Sialanar 320 mikrograma/ml oralna otopina
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Sialanar 320 mikrograma/ml
Simptomatsko liječenje teške sijaloreje (kroničnog patološkog slinjenja) u djece i adolescenata u dobi
od 3 i više godina s kroničnim neurološkim poremećajima.
Sialanar moraju propisivati liječnici s iskustvom u liječenju pedijatrijskih bolesnika s neurološkim poremećajima.
Doziranje
S obzirom na nepostojanje podataka o dugoročnoj sigurnosti, Sialanar se preporučuje za kratkotrajnu intermitentnu uporabu (vidjeti dio 4.4.).
Pedijatrijska populacija – djeca i adolescenti u dobi od 3 i više godina
Raspored doziranja za glikopironij temelji se na tjelesnoj težini djeteta; započinje se s otprilike 12,8 mikrograma/kg po svakoj dozi (što odgovara 16 mikrograma/kg po dozi glikopironijevog
bromida), tri puta dnevno uz povećanje doza kako je prikazano u tablici 1. u nastavku, svakih 7 dana. Potrebno je nastaviti s titracijom doze do postizanja ravnoteže djelotvornosti i nuspojava te je povećavati ili smanjivati kako je potrebno, do najveće pojedinačne doze od 64 mikrograma glikopironija po kilogramu tjelesne težine ili 6 ml (1,9 mg glikopironija, što odgovara 2,4 mg glikopironijevog bromida) tri puta dnevno, ovisno o tome koja je od tih vrijednosti manja. Titracije doze valja provoditi u dogovoru s njegovateljem kako bi se ocijenili djelotvornost i nuspojave, sve do postizanja prihvatljive doze održavanja.
Neželjeni učinci mogu se umanjiti primjenom najniže djelotvorne doze potrebne za kontroliranje simptoma. Važno je da njegovatelj prije primjene lijeka provjeri volumen doze u štrcaljki. Najveći volumen najviše doze iznosi 6 ml. U slučaju da nakon povećanja doze dođe do poznate antikolinergičke nuspojave, potrebno je smanjiti dozu na prethodnu nižu dozu i pratiti nuspojavu (vidjeti dio 4.4). Ako nuspojava ne nestane, potrebno je prekinuti liječenje. U slučaju konstipacije,
retencije urina ili upale pluća (vidjeti dio 4.8), potrebno je prekinuti liječenje i obratiti se liječniku koji
je propisao lijek.
Kod provođenja svake prilagodbe doze valja imati na umu da mala djeca mogu biti podložnija nastanku nuspojava.
Nakon razdoblja titracije potrebno je pratiti djetetovu sijaloreju, zajedno s njegovateljem i u razmacima od najviše 3 mjeseca, kako bi se ocijenile promjene djelotvornosti i/ili podnošljivosti tijekom vremena i po potrebi provela prilagodba doze.
U tablici 1. prikazana je doza u ml otopine koja se daje za svaki raspon tjelesne težine kod svakog povećanja doze.
Tablica 1. Tablica doziranja za djecu i adolescente s normalnom funkcijom bubrega.
| Tjelesna težina | 1. razina doze | 2. razina doze | 3. razina doze | 4. razina doze | 5. razina doze |
| Kg | (~12,8 µg/kg) 1 | (~25,6 µg/kg) 1 | (~38,4 µg/kg) 1 | (~51,2 µg/kg) 1 | (~64 µg/kg) 1 |
| ml | ml | ml | ml | ml | |
| 13-17 | 0,6 | 1,2 | 1,8 | 2,4 | 3* |
| 18-22 | 0,8 | 1,6 | 2,4 | 3,2 | 4* |
| 23-27 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5* |
| 28-32 | 1,2 | 2,4 | 3,6 | 4,8 | 6* |
| 33-37 | 1,4 | 2,8 | 4,2 | 5,6 | 6* |
| 38-42 | 1,6 | 3,2 | 4,8 | 6* | 6 |
| 43-47 | 1,8 | 3,6 | 5,4 | 6* | 6 |
| ≥48 | 2 | 4 | 6* | 6 | 6 |
1 odnosi se na µg/kg glikopironija
*Najveća pojedinačna doza u ovom rasponu tjelesne težine Posebne populacije
Pedijatrijska populacija (djeca mlađa od 3 godine)
Sigurnost i djelotvornost glikopironijevog bromida u djece u dobi od rođenja do < 3 godine nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Odrasla populacija
Sialanar je indiciran samo za pedijatrijsku populaciju. Ne postoji dovoljno dokaza iz kliničkih ispitivanja o primjeni glikopironija u odrasloj populaciji s patološkim slinjenjem.
Starije osobe
Sialanar je indiciran samo za pedijatrijsku populaciju. Starije osobe imaju dulje poluvrijeme eliminacije i smanjeni klirens lijeka te ne postoji dovoljno podataka koji bi podupirali djelotvornost kratkoročne primjene. Zbog toga se Sialanar ne smije koristiti u bolesnika starijih od 65 godina.
Oštećenje jetre
Nisu provedena klinička ispitivanja u bolesnika s oštećenjem jetre. Glikopironij se uklanja iz sistemske cirkulacije pretežno bubrežnim izlučivanjem; ne smatra se da oštećenje jetre dovodi do klinički značajnog povećanja u sistemskoj izloženosti glikopironiju.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <90 - ≥30 ml/min/1,73m2) potrebno je smanjiti doze za 30 % (vidjeti tablicu 2.). Ovaj je lijek kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73m2), uključujući i bolesnike sa završnim stadijem zatajenja bubrega kojima je potrebna dijaliza (vidjeti dio 4.3).
Tablica 2. Tablica doziranja za djecu i adolescente s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega
| Tjelesna težina | 1. razina doze | 2. razina doze | 3. razina doze | 4. razina doze | 5. razina doze |
| Kg | (~8,8 µg/kg) 1 | (~17,6 µg/kg) 1 | (~27,2 µg/kg) 1 | (~36 µg/kg) 1 | (~44,8 µg/kg) 1 |
| ml | ml | ml | ml | ml | |
| 13-17 | 0,4 | 0,8 | 1,2 | 1,7 | 2,1* |
| 18-22 | 0,6 | 1,1 | 1,7 | 2,2 | 2,8* |
| 23-27 | 0,7 | 1,4 | 2,1 | 2,8 | 3,5* |
| 28-32 | 0,8 | 1,7 | 2,5 | 3,4 | 4,2* |
| 33-37 | 1 | 2 | 2,9 | 3,9 | 4,2* |
| 38-42 | 1,1 | 2,2 | 3,4 | 4,2* | 4,2 |
| 43-47 | 1,2 | 2,5 | 3,8 | 4,2* | 4,2 |
| ≥48 | 1,4 | 2,8 | 4,2* | 4,2 | 4,2 |
1 odnosi se na µg/kg glikopironija
*Najveća pojedinačna doza u ovom rasponu tjelesne težine Način primjene
Samo za peroralnu primjenu.
Kod istovremenog uzimanja s hranom dolazi do značajnog smanjenja sistemske izloženosti lijeku (vidjeti dio 5.2). Lijek treba uzimati najmanje jedan sat prije ili najmanje dva sata nakon uzimanja obroka, ili uvijek u isto vrijeme s obzirom na unos hrane. Valja izbjegavati hranu koja sadrži velike količine masnoće. Ako je istovremeno uzimanje s hranom nužno zbog specifičnih potreba djeteta, lijek je potrebno dosljedno uzimati tijekom unosa hrane.
Umetnite nastavak za bocu u grlo boce. Umetnite kraj štrcaljke za usta u otvor nastavka za bocu i učvrstite. Okrenite bocu naopako. Nježno povucite klip do potrebne razine (vidjeti tablice 1. i 2. za točnu dozu). Postavite bocu u uspravni položaj. Uklonite štrcaljku za usta. Postavite štrcaljku u djetetova usta i polako pritisnite klip kako biste lagano istisnuli lijek. Ako dijete prima lijek putem sonde za hranjenje, nakon što primijenite lijek, isperite sondu s 10 ml vode.
Nakon svake uporabe (triput dnevno) potrebno je nježno isprati štrcaljku za usta toplom vodom i
ostaviti je da se osuši. Nemojte je prati u perilici posuđa.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća i dojenje.
Glaukom. Retencija urina.
Teško oštećenje funkcije bubrega (eGFR <30 ml/min/1,73m2), uključujući bolesnike s terminalnom bolesti bubrega koji trebaju dijalizu.
Bolesnici s anamnezom opstrukcije crijeva, ulceroznog kolitisa, paralitičkog ileusa, stenoze pilorusa i mijastenije gravis.
Istodobno liječenje kalijevim kloridom u krutom obliku za peroralnu primjenu i antikolinergicima
(vidjeti dio 4.5.).
Antikolinergički učinci
Antikolinergički učinci kao što je retencija urina, konstipacija i pregrijavanje zbog inhibicije znojenja može ovisiti o dozi i teško ga je procijeniti u djeteta s teškoćama. Liječnici i njegovatelji moraju provoditi nadzor uz pridržavanje niže navedenih uputa za postupanje:
Njegovatelj treba zaustaviti liječenje i savjetovati se s liječnikom koji je propisao lijek u slučaju sljedećeg:
-
konstipacije
-
retencije urina
-
upale pluća
-
alergijskih reakcija
-
pireksije
-
vrlo toplog vremena
-
promjena u ponašanju
Nakon ocjene događaja, liječnik koji je propisao lijek odlučit će treba li liječenje ostati prekinuto ili ga treba nastaviti uz nižu dozu (vidjeti dio 4.2).
Nepostojanje podataka o sigurnosti dugotrajne primjene
Objavljeni podaci o sigurnosti nisu dostupni za liječenje dulje od 24 tjedna. S obzirom na dostupne ograničene podatke o sigurnosti dugotrajne primjene i na nesigurnosti u pogledu potencijalnih rizika od kancerogenosti, ukupno trajanje liječenja treba biti što kraće. Ako je potrebno kontinuirano liječenje (npr. u palijativnom okviru) ili ako se liječenje intermitentno ponavlja (npr. u nepalijativnom okviru liječenja kronične bolesti), valja pažljivo razmotriti koristi i rizike za svaki slučaj pojedinačno i pažljivo nadzirati liječenje.
Blaga do umjerena sijaloreja
S obzirom na nisku vjerojatnost koristi lijeka i poznati profil nuspojava, Sialanar se ne smije davati djeci koja imaju blagu do umjerenu sijaloreju.
Srčani poremećaji
Glikopironij se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s akutnim infarktom miokarda, visokim tlakom, koronarnom bolesti arterija, srčanom aritmijom i stanjima koja karakterizira tahikardija (uključujući tireotoksikozu, srčanu insuficijenciju, kirurški zahvat na srcu) jer njegovom primjenom može doći do porasta srčane frekvencije, krvnog tlaka i poremećaja srčanog ritma (vidjeti dio 4.8). Njegovatelja je potrebno savjetovati da izmjeri brzinu pulsa ako mu se čini da djetetu nije dobro te da prijavi vrlo brzu ili vrlo sporu srčanu frekvenciju.
Poremećaji probavnog sustava
Antimuskarinici kao što je glikopironij moraju se primjenjivati uz oprez u bolesnika s bolešću gastroezofagealnog refluksa, od prije postojećom konstipacijom i proljevom.
Poremećaji zuba
Budući da smanjeno slinjenje može dovesti do povećanja rizika od karijesa i bolesti parodonta, važno je da bolesnici provode primjerenu svakodnevnu zubnu higijenu i idu na redovite kontrole dentalnog zdravlja.
Poremećaji dišnog sustava
Glikopironij može dovesti do povećanja gustoće izlučevina, što može povećati rizik od infekcija dišnog sustava i upale pluća (vidjeti dio 4.8). U slučaju upale pluća valja obustaviti primjenu glikopironija.
Nuspojave u središnjem živčanom sustavu (SŽS)
U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su pojačani učinci na SŽS, uključujući: razdražljivost, omamljenost, nemir, prekomjernu aktivnost, kratkotrajnost pažnje, frustraciju, promjene raspoloženja, bijesne ispade ili eksplozivne reakcije, pretjeranu osjetljivost, ozbiljnost ili tugu, česte epizode plača i plašljivost (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti promjene u ponašanju.
Glikopironij zbog svojeg kvaternog naboja ima ograničenu sposobnost prolaska kroz krvno-moždanu barijeru, iako opseg tog prolaska nije poznat. Potreban je oprez u djece s oštećenom krvno-moždanom barijerom, kao što su djeca s intraventrikularnim shuntom, tumorom mozga ili encefalitisom.
Djeca mlađa od 3 godine
Budući da su podaci o djelotvornosti i sigurnosti glikopironija za ovu dobnu skupinu vrlo ograničeni, ne preporučuje se primjena Sianalara u djece mlađe od 3 godine.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po najvećoj dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Natrijev benzoat
Ovaj lijek sadrži 2,3 mg natrijeva benzoata (E211) u jednom ml.
Nisu provedena ispitivanja interakcija. Pedijatrijska populacija
Dostupni su ograničeni podaci koji se odnose na interakcije s drugim lijekovima u pedijatrijskoj populaciji.
Podaci o interakciji s lijekovima navedeni u nastavku vrijede za glikopironij.
Kontraindikacije koje nastaju istodobnom primjenom (vidjeti dio 4.3.)
Kalijev klorid u krutom oralnom obliku
Glikopironij može povećati rizik od oštećenja gornjeg dijela probavnog sustava povezanog s krutim oralnim formulacijama natrijeva klorida zbog povećanog vremena prolaska kroz probavni sustav, što stvara visoku, lokaliziranu koncentraciju iona kalija. Uočena je povezanost s krvarenjem u gornjem dijelu probavnog sustava i ulceracijom, stenozom, puknućem i opstrukcijom tankog crijeva.
Antikolinergici
Istodobna primjena antikolinergika može dovesti do povećanja rizika od antikolinergičkih nuspojava. Antikolinergici mogu usporiti gastrointestinalnu apsorpciju drugih antikolinergika za peroralnu primjenu te povećati rizik od antikolinergičkih nuspojava.
Istodobna primjena kojoj je potrebno pristupiti s oprezom
Spazmolitici
Glikopironij može djelovati kao antagonist farmakološkog djelovanja gastrointestinalnih prokinetičkih djelatnih tvari kao što su domperidon i metoklopramid.
Topiramat
Glikopironij može pojačati učinke oligohidroze i hipertermije povezane s primjenom topiramata, osobito u pedijatrijskih bolesnika.
Antihistaminici sa sedativnim učinkom
Antihistaminici sa sedativnim učinkom mogu imati aditivne antikolinergičke učinke. Možda će biti potrebno smanjiti dozu antikolinergika i/ili antihistaminika.
Neuroleptici/antipsihotici
Može biti pojačano djelovanje djelatnih tvari kao što su fenotiazini, klozapin i haloperidol. Možda će biti potrebno smanjiti dozu antikolinergika i/ili neuroleptika/antipsihotika.
Sredstva za opuštanje mišićno-koštanog sustava
Uporaba antikolinergika nakon primjene botulinum toksina može pojačati sistemske antikolinergičke učinke.
Triciklički antidepresivi i inhibitori monoaminooksidaze
Triciklički antidepresivi i inhibitori monoaminooksidaze mogu imati aditivne antikolinergičke učinke. Možda će biti potrebno smanjiti dozu antikolinergika i/ili tricikličkih antidepresiva i inhibitora monoaminooksidaze.
Opioidi
Djelatne tvari kao što su petidin i kodein mogu dovesti do aditivnih nuspojava u središnjem živčanom sustavu i probavnom sustavu te povećati rizik od teške konstipacije ili paralitičkog ileusa te depresije središnjeg živčanog sustava. Ako nije moguće izbjeći istodobnu primjenu, potrebno je pratiti bolesnike zbog moguće pojave pretjerane ili produljene depresije središnjeg živčanog sustava i konstipacije.
Kortikosteroidi
Kod topikalne, inhalacijske, peroralne ili intravenske primjene steroida može doći do pojave glaukoma uzrokovanog steroidima. Istodobna primjena može dovesti do povišenog intraokularnog tlaka putem mehanizma otvorenog ili zatvorenog kuta.
Ostalo
Lijekovi s antikolinergičkim svojstvima (npr. antihistaminici, antidepresivi) mogu uzrokovati kumulativne parasimpatolitičke učinke, uključujući suhoću usta, retenciju urina, konstipaciju i konfuziju, te povećani rizik od sindroma intoksikacije antikolinergicima.
Žene u reproduktivnoj dobi
Ako je to potrebno, prije liječenja žena u reproduktivnoj dobi potrebno je razmotriti korištenje učinkovite kontracepcije.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni Sialanara u trudnica. Ocjena reproduktivnih mjera ishoda za glikopironij je ograničena (vidjeti dio 5.3.). Glikopironij je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3.).
Dojenje
Nije utvrđena sigurnost primjene Sialanara tijekom dojenja. Primjena tijekom dojenja je
kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).
Plodnost
Ne postoje podaci o učincima Sialanara na plodnost u muškaraca ili žena. Reproduktivna sposobnost u štakora kod kojih je primijenjen glikopironij pokazuje pad stope začeća i stope preživljavanja kod prestanka sisanja. Ne postoji dovoljno javno dostupnih podataka za odgovarajuću procjenu učinaka na reproduktivni sustav u mlađih odraslih (vidjeti dio 5.3.).
Sialanar umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Antikolinergički učinci glikopironija mogu uzrokovati zamagljen vid, omaglicu ili druge učinke koji mogu narušiti bolesnikovu sposobnost da obavlja poslove koji zahtijevaju određene vještine, kao što su upravljanje vozilima, vožnja bicikla i rad sa strojevima. Neželjeno djelovanje povećava se s povećanjem doze.
Sažetak sigurnosnog profila
Nuspojave su uobičajene kod primjene glikopironija zbog njegovih poznatih farmakodinamičkih antikolinergičkih učinaka. Najčešće nuspojave su suhoća usta (11 %), konstipacija (20 %), proljev (18 %), povraćanje (18 %), retencija urina (15 %), navala crvenila (11 %) i začepljenost nosa (11 %). Nuspojave su učestalije kod viših doza i produljene primjene.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave prijavljene u literaturi za ispitivanja u kojima se glikopironij koristio za sijaloreju u pedijatrijskoj populaciji (uključujući 2 placebom kontrolirana ispitivanja, nekontrolirano ispitivanje sigurnosti u kojima se glikopironij koristio tijekom razdoblja od 6 mjeseci i 3 potporna ispitivanja s podacima o nuspojavama u ciljanoj populaciji) navedene su prema klasifikaciji organskih sustava MedDRA (tablica 3.). Za svaki su organski sustav nuspojave razvrstane po učestalosti, pri čemu su najučestalije nuspojave navedene prve. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu određuje se na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3. Popis učestalosti nuspojava
| Nuspojave | Kategorija učestalosti |
| Infekcije i infestacije | |
| Infekcije gornjeg dišnog sustava | Često |
| Upala pluća | Često |
| Infekcija mokraćnog sustava | Često |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Razdražljivost | Vrlo često |
| Agitacija | Često |
| Omamljenost | Često |
| Nemir | Nepoznato |
| Prekomjerna aktivnost | Nepoznato |
| Kratkotrajnost pažnje | Nepoznato |
| Frustracija | Nepoznato |
| Promjene raspoloženja | Nepoznato |
| Temper tantrum | Nepoznato |
| Intermitentni eksplozivni poremećaj | Nepoznato |
| Nuspojave | Kategorija učestalosti |
| Osjetljivost, sramežljivost i poremećaj socijalnepovučenosti karakterističan za djetinjstvo ili adolescentsku dob | Nepoznato |
| Osjećaj tuge | Nepoznato |
| Plač | Nepoznato |
| Strah | Nepoznato |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Glavobolja | Manje često |
| Nesanica | Nepoznato |
| Poremećaji oka | |
| Midrijaza | Rijetko |
| Nistagmus | Rijetko |
| Glaukom zatvorenog kuta | Nepoznato |
| Fotofobija | Nepoznato |
| Suhoća očiju | Nepoznato |
| Srčani poremećaji | |
| Navala crvenila | Vrlo često |
| Prolazna bradikardija | Nepoznato |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Kongestija nosa | Vrlo često |
| Epistaksa | Često |
| Smanjeno izlučivanje bronhijalnih žlijezda | Vrlo često |
| Sinusitis | Nepoznato |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Suha usta | Vrlo često |
| Konstipacija | Vrlo često |
| Proljev | Vrlo često |
| Povraćanje | Vrlo često |
| Halitoza | Rijetko |
| Ezofagealna kandidijaza | Rijetko |
| Poremećaj gastrointestinalnog motiliteta | Rijetko |
| Pseudoopstrukcija | Rijetko |
| Mučnina | Nepoznato |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Osip | Često |
| Suha koža | Nepoznato |
| Inhibicija znojenja | Nepoznato |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Retencija urina | Vrlo često |
| Nagon na mokrenje | Nepoznato |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Pireksija | Često |
| Dehidracija | Manje često |
| Žeđ za toplog vremena | Manje često |
| Angioedem | Nepoznato |
| Alergijske reakcije | Nepoznato |
Opis odabranih nuspojava
Retencija urina
Zadržavanje mokraće je poznata nuspojava povezana s antikolinergičkim lijekovima (15 %). Liječenje
glikopironijem treba prekinuti dok ne nestane nuspojava retencije urina.
Upala pluća
Upala pluća je poznata nuspojava povezana s antikolinergičkim lijekovima (7,9 %). Liječenje
glikopironijem treba prekinuti dok ne nestane nuspojava upale pluća.
Konstipacija
Konstipacija je poznata nuspojava povezana s antikolinergičkim lijekovima (30 %). Liječenje
glikopironijem treba prekinuti dok ne nestane konstipacija.
Središnji živčani sustav
Iako glikopironij ima ograničenu sposobnost prolaska kroz krvno-moždanu barijeru, u kliničkim su ispitivanjima zabilježeni pojačani učinci na središnji živčani sustav (23 %). O takvim učincima valja razgovarati s njegovateljem tijekom procjene liječenja i razmotriti mogućnost smanjenja doze (vidjeti dio 4.4).
Srčani poremećaji
Poznato je da glikopironij ima učinak na frekvenciju srca i krvni tlak kod primjene doza koje se koriste tijekom anestezije iako u kliničkim ispitivanjima provedenima na djeci s kroničnim slinjenjem nije utvrđen taj učinak. Tijekom ocjenjivanja podnošljivosti valja razmotriti učinak na krvožilni sustav (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Predoziranje glikopironijem može dovesti do antikolinergičkog sindroma zbog sprječavanja kolinergičkog prijenosa živčanih impulsa na lokacijama muskarinskih receptora. Kliničke manifestacije uzrokovane su učincima na središnji živčani sustav, učincima na periferni živčani sustav ili oboje. Najčešće manifestacije obuhvaćaju navalu crvenila, suhoću kože i sluznica, midrijazu s gubitkom akomodacije oka, promjene u mentalnom stanju i vrućicu. Ostale manifestacije obuhvaćaju sinusnu tahikardiju, smanjene zvukove iz crijeva, funkcionalni ileus, retenciju urina, hipertenziju, drhtanje i mioklonične trzaje.
Liječenje
Bolesnici koji pokazuju simptome antikolinergičke toksičnosti trebaju otići u najbližu ustanovu koja pruža hitnu medicinsku skrb s naprednim sustavom za održavanje života. Ne preporučuje se da se prije odlaska u bolnicu primjenjuje gastrointestinalna dekontaminacija aktivnim ugljenom zbog mogućnosti nastanka somnolencije i napadaja, a time i rizika od plućne aspiracije. Bolničko osoblje može dati bolesniku aktivni ugljen ako mu je na primjeren način zaštitilo dišne putove. Fizostigminsalicilat se preporučuje u slučaju ubrzanog rada srca uz narušenost hemodinamičkog stanja, intraktabilni napadaj, tešku agitaciju ili psihozu.
Bolesnici i/ili roditelji/njegovatelji trebaju dobiti savjete kako bi se zajamčilo da je svaki put primijenjena točna doza u svrhu sprječavanja nastanka štetnih posljedica antikolinergičkih reakcija na glikopironij uočenih kod pogrešaka u doziranju ili predoziranja.
Farmakološka svojstva - Sialanar 320 mikrograma/ml
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za funkcionalne gastrointestinalne poremećaje, sintetički antikolinergici, kvaterni amonijevi spojevi. ATK oznaka: A03AB02.
Mehanizam djelovanja
Glikopironij je kvaterni amonijev antimuskarinik s perifernim učincima sličnima učincima atropina. Antimuskarinici su kompetitivni inhibitori djelovanja acetilkolina na muskarinskim receptorima na
lokacijama autonomnih efektora inerviranih parasimpatičkim (kolinergičkim postganglijskim) živcima. Također djeluju kao inhibitori acetilkolina u slučajevima kada glatki mišići nemaju kolinergičku inervaciju.
Farmakodinamički učinci
Slinjenje je prvenstveno posredovano parasimpatičkom inervacijom žlijezda slinovnica. Glikopironij kompetitivno djeluje kao inhibitor kolinergičkih muskarinskih receptora u žlijezdama slinovnicama i drugim perifernim tkivima, čime neizravno smanjuje slinjenje. Glikopironij nema značajno djelovanje na kolinergičke poticaje na nikotinske acetilkolinske receptore, na strukture inervirane postganglijskim kolinergičkim neuronima i na glatke mišiće koji reagiraju na acetilkolin, ali nemaju kolinergičku inervaciju.
Periferni antimuskarinski učinci koji nastaju povećanjem doze jesu sljedeći: smanjena proizvodnja izlučevina iz žlijezda slinovnica, bronhijalnih i znojnih žlijezda, širenje zjenica (midrijaza) i paraliza akomodacije (cikloplegija), ubrzani rad srca, inhibicija mikturicije i smanjenje gastrointestinalnog tonusa, inhibicija lučenja želučane kiseline.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Podaci o djelotvornosti iz placebom kontroliranih ispitivanja obuhvaćaju bolesnike kod kojih je liječenje trajalo 8 tjedana. Za razdoblje duže od 8 tjedana ne postoje podaci iz ispitivanja kontroliranih placebom ili lijekom usporedbe.
Zeller et al. 2012.a ocijenili su djelotvornost oralne otopine glikopironijevog bromida (1 mg/5 ml) u rješavanju problema slinjenja povezanog s cerebralnom paralizom i ostalim neurološkim stanjima. Trideset osam bolesnika od dobi od 3 do 23 godine tjelesne mase najmanje 12,2 kg koji su patili od teškog slinjenja (vlažna odjeća 5–7 dana u tjednu) nasumično je raspoređeno u skupine podvrgnute liječenju glikopironijem u trajanju od osam tjedana (n = 20), 20-100 μg/kg (ne više od ukupno 3 mg) tri puta dnevno ili u odgovarajuću placebo skupinu (n = 18). Prva četiri tjedna bila su razdoblja pojedinačne titracije u fiksnim koracima, ovisno o postignutom odgovoru, nakon čega je uslijedila terapija održavanja u trajanju od 4 tjedna. Primarna mjera ishoda u pogledu djelotvornosti bila je stopa odgovora, koja je definirana kao postotak koji pokazuje poboljšanje od ≥3 boda na izmijenjenoj Teacherovoj ljestvici slinjenja (engl. modified Teacher’s Drooling Scale, mTDS). Primarna populacijska analiza izmijenjena je kako bi obuhvaćala samo bolesnike u dobi od 3 do 16 godina, čime je dobivena brojka od 19 bolesnika u skupini koja je primala oralnu otopinu glikopirolata i 17 u skupini koja je primala placebo. Stopa odgovora definirana je kao poboljšanje od najmanje 3 boda na izmijenjenoj mTDS ljestvici slinjenja
| Stopa odgovora u8. tjednu | Poboljšanje od najmanje3 boda na mTDS-u | Prosječna poboljšanja na mTDS-u |
| Glikopironij | 14 od 19 bolesnika (73,7 %) | 3,94 boda(SD: 1,95; 95 %; CI: 2,97–4,91) |
| Placebo | 3 od 17 bolesnika (17,6 %) | 0,71 boda(SD: 2,14; 95 % CI: -0,43-1,84) |
| p-vrijednost | p = 0,0011 | p <0,0001 |
Nadalje, 84 % liječnika i 100 % roditelja/njegovatelja smatra glikopirolat korisnim u odnosu na 41 % , odnosno 56 %, za placebo (p≤0,014). Najčešće prijavljene nuspojave koje su nastale tijekom liječenja (glikopirolat u odnosu na placebo) bile su suha usta, konstipacija, povraćanje i začepljenost nosa.
Sigurnost i djelotvornost glikopironija ispitivane su u okviru otvorenog ispitivanja bez kontrolne skupine u trajanju od 24 tjedna koje je obuhvaćalo djecu u dobi od 3 do 18 godina. U
24. tjednu/izlaznom posjetu kod 52,3 % (interval pouzdanosti od 95 %, 43,7 – 60,9) bolesnika (n=130) zabilježeno je smanjenje od najmanje tri boda na mTDS ljestvici u odnosu na početne vrijednosti, zbog čega su svrstani u skupinu koja je postigla odgovor na oralnu otopinu glikopirolata. Sigurnosni profil bio je u skladu onom uočenom kod antikolinergika (vidi dijelove 4.4. i 4.8.).
Apsorpcija
Srednja apsolutna oralna bioraspoloživost glikopironija kod usporedbe jedne oralne doze od 50 µg/kg i jedne intravenske doze od 5 µg/kg bila je niska i iznosila je oko 3 % (raspon 1,3 – 13,3 %) u djece u dobi od 7 do 14 godina kod kojih je izvedena intraokularna operacija (n = 6) zbog niske topljivosti lijeka u lipidima. Podaci iz oskudnog uzorkovanja farmakokinetičkih svojstava u djece ukazuju na farmakokinetiku lijeka proporcionalnu dozi.
Bioraspoloživost oralnog glikopironija u djece bila je između one u odraslih osoba u uvjetima sitosti i natašte.
Distribucija
U odraslih osoba zabilježena je brza distribucija glikopironija nakon jedne intravenske doze od
6 µg/kg; poluvijek distribucije iznosio je 2,2 ± 1,3 minute. Nakon primjene glikopironija 3H više od
90 % radioaktivnog označavanja nestalo je iz plazme u 5 minuta, a gotovo 100 % u roku od 30 minuta, što odražava brzu distribuciju. Analize populacijskih farmakokinetičkih podataka za zdrave odrasle osobe i djecu koja pate od kroničnog umjerenog do teškog slinjenja povezanog s cerebralnom paralizom koji su primili glikopironij (način primjene i doze nisu utvrđeni) nisu pokazale linearnu farmakokinetiku lijeka.
Volumen distribucije, 0,64 ± 0,29 l/kg u odraslih osoba, sličan je onoj ukupne količine vode u organizmu. Volumen distribucije donekle je veći u pedijatrijskih bolesnika i nalazi se u rasponu od 1,31 do 1,83 l/kg.
Pokazalo se da farmakokinetika glikopironija u biti ne ovisi o dobi djece u dobnoj skupini između 0,19 i 14 godina koja su intravenski primila jednu dozu od 5 µg/kg. U većine pedijatrijskih bolesnika zabilježena je troeksponencijalna krivulja za glikopironij u plazmi u odnosu na vremenske odsječke; kod odraslih je većinom zabilježena bieksponencijalna krivulja. Umjerene promjene u volumenu distribucije (Vss) i klirensu (Cl) uočene su kod djece u dobi od 1 do 3 godine, što vodi do statistički značajno kraćeg poluvijeka eliminacije (t½, z) nego što je onaj uočen u mlađih (<1 godine starosti;
p = 0,037) ili starijim (>3 godine starosti; p = 0,042) skupinama.
U ispitivanju provedenom na zdravim odraslim osobama jedna doza glikopironijevog bromida od 2000 µg dovela je do AUC-a od 2,39 µgh/l (natašte). AUC0-6 h od 8,64 µgh/l uočen je nakon intravenske primjene 6 µg/kg glikopironija.
Na temelju teoretskih fizikalno-kemijskih razmatranja, očekuje se da će kvaterni amonijev spoj glikopironij imati nisku središnju bioraspoloživost; u cerebrospinalnom likvoru kirurških pacijenata pod anestezijom ili pacijentica koje su podvrgnute carskom rezu nakon intravenske doze od 6 –
8 µg/kg nije bilo mjerljivih vrijednosti glikopironija. U pedijatrijskih bolesnika intravenska doza glikopironija od 5 µg/kg ima nisku središnju bioraspoloživost, osim u slučajevima u kojima je oštećena krvno-moždana barijera (primjerice, kod infekcije shunta).
Eliminacija
Glavni je put eliminacije glikopironija bubrežno izlučivanje, prvenstveno kao neizmijenjenog lijeka. Oko 65 % intravenske doze bubrežno se izlučuje unutar prva 24 sata. Mali dio (~5 %) eliminira se putem žuči.
Čini se da poluvijek eliminacije glikopironija ovisi o načinu primjene i iznosi 0,83 ± 0,27 sati nakon intravenske primjene, 75 minuta nakon intramuskularne primjene te oko 2,5 - 4 sata nakon oralne primjene (otopine), iako su se te vrijednosti znatno mijenjale. Činjenica da su potonja dva poluvijeka, posebice onaj kod oralne primjene, dulji nego kod intravenske primjene vjerojatno odražava složenu apsorpciju i distribuciju glikopironija svakim od tih dvaju putova. Moguće je da produljena apsorpcija nakon oralne primjene znači bržu eliminaciju nego apsorpciju (pojava poznata kao flip-flop kinetika, kod koje vrijedi odnos Ka < Ke).
Ukupni klirens lijeka iz tijela nakon intravenske doze relativno je visok, i iznosi 0,54 ± 0,14 l/h/kg i 1,14 ± 0,31 l/h/kg. Budući da te vrijednosti premašuju brzinu glomerularne filtracije te se čini da se više od 50 % doze izlučuje urinom u nepromijenjenom stanju, vjerojatno je da bubrežna eliminacija glikopironija obuhvaća glomerularnu filtraciju i izlučivanje proksimalnim tubulima putem osnovnog mehanizma izlučivanja.
Srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (AUClast) za najviše 1,4 puta uočeno je u odraslih ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥30 ml/min/1,73m2) te do za 2,2 puta u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili sa završnim stadijem bolesti bubrega (procijenjeni GFR <30 ml/min/1,73m2). Smanjenje doze od 30 % (vidjeti tablicu 2.) potrebno je za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Glikopironij je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Ostalo
Osnovne značajke
Osnovne značajke (dob, težina, spol i rasa) ne utječu na farmakokinetička svojstva glikopironija.
Oštećenje funkcije jetre
Ne očekuje se da će oštećena funkcija jetre utjecati na farmakokinetička svojstva glikopironija jer se većina lijeka uklanja putem bubrega.
Hrana
Kod istovremenog uzimanja s hranom dolazi do značajnog smanjenja sistemske izloženosti glikopironiju (vidjeti dio 4.2.).
Farmaceutski podaci - Sialanar 320 mikrograma/ml
natrijev benzoat (E211)
aroma maline (sadrži propilenglikol E1520)
sukraloza (E955) citratna kiselina (E330) pročišćena voda
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Staklena boca boje jantara sa zatvaračem sigurnim za djecu s evidencijom otvaranja od polietilena visoke gustoće i zaštitnim pokrovom od ekspandiranog polietilena niske gustoće. Boca sadrži 60 ml ili 250 ml oralne otopine.
Pakiranje sadrži jednu bocu, jednu štrcaljku za usta od polietilena niske gustoće od 8 ml (graduiranu
po 0,1 ml) i jedan nastavak za bocu.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.