Pedijatrijski ispitanici
U kliničkom ispitivanju IMPAACT 2014 (Protokol 027) nijedan ispitanik koji je na početku ispitivanja postigao virološku supresiju nije ispunio kriterije za analizu rezistencije. U jednog prethodno neliječenog ispitanika koji je ispunio planom ispitivanja definirane kriterije za izostanak
virološkog odgovora (definirane kao razina HIV-1 RNA u plazmi ≥ 200 kopija/ml pri 2 uzastopna mjerenja u 24. tjednu ili nakon njega) ocjenjivao se razvoj rezistencije. Nije otkrivena pojava genotipske ili fenotipske rezistencije na doravirin.
Križna rezistencija
Doravirin se ocjenjivao kod ograničenog broja bolesnika s rezistencijom na NNRTI-je (K103N n=7, G190A n=1); svim je bolesnicima razina HIV-1 RNA u 48. tjednu bila suprimirana na < 40 kopija/ml.
Nije utvrđena granična vrijednost za smanjenje osjetljivosti, uzrokovano različitim supstitucijama koje
dovode do rezistencije na NNRTI-je, a koje bi bilo povezano sa smanjenjem kliničke djelotvornosti.
Laboratorijski sojevi HIV-1 koji nose uobičajene mutacije povezane s rezistencijom na NNRTI-je K103N, Y181C ili supstitucije K103N/Y181C u reverznoj transkriptazi pokazuju manje nego trostruko smanjenje osjetljivosti na doravirin u odnosu na virus divljeg tipa kada su se ispitivali u
prisutnosti 100%-tnog normalnog humanog seruma. U ispitivanjima in vitro doravirin je u klinički
relevantnim koncentracijama uspio suprimirati sljedeće supstitucije povezane s rezistencijom na
NNRTI-je: K103N, Y181C i G190A.
Kako bi se utvrdila osjetljivost na doravirin u prisutnosti 10%-tnog fetalnog goveđeg seruma, ocijenjen je panel od 96 različitih kliničkih izolata koji su sadržavali mutacije povezane s rezistencijom na NNRTI-je. Klinički izolati koji su sadržavali supstituciju Y188L ili supstitucije V106 u kombinaciji s mutacijama A98G, H221Y, P225H, F227C ili Y318F pokazivali su više od 100 puta smanjenu osjetljivost na doravirin. Uz ostale utvrđene supstitucije povezane s rezistencijom na NNRTI-je zabilježena je promjena za 5 – 10 puta (G190S [5,7 puta], K103N/P225H [7,9 puta],
V108I/Y181C [6,9 puta], Y181V [5,1 put]). Klinički značaj smanjenja osjetljivosti za 5 - 10 puta nije poznat.
Supstitucije povezane s rezistencijom na doravirin koje se javljaju tijekom liječenja mogu dovesti do križne rezistencije na efavirenz, rilpivirin, nevirapin i etravirin. Od 8 ispitanika u kojih se razvila izražena rezistencija na doravirin u pivotalnim ispitivanjima, 6 ih je pokazivalo fenotipsku rezistenciju na efavirenz i nevirapin, 3 na rilpivirin, dok su 3 ispitanika pokazivala djelomičnu rezistenciju na etravirin, što je utvrđeno testom Monogram Phenosense.
Kliničko iskustvo
Prethodno neliječeni odrasli ispitanici
Djelotvornost doravirina temelji se na analizama 96-tjednih podataka iz dvaju randomiziranih,
multicentričnih, dvostruko slijepih, aktivnim lijekom kontroliranih ispitivanja faze 3
(DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), provedenih u ispitanika s HIV-1 infekcijom koji prethodno nisu bili liječeni antiretroviroticima (n=1494). Vidjeti odlomak „Rezistencija” za supstitucije povezane s rezistencijom na NNRTI-je koje su bile dio isključnih kriterija.
U ispitivanju DRIVE-FORWARD randomizirano je 766 ispitanika, koji su primili najmanje 1 dozu doravirina od 100 mg ili darunavira + ritonavira od 800 + 100 mg jedanput na dan, svaki u kombinaciji s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom (FTC/TDF) ili abakavirom/lamivudinom
(ABC/3TC), prema izboru ispitivača. Medijan dobi ispitanika na početku ispitivanja iznosio je
33 godine (raspon: 18 ‒ 69 godina), njih 86% imalo je broj CD4+ T-stanica veći od 200 stanica/mm3, 84% bili su muškarci, 27% ispitanika nije bilo bijele rase, 4% istodobno je imalo infekciju virusom hepatitisa B i/ili C, 10% imalo je AIDS u anamnezi, 20% imalo je razinu HIV-1 RNA višu od
100 000 kopija/ml, 13% ih je primalo ABC/3TC, a 87% FTC/TDF; te su značajke bile slične u obje liječene skupine.
U ispitivanju DRIVE-AHEAD randomizirano je 728 ispitanika, koji su primili najmanje 1 dozu doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ili efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila (EFV/FTC/TDF) jedanput na dan. Medijan dobi
ispitanika na početku ispitivanja iznosio je 31 godinu (raspon: 18 ‒ 70 godina), 85% bili su muškarci,
52% ispitanika nije bilo bijele rase, 3% istodobno je imalo infekciju virusom hepatitisa B ili C, 14% imalo je AIDS u anamnezi, 21% imalo je razinu HIV-1 RNA višu od 100 000 kopija/ml, a 12% ih je imalo broj CD4+ T-stanica < 200 stanica/mm3; te su značajke bile slične u obje liječene
skupine.
Ishodi u 48. i 96. tjednu ispitivanja DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD prikazani su u Tablici 4.
Režimi temeljeni na doravirinu pokazali su dosljednu djelotvornost kod svih demografskih i početnih prognostičkih faktora.
Tablica 4: Odgovor s obzirom na djelotvornost (< 40 kopija/ml, pristup utemeljen na algoritmu za globalnu snimku distribuiranog sustava, engl. Snapshot approach) u pivotalnim ispitivanjima| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||
| DOR + 2 NRTI-ja (383) | DRV + r +2 NRTI-ja (383) | DOR/3TC/TDF (364) | EFV/FTC/TDF (364) | |
| 48. tjedan | 83% | 79% | 84% | 80% |
| Razlika (95 % CI) | 4,2% (-1,4%, 9,7 %) | 4,1% (-1,5 %, 9,7 %) | ||
| 96. tjedan* | 72% (N=379) | 64% (N=376) | 76% (N=364) | 73% (N=364) |
| Razlika (95 % CI) | 7,6% (1,0%, 14,2%) | 3,3% (-3,1%, 9,6%) | ||
| Ishod u 48. tjednu (< 40 kopija/ml) prema početnim faktorima | ||||
| HIV-1 RNA kopija/ml | ||||
| ≤ 100 000 | 256/285 (90%) | 248/282 (88%) | 251/277 (91%) | 234/258 (91%) |
| > 100 000 | 63/79 (80%) | 54/72 (75%) | 54/69 (78%) | 56/73 (77%) |
| Broj CD4 stanica, stanica/µl | ||||
| ≤ 200 | 34/41 (83%) | 43/61 (70%) | 27/42 (64%) | 35/43 (81%) |
| > 200 | 285/323 (88%) | 260/294 (88%) | 278/304 (91%) | 255/288 (89%) |
| Osnovna terapija NRTI-jima | ||||
| TDF/FTC | 276/316 (87%) | 267/312 (86%) | NA | |
| ABC/3TC | 43/48 (90%) | 36/43 (84%) | NA | |
| Podtip virusa | ||||
| B | 222/254 (87%) | 219/255 (86%) | 194/222 (87%) | 199/226 (88%) |
| ne-B | 97/110 (88%) | 84/100 (84%) | 109/122 (89%) | 91/105 (87%) |
| Srednja vrijednost promjene broja CD4 stanica od početka ispitivanja | ||||
| 48. tjedan | 193 | 186 | 198 | 188 |
| 96. tjedan | 224 | 207 | 238 | 223 |
*Za 96. tjedan, određeni ispitanici kojima je nedostajao HIV-1 RNA bili su isključeni iz analize.
P007 bilo je ispitivanje faze 2b provedeno u odraslih ispitanika s HIV-1 infekcijom koji prethodno nisu bili liječeni antiretroviroticima (n=340).
U prvom su dijelu ispitivanja (Part I) ispitanici bili randomizirani za primanje jedne od 4 doze doravirina ili EFV-a, oba u kombinaciji s FTC-om/TDF-om. Nakon 24. tjedna svi ispitanici
randomizirani za primanje doravirina prešli su na liječenje doravirinom u dozi od 100 mg (ili su
nastavili liječenje tom dozom). U drugom su dijelu ispitivanja (Part II) dodatni ispitanici randomizirani za primanje doravirina u dozi od 100 mg ili EFV-a, oba u kombinaciji s
FTC-om/TDF-om. U oba su se dijela ispitivanja doravirin i EFV primjenjivali kao slijepa terapija, dok se kombinacija FTC/TDF primjenjivala otvoreno.
Tablica 5: Odgovor s obzirom na djelotvornost u 24. tjednu (Pristup utemeljen na algoritmu za globalnu snimku distribuiranog sustava, engl. Snapshot approach)| Doravirin 25 mg | Doravirin 50 mg | Doravirin 100 mg | Doravirin 200 mg | Efavirenz 600 mg | |
| (N=40)n (%) | (N=43)n (%) | (N=42)n (%) | (N=41)n (%) | (N=42)n (%) | |
| HIV-1 RNA < 40 kopija/ml | 32 (80) | 32 (74) | 30 (71) | 33 (80) | 27 (64) |
| Razlike između liječenja * | 16 (-4; 34) | 10 (-10; | 6,6 (-13; 26) | 16 (-3; 34) | |
| (95% CI) † | 29) | ||||
| Srednja vrijednost promjene brojaCD4 stanica od početkaispitivanja (stanice/mm3)‡ | 154 | 113 | 134 | 141 | 121 |
| *Pozitivna vrijednost u korist doravirina u odnosu na efavirenz.†Intervali pouzdanosti od 95% (95% CI) izračunati su Miettinenovom i Nurminenovom metodom, uz pondere proporcionalne veličini svakog stratuma (HBV-1 RNA pri probiru > 100 000 kopija/ml ili ≤ 100 000 kopija/ml)‡Pristup za postupanje s podacima koji nedostaju: Pristup utemeljen na opaženom neuspjehu liječenja (OF). U ispitanikakoji su prekinuli dodijeljenu terapiju zbog nedostatne djelotvornosti prenosio se početni broj CD4 stanica. Napomena: I doravirin i efavirenz primjenjivali su se s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom (FTC/TDF). | |||||
Odrasli ispitanici u kojih je postignuta virološka supresija
Djelotvornost prelaska na DOR/3TC/TDF s početnog režima koji se sastojao od dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze u kombinaciji s inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom ili elvitegravirom pojačanim kobicistatom, ili od NNRTI-ja, procijenjena je u randomiziranom ispitivanju otvorenog tipa (DRIVE-SHIFT) u odraslih ispitanika zaraženih HIV-om u kojih je postignuta virološka supresija. Virološka supresija (HIV-1 RNA < 40 kopija/ml) morala je biti postignuta početnim režimom u ispitanika tijekom najmanje 6 mjeseci prije ulaska u ispitivanje, pri čemu u anamnezi nije zabilježen izostanak virološkog odgovora, uz dokumentiranu odsutnost
supstitucija u reverznoj transkriptazi koje donose rezistenciju na doravirin, lamivudin ili tenofovir (vidjeti dio Rezistencija). Ispitanici su bili randomizirani ili na prelazak na DOR/3TC/TDF na početku [N=447, skupina s prelaskom bez odgode (engl. Immediate Switch Group, ISG)] ili su ostali pri svom
početnom režimu do 24. tjedna, nakon čega su prešli na DOR/3TC/TDF [N=223, skupina s odgođenim
prelaskom (engl. Delayed Switch Group, DSG)]. Na početku ispitivanja medijan dobi ispitanika bio je 43 godine, 16% bile su žene, a 24% ispitanika nisu bili bijelci.
U ispitivanju DRIVE-SHIFT, prelazak na DOR/3TC/TDF bez odgode pokazao se neinferiornim u
48. tjednu u usporedbi s nastavkom početnog režima u 24. tjednu, što je procijenjeno prema omjeru ispitanika s HIV-1 RNA < 40 kopija/ml. Rezultati liječenja prikazani su u Tablici 6. Prilikom usporedbe u 24. tjednu ispitivanja, primijećeni su dosljedni rezultati u obje liječene skupine.
Tablica 6: Odgovor s obzirom na djelotvornost (Pristup utemeljen na algoritmu za globalnu snimku distribuiranog sustava, engl. Snapshot approach) u ispitivanju DRIVE-SHIFT.| Ishod | DOR/3TC/TDFdoziranje jedanput na dan ISG48. tjedanN=447 | Početni režimDSG24. tjedan N=223 |
| HIV-1 RNA < 40 kopija/ml | 90% | 93% |
| ISG-DSG, razlika (95 % CI)* | -3,6% (-8,0%; 0,9%) | |
| Omjer (%) ispitanika s HIV-1 RNA < 40 kopija/ml prema primljenom početnom režimu | ||
| Inhibitor proteaze pojačan ritonavirom ili kobicistatom | 280/316 (89%) | 145/156 (93%) |
| Elvitegravir pojačan kobicistatom | 23/25 (92%) | 11/12 (92%) |
| NNRTI | 98/106 (92%) | 52/55 (95%) |
| Omjer (%) ispitanika s HIV-1 RNA < 40 kopija/ml prema broju CD4+ T-stanica od početkaispitivanja (broj stanica/mm3) | ||
| < 200 stanica/mm3 | 10/13 (77%) | 3/4 (75%) |
| ≥ 200 stanica/mm3 | 384/426 (90%) | 202/216 (94%) |
| HIV-1 RNA ≥ 40 kopija/ml† | 3% | 4% |
| Bez viroloških podataka u okviru vremena ispitivanja | 8% | 3% |
| Prekid ispitivanja zbog štetnog događaja ili smrti‡ | 3% | 0 |
| Prekid ispitivanja zbog drugih uzroka§ | 4% | 3% |
| Podaci iz okvira ispitivanja nedostaju, ali je ispitivani lijek primjenjivan u ispitivanju | 0 | 0 |
| *Interval pouzdanosti od 95% (95% CI) za razliku u liječenju izračunat je koristeći Mantel-Haenszel metoduprilagođenu stratumu.†Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje u ispitivanju ili ispitivanje prije 48. tjedna za ISG ili prije 24. tjedna za DSG zbog nedostatne ili gubitka djelotvornosti, te ispitanike koji su imali HIV-1 RNA ≥ 40 kopija/ml u 48. tjednu za ISG okvir i u 24. tjednu za DSG okvir.‡Uključuje ispitanike koji su prekinuli ispitivanje zbog štetnog događaja (engl. Adverse event, AE) ili smrti, ako jeovakav ishod rezultirao nedostatkom viroloških podataka o liječenju u određenom vremenskom okviru.§Drugi uzroci uključuju: gubitak praćenja, neusklađenost s liječenjem u ispitivanju, odluku liječnika, odstupanje odprotokola, povlačenje ispitanika.Početni režim = inhibitor proteaze pojačan ritonavirom ili kobicistatom (posebno atazanavir, darunavir ili lopinavir), ili elvitegravir pojačan kobicistatom, ili NNRTI (posebno efavirenz, nevirapin ili rilpivirin), svaki primijenjen s dva NRTI-ja. | ||
Prekid liječenja zbog nuspojava
U analizi objedinjenih podataka iz dvaju ispitivanja provedenih u bolesnika koji prethodno nisu bili
liječeni (P007 i DRIVE-AHEAD), zabilježen je manji udio ispitanika koji su prekinuli liječenje zbog
razvoja nuspojave do 48. tjedna u objedinjenim skupinama liječenima doravirinom (100 mg) (2,8%) u usporedbi s objedinjenim skupinama liječenima EFV-om (6,1%) (razlika između liječenja: -3,4%;
p-vrijednost: 0,012).
Pedijatrijska populacija
Djelotvornost doravirina ocjenjivala se u kombinaciji s lamivudinom i tenofovirdizoproksilom (DOR/3TC/TDF) u otvorenom ispitivanju s jednom skupinom provedenom u pedijatrijskih bolesnika s HIV-1 infekcijom u dobi od 12 do < 18 godina (IMPAACT 2014 (Protokol 027)).
Na početku ispitivanja medijan dobi ispitanika bio je 15 godina (raspon: 12 – 17 godina), 58% ih je bilo ženskog spola, 78% njih bili su Azijci, a 22% crnci, a medijan broja CD4+ T-stanica iznosio je 713 stanica/mm3 (raspon: 84 – 1397). Nakon prelaska na DOR/3TC/TDF, 95% (41/43) ispitanika koji su postigli virološku supresiju održalo je supresiju (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) u 24. tjednu, a 93% njih (40/43) održalo je supresiju (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) u 48. tjednu.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja doravirina u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju infekcije virusom humane imunodeficijencije 1 (HIV-1). Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Apsorpcija
Farmakokinetika doravirina ispitivala se u zdravih ispitanika i ispitanika s HIV-1 infekcijom.
Farmakokinetika doravirina slična je u zdravih ispitanika i onih s HIV-1 infekcijom. Stanje dinamičke ravnoteže obično se postiglo do 2. dana primjene jedanput na dan, uz omjere akumulacije od
1,2 do 1,4 za AUC0-24, Cmax i C24. U nastavku se navode podaci temeljeni na populacijskoj
farmakokinetičkoj analizi farmakokinetike doravirina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene
doze od 100 mg jedanput na dan u ispitanika s HIV-1 infekcijom.
| Parametar GM (% CV) | AUC0-24μg•h/ml | Cmaxμg/ml | C24μg/ml |
| Doravirin 100 mgjedanput na dan | 16,1 (29) | 0,962 (19) | 0,396 (63) |
| GM (engl. geometric mean): geometrijska srednja vrijednost, % CV (engl. geometric coefficient of variation): geometrijski koeficijent varijacije | |||
Vršne koncentracije u plazmi nakon peroralne primjene postižu se 2 sata nakon primjene. Procijenjena
apsolutna bioraspoloživost doravirina iznosi približno 64% za tabletu od 100 mg. Utjecaj hrane na apsorpciju nakon peroralne primjene
Primjena jedne tablete doravirina uz obrok s visokim udjelom masnoća u zdravih ispitanika povisila je
AUC i C24 doravirina za 16% odnosno 36%, dok na Cmax nije značajno utjecala.
Distribucija
Na temelju primjene intravenske mikrodoze utvrđeno je da volumen distribucije doravirina iznosi
60,5 l. Vezivanje doravirina za proteine u plazmi iznosi približno 76%.
Biotransformacija
Prema podacima in vitro, doravirin se primarno metabolizira putem enzima CYP3A. Eliminacija
Doravirin ima terminalni poluvijek (t1/2) od približno 15 sati. Doravirin se primarno eliminira
oksidacijskim metabolizmom u kojem posreduje CYP3A4. Izlučivanje lijeka kroz žuč u
nepromijenjenu obliku može pridonijeti eliminaciji doravirina, no ne očekuje se da će taj put eliminacije biti značajan. Izlučivanje nepromijenjenog lijeka kroz mokraću je neznatno.
Oštećenje funkcije bubrega
Doravirin se u maloj mjeri izlučuje kroz bubrege. U ispitivanju u kojem se 8 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega uspoređivalo s 8 ispitanika bez oštećenja funkcije bubrega izloženost doravirinu nakon primjene jedne doze bila je 31% veća u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, koja je uključivala ispitanike kojima je klirens kreatinina (CrCl) bio između 17 i 317 ml/min, funkcija bubrega nije klinički značajno utjecala na farmakokinetiku doravirina. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Doravirin se nije ispitivao u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti ni u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Doravirin se primarno metabolizira i eliminira kroz jetru. Nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina u ispitivanju u kojem se 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (svrstanih u kategoriju „Child-Pugh stadij B” prvenstveno zbog povišenih rezultata za encefalopatiju i ascites) uspoređivalo s 8 ispitanika bez oštećenja funkcije jetre. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Doravirin se nije ispitivao u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Srednje vrijednosti izloženosti doravirinu u 54 pedijatrijska bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina i
tjelesne težine od najmanje 35 kg liječenih doravirinom ili
doravirinom/lamivudinom/tenofovirdizoproksilom u sklopu ispitivanja IMPAACT 2014 (Protokol 027) bile su slične onima u odraslih bolesnika nakon primjene doravirina ili doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila (Tablica 7).
Tablica 7: Farmakokinetika doravirina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doravirina ili doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila u pedijatrijskih bolesnika s HIV infekcijom u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine od najmanje 35 kg| Parametar* | Doravirin† |
| AUC0-24(µg•h/ml) | 16,4 (24) |
| Cmax (µg/ml) | 1,03 (16) |
| C24(µg/ml) | 0,379 (42) |
| *Izražen kao geometrijska srednja vrijednost (% CV: geometrijski koeficijent varijacije)†Iz populacijske farmakokinetičke analize (n = 54)Kratice: AUC = područje ispod krivulje koncentracija-vrijeme; Cmax = maksimalna koncentracija; C24 = koncentracija nakon 24 sata | |
Starije osobe
Iako je u ispitivanje faze 1 i populacijsku farmakokinetičku analizu bio uključen ograničen broj ispitanika u dobi od 65 ili više godina (n=36), nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina u ispitanika u dobi od najmanje 65 godina u usporedbi s onima mlađima od 65 godina. Nije potrebno prilagođavati dozu.
Spol
Nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina između muškaraca i žena.
Rasa
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka o primjeni doravirina u zdravih ispitanika i ispitanika s HIV-1 infekcijom nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina s obzirom na rasu.
Farmaceutski podaci - Pifeltro 100 mg
Jezgra tablete
karmelozanatrij, umrežena (E468)
hipromeloza acetat sukcinat laktoza hidrat
magnezijev stearat (E470b)
celuloza, mikrokristalična (E460)
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) Film ovojnica
karnauba vosak (E903) hipromeloza (E464)
laktoza hidrat
titanijev dioksid (E171) triacetin (E1518)
Čuvati u originalnoj boci, a bocu držati čvrsto zatvorenom radi zaštite od vlage. Ne uklanjati sredstvo
za sušenje. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja
boce vidjeti u dijelu 6.3.
Jedno pakiranje sadrži bocu od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorenu polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu koja sadrži silika-gel kao sredstvo za sušenje.
Dostupne su sljedeće veličine pakiranja:
-
1 boca s 30 filmom obloženih tableta
-
90 filmom obloženih tableta (3 boce s 30 filmom obloženih tableta) Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.