Retsevmo 40 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Retsevmo 40 mg
Retsevmo je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih osoba s:
-
uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na fuziju gena RET koji prethodno nisu bili liječeni RET inhibitorom. Za odabir bolesnika na temelju biomarkera vidjeti dio 4.2.
Retsevmo je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 ili više godina s:
-
uznapredovalim rakom štitnjače pozitivnim na fuziju gena RET koji su refraktorni na liječenje radioaktivnim jodom (ako je radioaktivni jod prikladan). Za odabir bolesnika na temelju biomarkera vidjeti dio 4.2.
-
uznapredovalim medularnim rakom štitnjače (engl. medullary thyroid cancer, MTC) s mutacijom gena RET. Za odabir bolesnika na temelju biomarkera vidjeti dio 4.2.
-
uznapredovalim solidnim tumorima pozitivnima na fuziju gena RET kad se terapijama koje ne djeluju ciljano na RET ostvaruje ograničena klinička korist ili kad se takve terapije iscrpe (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Za odabir bolesnika na temelju biomarkera vidjeti dio 4.2.
Liječenje lijekom Retsevmo moraju započeti i nadzirati liječnici koji imaju iskustva s primjenom protutumorskih terapija.
Odabir bolesnika
Prije početka liječenja lijekom Retsevmo potrebno je utvrditi prisutnost mutacije (MTC) ili fuzije gena RET (sve druge vrste tumora) in vitro dijagnostičkim (IVD) testom s oznakom CE namijenjenim za tu svrhu. Ako IVD test s oznakom CE nije dostupan, treba upotrijebiti neki drugi validirani test.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Retsevmo za bolesnike u dobi od 12 ili više godina određena na temelju tjelesne težine iznosi:
-
manje od 50 kg: 120 mg dvaput na dan
-
50 kg ili više: 160 mg dvaput na dan
Preporučena doza lijeka Retsevmo za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 do manje od 12 godina određuje se na temelju sljedećih kategorija tjelesne površine (tablica 1):
Tablica 1. Preporučena doza za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 do manje od 12 godina
| Tjelesna površina | Preporučena doza |
| 0,45 - 0,65 m2 | 40 mg triput na dan |
| 0,66 - 1,08 m2 | 80 mg dvaput na dan |
| 1,09 - 1,52 m2 | 120 mg dvaput na dan |
| ≥ 1,53 m2 | 160 mg dvaput na dan |
Retsevmo se ne preporučuje za pedijatrijske bolesnike tjelesne površine manje od 0,45 m2.
Za pedijatrijske bolesnike koji ne mogu progutati kapsule dostupne su tablete (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za tablete).
Ako bolesnik povrati ili propusti uzeti dozu, treba ga uputiti da uzme sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme i da ne uzima dodatnu dozu.
Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
U slučaju istodobne primjene sa snažnim inhibitorom CYP3A, postojeću dozu selperkatiniba treba smanjiti za 50%. Ako se prekine primjena inhibitora CYP3A, dozu selperkatiniba treba povećati (nakon 3 – 5 poluvjekova inhibitora) na dozu koja se primjenjivala prije uvođenja inhibitora.
Prilagodbe doze
Zbrinjavanje nekih nuspojava može zahtijevati privremeni prekid primjene i/ili smanjenje doze. Prilagodbe doze lijeka Retsevmo sažeto su prikazane u tablici 2 i tablici 3.
Tablica 2. Preporučene prilagodbe doze lijeka Retsevmo u slučaju nuspojava na temelju tjelesne težine i tjelesne površine
| Prilagodba doze | Odrasli i adolescenti tjelesne težine ≥ 50 kg | Odrasli i adolescenti tjelesne težine < 50 kg | Pedijatrijski bolesnici u dobi od 2 do < 12 godina i tjelesne površine ≥ 1,53 m2 | Pedijatrijski bolesnici u dobi od 2 do< 12 godina i tjelesne površine od 1,09 do 1,52 m2 | Pedijatrijski bolesnici u dobi od 2 do< 12 godina i tjelesne površine od 0,66 do 1,08 m2 | Pedijatrijski bolesnici u dobi od 2 do< 12 godina i tjelesne površine od 0,45 do 0,65 m2 |
| Početna doza | 160 mg peroralno dvaput nadan | 120 mg peroralno dvaput nadan | 160 mg peroralno dvaput nadan | 120 mg peroralno dvaput nadan | 80 mg peroralno dvaput nadan | 40 mg peroralno triput na dan |
| Prvo smanjenje doze | 120 mg peroralnodvaput na dan | 80 mg peroralnodvaput na dan | 120 mg peroralnodvaput na dan | 80 mg peroralnodvaput na dan | 40 mg peroralnodvaput na dan | 40 mg peroralnodvaput na dan |
| Drugo smanjenje doze | 80 mg peroralno dvaput nadan | 40 mg peroralno dvaput nadan | 80 mg peroralno dvaput nadan | 40 mg peroralno dvaput nadan | 40 mg peroralno jedanput nadan | 40 mg peroralno jedanput nadan |
| Treće smanjenje doze* | 40 mg peroralno dvaput nadan | Nije primjenjivo | 40 mg peroralno dvaput nadan | 40 mg peroralno jedanput nadan | Trajno obustaviti liječenje | Trajno obustaviti liječenje |
*Primjenu selperkatiniba treba trajno obustaviti u bolesnika koji ne podnose liječenje ni nakon trećeg smanjenja doze.
Osim ako nije drugačije navedeno, u pedijatrijskih se bolesnika prilagodbe doze zbog nuspojava trebaju odrediti na temelju trenutne doze i prema načelu postupne prilagodbe razine doze, kako je opisano za odrasle bolesnike u nastavku (tablica 3).
Tablica 3. Preporučene prilagodbe doze kod specifičnih nuspojava
| Nuspojava | Prilagodba doze | |
| Povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) | 3. ili 4. stupanj |
|
| Preosjetljivost | Svi stupnjevi |
|
| Produljenje QT intervala | 3. stupanj |
|
| 4. stupanj |
|
|
| Hipertenzija | 3. stupanj |
|
| 4. stupanj |
|
|
| Događajikrvarenja | 3. stupanj |
|
| 4. stupanj |
|
|
| Intersticijska bolest pluća (IBP) /pneumonitis | 2. stupanj |
|
| 3. ili 4. stupanj |
|
|
| Ostale nuspojave | 3. ili 4. stupanj |
|
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu na temelju dobi (vidjeti dio 5.2).
Sveukupno nisu opažene razlike u štetnim događajima koji su se javili tijekom liječenja niti u učinkovitosti selperkatiniba između bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i mlađih bolesnika. Dostupni su ograničeni podaci za bolesnike u dobi od ≥ 75 godina.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Nema podataka o primjeni u bolesnika koji su u završnom stadiju bubrežne bolesti ni onih na dijalizi (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Važno je pažljivo pratiti stanje bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetrene funkcije. Odrasle s teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem jetrene funkcije treba liječiti dozom selperkatiniba od 80 mg dvaput na dan (vidjeti dio 5.2). Primjena selperkatiniba nije se ispitivala u bolesnika mlađih od 18 godina s oštećenjem jetrene funkcije. Liječenje se u bolesnika mlađih od 18 godina s teškim oštećenjem jetrene funkcije treba uvesti uz oprez, a doza prilagođavati na temelju kliničke prosudbe i podnošljivosti u svakog bolesnika pojedinačno. Preporučena početna doza za pedijatrijske bolesnike mlađe od 12 godina s teškim oštećenjem jetrene funkcije prikazana je u tablici 4.
Tablica 4. Preporučena početna doza za pedijatrijske bolesnike mlađe od 12 godina s teškim oštećenjem jetrene funkcije
| Tjelesna površina | Preporučena početna doza |
| 0,45 - 0,65 m2 | 40 mg jedanput na dan |
| 0,66 - 1,08 m2 | 40 mg dvaput na dan |
| 1,09 - 1,52 m2 | 40 mg dvaput na dan |
| ≥ 1,53 m2 | 80 mg dvaput na dan |
Pedijatrijska populacija
Retsevmo se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 2 godine jer nema dostupnih podataka. Retsevmo je namijenjen bolesnicima u dobi od 2 ili više godina za liječenje MTC-a s mutacijom gena RET, raka štitnjače pozitivnog na fuziju gena RET i solidnih tumora pozitivnih na fuziju gena RET (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Bolesnicima u dobi od 12 ili više godina dozu treba odrediti na temelju tjelesne težine (vidjeti dio 4.2). Bolesnicima u dobi od 2 do manje od 12 godina dozu treba odrediti na temelju tjelesne površine (vidjeti dio 4.2). Na temelju rezultata jednog nekliničkog ispitivanja (vidjeti dio 5.3) potrebno je pratiti otvorene ploče rasta u adolescentnih bolesnika. Ovisno o težini bilo kakve anomalije na pločama rasta te individualnoj ocjeni koristi i rizika treba razmotriti privremeni prekid primjene lijeka ili trajnu obustavu liječenja.
Način primjene
Retsevmo je namijenjen za peroralnu primjenu.
Kapsule treba progutati cijele (bolesnici ne smiju otvarati, drobiti ni žvakati kapsule prije nego što ih progutaju), a mogu se uzeti s hranom ili bez nje. Za pedijatrijske bolesnike koji ne mogu progutati kapsule dostupne su tablete (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za tablete).
Bolesnici trebaju uzimati doze svaki dan u približno isto vrijeme.
Ako se primjenjuje istodobno s inhibitorom protonske pumpe, Retsevmo se mora uzeti uz obrok (vidjeti dio 4.5).
U slučaju istodobnog liječenja antagonistima H2 receptora, Retsevmo treba primijeniti 2 sata prije ili 10 sati nakon njih (vidjeti dio 4.5).
Djelotvornost kod različitih vrsta tumora
Korisni učinci selperkatiniba utvrđeni su u neusporednim ispitivanjima koja su obuhvatila relativno malen uzorak bolesnika s tumorima koji imaju fuzije gena RET. Povoljni učinci selperkatiniba dokazani su na temelju stope objektivnog odgovora i trajanja odgovora kod ograničenog broja različitih vrsta tumora. Ti se učinci mogu kvantitativno razlikovati ovisno o vrsti tumora, kao i istodobno prisutnim genomskim promjenama (vidjeti dio 5.1). Zbog toga se selperkatinib smije koristiti samo ako nije dostupna nijedna terapija s potvrđenim kliničkim korisnim učincima ili kada su takve terapijske mogućnosti već iscrpljene (tj. kad ne postoje zadovoljavajuće mogućnosti liječenja).
Intersticijska bolest pluća (IBP) / pneumonitis
U bolesnika liječenih selperkatinibom prijavljeni su teški, po život opasni ili smrtonosni slučajevi IBP-a/pneumonitisa (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pratiti kako bi se uočili plućni simptomi koji ukazuju na IBP/pneumonitis. U svakog bolesnika s akutnim nastupom ili pogoršanjem respiratornih simptoma koji bi mogli upućivati na IBP (npr. dispneja, kašalj, vrućica) treba privremeno prekinuti primjenu selperkatiniba, odmah istražiti moguću prisutnost IBP-a te bolesnika odgovarajuće liječiti.
Ovisno o težini IBP-a/pneumonitisa, primjenu selperkatiniba treba privremeno prekinuti, smanjiti dozu lijeka ili trajno obustaviti liječenje (vidjeti dio 4.2).
Povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) / aspartat aminotransferaze (AST)
U bolesnika koji su primali selperkatinib prijavljene su povišene vrijednosti ALT-a ≥ 3. stupnja i povišene vrijednosti AST-a ≥ 3. stupnja (vidjeti dio 4.8). Vrijednosti ALT-a i AST-a treba odrediti prije početka liječenja selperkatinibom te ih kontrolirati svaka 2 tjedna tijekom prva 3 mjeseca liječenja, jednom mjesečno tijekom naredna 3 mjeseca, a zatim u skladu s kliničkom indikacijom. Ovisno o stupnju povišenja vrijednosti ALT-a ili AST-a, možda će biti potrebno prilagoditi dozu selperkatiniba (vidjeti dio 4.2).
Hipertenzija
U bolesnika koji su primali selperkatinib prijavljena je hipertenzija (vidjeti dio 4.8). Bolesnikov krvni tlak treba biti pod kontrolom prije početka liječenja i treba ga pratiti tijekom liječenja selperkatinibom te po potrebi primijeniti liječenje standardnim antihipertenzivima. Ovisno o stupnju povišenja krvnog tlaka, možda će biti potrebno prilagoditi dozu selperkatiniba (vidjeti dio 4.2). Primjenu selperkatiniba treba trajno obustaviti ako se medicinski značajna hipertenzija ne može kontrolirati antihipertenzivnom terapijom.
Produljenje QT intervala
U bolesnika koji su primali selperkatinib prijavljeno je produljenje QT intervala (vidjeti dio 5.1). Selperkatinib treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s poremećajima kao što su urođen ili stečen sindrom dugog QT intervala ili drugim kliničkim poremećajima koji povećavaju sklonost aritmijama. Bolesnicima bi QTcF interval prije početka liječenja selperkatinibom trebao iznositi ≤ 470 ms (odnosno ≤ 440 ms za bolesnike mlađe od 12 godina), a serumske vrijednosti elektrolita biti unutar normalnog raspona. Svim bolesnicima treba napraviti elektrokardiogram i odrediti serumske vrijednosti elektrolita nakon tjedan dana liječenja selperkatinibom, najmanje jednom mjesečno tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, a zatim u skladu s kliničkom indikacijom, prilagođavajući učestalost prema faktorima rizika koji uključuju proljev, povraćanje i/ili mučninu. Hipokalijemiju, hipomagnezijemiju i hipokalcijemiju treba korigirati prije uvođenja selperkatiniba i tijekom liječenja. QT interval treba kontrolirati EKG-om češće kod bolesnika koji se istodobno liječe lijekovima za koje se zna da
produljuju QT interval.
Možda će biti potrebno privremeno prekinuti primjenu ili prilagoditi dozu selperkatiniba (vidjeti dio 4.2).
Hipotireoza
U bolesnika koji su primali selperkatinib prijavljena je hipotireoza (vidjeti dio 4.8). U svih se bolesnika preporučuje provesti laboratorijsko mjerenje funkcije štitnjače na početku liječenja. Bolesnike s postojećom hipotireozom potrebno je liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom prije početka liječenja selperkatinibom. Sve bolesnike potrebno je pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma poremećaja funkcije štitnjače tijekom liječenja selperkatinibom. Funkciju štitnjače potrebno je periodički kontrolirati za cijelog trajanja liječenja selperkatinibom.
Bolesnike u kojih se razvije poremećaj funkcije štitnjače potrebno je liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Međutim, budući da selperkatinib može inhibirati konverziju levotiroksina (T4) u trijodtironin (T3), bolesnici bi mogli imati nedostatan odgovor na nadomjesnu terapiju levotiroksinom te će im možda biti potrebna nadomjesna terapija liotironinom (vidjeti dio 4.5).
Snažni induktori CYP3A4
Istodobnu primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbjegavati zbog rizika od smanjene djelotvornosti selperkatiniba (vidjeti dio 4.5).
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena i muškaraca
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje tjedan dana nakon posljednje doze selperkatiniba. Muškarci čije su partnerice reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje tjedan dana nakon posljednje doze selperkatiniba (vidjeti dio 4.6).
Plodnost
Nalazi iz nekliničkih ispitivanja o sigurnosti primjene ukazuju na to da bi liječenje lijekom Retsevmo moglo smanjiti plodnost muškaraca i žena (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). I muškarci i žene trebaju prije liječenja potražiti savjet o očuvanju plodnosti.
Preosjetljivost
U bolesnika koji su primali selperkatinib prijavljena je preosjetljivost s većinom događaja zabilježenih kod bolesnika s NSCLC-om, koji su prethodno liječeni anti-PD-1/PD-L1 imunoterapijom (vidjeti
dio 4.8). Znakovi i simptomi preosjetljivosti uključivali su vrućicu, osip te artralgije ili mialgije uz istodoban pad broja trombocita ili porast vrijednosti aminotransferaza.
Ako se razvije preosjetljivost, treba privremeno prekinuti primjenu selperkatiniba i uvesti liječenje steroidima. Ovisno o stupnju reakcija preosjetljivosti, možda će biti potrebno prilagoditi dozu selperkatiniba (vidjeti dio 4.2). Primjenu steroida treba nastaviti dok bolesnik ne dosegne ciljnu dozu, a zatim je treba postupnim smanjivanjem prekinuti. U slučaju rekurentne preosjetljivosti potrebno je trajno obustaviti liječenje selperkatinibom.
Krvarenja
U bolesnika koji su primali selperkatinib prijavljeni su ozbiljni događaji krvarenja, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).
U bolesnika s po život opasnim ili ponavljajućim teškim krvarenjem potrebno je trajno obustaviti liječenje selperkatinibom (vidjeti dio 4.2).
Sindrom lize tumora
U bolesnika liječenih selperkatinibom opaženi su slučajevi sindroma lize tumora (engl. tumour lysis
syndrome, TLS). Faktori rizika za TLS uključuju veliko tumorsko opterećenje, postojeću kroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiseli urin. Te je bolesnike potrebno pažljivo nadzirati i liječiti u skladu s kliničkom indikacijom, a treba razmotriti i primjenu odgovarajuće profilakse, uključujući hidraciju.
Epifizioliza glave bedrene kosti u pedijatrijskih bolesnika
U pedijatrijskih bolesnika (u dobi od < 18 godina) koji su primali selperkatinib prijavljena je epifizioliza glave bedrene kosti (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pratiti kako bi se uočili simptomi koji ukazuju na epifiziolizu glave bedrene kosti te im pružiti odgovarajuće medicinsko i kirurško liječenje.
Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reaction, SCAR)
Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), koji može biti opasan po život ili smrtonosan, prijavljen je povezano s primjenom selperkatiniba (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno savjetovati o znakovima teških kožnih nuspojava i trebaju se obratiti svom liječniku za savjet čim opaze bilo kakve znakove ili simptome. Ako se pojave znakovi i simptomi koji ukazuju na te reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu selperkatiniba i razmotriti zamjensko liječenje (ako je prikladno). Ako bolesnik razvije tešku kožnu nuspojavu poput SJS-a uz primjenu selperkatiniba, liječenje selperkatinibom ne smije se ponovno uvesti ni u kojem trenutku.
Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku selperkatiniba
Selperkatinib se metabolizira putem CYP3A4. Stoga bi lijekovi koji mogu utjecati na aktivnost enzima CYP3A4 mogli izmijeniti farmakokinetiku selperkatiniba.
Iako je selperkatinib supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro, čini se da ti prijenosnici ne ograničavaju apsorpciju peroralno primijenjenog selperkatiniba, jer njegova bioraspoloživost nakon peroralne primjene iznosi 73%, a izloženost mu se minimalno povećava nakon istodobne primjene rifampicina, koji je inhibitor P-gp-a (porast AUC0-24 i Cmax selperkatiniba za približno 6,5% odnosno 19%).
Lijekovi koji bi mogli povisiti plazmatske koncentracije selperkatiniba
Primjena jedne doze selperkatiniba od 160 mg istodobno s itrakonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A, povećala je Cmax i AUC selperkatiniba za 30% odnosno 130% u odnosu na primjenu selperkatiniba samostalno. Ako se istodobno moraju primijeniti snažni inhibitori CYP3A i/ili P-gp-a, što između ostalih uključuje ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, posakonazol i nefazodon, dozu selperkatiniba treba smanjiti (vidjeti dio 4.2).
Lijekovi koji bi mogli sniziti plazmatske koncentracije selperkatiniba
Istodobna primjena rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, smanjila je AUC i Cmax selperkatiniba za približno 87% odnosno 70% u odnosu na primjenu selperkatiniba samostalno. Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu snažnih induktora CYP3A4, što između ostalih uključuje karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin i gospinu travu (Hypericum perforatum).
Učinci selperkatiniba na farmakokinetiku drugih lijekova (povišenje plazmatskih koncentracija)
Osjetljivi supstrati CYP2C8
Selperkatinib je povećao Cmax repaglinida (supstrata CYP2C8) za približno 91%, a njegov AUC za približno 188%. Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu s osjetljivim supstratima CYP2C8 (npr. amodiakinom, cerivastatinom, enzalutamidom, paklitakselom, repaglinidom, torasemidom, sorafenibom, roziglitazonom, buprenorfinom, seleksipagom, dasabuvirom i montelukastom).
Osjetljivi supstrati CYP3A4
Selperkatinib je povećao Cmax i AUC midazolama (supstrata CYP3A4) za približno 39% odnosno
54%. Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu s osjetljivim supstratima CYP3A4 (npr. alfentanilom, avanafilom, buspironom, konivaptanom, darifenacinom, darunavirom, ebastinom, lomitapidom, lovastatinom, midazolamom, naloksegolom, nizoldipinom, sakvinavirom, simvastatinom, tipranavirom, triazolamom, vardenafilom).
Istodobna primjena s lijekovima koji utječu na želučani pH
Topljivost selperkatiniba ovisi o pH vrijednosti, pri čemu se pri višoj pH vrijednosti bilježi manja topljivost. Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici selperkatiniba kod njegove istodobne primjene s višekratnim dnevnim dozama ranitidina (antagonista H2 receptora) primijenjenima 2 sata nakon doze selperkatiniba.
Istodobna primjena s lijekovima koji su inhibitori protonske pumpe
Istodobna primjena s višekratnim dnevnim dozama omeprazola (inhibitora protonske pumpe) smanjila je AUC0-INF i Cmax selperkatiniba kad se on primjenjivao natašte. Istodobna primjena s višekratnim dnevnim dozama omeprazola nije značajno izmijenila AUC0-INF i Cmax selperkatiniba kad se Retsevmo primjenjivao s hranom.
Istodobna primjena s lijekovima koji su supstrati prijenosnika
Selperkatinib inhibira bubrežni proteinski prijenosnik za izbacivanje više lijekova i toksina 1 (engl. multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1). In vivo može doći do interakcija između selperkatiniba i klinički relevantnih supstrata prijenosnika MATE1, kao što je kreatinin (vidjeti dio 5.2).
Selperkatinib je inhibitor P-gp-a i BCRP-a in vitro. Selperkatinib je in vivo povećao Cmax i AUC dabigatrana, koji je supstrat P-gp-a, za 43% odnosno 38%. Stoga je potreban oprez kad se primjenjuje osjetljiv supstrat P-gp-a (npr. feksofenadin, dabigatraneteksilat, kolhicin, saksagliptin), a naročito ako ima uzak terapijski indeks (npr. digoksin) (vidjeti dio 5.2). Selperkatinib je in vivo povećao Cmax i AUC rosuvastatina, koji je supstrat BCRP-a, za 71%, odnosno 80%. Potreban je oprez kad se primjenjuje supstrat BCRP-a (npr. rosuvastatin, prazosin) (vidjeti dio 5.2).
Lijekovi čija bi djelotvornost mogla biti smanjena kod primjene u kombinaciji sa selperkatinibom
Selperkatinib može inhibirati D2 dejodinazu i tako smanjiti konverziju levotiroksina (T4) u trijodtironin (T3). Stoga bi bolesnici mogli imati nedostatan odgovor na nadomjesnu terapiju levotiroksinom i možda će im biti potrebna nadomjesna terapija liotironinom (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena i muškaraca
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje tjedan dana nakon posljednje doze selperkatiniba. Muškarci čije su partnerice reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje tjedan dana nakon posljednje doze selperkatiniba.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni selperkatiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek Retsevmo tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Treba ga primjenjivati tijekom trudnoće
samo ako moguća korist opravdava mogući rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se selperkatinib u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom Retsevmo i još najmanje tjedan dana nakon posljednje doze.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku selperkatiniba na plodnost ljudi. Nalazi iz ispitivanja na životinjama ukazuju na to da bi liječenje lijekom Retsevmo moglo smanjiti plodnost muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3). I muškarci i žene trebaju prije liječenja potražiti savjet o očuvanju plodnosti.
Retsevmo može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima treba savjetovati da tijekom liječenja lijekom Retsevmo budu oprezni kad upravljaju vozilom ili rade sa strojevima u slučaju da se pojave umor ili omaglica (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Sažeto su prikazani objedinjeni podaci o učestalosti nuspojava prijavljenih u bolesnika liječenih selperkatinibom u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze 1/2 s postupnim povećavanjem doze (LIBRETTO-001) te u dvama otvorenim, multicentričnim, randomiziranim, usporednim ispitivanjima faze 3 (LIBRETTO-431 i LIBRETTO-531). Najčešće (≥ 1,0%) ozbiljne nuspojave su
pneumonija (5,3%), krvarenje (2,4%), bol u abdomenu (2,1%), snižene vrijednosti natrija u
krvi (2,0%), proljev (1,5%), preosjetljivost (1,4%), povraćanje (1,3%), povišene vrijednosti kreatinina u krvi (1,3%), pireksija (1,3%), infekcije mokraćnih putova (1,3%), povišene vrijednosti ALT-a (1,0%) i povišene vrijednosti AST-a (1,0%).
Trajna obustava liječenja lijekom Retsevmo zbog štetnih događaja koji su nastali tijekom liječenja, neovisno o tome jesu li pripisani lijeku, zabilježena je u 8,8% bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do trajne obustave liječenja (u 3 ili više bolesnika) bile su povišene vrijednosti ALT-a (0,7%), umor (0,5%), povišene vrijednosti AST-a (0,4%), povišene vrijednosti bilirubina u krvi (0,3%), pneumonija (0,3%), trombocitopenija (0,3%), krvarenje (0,3%) i preosjetljivost (0,3%).
Tablični prikaz nuspojava
Objedinjeni podaci o učestalosti i težini nuspojava prijavljenih u bolesnika liječenih selperkatinibom u
ispitivanjima LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 i LIBRETTO-531 prikazani su u tablici 5.
Nuspojave su razvrstane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.
Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Medijan trajanja liječenja selperkatinibom iznosio je 30,09 mjeseci (LIBRETTO-001), 16,7 mjeseci
(LIBRETTO-431) odnosno 14,9 mjeseci (LIBRETTO-531).
Tablica 5. Nuspojave zabilježene u bolesnika koji su primali selperkatinib (N = 1188)
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | MedDRA preporučeni pojam | Učestalost nuspojave bilo kojeg stupnja | Učestalost nuspojave≥ 3. stupnja |
| Infekcije i infestacije | infekcije mokraćnihputovaa | vrlo često | često |
| pneumonijab | vrlo često | često | |
| Poremećaji imunološkogsustavac | preosjetljivostd | često | često |
| Endokrini poremećaji | hipotireoza | vrlo često | - |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | smanjen tek | vrlo često | manje često |
| Poremećaji živčanogsustava | glavoboljae | vrlo često | često |
| omaglicaf | vrlo često | manje često | |
| Srčani poremećaji | produljenje QT intervala na elektrokardiogramug | vrlo često | često |
| Krvožilni poremećaji | hipertenzijah | vrlo često | vrlo često |
| krvarenjei | vrlo često | često | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | intersticijska bolest pluća / pneumonitisj | često | manje često |
| hilotoraks | često | manje često | |
| Poremećaji probavnogsustava | proljevk | vrlo često | često |
| suha ustal | vrlo često | manje često | |
| bol u abdomenum | vrlo često | često | |
| konstipacija | vrlo često | manje često | |
| mučnina | vrlo često | često | |
| povraćanjen | vrlo često | često | |
| stomatitiso | vrlo često | manje često | |
| hilozni ascitesp | često | manje često | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osipq | vrlo često | često |
| Stevens-Johnsonov sindromr | nepoznato | nepoznato | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | epifizioliza glave bedrene kostis | često | često |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | erektilna disfunkcijat | vrlo često | manje često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | edemu | vrlo često | često |
| umorv | vrlo često | često | |
| pireksija | vrlo često | manje često | |
| Pretragew | povišene vrijednostiAST-a | vrlo često | vrlo često |
| povišene vrijednosti ALT-a | vrlo često | vrlo često |
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | MedDRA preporučeni pojam | Učestalost nuspojave bilo kojeg stupnja | Učestalost nuspojave≥ 3. stupnja |
| snižene vrijednosti kalcija | vrlo često | često | |
| smanjen broj limfocita | vrlo često | vrlo često | |
| smanjen broj bijelih krvnih stanica | vrlo često | često | |
| snižene vrijednosti albumina | vrlo često | često | |
| povišene vrijednosti kreatinina | vrlo često | često | |
| snižene vrijednosti natrija | vrlo često | vrlo često | |
| povišene vrijednosti alkalne fosfataze | vrlo često | često | |
| smanjen broj trombocita | vrlo često | često | |
| povišene vrijednosti ukupnog bilirubina | vrlo često | često | |
| smanjen broj neutrofila | vrlo često | često | |
| snižene vrijednosti hemoglobina | vrlo često | često | |
| snižene vrijednosti magnezija | vrlo često | često | |
| snižene vrijednosti kalija | vrlo često | često |
a Infekcije mokraćnih putova uključuju infekciju mokraćnih putova, cistitis, urosepsu, infekciju mokraćnih putova uzrokovanu bakterijom Escherichia coli, pijelonefritis uzrokovan bakterijom Escherichia coli, bubrežnu infekciju, prisutnost nitrita u mokraći, pijelonefritis, uretritis, bakterijsku infekciju mokraćnih putova i gljivičnu urogenitalnu infekciju.
b Pneumonija uključuje pneumoniju, plućnu infekciju, aspiracijsku pneumoniju, empijem, plućnu konsolidaciju, infekciju pleure, bakterijsku pneumoniju, stafilokoknu pneumoniju, atipičnu pneumoniju, plućni apsces, pneumoniju uzrokovanu gljivicom Pneumocystis jirovecii, pneumokoknu pneumoniju, pneumoniju uzrokovanu respiratornim sincicijskim virusom, pleuralni izljev uzrokovan infekcijom i virusnu pneumoniju.
c Reakcije preosjetljivosti karakterizirao je makulopapularni osip kojemu je često prethodila vrućica praćena artralgijama/mialgijama tijekom prvog ciklusa liječenja (obično između 7. i 21. dana).
d Preosjetljivost uključuje preosjetljivost na lijek i preosjetljivost.
e Glavobolja uključuje glavobolju, sinusnu glavobolju i tenzijsku glavobolju.
f Omaglica uključuje omaglicu, vrtoglavicu, presinkopu i posturalnu omaglicu.
g Produljenje QT intervala na elektrokardiogramu uključuje produljenje QT intervala na elektrokardiogramu i abnormalni QT interval na elektrokardiogramu.
h Hipertenzija uključuje hipertenziju i povišen krvni tlak.
i Krvarenje uključuje epistaksu, hemoptizu, kontuzije, hematuriju, krvarenje iz rektuma, vaginalno krvarenje, cerebralno krvarenje, hematom uzrokovan traumom, pojavu krvi u urinu, krvarenje iz konjunktive, ekhimozu, krvarenje desni, hematokeziju, petehije, krvave plikove, spontano nastale hematome, hematom trbušnog zida, analno krvarenje, angina bullosa haemoragica, diseminiranu intravaskularnu koagulaciju, krvarenje oka, krvarenje želuca, krvarenje gastrointestinalnog trakta, intrakranijalno krvarenje, supkutano krvarenje, krvarenje iz hemoroida, hematom jetre, intraabdominalno krvarenje, krvarenje iz usta, ezofagealno krvarenje, hematom zdjelice, periorbitalni hematom, periorbitalno krvarenje, krvarenje farinksa, kontuziju pluća, purpuru, retroperitonealni hematom, krvarenje kože, subarahnoidalno krvarenje, divertikularno intestinalno krvarenje, hematom oka, hematemezu, krvarenje, hemoragični moždani udar, krvarenje iz jetre, krvarenje larinksa, krvarenje iz donjeg gastrointestinalnog trakta, melenu, menoragiju, pozitivno okultno krvarenje, postoperacijsko krvarenje, postmenopauzalno krvarenje, krvarenje retine, skleralno krvarenje, subduralno krvarenje, hemotoraks uzrokovan traumom, krvarenje iz tumora, krvarenje iz gornjeg gastrointestinalnog trakta, krvarenje maternice, hematom na mjestu uboda krvne žile, hemartrozu i hematom.
j Intersticijska bolest pluća / pneumonitis uključuju intersticijsku bolest pluća, pneumonitis, radijacijski pneumonitis, restriktivnu bolest pluća, sindrom akutnog respiratornog distresa, alveolitis, bronhiolitis, histiocitozu Langerhansovih stanica, radijacijsku ozljedu pluća, cističnu bolest pluća, plućne infiltrate i plućne opacitete.
k Proljev uključuje proljev, analnu inkontinenciju, fekalnu urgenciju, učestalu stolicu i gastrointestinalni hipermotilitet.
l Suha usta uključuju suha usta i suhoću sluznice.
m Bol u abdomenu uključuje bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, nelagodu u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena i gastrointestinalnu bol.
n Povraćanje uključuje povraćanje, nagon na povraćanje i regurgitaciju.
o Stomatitis uključuje stomatitis, ulceraciju u ustima, upalu sluznice i mjehuriće na sluznici usne šupljine.
p Hilozni ascites uključuje hilozni ascites i ascites hilozni (pojmovi najniže razine [engl. lowest level term, LLT] prema MedDRA terminologiji).
q Osip uključuje osip, makulopapularni osip, dermatitis, ljuštenje kože, makularni osip, eritematozni osip, urtikariju, alergijski dermatitis, eksfolijacijski osip, papularni osip, morbiliformni osip, osip popraćen svrbežom, vezikularni osip, leptirasti osip, folikularni osip, generalizirani osip, pustularni osip i kožnu reakciju.
r Podaci nakon stavljanja lijeka na tržište
s Epifizioliza glave bedrene kosti opažena je često (6,4%) u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od < 18 godina) liječenih selperkatinibom (n = 47).
t Erektilna disfunkcija vrlo je često primijećena (12,4%) u muških bolesnika liječenih selperkatinibom u kliničkim ispitivanjima (n = 986).
u Edem uključuje periferni edem, edem lica, periorbitalni edem, oticanje lica, lokalizirani edem, periferno oticanje, generalizirani edem, edem kapka, oticanje očiju, limfedem, genitalni edem, oticanje skrotuma, angioedem, edem očiju, edem, edem skrotuma, kožni edem, oticanje, orbitalni edem, oticanje testisa, vulvovaginalno oticanje, orbitalno oticanje, edem penisa, periorbitalno oticanje i oticanje vjeđa.
v Umor uključuje umor, asteniju i malaksalost.
w Na temelju laboratorijskih pretraga. Postotak je izračunat na temelju broja bolesnika za koje su postojali nalazi dobiveni na početku ispitivanja i još najmanje jednom nakon početka ispitivanja; taj je broj bio nazivnik.
Opis odabranih nuspojava u bolesnika liječenih selperkatinibom
Povišene vrijednosti aminotransferaza (povišene vrijednosti AST-a / ALT-a)
Prema nalazima laboratorijskih pretraga povišene vrijednosti ALT-a i AST-a prijavljene su u
59,4% odnosno 61% bolesnika. Povišenja vrijednosti ALT-a ili AST-a 3. ili 4. stupnja prijavljena su u 14,1% odnosno 9,5% bolesnika.
Medijan vremena do prvog nastupa iznosio je 4,7 tjedana za porast vrijednosti AST-a (raspon: 0,7; 227,9) te 4,4 tjedna za porast vrijednosti ALT-a (raspon: 0,9; 186,1) u ispitivanju LIBRETTO-001, 5,1 tjedan za porast vrijednosti AST-a (raspon: 0,7; 88,1) te 5,1 tjedan za porast vrijednosti ALT-a (raspon: 0,7; 110,9) u ispitivanju LIBRETTO-431, odnosno 6,1 tjedan za porast vrijednosti AST-a (raspon: 0,1; 85,1) te 6,1 tjedan za porast vrijednosti ALT-a (raspon: 0,1; 85,1) u ispitivanju LIBRETTO-531.
Preporučuje se prilagoditi dozu u bolesnika u kojih dođe do povišenja razina ALT-a ili AST-a
3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.2).
Produljenje QT intervala
U 837 bolesnika u ispitivanju LIBRETTO-001 kod kojih je proveden EKG, pregled podataka pokazao
je da je u 8,1% bolesnika maksimalna vrijednost QTcF intervala nakon početka ispitivanja iznosila
> 500 ms, dok je u njih 21,6% maksimalan porast početne vrijednosti QTcF intervala iznosio > 60 ms. Od 156 bolesnika u ispitivanju LIBRETTO-431 kod kojih je proveden EKG, u njih 5,1% maksimalna vrijednost QTcF intervala nakon početka ispitivanja iznosila je > 500 ms, dok je u 16,7% bolesnika maksimalan porast početne vrijednosti QTcF intervala iznosio > 60 ms. Kod 191 bolesnika u ispitivanju LIBRETTO-531 kod kojega je proveden EKG, u njih 3,7% maksimalna vrijednost
QTcF intervala nakon početka ispitivanja iznosila je > 500 ms, dok je u 17,8% bolesnika maksimalan porast početne vrijednosti QTcF intervala iznosio > 60 ms.
U ispitivanjima LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 i LIBRETTO-531 nisu prijavljeni slučajevi torsades de pointes, događaji ≥ 3. stupnja ili klinički značajne aritmije koja se javila tijekom liječenja, ventrikularne tahikardije, ventrikularne fibrilacije ni ventrikularne undulacije. Smrtni ishodi koji su
uključivali iznenadnu smrt i srčani zastoj prijavljeni su u bolesnika sa značajnom anamnezom srčanih bolesti. U svim su ispitivanjima dva bolesnika (0,2%) prekinula liječenje selperkatinibom zbog produljenja QT intervala. Možda će biti potrebno privremeno prekinuti primjenu lijeka Retsevmo ili prilagoditi njegovu dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Hipertenzija
Medijan maksimalnog porasta sistoličkog krvnog tlaka od početne vrijednosti u 837 bolesnika kod kojih su provedena mjerenja krvnog tlaka u ispitivanju LIBRETTO-001 iznosio je 32 mm Hg (raspon: –15; +100). Rezultati za dijastolički krvni tlak bili su slični, ali su njegova povišenja bila manje veličine. Samo je u 10,3% bolesnika u ispitivanju LIBRETTO-001 početni stupanj ostao nepromijenjen tijekom liječenja, dok je u njih 40,7% zabilježen porast vrijednosti krvnog tlaka za
1 stupanj, u 38,5% porast za 2 stupnja, a u 9,8% porast za 3 stupnja. Hipertenzija kao štetan događaj koji se javio tijekom liječenja prijavljena je u 44,8% bolesnika koji su imali hipertenziju u anamnezi (3. ili 4. stupnja u 28,2% bolesnika) i 41,7% onih bez hipertenzije u anamnezi (3. ili 4. stupnja u
14,1% bolesnika).
Od 154 bolesnika liječena selperkatinibom kod kojih su provedena mjerenja krvnog tlaka u ispitivanju LIBRETTO-431, u 23,4% bolesnika liječenih selperkatinibom početni je stupanj ostao nepromijenjen tijekom liječenja, dok je u njih 49,4% zabilježen porast vrijednosti krvnog tlaka za 1 stupanj, u 22,7% porast za 2 stupnja, a u 3,3% porast za 3 stupnja.
Među 192 bolesnika liječena selperkatinibom kod kojih su provedena mjerenja krvnog tlaka u ispitivanju LIBRETTO-531, u 20,8% bolesnika liječenih selperkatinibom početni je stupanj ostao nepromijenjen tijekom liječenja, dok je u njih 43,8% zabilježen porast vrijednosti krvnog tlaka za 1 stupanj, u 27,6% porast za 2 stupnja, a u 6,8% porast za 3 stupnja.
Hipertenzija 3. stupnja (koja se definirala kao maksimalan sistolički krvni tlak veći od 160 mm Hg) javila se tijekom liječenja u ukupno 19,8% bolesnika u ispitivanju LIBRETTO-001, 20,3% bolesnika u ispitivanju LIBRETTO-431 te 19,2% bolesnika u ispitivanju LIBRETTO-531. Hipertenzija 4. stupnja koja se javila tijekom liječenja prijavljena je u 0,1% bolesnika u ispitivanju LIBRETTO-001, dok u ispitivanjima LIBRETTO-431 i LIBRETTO-531 nije prijavljen nijedan takav slučaj.
Liječenje su zbog hipertenzije trajno prekinula dva bolesnika (0,2%) u ispitivanju LIBRETTO-001, a nijedan u ispitivanjima LIBRETTO-431 i LIBRETTO-531. Preporučuje se prilagoditi dozu bolesnicima u kojih se razvije hipertenzija (vidjeti dio 4.2). Liječenje selperkatinibom treba trajno obustaviti ako se medicinski značajna hipertenzija ne može kontrolirati antihipertenzivnom terapijom (vidjeti dio 4.4).
Preosjetljivost
Znakovi i simptomi preosjetljivosti uključivali su vrućicu, osip i artralgije ili mialgije uz istodoban pad broja trombocita ili povećanje aminotransferaze.
U ispitivanju LIBRETTO-001, 24,0% (201/837) bolesnika koji su liječeni selperkatinibom ranije su primili anti-PD-1/PD-L1 imunoterapiju. Preosjetljivost se javila kod ukupno 5,7% (48/837) bolesnika koji su primili selperkatinib, uključujući preosjetljivost 3. stupnja u 1,9% (16/837) bolesnika.
Od 48 bolesnika koji su razvili preosjetljivost u ispitivanju LIBRETTO-001, njih 54,2% (26/48) imalo je NSCLC te su ranije primili anti-PD-1/PD-L1 imunoterapiju.
Preosjetljivost 3. stupnja javila se u 3,5% (7/201) bolesnika u ispitivanju LIBRETTO-001 koji su ranije bili liječeni anti-PD-1/PD-L1 imunoterapijom.
Medijan vremena do nastupa događaja u ispitivanju LIBRETTO-001 iznosio je 1,9 tjedana (raspon: 0,7 tjedana do 203,9 tjedana): 1,7 tjedana kod bolesnika prethodno liječenih anti-PD-1/PD-L1 imunoterapijom te 4,4 tjedna kod bolesnika koji nisu bili liječeni anti-PD-1/PD-L1 imunoterapijom.
U ispitivanju LIBRETTO-431 sudjelovali su bolesnici s uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om. Preosjetljivost se javila kod ukupno 1,9% (3/158) bolesnika liječenih selperkatinibom, uključujući preosjetljivost 3. stupnja u 0,6% (1/158) bolesnika. Prema analizi objedinjenih podataka za bolesnike s NSCLC-om liječene selperkatinibom koji su prethodno primali anti-PD-1/PD-L1 terapiju iz ispitivanja LIBRETTO-001 i LIBRETTO-431 (N = 205), preosjetljivost se javila u 16,6% bolesnika, uključujući preosjetljivost ≥ 3. stupnja kod ukupno 5,9% bolesnika.
U ispitivanju LIBRETTO-531 sudjelovali su bolesnici s uznapredovalim ili metastatskim MTC-om. Preosjetljivost se javila kod 1 bolesnika (0,5% [1/193]) liječenog selperkatinibom. Taj je bolesnik imao preosjetljivost 3. stupnja.
Možda će biti potrebno privremeno prekinuti primjenu lijeka Retsevmo ili prilagoditi njegovu dozu
(vidjeti dio 4.2).
Krvarenja
Događaji krvarenja ≥ 3. stupnja nastupili su u 2,5% bolesnika liječenih selperkatinibom u ispitivanjima LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 i LIBRETTO-531. U ispitivanju LIBRETTO-001 to je uključivalo 4 (0,5%) bolesnika koja su imala događaj krvarenja sa smrtnim ishodom: dva slučaja cerebralnog krvarenja te po jedan slučaj krvarenja na mjestu traheostome i hemoptize. U ispitivanjima LIBRETTO-431 i LIBRETTO-531 nije prijavljen nijedan događaj krvarenja sa smrtnim ishodom u bolesnika liječenih selperkatinibom. Medijan vremena do nastupa događaja iznosio je 34,1 tjedan (raspon: 0,1 – 234,6 tjedana) u ispitivanju LIBRETTO-001, 16,8 tjedana (raspon: 1,1 – 94,1 tjedan) u ispitivanju LIBRETTO-431 odnosno 10,7 tjedana (raspon: 1,0 – 124,1 tjedan) u ispitivanju LIBRETTO-531.
U bolesnika s po život opasnim ili ponavljajućim teškim krvarenjem potrebno je trajno obustaviti liječenje selperkatinibom (vidjeti dio 4.2).
Dodatne informacije o posebnim populacijama
Pedijatrijski bolesnici
U ispitivanju LIBRETTO-001 sudjelovala su 3 bolesnika mlađa od 18 godina (raspon: 15 – 17) s MTC-om s mutacijom gena RET. U ispitivanju LIBRETTO-121 sudjelovalo je 11 bolesnika mlađih od 18 godina (raspon: 2 – 17) s MTC-om s mutacijom gena RET, 13 bolesnika mlađih od 18 godina (raspon: 6 – 17) s rakom štitnjače pozitivnim na fuziju gena RET te 6 bolesnika mlađih od 18 godina (raspon: 5 – 15) sa solidnim tumorima s promjenama u genu RET, među kojima su 3 bolesnika imala solidne tumore pozitivne na fuziju gena RET. U ispitivanju LIBRETTO-531 sudjelovao je 1 bolesnik u dobi od 12 godina s MTC-om s mutacijom gena RET. U bolesnika mlađih od 18 godina liječenih selperkatinibom prijavljeni su slučajevi epifiziolize glave bedrene kosti (vidjeti dio 4.4). U djece mlađe od 18 godina nisu utvrđeni drugi posebni nalazi o sigurnosti primjene.
Tablični prikaz nuspojava u ispitivanju LIBRETTO-121
Učestalost i težina nuspojava prijavljenih u bolesnika u dobi od ≤ 21 godine liječenih selperkatinibom
u ispitivanju LIBRETTO-121 prikazane su u tablici 6.
Nuspojave su razvrstane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.
Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Medijan trajanja liječenja selperkatinibom iznosio je 30,26 mjeseci.
Tablica 6. Nuspojave zabilježene u bolesnika koji su primali selperkatinib u ispitivanju LIBRETTO-121 (n=36)
| MedDRAklasifikacija organskih sustava | MedDRA preporučeni pojam | Učestalost nuspojave bilo kojeg stupnja# | Učestalost nuspojave≥ 3. stupnja |
| Infekcije i infestacije | infekcije mokraćnihputovaa | vrlo često | često |
| pneumonijab | često | često | |
| Poremećaji imunosnog sustavac | preosjetljivostd | vrlo često | često |
| Endokrini poremećaji | hipotireozae | vrlo često | - |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | smanjen apetit | često | - |
| Poremećaji živčanogsustava | glavobolja | vrlo često | - |
| omaglica | vrlo često | - |
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | MedDRA preporučeni pojam | Učestalost nuspojave bilokojeg stupnja# | Učestalost nuspojave≥ 3. stupnja |
| Srčani poremećaji | produljenje QT intervalana elektrokardiogramuf | vrlo često | često |
| Krvožilni poremećaji | krvarenjeg | vrlo često | - |
| hipertenzija | često | često | |
| Poremećaji probavnogsustava | proljevh | vrlo često | često |
| mučnina | vrlo često | često | |
| bol u abdomenui | vrlo često | - | |
| povraćanje | vrlo često | često | |
| konstipacija | vrlo često | često | |
| stomatitis | vrlo često | - | |
| suha usta | često | - | |
| hilozni ascites | često | - | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osipj | vrlo često | - |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | mišićno-koštana bolk | vrlo često | - |
| epifizioliza glave bedrene kosti | često | često | |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | erektilna disfunkcijal | vrlo često | često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | pireksija | vrlo često | - |
| umorm | vrlo često | - | |
| edemn | vrlo često | - | |
| povećanje tjelesne težine | vrlo često | vrlo često | |
| Pretrageo | snižene vrijednosti kalcija | vrlo često | vrlo često |
| povišene vrijednosti ALT-a | vrlo često | često | |
| snižene vrijednostialbumina | vrlo često | - | |
| povišene vrijednostiAST-a | vrlo često | često | |
| povišene vrijednosti alkalne fosfataze | vrlo često | - | |
| smanjen broj bijelih krvnih stanica | vrlo često | često | |
| smanjen broj neutrofila | vrlo često | često | |
| snižene vrijednosti hemoglobina | vrlo često | vrlo često | |
| povišene vrijednosti ukupnog bilirubina | vrlo često | često | |
| snižene vrijednosti magnezija | vrlo često | često | |
| smanjen broj trombocita | vrlo često | često | |
| smanjen broj limfocita | vrlo često | vrlo često | |
| snižene vrijednosti kalija | vrlo često | često | |
| povišene vrijednosti kreatinina | vrlo često | često | |
| snižene vrijednosti natrija | vrlo često | - |
#Od 36 bolesnika u ispitivanju LIBRETTO-121, 31 bolesnik bio je mlađi od 18 godina, a 5 bolesnika imalo je 18 - 21 godinu.
a Infekcije mokraćnih putova uključuju infekciju mokraćnih putova i cistitis.
b Pneumonija uključuje pneumoniju i pneumoniju uzrokovanu respiratornim sincicijskim virusom.
c Reakcije preosjetljivosti karakterizirao je makulopapularni osip kojemu je često prethodila vrućica praćena artralgijama/mialgijama tijekom prvog ciklusa liječenja (obično između 7. i 21. dana).
d Preosjetljivost uključuje preosjetljivost na lijek i preosjetljivost.
e Hipotireoza uključuje hipotireozu, povišene vrijednosti tireotropina u krvi i povišene vrijednosti tireoglobulina.
f Produljenje QT intervala na elektrokardiogramu uključuje produljenje QT intervala na elektrokardiogramu i
produljenje QRS kompleksa na elektrokardiogramu.
g Krvarenje uključuje epistaksu, hematuriju, produljeno aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme, analno krvarenje, prisutnost krvi u mokraći, hemoptizu, menoragiju i krvarenje iz usta.
h Proljev uključuje proljev i analnu inkontinenciju.
i Bol u abdomenu uključuje bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i nelagodu u abdomenu.
j Osip uključuje makulopapularni osip, osip, eritematozni osip i urtikariju.
k Mišićno-koštana bol uključuje artralgiju, bol u ekstremitetu, bol u leđima, bol u prsnom košu koja nije povezana sa srcem, bol u kostima, mišićno-koštanu bol u prsnom košu, mišićno-koštanu bol i bol u vratu.
l Erektilna disfunkcija u bolesnika muškog spola liječenih selperkatinibom. Nazivnik je prilagođen jer je riječ o događaju specifičnom za bolesnike muškog spola (n=19).
m Umor uključuje umor, asteniju i malaksalost.
n Edem uključuje edem lica, periferni edem, periorbitalni edem, generalizirani edem, lokalizirani edem i oticanje. o Na temelju laboratorijskih pretraga. Postotak je izračunat na temelju broja bolesnika za koje su postojali nalazi dobiveni na početku ispitivanja i još najmanje jednom nakon početka ispitivanja; taj je broj bio nazivnik.
Starije osobe
Među bolesnicima koji su primali selperkatinib, u ispitivanju LIBRETTO-001 njih 24,7% bilo je u dobi od ≥ 65 – 74 godine, 8,6% u dobi od 75 – 84 godine, a 1,0% u dobi od ≥ 85 godina. U ispitivanju LIBRETTO-431, 26,6% bolesnika koji su primali selperkatinib bilo je u dobi od ≥ 65 – 74 godine, 9,5% u dobi od 75 – 84 godine, a 1,3% u dobi od ≥ 85 godina. U ispitivanju LIBRETTO-531,
20,2% bolesnika koji su primali selperkatinib bilo je u dobi od ≥ 65 – 74 godine, 5,2% u dobi od 75 – 84 godine, dok nijedan nije bio u dobi od ≥ 85 godina. Učestalost prijavljenih ozbiljnih štetnih događaja u ispitivanjima LIBRETTO-001 i LIBRETTO-431 bila je veća u bolesnika u dobi od
≥ 65 – 74 godine (58,0% odnosno 38,1%), 75 – 84 godine (62,5% odnosno 46,7%) i ≥ 85 godina
(100,0% odnosno 50,0%) nego u bolesnika mlađih od 65 godina (46,7% odnosno 31,3%). U ispitivanju LIBRETTO-531 učestalost prijavljenih ozbiljnih štetnih događaja bila je veća u bolesnika u dobi od 75 – 84 godine (50%) nego u bolesnika mlađih od 65 godina (20,8%) i bolesnika u dobi od
65 – 74 godine (17,9%).
Učestalost štetnih događaja koji su doveli do prekida liječenja selperkatinibom u ispitivanju LIBRETTO-001 bila je veća u bolesnika u dobi od ≥ 65 – 74 godine (10,1%), 75 – 84 godine (19,4%) i ≥ 85 godina (37,5%) nego u bolesnika mlađih od 65 godina (7,6%). Učestalost štetnih događaja koji su doveli do prekida liječenja selperkatinibom u ispitivanju LIBRETTO-431 bila je veća u bolesnika u dobi od ≥ 65 – 74 godine (14,3%) i 75 – 84 godine (20,0%) nego u bolesnika mlađih od
65 godina (7,1%). Nijedan bolesnik u dobi od ≥ 85 godina nije prekinuo liječenje selperkatinibom zbog štetnog događaja. Učestalost štetnih događaja koji su doveli do prekida liječenja selperkatinibom u ispitivanju LIBRETTO-531 bila je veća u bolesnika u dobi od 75 – 84 godine (10%) i onih u dobi od
≥ 65 – 74 godine (7,7%) nego u bolesnika mlađih od 65 godina (3,5%). Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Retsevmo 40 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje zloćudnih bolesti i imunomodulatori, antineoplastici, inhibitori proteinskih kinaza, ATK oznaka: L01EX22
Mehanizam djelovanja
Selperkatinib je inhibitor receptorske tirozinske kinaze koju kodira gen RET (engl. rearranged during transfection). Selperkatinib je inhibirao RET divljeg tipa i više mutiranih izooblika proteina RET, kao i VEGFR1 i VEGFR3, uz vrijednosti IC50 u rasponu od 0,92 nM do 67,8 nM. U drugim je enzimskim testovima selperkatinib također inhibirao FGFR 1, 2 i 3 pri koncentracijama koje su bile više, ali još uvijek klinički ostvarive. U testu vezivanja je pri koncentraciji selperkatiniba od 1 µM opažena značajna aktivnost vezivanja antagonista (> 50%) za 5-HT (serotoninski) prijenosnik (70,2% antagonista) i α2C-adrenoreceptor (51,7% antagonista). Koncentracija od 1 µM približno je 7 puta viša od maksimalne plazmatske koncentracije nevezanog lijeka kod primjene djelotvorne doze selperkatiniba.
Određene točkaste mutacije u genu RET ili kromosomska prerazmještanja koja uključuju fuzije gena RET s različitim partnerima mogu dovesti do nastanka konstitutivno aktiviranih kimeričkih fuzijskih proteina RET koji mogu djelovati kao onkogeni pokretači pospješivanjem proliferacije tumorskih staničnih linija. U tumorskim modelima in vitro i in vivo selperkatinib je pokazao protutumorsku aktivnost u stanicama u kojima je zabilježena konstitutivna aktivacija proteina RET nastala kao posljedica genskih fuzija i mutacija, uključujući CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M i
RET M918T. Uz to, selperkatinib je pokazao protutumorsko djelovanje u miševa kojima je intrakranijski implantiran tumor pozitivan na fuziju gena RET prikupljen od bolesnika.
Farmakodinamička svojstva
Elektrofiziologija srca
U temeljitom ispitivanju učinaka na QT interval koje je uključivalo pozitivnu kontrolu, provedenom u 32 zdrava ispitanika, nije opažena velika promjena QTcF intervala (tj. > 20 ms) pri koncentracijama selperkatiniba sličnima onima opaženima kod njegove primjene prema terapijskom režimu. Analiza odgovora na izloženost ukazala je na to da bi koncentracije više od terapijskih mogle produljiti
QTc interval za > 20 ms.
U bolesnika liječenih selperkatinibom prijavljeno je produljenje QT intervala. Stoga će bolesnicima možda trebati privremeno prekinuti liječenje ili prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost lijeka Retsevmo ocjenjivala se u odraslih bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om pozitivnim na fuziju gena RET, rakom štitnjače pozitivnim na fuziju gena RET i drugim solidnim tumorima pozitivnima na fuziju gena RET te u odraslih i adolescentnih bolesnika s MTC-om i mutacijom gena RET uključenih u multicentrično, otvoreno, neusporedno kliničko ispitivanje faze 1/2 pod nazivom LIBRETTO-001. Djelotvornost lijeka Retsevmo kod NSCLC-a pozitivnog na fuziju gena RET potvrđena je u ispitivanju faze 3 LIBRETTO-431 (vidjeti odlomak „Prethodno neliječen NSCLC pozitivan na fuziju gena RET“). Djelotvornost lijeka Retsevmo kod MTC-a s mutacijom gena RET potvrđena je u ispitivanju faze 3 LIBRETTO-531 (vidjeti odlomak „Medularni rak štitnjače (MTC) s mutacijom gena RET prethodno neliječen vandetanibom i kabozantinibom“).
Ispitivanje LIBRETTO-001 uključivalo je dva dijela: 1. fazu (postupno povećavanje doze) i 2. fazu (proširena primjena doze). Primarni cilj 1. faze bio je utvrditi preporučenu dozu selperkatiniba za
2. fazu. Primarni cilj 2. faze bio je ocijeniti protutumorsku aktivnost selperkatiniba utvrđivanjem stope objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), koju je ocjenjivalo neovisno ocjenjivačko povjerenstvo. Uključeni su bili bolesnici s mjerljivom ili nemjerljivom bolešću prema verziji 1.1
RECIST kriterija čiji su tumori pokazivali dokaze promjene u genu RET. Bolesnici s metastazama u središnjem živčanom sustavu (SŽS) mogli su sudjelovati ako im je stanje bilo stabilno, dok bolesnici sa simptomatskim primarnim tumorom u SŽS-u, metastazama, leptomeningealnom karcinomatozom ili kompresijom leđne moždine nisu mogli sudjelovati u ispitivanju. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici kod kojih se znalo da je primarni pokretač bolesti promjena u nekom drugom genu koji nije RET, kao ni bolesnici koji su imali klinički značajnu aktivnu kardiovaskularnu bolest ili infarkt miokarda u anamnezi te oni kojima je QTcF interval iznosio > 470 ms.
Bolesnici u 2. fazi ispitivanja primali su Retsevmo u dozi od 160 mg peroralno dvaput na dan do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Promjena u genu RET prospektivno se utvrđivala u lokalnim laboratorijima metodama sekvenciranja nove generacije (engl. next generation sequencing, NGS), lančane reakcije polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) ili fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je ORR prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su trajanje odgovora, preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS).
Prethodno neliječen NSCLC pozitivan na fuziju gena RET
LIBRETTO-431
Djelotvornost lijeka Retsevmo kod NSCLC-a pozitivnog na fuziju gena RET potvrđena je u ispitivanju LIBRETTO-431 – multicentričnom, randomiziranom, otvorenom, usporednom ispitivanju faze 3, u kojem se selperkatinib uspoređivao s kemoterapijom temeljenom na platini i pemetreksedom, u kombinaciji s pembrolizumabom ili bez njega, u bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim
NSCLC-om pozitivnim na fuziju gena RET. U ispitivanju su mogli sudjelovati odrasli bolesnici s histološki potvrđenim, neresektabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za metastatsku bolest. Mogli su sudjelovati i bolesnici liječeni adjuvantnom ili neoadjuvantnom terapijom ako su posljednju dozu sistemske terapije primili najmanje 6 mjeseci prije randomizacije. Bolesnici su primali 160 mg selperkatiniba dvaput na dan (početna doza) ili kemoterapiju temeljenu na platini i pemetreksed u kombinaciji s pembrolizumabom ili bez njega. Bolesnici su bili stratificirani prema geografskoj regiji (Istočna Azija ili ostatak svijeta), statusu moždanih metastaza na početku ispitivanja prema ocjeni ispitivača (odsutne ili nepoznat status naspram prisutne) te prema tome je li ispitivač (prije randomizacije) namjeravao liječenje provoditi u kombinaciji s pembrolizumabom ili bez njega. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je PFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su OS, ORR/trajanje odgovora/stopu kontrole bolesti prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva, ORR/trajanje odgovora za intrakranijalnu bolest prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva te vrijeme do pogoršanja plućnih simptoma prema upitniku za procjenu simptoma NSCLC-a (engl.
NSCLC-symptom assessment questionnaire, NSCLC-SAQ).
Od 261 bolesnika uključenog i randomiziranog u populaciju predviđenu za liječenje (engl. intention to treat, ITT) u ispitivanju LIBRETTO-431, njih 212 stratificirano je na temelju ispitivačeve namjere da ih liječi pembrolizumabom (prije randomizacije) u populaciju predviđenu za liječenje pembrolizumabom. U populaciji predviđenoj za liječenje pembrolizumabom 129 bolesnika primalo je selperkatinib, dok su 83 bolesnika primala kemoterapiju utemeljenu na platini i pemetreksed u kombinaciji s pembrolizumabom. Medijan dobi u populaciji predviđenoj za liječenje pembrolizumabom iznosio je 61,5 godina (raspon: 31 – 84 godine); 53,3% bolesnika bile su žene; 41,3% bolesnika bili su bijelci, 56,3% Azijci, a 1% crnci; 67,9% bolesnika nikad nije pušilo. U populaciji predviđenoj za liječenje pembrolizumabom 93% bolesnika imalo je metastatsku bolest, a 20,3% imalo je metastaze u SŽS-u na početku ispitivanja. Prijavljen funkcionalni ECOG status iznosio je 0 – 1 (96,7%) ili 2 (3,3%). Najčešći fuzijski partner bio je KIF5B (44,8%), nakon kojega je slijedio CCDC6 (9,9%). U ispitivanju je ostvarena primarna mjera ishoda – poboljšanje PFS-a i u populaciji predviđenoj za liječenje pembrolizumabom i u ITT populaciji. Primarni rezultati za djelotvornost kod prethodno neliječenih bolesnika s NSCLC-om pozitivnim na fuziju gena RET u populaciji predviđenoj za liječenje pembrolizumabom sažeto su prikazani u tablici 7 i na slici 1.
Tablica 7. LIBRETTO-431: Sažetak podataka o djelotvornosti (ocjena zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva, populacija predviđena za liječenje pembrolizumabom)
| selperkatinib | Kontrolna skupina (kemoterapija utemeljena na platini i pemetreksed u kombinaciji spembrolizumabom) | |
| Preživljenje bez progresije bolesti | N = 129 | N = 83 |
| Medijan [mjeseci] (95 % CI) | 24,84 (16,89; NP) | 11,17 (8,77; 16,76) |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,465 (0,309; 0,699) | |
| Stratificirana log rang p-vrijednost | 0,0002 | |
| 24-mjesečna stopa PFS-a (%) (95 % CI) | 54,2 (43,6; 63,6) | 31,6 (20,1; 43,7) |
| Objektivan odgovor (potpun odgovor + djelomičan odgovor) | ||
| % (95 % CI) | 83,7 (76,2; 89,6) | 65,1 (53,8; 75,2) |
| Potpun odgovor, n (%) | 9 (7,0) | 5 (6,0) |
| Djelomičan odgovor, n (%) | 99 (76,7) | 49 (59,0) |
| Trajanje odgovora * | ||
| Medijan [mjeseci] (95 % CI) | 24,18 (17,94; NP) | 11,47 (9,66; 23,26) |
| Stopa (%) bolesnika s trajanjem odgovora | ||
| 24 mjeseca (95 % CI) | 59,6 (47,5; 69,8) | 22,8 (6,3; 45,5) |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti, NP = ne može se procijeniti
*Medijan trajanja praćenja iznosio je 17,97 mjeseci (25., 75. percentil: 12,32; 21,03) u skupini
liječenoj selperkatinibom odnosno 14,55 mjeseci (25., 75. percentil: 9,69; 20,73) u kontrolnoj skupini. Završni datum prikupljanja podataka: 1. svibnja 2023.
Slika 1. LIBRETTO-431: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (ocjena zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva, populacija predviđena za liječenje pembrolizumabom)
Završni datum prikupljanja podataka: 1. svibnja 2023.
U vrijeme provedbe primarne analize PFS-a podaci za OS nisu bili zreli. U vrijeme ažurirane deskriptivne interim analize OS-a (43% unaprijed specificiranih događaja OS-a potrebnih za konačnu analizu, sa zaključavanjem podataka od 1. svibnja 2024.), u ITT populaciji primijećeno je 75 događaja u dvije skupine, a omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) je iznosio 1,259 ([95% CI: 0,777; 2,040];
p = 0,3496). Nakon 30 mjeseci procijenjeno ukupno preživljenje iznosilo je 71% (95% CI: 63; 78) i 76% (95% CI: 66; 84) u skupini koja je primala selperkatinib, odnosno u kontrolnoj skupini. Na OS može utjecati neravnoteža u terapijama nakon progresije. Od 68 bolesnika u kontrolnoj skupini koji su imali progresiju bolesti, 50 bolesnika (74%) primalo je selperkatinib pri progresiji bolesti. Od 71 bolesnika u skupini sa selperkatinibom koji su imali progresiju bolesti, 16 (23%) bolesnika primalo je kemoterapiju i/ili terapiju inhibitorima imunoloških kontrolnih točaka, a 44 (62%) bolesnika nastavilo je primati selperkatinib.
U populaciji predviđenoj za liječenje pembrolizumabom, selperkatinib je značajno produljio vrijeme pogoršanja NSCLC simptoma prijavljenih od strane bolesnika, ocijenjeno prema ukupnom rezultatu NSCLC-SAQ (povećanje ≥ 2 boda) u odnosu na kontrolnu skupinu (HR: 0,34 [95% CI: 0,20; 0,55]; medijan vremena nije postignut za skupinu liječenu selperkatinibom u odnosu na 1,9 mjeseci [95% CI: 0,7; 6,6]) za kontrolnu skupinu. Osim toga, selperkatinib je značajno produljio vrijeme do potvrđenog smanjenja tjelesne funkcije te je održao ukupnu kvalitetu života tijekom vremena.
LIBRETTO-001
Od 362 bolesnika s NSCLC-om pozitivnim na fuziju gena RET uključena u ispitivanje LIBRETTO-001, njih 69 prethodno nije bilo liječeno. Medijan dobi iznosio je 63 godine (raspon: 23 – 92 godine); 62,3% bolesnika bile su žene; 69,6% bolesnika bili su bijelci, 18,8% Azijci, a
5,8% crnci; 69,6% bolesnika nikad nije pušilo. Većina bolesnika (98,6%) imala je metastatsku bolest pri uključivanju u ispitivanje, a 23,2% ih je prema ocjeni ispitivača imalo metastaze u SŽS-u na početku ispitivanja. Prijavljen funkcionalni ECOG status iznosio je 0 – 1 (94,2%) ili 2 (5,8%).
Najčešći fuzijski partner bio je KIF5B (69,6%), nakon kojega je slijedio CCDC6 (14,5%) i zatim NCOA4 (1,4%). Rezultati za djelotvornost u prethodno neliječenih bolesnika s NSCLC-om pozitivnim na fuziju gena RET sažeto su prikazani u tablici 8.
Tablica 8. LIBRETTO-001: Objektivan odgovor i trajanje odgovora
| Bolesnici pogodni za ocjenu djelotvornosti Ocjena neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva | |
| N | 69 |
| Objektivan odgovor (potpun odgovor + djelomičan odgovor) | |
| % (95% CI) | 82,6 (71,6; 90,7) |
| Potpun odgovor, n (%) | 5 (7,2) |
| Djelomičan odgovor, n (%) | 52 (75,4) |
| Trajanje odgovora (mjeseci)* | |
| Medijan, 95% CI | 20,23 (15,4; 29,5) |
| Stopa (%) bolesnika s trajanjem odgovora | |
| ≥ 6 mjeseci (95% CI) | 87,5 (75,5; 93,8) |
| ≥ 12 mjeseci (95% CI) | 66,7 (52,4; 77,6) |
CI = interval pouzdanosti
*Medijan trajanja praćenja iznosio je 37,09 mjeseci (25., 75. percentil: 24,0; 45,1). Završni datum prikupljanja podataka: 13. siječnja 2023.
Prethodno liječen NSCLC pozitivan na fuziju gena RET
Ukupno je 247 bolesnika u ispitivanju LIBRETTO-001 prethodno primilo kemoterapiju utemeljenu na platini. Medijan dobi iznosio je 61 godinu (raspon: 23 – 81 godine); 56,7% bolesnika bile su žene; 43,7% bolesnika bili su bijelci, 47,8% Azijci, a 4,9% crnci; 66,8% bolesnika nikad nije pušilo. Većina bolesnika (98,8%) imala je metastatsku bolest pri uključivanju u ispitivanje, a 31,2% ih je prema ocjeni ispitivača imalo metastaze u SŽS-u na početku ispitivanja. Prijavljen funkcionalni ECOG status iznosio je 0 – 1 (97,1%) ili 2 (2,8%). Najčešći fuzijski partner bio je KIF5B (61,9%), nakon kojega je slijedio CCDC6 (21,5%) i zatim NCOA4 (2,0%). Medijan broja prethodnih sistemskih terapija bio je 2
(raspon: 1 – 15), a 43,3% bolesnika (n = 107/247) prethodno je primilo 3 ili više sistemskih protokola; prethodne terapije uključivale su inhibitor PD1/PD-L1 (58,3%), inhibitor više kinaza (31,6%) i taksane (34,8%); 41,3% bolesnika primalo je neku drugu sistemsku terapiju. Rezultati za djelotvornost u prethodno liječenih bolesnika s NSCLC-om pozitivnim na fuziju gena RET sažeto su prikazani u tablici 9.
Tablica 9. LIBRETTO-001: Objektivan odgovor i trajanje odgovora
| Bolesnici pogodni za ocjenu djelotvornosti Ocjena neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva | |
| N | 247 |
| Objektivan odgovor (potpun odgovor + djelomičan odgovor) | |
| % (95% CI) | 61,5 (55,2; 67,6) |
| Potpun odgovor, n (%) | 20 (8,1) |
| Djelomičan odgovor, n (%) | 132 (53,4) |
| Trajanje odgovora (mjeseci)* | |
| Medijan (95% CI) | 31,6 (20,4; 42,3) |
| Stopa (%) bolesnika s trajanjem odgovora | |
| ≥ 6 mjeseci (95% CI) | 87,0 (80,4; 91,5) |
| ≥ 12 mjeseci (95% CI) | 73,0 (65,0; 79,5) |
CI = interval pouzdanosti
*Medijan trajanja praćenja iznosio je 39,52 mjeseca (25., 75. percentil: 24,6; 45,0). Završni datum prikupljanja podataka: 13. siječnja 2023.
Odgovor u SŽS-u kod NSCLC-a pozitivnog na fuziju gena RET
U ispitivanju LIBRETTO-431, ORR u SŽS-u u populaciji predviđenoj za liječenje pembrolizumabom prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva iznosio je 82,4% (14/17; 95% CI: 56,6; 96,2) u 17 bolesnika s mjerljivim moždanim metastazama na početku ispitivanja liječenih selperkatinibom u odnosu na 58,3% (7/12; 95% CI: 27,7; 84,4) u 12 bolesnika u kontrolnoj skupini.
Potpun odgovor opažen je u 6/17 (35,3%) bolesnika u skupini liječenoj selperkatinibom u odnosu na 2/12 (16,7%) bolesnika u kontrolnoj skupini. Uz medijan praćenja trajanja odgovora od 9,92 mjeseca (95% CI: 7,66; 18,10) u skupini liječenoj selperkatinibom odnosno 12,68 mjeseci (95% CI: 2,79; NP) u kontrolnoj skupini, medijan trajanja odgovora uz selperkatinib nije bio dosegnut (95% CI: 7,62; NP), dok je u kontrolnoj skupini iznosio 13,4 mjeseca (95% CI: 3,45; NP). U 192 bolesnika s dostupnim snimkama mozga na početku ispitivanja, omjer hazarda specifičan za uzrok za vrijeme do progresije bolesti u SŽS-u prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva iznosio je 0,28 (95% CI: 0,12; 0,68) (HR: 0,17 [95% CI: 0,04; 0,69] za 150 bolesnika bez intrakranijalnih metastaza na
početku ispitivanja te HR: 0,61 [95% CI: 0,19; 1,92] za 42 bolesnika s intrakranijalnim metastazama na početku ispitivanja). Prvi događaj progresije bolesti u SŽS-u zabilježen je u 8 bolesnika (6,7%) u skupini liječenoj selperkatinibom u odnosu na 13 bolesnika (18,1%) u kontrolnoj skupini.
U ispitivanju LIBRETTO-001 ORR u SŽS-u prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva iznosio je 84,6% (22/26; 95% CI: 65,1; 95,6) u 26 bolesnika s mjerljivom bolešću. Potpun odgovor opažen je u 7 (26,9%) bolesnika, a djelomičan odgovor u 15 (57,5%) bolesnika. Medijan trajanja odgovora u SŽS-u iznosio je 9,36 mjeseci (95% CI: 7,4; 15,3).
Rak štitnjače pozitivan na fuziju gena RET prethodno neliječen sistemskom terapijom
Među bolesnicima s rakom štitnjače pozitivnim na fuziju gena RET koji prethodno nisu bili liječeni drugom sistemskom terapijom osim radioaktivnog joda i koji su bili uključeni u ispitivanje LIBRETTO-001, 24 bolesnika mogla su se pratiti tijekom najmanje 6 mjeseci te su se smatrala pogodnima za ocjenu djelotvornosti. Medijan dobi iznosio je 60,5 godina (raspon: 20 – 84 godine), 58,3% bolesnika bili su muškarci, a 75% bolesnika bili su bijelci. Prijavljen funkcionalni ECOG status iznosio je 0 – 1 (95,8%) ili 2 (4,2%). Svi su bolesnici (100%) imali metastatsku bolest u anamnezi.
Prije uključivanja u ispitivanje 22 od 24 bolesnika (91,7%) bilo je liječeno radioaktivnim jodom pa su se stoga smatrali refraktornima na radioaktivni jod. Histološki tipovi bolesti zabilježeni u ta
24 bolesnika uključivali su papilarni tumor (n = 23) i slabo diferenciran tumor (n = 1). Najčešći fuzijski partner bio je CCDC6 (62,5%), nakon kojega je slijedio NCOA4 (29,2%). Rezultati za djelotvornost u bolesnika s rakom štitnjače pozitivnim na fuziju gena RET prethodno neliječenih sistemskom terapijom sažeto su prikazani u tablici 10.
Tablica 10. LIBRETTO-001: Objektivan odgovor i trajanje odgovora
| Bolesnici pogodni za ocjenu djelotvornostiOcjena neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva | |
| N | 24 |
| Objektivan odgovor (potpun odgovor + djelomičan odgovor) | |
| % (95% CI) | 95,8 (78,9; 99,9) |
| Potpun odgovor, n (%) | 5 (20,8) |
| Djelomičan odgovor, n (%) | 18 (75,0) |
| Trajanje odgovora (mjeseci)* | |
| Medijan (95% CI) | NP (42,8; NP) |
| Stopa (%) bolesnika s trajanjem odgovora | |
| ≥ 12 mjeseci (95% CI) | 100,0 (100,0; 100,0) |
| ≥ 24 mjeseca (95% CI) | 94,4 (66,6; 99,2) |
| ≥ 36 mjeseci (95% CI) | 88,9 (62,4; 97,1) |
CI = interval pouzdanosti, NP = ne može se procijeniti
*Medijan trajanja praćenja iznosio je 54,80 mjeseci (25., 75. percentil: 32,3; 62,5). Završni datum prikupljanja podataka: 14. veljače 2025.
Prethodno liječen rak štitnjače pozitivan na fuziju gena RET
Među bolesnicima s rakom štitnjače pozitivnim na fuziju gena RET prethodno liječenima nekom drugom sistemskom terapijom osim radioaktivnog joda i uključenih u ispitivanje LIBRETTO-001, 41 bolesnika moglo se pratiti tijekom najmanje 6 mjeseci te ih se smatralo pogodnima za ocjenu djelotvornosti. Medijan dobi iznosio je 58 godina (raspon: 25 – 88 godina); 43,9% bolesnika bili su muškarci; 58,5% bolesnika bili su bijelci, 29,3% Azijci, a 7,3% crnci. Prijavljen funkcionalni ECOG status iznosio je 0 – 1 (92,7%) ili 2 (7,3%). Svi su bolesnici (100%) imali metastatsku bolest.
Bolesnici su prethodno primili medijan od 3 sistemske terapije (raspon: 1 – 7). Najčešće prethodne terapije uključivale su radioaktivni jod (73,2%) i inhibitor više kinaza (85,4%); 9,8% bolesnika primalo je neku drugu sistemsku terapiju. Histološki tipovi bolesti zabilježeni u tog 41 bolesnika uključivali su papilarni tumor (n = 31), slabo diferenciran tumor (n = 5), anaplastični tumor (n = 4) i tumor Hurthleovih stanica (n = 1). Najčešći fuzijski partner bio je CCDC6 (61,0%), nakon kojega je slijedio NCOA4 (19,5%).
Rezultati za djelotvornost kod prethodno liječenog raka štitnjače pozitivnog na fuziju gena RET sažeto su prikazani u tablici 11.
Tablica 11. LIBRETTO-001: Objektivan odgovor i trajanje odgovora
| Bolesnici pogodni za ocjenu djelotvornosti Ocjena neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva | |
| N | 41 |
| Objektivan odgovor (potpun odgovor + djelomičan odgovor) | |
| % (95% CI) | 85,4 (70,8; 94,4) |
| Potpun odgovor, n (%) | 5 (12,2) |
| Djelomičan odgovor, n (%) | 30 (73,2) |
| Trajanje odgovora (mjeseci)* | |
| Medijan (95% CI) | 26,7 (12,1; NP) |
| Stopa (%) bolesnika s trajanjem odgovora | |
| ≥ 12 mjeseci (95% CI) | 71,7 (52,4; 84,2) |
| ≥ 24 mjeseca (95% CI) | 50,7 (30,4; 67,8) |
CI = interval pouzdanosti, NP = ne može se procijeniti
*Medijan trajanja praćenja iznosio je 33,87 mjeseci (25., 75. percentil: 12,9; 44,8). Završni datum prikupljanja podataka: 13. siječnja 2023.
Medularni rak štitnjače (MTC) s mutacijom gena RET prethodno neliječen vandetanibom i kabozantinibom
LIBRETTO-531
Djelotvornost lijeka Retsevmo kod MTC-a s mutacijom gena RET potvrđena je u ispitivanju LIBRETTO-531, multicentričnom, randomiziranom, otvorenom, usporednom ispitivanju faze 3, u kojem se selperkatinib uspoređivao s kabozantinibom ili vandetanibom (prema izboru ispitivača) u bolesnika s progresivnim, uznapredovalim MTC-om i mutacijom gena RET prethodno neliječenim inhibitorom kinaza. U ispitivanju su mogli sudjelovati odrasli ili adolescentni bolesnici s histološki potvrđenim, neresektabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim MTC-om koji prethodno nisu bili liječeni inhibitorom kinaza. Bolesnici su primali selperkatinib u dozi od 160 mg dvaput na dan (početna doza) ili kabozantinib (140 mg jedanput na dan) odnosno vandetanib (300 mg jedanput na dan) prema izboru ispitivača. Bolesnici su bili stratificirani prema mutaciji gena RET (M918T ili druga) te prema odabranoj terapiji ako su bili randomizirani u kontrolnu skupinu (kabozantinib ili vandetanib). Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je PFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija. Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su preživljenje bez neuspjeha liječenja (engl. treatment failure-free survival, TFFS) i usporednu podnošljivost, dok su druge sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale OS i ORR/trajanje odgovora prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva.
Od 291 bolesnika uključenog i randomiziranog u ITT populaciju u ispitivanju LIBRETTO-531, njih 193 randomizirana su u skupinu liječenu selperkatinibom, a njih 98 u kontrolnu skupinu. Od
98 bolesnika randomiziranih u kontrolnu skupinu, njih 73 stratificirana su za primanje kabozantiniba, a njih 25 za primanje vandetaniba. Medijan dobi bolesnika u ITT populaciji iznosio je 55 godina (raspon: 12 – 84 godine); 37,1% bolesnika bile su žene; 69,4% bolesnika bili su bijelci, 27,7% Azijci, a 2,9% crnci. Većina je bolesnika (77%) pri uključivanju u ispitivanje imala metastatsku bolest.
Prijavljen funkcionalni ECOG status iznosio je 0 – 1 (98,3%) ili 2 (1%). Najčešća mutacija bila je M918T (62,5%). U ispitivanju je ostvarena primarna mjera ishoda – poboljšanje PFS-a u
ITT populaciji. Rezultati za djelotvornost u ITT populaciji sažeto su prikazani u tablici 12 i na slici 2.
Tablica 12. LIBRETTO-531: Sažetak podataka o djelotvornosti (ocjena zaslijepljenog neovisnog povjerenstva, ITT populacija)
| Selperkatinib | Kontrolna skupina(kabozantinib ili vandetanib) | |
| Preživljenje bez progresije bolesti | N = 193 | N = 98 |
| Medijan [mjeseci] (95% CI) | NP (NP; NP) | 16,76 (12,22; 25,10) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,280 (0,165; 0,475) | |
| Stratificirana log rang p-vrijednost | <0,0001 | |
| Stopa 30-mjesečnog PFS-a (%) 95% CI | 76,4 (66,5; 83,8) | 24,8 (6,9; 48,3) |
| Preživljenje bez neuspjeha liječenja* | N = 193 | N = 98 |
| Medijan [mjeseci] (95% CI) | NP (NP; NP) | 13,93 (11,27; 25,10) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,254 (0,153; 0,423) | |
| Stratificirana log rang p-vrijednost | <0,0001 | |
| Stopa 30-mjesečnog TFFS-a (%) 95% CI | 75,8 (65,9; 83,2) | 25,3 (7,2; 48,8) |
| Objektivan odgovor (potpun odgovor + djelomičan odgovor) | ||
| % (95% CI) | 69,4 (62,4; 75,8) | 38,8 (29,1; 49,2) |
| Potpun odgovor; n (%) | 23 (11,9) | 4 (4,1) |
| Djelomičan odgovor; n (%) | 111 (57,5) | 34 (34,7) |
| Trajanje odgovora# | ||
| Medijan [mjeseci] (95% CI) | NP (NP; NP) | 16,56 (10,41; NP) |
| Stopa (%) bolesnika s trajanjem odgovora | ||
| ≥ 24 mjeseca (95% CI) | 79,1 (66,9; 87,2) | NP (NP; NP) |
CI = interval pouzdanosti, NP = ne može se procijeniti
*Preživljenje bez neuspjeha liječenja definira se kao vrijeme od randomizacije do prvog nastupa dokumentirane radiografske progresije bolesti prema verziji 1.1 RECIST kriterija ili pojave neprihvatljive toksičnosti koja je dovela do prekida liječenja prema ocjeni ispitivača ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.
#Medijan trajanja praćenja iznosio je 11,14 mjeseci (25., 75. percentil: 5,62; 16,62) u skupini liječenoj
selperkatinibom te 12,81 mjesec (25., 75. percentil: 6,34; 15,51) u kontrolnoj skupini. Završni datum prikupljanja podataka: 22. svibnja 2023.
Slika 2. LIBRETTO-531: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (ocjena zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva, ITT populacija)
Završni datum prikupljanja podataka: 22. svibnja 2023.
U vrijeme provedbe primarne analize PFS-a opaženo je 18 događaja OS-a u objema skupinama. U ITT populaciji omjer hazarda za OS iznosio je 0,374 ([95% CI: 0,147; 0,949]). Stopa cenzuriranja iznosila je 95,9% u skupini liječenoj selperkatinibom, a 89,8% u kontrolnoj skupini.
Usporedna podnošljivost ocjenjivala se u 242 bolesnika (skupina liječena selperkatinibom, N=161; kontrolna skupina, N = 81). U skupini liječenoj selperkatinibom zabilježen je statistički značajno manji udio vremena tijekom liječenja u kojem su bolesnici prijavili „velik teret nuspojava“ (8%) nego u kontrolnoj skupini (24%) (95% CI: -23%, -10%, p<0,0001), što je ocijenjeno na temelju odgovora 3 „poprilično“ ili 4 „jako puno“ na pitanje GP5 u Upitniku za funkcionalnu ocjenu terapije za rak.
U kasnijoj analizi OS-a nakon završnog datuma prikupljanja podataka 11. ožujka 2024. opaženo je 26 događaja u objema skupinama, a omjer hazarda iznosio je 0,275 ([95% CI: 0,124; 0,608]). Omjer hazarda za PFS u toj je analizi iznosio 0,202 ([95% CI: 0,128; 0,320]), a ORR u skupini liječenoj selperkatinibom bio je 82,4% u odnosu na 43,9% u kontrolnoj skupini.
LIBRETTO-001
Među 324 bolesnika s MTC-om i mutacijom gena RET uključena u ispitivanje LIBRETTO-001, njih 143 nisu bila prethodno liječena kabozantinibom i vandetanibom. Od tih bolesnika njih 116 prethodno nije bilo liječeno nekom drugom sistemskom terapijom, dok je njih 27 prethodno primalo neku drugu sistemsku terapiju. Među bolesnicima prethodno neliječenima kabozantinibom i vandetanibom medijan dobi iznosio je 57 godina (raspon: 15 – 87 godina), a 2 bolesnika (1,4%) bila su mlađa od
18 godina. 58,0% bolesnika bili su muškarci; 86,7% bolesnika bili su bijelci, 5,6% Azijci, a
1,4% crnci. Većina bolesnika (97,9%) imala je metastatsku bolest pri uključivanju u ispitivanje. Prijavljen funkcionalni ECOG status iznosio je 0 – 1 (95,9%) ili 2 (4,2%). Najčešća mutacija bila je M918T (60,1%), nakon koje su slijedile izvanstanične cisteinske mutacije (23,8%). Rezultati za djelotvornost u bolesnika s MTC-om i mutacijom gena RET prethodno neliječenih kabozantinibom i vandetanibom sažeto su prikazani u tablici 13.
Tablica 13. LIBRETTO-001: Objektivan odgovor i trajanje odgovora
| Bolesnici pogodni za ocjenu djelotvornosti Ocjena neovisnog ocjenjivačkogpovjerenstva | |
| N | 143 |
| Objektivan odgovor (potpun odgovor + djelomičan odgovor) | |
| % (95% CI) | 82,5 (75,3; 88,4) |
| Potpun odgovor, n (%) | 34 (23,8) |
| Djelomičan odgovor, n (%) | 84 (58,7) |
| Trajanje odgovora (mjeseci)* | |
| Medijan (95% CI) | NP (51,3; NP) |
| Stopa (%) trajanja odgovora | |
| 12 mjeseci (95% CI) | 91,4 (84,6; 95,3) |
| 24 mjeseca (95% CI) | 84,1 (75,9; 89,7) |
CI = interval pouzdanosti, NP = ne može se procijeniti
*Medijan trajanja praćenja iznosio je 39,4 mjeseca (25., 75. percentil: 32,3; 45,4). Završni datum prikupljanja podataka: 13. siječnja 2023.
Prethodno liječen medularni rak štitnjače s mutacijom gena RET
Među bolesnicima s MTC-om i mutacijom gena RET uključenima u ispitivanje LIBRETTO-001, 152 bolesnika prethodno su bila liječena kabozantinibom i/ili vandetanibom te su se smatrala pogodnima za ocjenu djelotvornosti. Medijan dobi iznosio je 58 godina (raspon: 17 – 90 godina), a 1 bolesnik (0,7%) bio je mlađi od 18 godina; 63,8% bolesnika bili su muškarci; 90,1% bolesnika bili
su bijelci, 1,3% Azijci, a 1,3% crnci. Prijavljen funkcionalni ECOG status iznosio je 0 – 1 (92,7%) ili 2 (7,2%). U 98,0% bolesnika utvrđena je metastatska bolest. Najčešća mutacija bila je M918T (65,1%), nakon koje su slijedile izvanstanične cisteinske mutacije (15,8%). Svi su bolesnici (100%,
n = 152) prethodno primali sistemsku terapiju, uz medijan od 2 prethodna sistemska protokola, dok je 27,6% njih (n = 42) prethodno primilo 3 ili više sistemskih protokola.
Rezultati za djelotvornost kod prethodno liječenog MTC-a s mutacijom gena RET sažeto su prikazani
u tablici 14.
Tablica 14. LIBRETTO-001: Objektivan odgovor i trajanje odgovora
| Bolesnici pogodni za ocjenu djelotvornosti Ocjena neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva | |
| N | 152 |
| Objektivan odgovor (potpun odgovor + djelomičan odgovor) | |
| % (95% CI) | 77,6 (70,2; 84,0) |
| Potpun odgovor, n (%) | 19 (12,5) |
| Djelomičan odgovor, n (%) | 99 (65,1) |
| Trajanje odgovora (mjeseci)* | |
| Medijan (95% CI) | 45,3 (33,6; NP) |
| Stopa (%) trajanja odgovora | |
| ≥ 12 mjeseci (95% CI) | 83,0 (74,6; 88,8) |
| ≥ 24 mjeseca (95% CI) | 66,4 (56,3; 74,7) |
CI = interval pouzdanosti, NP = ne može se procijeniti
*Medijan trajanja praćenja iznosio je 38,3 mjeseca (25., 75. percentil: 23,0; 46,1). Završni datum prikupljanja podataka: 13. siječnja 2023.
Drugi solidni tumori pozitivni na fuziju gena RET
Djelotvornost se ocjenjivala u 75 bolesnika s tumorima pozitivnima na fuziju gena RET, osim NSCLC-a i raka štitnjače, kojima je bolest progredirala tijekom ili nakon prethodne sistemske terapije ili za koje nisu bile dostupne druge zadovoljavajuće mogućnosti liječenja. Medijan dobi iznosio je
59 godina (raspon: 21 – 92); 50,7% bolesnika bile su žene; 60,0% bolesnika bili su bijelci,
34,7% Azijci, a 4,0% crnci; funkcionalni ECOG status iznosio je 0 – 1 (90,6%) ili 2 (9,3%), a
96,0% bolesnika imalo je metastatsku bolest. Šestdeset i devet bolesnika (92,0%) prethodno je primilo sistemsku terapiju uz medijan od 2 sistemske terapije (raspon: 0 – 9), a 36,0% njih prethodno je primilo 3 ili više sistemskih terapija. Nijedan bolesnik prethodno nije bio liječen selektivnim RET inhibitorom. Najčešće vrste raka bile su rak kolona (29,3%), rak gušterače (24,0%), rak žlijezda slinovnica (6,7%), sarkom (6,7%) i kolangiokarcinom (6,7%). Najčešći fuzijski partneri bili su NCOA4 (38,7%), CCDC6 (20,0%) i KIF5B (8,0%). Rezultati za djelotvornost kod solidnih tumora pozitivnih na fuziju gena RET izuzev NSCLC-a i raka štitnjače sažeto su prikazani u tablici 15 i tablici 16.
Tablica 15. LIBRETTO-001: Objektivan odgovor i trajanje odgovora
| Bolesnici pogodni za ocjenu djelotvornostiOcjena neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva | |
| N | 75 |
| Objektivan odgovor (potpun odgovor + djelomičan odgovor) | |
| % (95% CI) | 46,7 (35,1; 58,6) |
| Potpun odgovor, n (%) | 4 (5,3) |
| Djelomičan odgovor, n (%) | 31 (41,3) |
| Trajanje odgovora (mjeseci)* | |
| Medijan, 95% CI | 24,54 (11,2; 49,1) |
| Stopa (%) trajanja odgovora | |
| ≥ 6 mjeseci (95% CI) | 82,0 (64,2; 91,5) |
| ≥ 12 mjeseci (95% CI) | 68,6 (49,3; 81,8) |
| ≥ 24 mjeseca (95% CI) | 52,5 (32,6; 69,0) |
| ≥ 36 mjeseci (95% CI) | 43,3 (24,0; 61,1) |
*Medijan trajanja praćenja iznosio je 32,23 mjeseci (25., 75. percentil: 13,3; 50,8). CI = interval pouzdanosti, NP = ne može se procijeniti
Završni datum prikupljanja podataka: 14. veljače 2025.
Tablica 16. LIBRETTO-001: Objektivan odgovor i trajanje odgovora prema vrsti tumora
| Vrsta tumora | Bolesnici(N = 75) | ORR (prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva) | Trajanje odgovora Raspon(mjeseci) | |
| n (%) | 95% CI | |||
| Kolorektalni rak | 22 | 10 (45,5) | 24,4; 67,8 | 4,63; 36,14+ |
| Rak gušterače | 18 | 9 (50,0) | 26,0; 74,0 | 2,50; 52,14 |
| Rak žlijezda slinovnica | 5 | 3 (60,0) | 14,7; 94,7 | 5,72; 37,19 |
| Kolangiokarcinom | 5 | 2 (40,0) | 5,3; 85,3 | 7,36; 14,82 |
| Sarkom | 5 | 2 (40,0) | 5,3; 85,3 | 3,71; 56,51+ |
| Karcinom kože | 3 | 1 (33,3) | 0,8; 90,6 | 27,14 |
| Nepoznato primarno sijelo | 3 | 1 (33,3) | 0,8; 90,6 | 9,23 |
| Rak dojke | 2 | djelomičan odgovor;potpun odgovor | 15,8; 100,0 | 2,30+; 17,28 |
| Ksantogranulom | 2 | ne može se procijeniti; ne može se procijenitia | 0,0; 84,2 | NP |
| Karcinoid | 1 | djelomičan odgovor | 2,5; 100,0 | 49,08 |
| Rak jajnika | 1 | djelomičan odgovor | 2,5; 100,0 | 28,55+ |
| Karcinosarkom pluća | 1 | ne može se procijeniti | 0,0; 97,5 | NP |
| Neuroendokrini tumorrektuma | 1 | ne može se procijeniti | 0,0; 97,5 | NP |
| Rak tankog crijeva | 1 | potpun odgovor | 2,5; 100,0 | 24,54 |
| Neuroendokrini tumor | 1 | djelomičan odgovor | 2,5; 100,0 | 23,13 |
| Rak pluća malih stanica | 1 | stabilna bolest | 0,0; 97,5 | NP |
| Rak gastroezofagealnog spoja | 1 | stabilna bolest | 0,0; 97,5 | NP |
| Neuroendokrini tumor gušterače | 1 | djelomičan odgovor | 2,5; 100,0 | 17,51+ |
| Rak želuca | 1 | stabilna bolest | 0,0; 97,5 | NP |
+ označava odgovor koji je još u tijeku.
a Jedan bolesnik s ksantogranulomom imao je bolest koju neovisno ocjenjivačko povjerenstvo nije moglo ocijeniti zato što je jedino sijelo bolesti bila koža. Prema ocjeni ispitivača, taj je bolesnik imao potpun odgovor.
CI = interval pouzdanosti, NP = nije primjenjivo, ORR = stopa objektivnog odgovora. Završni datum prikupljanja podataka: 14. veljače 2025.
Zbog rijetkosti raka pozitivnog na fuziju gena RET, ocjenjivali su se bolesnici s različitim vrstama tumora, ali je za neke od njih bio dostupan ograničen broj bolesnika, pa je procijenjeni ORR prema vrsti tumora nepouzdan. ORR u cjelokupnoj populaciji ne odražava nužno očekivani odgovor kod specifične vrste tumora.
Pedijatrijska populacija
Do 8. studenoga 2024. godine djelotvornost je procijenjena u 36 bolesnika u dobi od 2 do ≤ 20 godina koji su liječeni u ispitivanju LIBRETTO-121 – ispitivanju faze 1/2 u pedijatrijskih bolesnika s uznapredovalim solidnim ili primarnim tumorom u SŽS-u s aktivirajućom promjenom u genu RET. Od tih 36 bolesnika, 31 je bio mlađi od 18 godina. Od 36 bolesnika, njih 14 imalo je MTC s mutacijom
gena RET, 1 je imao MTC pozitivan na fuziju gena RET, 15 ih je imalo rak štitnjače pozitivan na fuziju gena RET, 3 su imala druge solidne tumore pozitivne na fuziju gena RET, a 3 druge solidne tumore s mutacijom gena RET.
Od 14 bolesnika s MTC-om s mutacijom gena RET, njih 11 bilo je mlađe od 18 godina, pri čemu je njih 5 imalo manje od 12 godina. Prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva, stopa objektivnog odgovora u svih 14 bolesnika iznosila je 57,1% (95% CI: 28,9; 82,3). Pet bolesnika imalo je potvrđen potpuni odgovor, a 3 bolesnika potvrđen djelomični odgovor.
Medijan trajanja odgovora (mjeseci) u tih 14 bolesnika nije se mogao procijeniti (95% CI: 24,9; NP). Stopa (%) bolesnika s postojanim odgovorom nakon ≥ 24 mjeseca iznosila je 100% (95% CI: 100; 100), dok je nakon ≥ 30 mjeseci iznosila 83,3% (95% CI: 27,3; 97,5).
Od 15 bolesnika s rakom štitnjače pozitivnim na fuziju gena RET, njih 13 bilo je mlađe od 18 godina, pri čemu je njih 3 imalo manje od 12 godina. Od tih 15 bolesnika, njih 7 prethodno je bilo liječeno radioaktivnim jodom. Prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva, stopa objektivnog odgovora u svih 15 bolesnika iznosila je 53,3% (95% CI: 26,6; 78,7). Četiri bolesnika imala su potvrđen potpuni odgovor, a 4 bolesnika potvrđen djelomični odgovor. Medijan trajanja odgovora (mjeseci) u tih 15 bolesnika nije se mogao procijeniti (95% CI: NP; NP). Stopa (%) bolesnika s postojanim odgovorom nakon ≥ 42 mjeseca iznosila je 100% (95% CI: 100, 100).
Sva 3 bolesnika s drugim solidnim tumorima pozitivnima na fuziju gena RET bila su mlađa od 18 godina, pri čemu je 1 imao manje od 12 godina. Dva od ta 3 bolesnika imala su potvrđen djelomični odgovor.
Sva 3 bolesnika s drugim solidnim tumorima s mutacijom gena RET bila su mlađa od 18 godina, pri čemu su 2 imala manje od 12 godina. Nijedan od 3 bolesnika s drugim solidnim tumorima s mutacijom gena RET nije odgovorio na liječenje selperkatinibom.
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja selperkatiniba u bolesnika starih 6 mjeseci ili manje koji imaju solidne tumore (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetika selperkatiniba ocjenjivala se u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim solidnim tumorima koji su primali dozu od 160 mg dvaput na dan, osim ako nije drugačije navedeno. AUC i Cmax selperkatiniba u stanju dinamičke ravnoteže povećavali su se linearno do supra-dozi proporcionalno u rasponu doza od 20 mg jedanput na dan do 240 mg dvaput na dan.
Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon približno 7 dana, a medijan omjera akumulacije nakon primjene doze od 160 mg dvaput na dan iznosio je 3,4. Srednja vrijednost Cmax selperkatiniba (koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV%]) u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 2980 (53%) ng/ml, dok je za AUC0-24h iznosila 51 600 (58%) ng*h/ml.
Ispitivanja in vivo pokazuju da je selperkatinib slab inhibitor P-gp-a.
Ispitivanja in vitro ukazuju na to da selperkatinib u klinički relevantnim koncentracijama ne inhibira niti inducira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6.
Ispitivanja in vitro ukazuju na to da selperkatinib u klinički relevantnim koncentracijama inhibira MATE1 i BCRP, ali ne i OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP i MATE2-K.
Selperkatinib bi mogao povisiti serumske vrijednosti kreatinina smanjenjem njegove tubularne sekrecije uslijed inhibicije prijenosnika MATE1.
Tvrda kapsula i filmom obložena tableta selperkatiniba su bioekvivalentne.
Apsorpcija
Retsevmo se nakon peroralne primjene doze od 160 mg brzo apsorbirao, uz tmax od približno 2 sata. Geometrijska srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti selperkatiniba nakon peroralne primjene iznosila je 73,2% (raspon: 60,2 – 81,5%).
Učinak hrane
U usporedbi s vrijednostima AUC i Cmax selperkatiniba natašte, u zdravih se ispitanika AUC selperkatiniba povećao za 9%, a njegov Cmax smanjio za 14% nakon peroralne primjene jedne doze od 160 mg uz obrok s visokim udjelom masti. Te se promjene nisu smatrale klinički važnima. Stoga se selperkatinib može uzimati s hranom ili bez nje.
Distribucija
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, srednja vrijednost (CV%) prividnog volumena distribucije (Vss/F) selperkatiniba nakon njegove peroralne primjene u odraslih bolesnika iznosila je 203,1 l (69%). Devedeset i šest posto (96%) selperkatiniba vezuje se in vitro za proteine plazme ljudi i vezivanje nije ovisno o koncentraciji. Omjer koncentracije u krvi i plazmi iznosi 0,7.
Biotransformacija
Selperkatinib se prvenstveno metabolizira putem CYP3A4. Nakon peroralne primjene jedne
[14C]-označene doze selperkatiniba od 160 mg u zdravih ispitanika, nepromijenjen selperkatinib činio je 86% izmjerenih radioaktivnih sastavnica u plazmi.
Eliminacija
Srednja vrijednost (CV%) prividnog klirensa (CL/F) selperkatiniba nakon njegove peroralne primjene u odraslih bolesnika iznosi 5,5 l/h (45%), a poluvijek 26,5 sati.
Nakon peroralne primjene jedne [14C]-označene doze selperkatiniba od 160 mg u zdravih ispitanika, 69% primijenjene radioaktivnosti pronađeno je u fecesu (14% u neizmijenjenom obliku), a 24% u mokraći (11,5% u neizmijenjenom obliku).
Posebne populacije
Dob, spol i tjelesna težina
Dob (raspon: 2 – 92 godine) ili spol nisu klinički značajno utjecali na farmakokinetiku lijeka Retsevmo. S povećanjem tjelesne težine (9,6 kg - 179 kg) rastu i Vss/F i CL/F selperkatiniba.
U bolesnika u dobi od 12 ili više godina i tjelesne težine < 50 kg treba započeti liječenje lijekom Retsevmo dozom od 120 mg dvaput na dan, a u bolesnika tjelesne težine ≥ 50 kg dozom od 160 mg dvaput na dan.
U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje od 12 godina liječenje lijekom Retsevmo treba započeti dozom koja se određuje na temelju tjelesne površine (tablica 1). Retsevmo se ne preporučuje za pedijatrijske bolesnike tjelesne površine manje od 0,45 m2.
Oštećenje jetrene funkcije
AUC0-∞ selperkatiniba povećao se za 7% u ispitanika s blagim te za 32% u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije prema Child-Pugh klasifikaciji. Stoga je izloženost selperkatinibu (AUC) u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A i B) nakon primjene doze od 160 mg usporediva s izloženošću u zdravih ispitanika.
AUC0-∞ selperkatiniba povećao se za 77% u ispitanika s teškim oštećenjem jetrene funkcije
(Child-Pugh stadij C). Dostupni su ograničeni klinički podaci o sigurnosti selperkatiniba u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije. Stoga se preporučuje prilagoditi dozu u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
U kliničkom farmakološkom ispitivanju u kojem se primjenjivala samo jedna doza selperkatiniba od 160 mg, izloženost (AUC) je bila nepromijenjena u ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Lijek se nije ispitivao u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti (eGFR < 15 ml/min) ni onih na dijalizi.
Pedijatrijska populacija
Kad se primjenjuje u preporučenim dozama, izloženost selperkatinibu u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 ili više godina usporediva je s onom u odraslih.
Farmaceutski podaci - Retsevmo 40 mg
Sadržaj kapsule
celuloza, mikrokristalična
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni
Ovojnica kapsule
Retsevmo 40 mg tvrde kapsule
želatina
titanijev dioksid (E171) željezov oksid (E172)
Retsevmo 80 mg tvrde kapsule
želatina
titanijev dioksid (E171)
boja Brilliant Blue FCF (E133) Sastav crne tinte za kapsule
šelak
etanol (96%) izopropilni alkohol butanol propilenglikol voda, pročišćena
amonijak, koncentrirana otopina kalijev hidroksid
željezov oksid, crni
Plastična boca
Jedno pakiranje sadrži 1 HDPE bocu s plastičnim čepom na navoj.
Retsevmo 40 mg tvrde kapsule
Retsevmo 40 mg tvrde kapsule dolaze u HDPE boci koja sadrži 60 kapsula.
Retsevmo 80 mg tvrde kapsule
Retsevmo 80 mg tvrde kapsule dolaze u HDPE boci koja sadrži 60 kapsula ili HDPE boci koja sadrži 120 kapsula.
Blister pakiranje
Retsevmo 40 mg tvrde kapsule
Dolaze u PCTFE/PVC blisterima zatvorenima aluminijskom folijom u blister kartici, u pakiranjima
od 14, 42, 56 ili 168 tvrdih kapsula.
Retsevmo 80 mg tvrde kapsule
Dolaze u PCTFE/PVC blisterima zatvorenima aluminijskom folijom u blister kartici, u pakiranjima
od 14, 28, 56 ili 112 tvrdih kapsula.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.