Adempas 0,15 mg/ml granule za oralnu suspenziju

Adempas je u kombinaciji s antagonistima endotelinskih receptora indiciran za liječenje pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do manje od 18 godina s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH) funkcionalnog razreda II do III prema SZO-u, (vidjeti dio 5.1).

Liječenje smije započeti i nadzirati samo liječnik s iskustvom u liječenju PAH-a. Djetetova tjelesna težina i sistolički krvni tlak moraju se pratiti, a doza redovito provjeravati.

Doziranje

Pedijatrijski bolesnici s PAH-om (u dobi od 6 do manje od 18 godina, tjelesne težine manje od 50 kg)

Početna doza

Bolesnici će započeti s dozom riocigvata prilagođenoj tjelesnoj težini koja se daje u obliku oralne suspenzije (vidjeti Tablicu 1) radi postizanja sistemske izloženosti koja je ekvivalentna onoj kod početne doze u odraslih (1,0 mg 3 puta na dan). Oralna suspenzija mora se uzimati 3 puta na dan u razmaku od približno 6 do 8 sati.

Titracija

Shema titracije

Titracija doze riocigvata provodi se na temelju bolesnikova sistoličkog krvnog tlaka prema procjeni nadležnog zdravstvenog radnika.

Dozu oralne suspenzije treba povećavati u intervalima od 2 tjedna, u koracima koji su za tjelesnu težinu prilagođeni ekvivalent 0,5 mg 3 puta dnevno, do maksimalne doze koja je za tjelesnu težinu prilagođeni ekvivalent 2,5 mg 3 puta dnevno, ako bolesnik nema znakova ili simptoma hipotenzije i ako je sistolički krvni tlak

• ≥ 90 mmHg u dobnoj skupini od 6 do < 12 godina

• ≥ 95 mmHg u dobnoj skupini od 12 do < 18 godina.

  Ako se sistolički krvni tlak snizi na manje od prethodno navedenih razina, dozu se treba održavati na istoj razini sve dok bolesnik ne pokazuje nikakve znakove ili simptome hipotenzije. Ako se u bilo kojem trenutku tijekom faze postupnog povećavanja doze sistolički krvni tlak snizi na manje od navedenih razina i bolesnik pokazuje znakove ili simptome hipotenzije, trenutna doza mora se postepeno snižavati u koracima koji su za tjelesnu težinu prilagođeni ekvivalent 0,5 mg 3 puta na dan.

  Doza održavanja

  Uspostavljenu individualnu dozu potrebno je održavati osim ako se jave znakovi i simptomi hipotenzije.

  Maksimalna doza ovisi o tjelesnoj težini i prikazana je u Tablici 1.

  Ako se lijek ne podnosi, potrebno je razmotriti sniženje doze u bilo kojem trenutku.

  Tablica 1: Doza lijeka Adempas prilagođena za tjelesnu težinu u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine manje od 50 kg kojom se postiže izloženost ekvivalentna onoj u odraslih

  Tjelesna težina (kg)	ekvivalent 1,0 mg* (ml)	ekvivalent 1,5 mg* (ml)	ekvivalent 2,0 mg* (ml)	ekvivalent 2,5 mg* (ml)
  12 kg do < 14 kg	1,8	2,6	3,4	4,2
  14 kg do < 16 kg	1,8	2,8	3,8	4,6
  16 kg do < 18 kg	2,0	3,2	4,2	5,0
  18 kg do < 20 kg	2,2	3,4	4,4	5,5
  20 kg do < 25 kg	2,6	3,8	5,0	6,5
  25 kg do < 30 kg	3,0	4,4	6,0	7,5
  30 kg do < 35 kg	3,4	5,0	6,5	8,5
  35 kg do < 40 kg	3,8	5,5	7,5	9,5
  40 kg do < 50 kg	4,4	6,5	9,0	11,0

  * pojedinačna doza (ml) koja se daje 3 puta na dan

  Propuštena doza

  Ako se propusti doza, liječenje se mora nastaviti sljedećom dozom prema rasporedu.

  Privremeni prekid liječenja

  U slučaju da liječenje treba prekinuti na 3 dana ili dulje, liječenje je potrebno ponovno započeti za tjelesnu težinu prilagođenim ekvivalentom 1 mg 3 puta na dan tijekom 2 tjedna pa nastaviti uz titraciju doze kako je prethodno opisano.

  Prelazak između inhibitora fosfodiesteraze tipa 5 (PDE-5) i riocigvata

  Najmanje 24 sata prije primjene riocigvata mora se prekinuti s primjenom sildenafila. Najmanje 72 sata prije primjene riocigvata mora se prekinuti s primjenom tadalafila. Najmanje 24 sata prije primjene inhibitora PDE-5 mora se prekinuti s primjenom riocigvata.

  Preporučuje se praćenje znakova i simptoma hipotenzije nakon bilo kojeg prijelaza (vidjeti dijelove 4.3, 4.5 i 5.1).

  Bolesnici s PAH-om tjelesne težine 50 i više kg

  Adempas je također dostupan u obliku tableta za liječenje pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine 50 i više kg – za daljnje smjernice vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Adempas tablete. Bolesnici se

  tijekom liječenja mogu prebacivati s tableta na oralnu suspenziju i obrnuto zbog promjena tjelesne težine.

  Posebne populacije

  Individualna titracija doze na početku liječenja omogućuje prilagodbu doze potrebama bolesnika.

  Oštećenje funkcije jetre

  Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) nisu ispitani i stoga je primjena riocigvata u ovih bolesnika kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Pokazalo se da je izloženost ovom lijeku u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) povećana (vidjeti dio 5.2). Potreban je poseban oprez tijekom titracije doze u pojedinog bolesnika.

  Nema dostupnih kliničkih podataka za djecu i adolescente mlađe od 18 godina s oštećenjem funkcije jetre.

  Oštećenje funkcije bubrega

  Podaci za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) su ograničeni, a podataka za bolesnike na dijalizi nema. Stoga se ne preporučuje primjena riocigvata u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

  Pokazalo se da je izloženost ovom lijeku u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od < 80-30 ml/min) povećana (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega postoji povećan rizik od hipotenzije pa je stoga potreban poseban oprez tijekom titracije doze u pojedinog bolesnika.

  Nema dostupnih kliničkih podataka za djecu i adolescente mlađe od 18 godina s oštećenjem funkcije bubrega.

  Bolesnici na stabilnim dozama jakih inhibitora više puteva CYP-a / P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije karcinoma dojke (BCRP)

  Istodobna primjena riocigvata s jakim inhibitorima više puteva CYP-a i P-gp-a/BCRP-a, poput azolnih antimikotika (npr. ketokonazola, itrakonazola) ili inhibitora HIV proteaze (npr. ritonavira) povećava izloženost riocigvatu (vidjeti dio 4.5). Kada se započinje terapija riocigvatom u bolesnika na stabilnim dozama jakih inhibitora više puteva CYP-a i P-gp-a/BCRP-a, razmotrite početnu dozu oralne suspenzije koja je za tjelesnu težinu prilagođeni ekvivalent 0,5 mg 3 puta dnevno (vidjeti tablicu 2), kako bi se smanjio rizik od hipotenzije. Pratite znakove i simptome hipotenzije na početku i tijekom liječenja. U bolesnika na dozama riocigvata višim od ili jednakim dozi koja je za tjelesnu težinu prilagođeni ekvivalent 1,0 mg oralne suspenzije (vidjeti tablicu 1 i tablicu 2) razmotrite snižavanje doze ako bolesnik razvije znakove ili simptome hipotenzije (vidjeti dio 4.5).

  Nema dostupnih kliničkih podataka za djecu i adolescente mlađe od 18 godina koji istodobno primaju sistemsku terapiju jakim inhibitorima više puteva CYP-a i P-gp-a/BCRP-a.

  Tablica 2: Doza lijeka Adempas prilagođena za tjelesnu težinu u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine manje od 50 kg kojom se postiže izloženost ekvivalentna onoj u odraslih kod 0,5 mg

  Tjelesna težina	12 kg do< 20 kg	20 kg do< 25 kg	25 kg do< 30 kg	30 kg do< 40 kg	40 kg do< 50 kg
  ekvivalent 0.5 mg* (ml)	1,0	1,2	1,4	1,8	2,2

  * pojedinačna doza (ml) koja se daje 3 puta na dan

  Pušači

  Aktivnim pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti zbog rizika od slabijeg odgovora. U usporedbi s nepušačima, pušači imaju smanjene koncentracije riocigvata u plazmi. U bolesnika koji puše ili počnu pušiti tijekom liječenja može biti potrebno povisiti dozu na najvišu dnevnu dozu koja je za tjelesnu težinu prilagođeni ekvivalent 2,5 mg 3 puta na dan (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

  Snižavanje doze može biti potrebno kod bolesnika koji prestanu pušiti.

  Pedijatrijska populacija

• Sigurnost i djelotvornost riocigvata nisu ustanovljene u sljedećim pedijatrijskim populacijama:

• djeca u dobi < 6 godina (vidjeti dio 4.1), zbog pitanja sigurnosti primjene. Neklinički podaci pokazuju neželjene učinke na rast kostiju (vidjeti dio 5.3).

• djeca s PAH-om u dobi od 6 do < 12 godina sa sistoličkim krvnim tlakom < 90 mmHg na početku liječenja (vidjeti dio 4.3)

• djeca i adolescenti s PAH-om u dobi od 12 do < 18 godina sa sistoličkim krvnim tlakom < 95 mmHg na početku liječenja (vidjeti dio 4.3)

• djeca i adolescenti s kroničnom tromboembolijskom plućnom hipertenzijom (KTEPH) u dobi

  < 18 godina (vidjeti dio 4.1).

  Način primjene

  Peroralna primjena.

  Zdravstveni radnik mora navesti odgovarajuću dozu u „ml“ na vanjskoj kutiji nakon „Doza“.

  Kako bi se osiguralo točno doziranje, zdravstveni radnik mora savjetovati bolesnika ili skrbnika koju plavu štrcaljku (štrcaljka za doziranje bez Luer lock nastavka) koristiti:

• doze do 5 ml moraju se primjenjivati koristeći štrcaljku od 5 ml.

• doze veće od 5 ml moraju se primjenjivati koristeći štrcaljku od 10 ml.

• doze od 11 ml moraju se primjenjivati koristeći štrcaljku od 10 ml (2x 5,5 ml). Za upute o rekonstituciji prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Bolesnike, roditelje i/ili skrbnike potrebno je uputiti da pažljivo pročitaju „Upute za uporabu“ prije nego prvi puta počnu koristiti Adempas te prije primjene svake doze. Bolesnik mora progutati cijelu dozu lijeka.

Detaljne upute za uporabu nalaze se na kraju upute o lijeku.

Hrana

Riocigvat se općenito može uzimati s hranom ili bez nje. Za bolesnike sklone hipotenziji, kao mjera predostrožnosti, ne preporučuje se izmjenjivanje uzimanja riocigvata nakon jela i natašte zbog povišenih vršnih razina riocigvata u plazmi kad se uzme natašte u odnosu na one kad se uzme nakon jela (vidjeti dio 5.2).

• Istodobna primjena s inhibitorima PDE-5 (kao što su sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C).

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Trudnoća (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.6).

• Istodobna primjena s nitratima ili donorima dušičnog oksida (kao što je amilnitrit) u bilo kojem obliku, uključujući rekreacijske droge, tzv. „poppers“ (vidjeti dio 4.5).

• Istodobna primjena s drugim stimulatorima topljive gvanilat-ciklaze.

• Početak liječenja

  • djece u dobi od 6 do < 12 godina sa sistoličkim krvnim tlakom < 90 mmHg

  • bolesnika u dobi od ≥ 12 do < 18 godina sa sistoličkim krvnim tlakom < 95 mmHg

• Bolesnici s plućnom hipertenzijom povezanom s idiopatskim intersticijskim pneumonijama (PH-IIP) (vidjeti dio 5.1).

U plućnoj arterijskoj hipertenziji, ispitivanja s riocigvatom provedena su većinom u idiopatskom ili nasljednom PAH-u i PAH-u povezanom s bolešću vezivnog tkiva. Ne preporučuje se primjena riocigvata u drugim oblicima PAH-a koji nisu ispitani (vidjeti dio 5.1).

Plućna venookluzivna bolest

Plućni vazodilatatori mogu značajno pogoršati kardiovaskularno stanje bolesnika s plućnom venookluzivnom bolešću (PVOB). Stoga se ne preporučuje primjena riocigvata u takvih bolesnika. Ako nastanu znakovi plućnog edema, potrebno je razmotriti mogućnost povezanosti s PVOB-om i prekinuti liječenje riocigvatom.

Krvarenje u dišnom sustavu

U bolesnika s plućnom hipertenzijom povećana je vjerojatnost krvarenja u dišnom sustavu, osobito u bolesnika koji primaju antikoagulantnu terapiju. Preporučuje se pažljiv nadzor bolesnika koji uzimaju antikoagulanse, sukladno uobičajenoj medicinskoj praksi.

Liječenje riocigvatom može dodatno pojačati rizik od ozbiljnog i smrtonosnog krvarenja u dišnom sustavu, osobito ako su prisutni čimbenici rizika, kao što su nedavne epizode ozbiljne hemoptize uključujući one liječene embolizacijom bronhalnih arterija. Riocigvat je potrebno izbjegavati u bolesnika s ozbiljnom hemoptizom u anamnezi ili onih u kojih je prethodno napravljena embolizacija bronhalnih arterija. U slučaju krvarenja u dišnom sustavu, liječnik koji propisuje lijek mora redovito procjenjivati omjer koristi i rizika od nastavka liječenja.

Ozbiljno krvarenje nastupilo je u 2,4% (12/490) bolesnika koji su uzimali riocigvat u usporedbi s 0/214 bolesnika koji su primali placebo. Ozbiljna hemoptiza nastupila je u 1% (5/490) bolesnika koji su uzimali riocigvat u usporedbi s 0/214 bolesnika koji su primali placebo, uključujući jedan događaj sa smrtnim ishodom. Ozbiljni hemoragijski događaji također su uključivali 2 bolesnice s vaginalnom hemoragijom, 2 bolesnika s krvarenjem na mjestu katetera i po jednog s subduralnim hematomom, hematemezom i intraabdominalnim krvarenjem.

Hipotenzija

Riocigvat ima vazodilatacijska svojstva koja mogu dovesti do sniženja krvnog tlaka. Prije propisivanja riocigvata, liječnici moraju pažljivo razmotriti mogu li vazodilatacijski učinci štetno utjecati na bolesnike s određenim osnovnim bolestima (npr. bolesnike na antihipertenzivnoj terapiji ili s hipotenzijom u mirovanju, hipovolemijom, teškom opstrukcijom izgonskog dijela lijeve klijetke ili poremećajem funkcije autonomnog živčanog sustava).

Riocigvat se ne smije primjenjivati u bolesnika sa sistoličkim krvnim tlakom nižim od 95 mmHg (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Podaci za odrasle bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) su ograničeni, a podataka za bolesnike na dijalizi nema, pa se stoga riocigvat ne preporučuje u tih bolesnika. Bolesnici s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega bili su uključeni u glavna ispitivanja. U tih je bolesnika povećana izloženost riocigvatu (vidjeti dio 5.2). Postoji veći rizik od hipotenzije u ovih bolesnika pa je titraciji doze u pojedinog bolesnika potrebno pristupiti osobito pažljivo.

Oštećenje funkcije jetre

Nema iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C); riocigvat je kontraindiciran u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.3). Farmakokinetički podaci pokazuju da je u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) opažena povećana izloženost riocigvatu (vidjeti dio 5.2). Potreban je poseban oprez tijekom titracije doze u pojedinog bolesnika.

Nema kliničkog iskustva s riocigvatom u bolesnika s povišenim vrijednostima jetrenih aminotransferaza (> 3 x gornje granice normale (GGN)) ili povećanim direktnim bilirubinom (> 2 x GGN) prije početka liječenja; riocigvat se ne preporučuje u ovih bolesnika.

Trudnoća/kontracepcija

Adempas je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Stoga bolesnice reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju. Preporučuju se testovi na trudnoću svaki mjesec.

Pušači

U usporedbi s nepušačima, pušači imaju smanjene koncentracije riocigvata u plazmi. U bolesnika koji počnu ili prestanu pušiti tijekom liječenja može biti potrebna prilagodba doze tijekom liječenja riocigvatom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Adempas sadrži natrijev benzoat

Granule za oralnu suspenziju sadrže 1,8 mg natrijevog benzoata (E 211) u jednom ml oralne suspenzije.

Adempas sadrži natrij

Granule za oralnu suspenziju sadrže 0,5 mg natrija u jednom ml oralne suspenzije. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po ml oralne suspenzije, tj. zanemarive količine natrija.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Stoga apsolutni opseg interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Za pedijatrijsku populaciju treba uzeti u obzir podatke o interakcijama u odraslih i upozorenja u dijelu 4.4.

Farmakodinamičke interakcije

Nitrati

U jednom kliničkom ispitivanju najviša doza riocigvata (tablete od 2,5 mg 3 puta na dan) pojačala je učinak na sniženje krvnog tlaka sublingualnog nitroglicerina (0,4 mg) uzetog 4 i 8 sati kasnije. Stoga je istodobna primjena riocigvata s nitratima ili donorima dušičnog oksida (kao što je amilnitrit) u bilo kojem obliku, uključujući rekreacijske droge, tzv. „poppers“, kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Inhibitori PDE-5

Pretklinička ispitivanja na životinjskim modelima pokazala su aditivni učinak riocigvata u kombinaciji sa sildenafilom ili vardenafilom na sniženje sistemskog krvnog tlaka. Kod viših su doza u nekim slučajevima bili opaženi i više nego aditivni učinci na sistemski krvni tlak.

U jednom eksplorativnom ispitivanju interakcija u 7 bolesnika s PAH-om na stabilnom liječenju sildenafilom (20 mg 3 puta na dan) pokazalo se da jednostruke doze riocigvata (0,5 mg i 1 mg uzastopno) imaju aditivne hemodinamske učinke. Doze iznad 1 mg riocigvata nisu bile ispitane u ovom ispitivanju.

Provedeno je 12-tjedno kombinirano ispitivanje u 18 bolesnika s PAH-om na stabilnom liječenju sildenafilom (20 mg 3 puta na dan) i riocigvatom (1,0 mg do 2,5 mg 3 puta na dan) u usporedbi sa samo sildenafilom. U dugoročnom nastavku ovog ispitivanja (nekontroliranom) istodobna primjena sildenafila i riocigvata dovela je do visoke stope prekida liječenja, pretežno zbog hipotenzije. Nije bilo dokaza da ova kombinacija ima povoljan klinički učinak u ispitivanoj populaciji.

Istodobna primjena riocigvata s inhibitorima PDE-5 (kao što su sildenafil, tadalafil i vardenafil) je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

RESPITE je bilo nekontrolirano ispitivanje u trajanju od 24 tjedna, kojim se ispitivao prelazak s inhibitora PDE-5 na riocigvat, u 61 odraslog bolesnika s PAH-om na stabilnoj terapiji inhibitorima PDE-5. Svi bolesnici bili su WHO funkcionalna klasa III i njih 82% primilo je osnovnu terapiju

antagonistom endotelinskih receptora (ERA). Za prelazak s inhibitora PDE-5 na riocigvat, medijan vremena bez liječenja za sildenafil bio je 1 dan, a za tadalafil 3 dana. Sveukupno, sigurnosni profil opažen u ispitivanju bio je usporediv s onim iz pivotalnih ispitivanja, bez ozbiljnih nuspojava zabilježenih tijekom prijelaznog razdoblja.

Šest bolesnika (10%) imalo je najmanje jedan događaj kliničkog pogoršanja, uključujući 2 smrtna slučaja nevezana uz ispitivani lijek. Promjene u odnosu na početne vrijednosti navode na korisno djelovanje u određenih bolesnika, npr. poboljšanje u 6MWD (+31m), vrijednostima N-terminalnog fragmenta prohormona moždanog natriuretskog peptida (od engl. N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT-proBNP) (-347 pg/ml), postotna distribucija WHO funkcionalne klase I/II/III/IV (2 % / 52 % / 46 % / 0 %) i srčanog indeksa (+ 0,3 l/min/m²).

Stimulatori topljive gvanilat-ciklaze

Istodobna primjena riocigvata s drugim stimulatorima topljive gvanilat-ciklaze je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Varfarin/fenprokumon

Istodobno liječenje riocigvatom i varfarinom nije promijenilo protrombinsko vrijeme inducirano antikoagulansom. Ne očekuje se ni da će istodobna primjena riocigvata s drugim derivatima kumarina (npr. fenprokumonom) promijeniti protrombinsko vrijeme.

Nedostatak farmakokinetičkih interakcija između riocigvata i supstrata CYP2C9 varfarina dokazan je

in vivo.

Acetilsalicilatna kiselina

Riocigvat nije pojačao učinak acetilsalicilatne kiseline na vrijeme krvarenja niti utjecao na agregaciju trombocita u ljudi.

Učinci drugih lijekova na riocigvat

Riocigvat se uglavnom uklanja putem oksidativnog metabolizma posredovanog citokromom P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), izravnim izlučivanjem riocigvata u neizmijenjenom obliku putem žuči/stolice i izlučivanjem riocigvata u neizmijenjenom obliku preko bubrega putem glomerularne filtracije.

Istodobna primjena s jakim inhibitorima više puteva CYP-a i P-gp/BCRP-a

Istodobna primjena riocigvata s jakim inhibitorima više puteva CYP-a i P-gp/BCRP-a, kao što su azolni antimikotici (npr. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) ili inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir) rezultira izraženim povećanjem izloženosti riocigvatu: istodobna primjena HAART (engl. highly active antiretroviral therapy, HAART) kombinacija dovela je do povećanja srednje vrijednosti AUC-a riocigvata do oko 160% te približno 30%-tnog povećanja srednje vrijednosti Cmax. Sigurnosni profil opažen u bolesnika s HIV infekcijom koji su uzeli jednokratnu dozu od 0,5 mg riocigvata skupa s različitim kombinacijama anti-HIV lijekova korištenih u HAART-u, općenito je bio usporediv s drugim populacijama bolesnika. Istodobna primjena 400 mg ketokonazola jedanput na dan dovela je do 150%-tnog povećanja (raspon do 370%) srednje vrijednosti AUC-a riocigvata i 46%-tnog povećanja srednje vrijednosti Cmax. Terminalno poluvrijeme povećano je sa 7,3 na 9,2 sati, a ukupni klirens se smanjio s 6,1 na 2,4 l/h.

Procijenite omjer koristi i rizika za svakog bolesnika zasebno prije propisivanja riocigvata u bolesnika na stabilnim dozama jakih inhibitora više puteva CYP-a i P-gp/BCRP-a.

Kako bi se smanjio rizik od hipotenzije kad se započinje terapija riocigvatom u bolesnika na stabilnim dozama jakih inhibitora više puteva CYP-a (osobito CYP1A1 i CYP3A4) i P-gp-a/BCRP-a, razmotrite primjenu smanjene početne doze. Preporučuje se praćenje tih bolesnika na znakove i simptome hipotenzije (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika na stabilnim dozama riocigvata, ne preporučuje se uvođenje jakih inhibitora više putova CYP-a i P-gp/BCRP-a, jer se ne može dati preporuka o doziranju zbog ograničenih podataka. Potrebno je razmotriti druge terapijske opcije.

Istodobna primjena s inhibitorima CYP1A1, UGT1A1 and UGT1A9

Od rekombinantnih izooblika CYP-a ispitivanih in vitro, CYP1A1 najučinkovitije je katalizirao stvaranje glavnog metabolita riocigvata. Ustanovljeno je da je razred inhibitora tirozin kinaze potentan inhibitor CYP1A1, među kojima su erlotinib i gefitinib pokazali najveću inhibicijsku potentnost

in vitro. Stoga bi interakcije između lijekova putem inhibicije CYP1A1 mogle dovesti do povećane izloženosti riocigvatu, osobito u pušača (vidjeti dio 5.2). Jaki inhibitori CYP1A1 moraju se primjenjivati s oprezom.

Inhibitori UDP-glikoziltransferaza (UGT) 1A1 i 1A9 mogu potencijalno povećati izloženost metabolitu riocigvata M1, koji je farmakološki aktivan (farmakološka aktivnost: 1/10 do 1/3 aktivnosti riocigvata). Kod istodobne primjene ovih tvari slijedite preporuke o titraciji doze (vidjeti dio 4.2).

Istodobna primjena s drugim inhibitorima CYP-a i P-gp-a/BCRP-a

Lijekovi koji jako inhibiraju P-gp/BCRP, poput imunosupresiva ciklosporina A, moraju se primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 5.2).

Istodobna primjena s lijekovima koji povisuju pH u želucu

Riocigvat pokazuje smanjenu topljivost u neutralnom pH naspram kiselog medija. Istodobno liječenje lijekovima koji povećavaju pH u gornjem dijelu gastrointestinalnog sustava mogu dovesti do smanjene bioraspoloživosti riocigvata nakon peroralne primjene.

Istodobna primjena antacida aluminijevog hidroksida / magnezijevog hidroksida smanjila je srednju vrijednost AUC riocigvata za 34%, a srednju vrijednost Cmax za 56% (vidjeti dio 4.2). Primijenite antacide u razmaku od najmanje 2 sata prije ili 1 sata nakon riocigvata.

Istodobna primjena s induktorima CYP3A4

Bosentan, zabilježen kao umjereni induktor CYP3A4, doveo je do sniženja koncentracije riocigvata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s PAH-om za 27% (vidjeti dijelove 4.1 i 5.1). Kod istodobne primjene s bosentanom slijedite preporuke o titraciji doze (vidjeti dio 4.2).

Istodobna primjena riocigvata s jakim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitonom ili gospinom travom) također može dovesti do sniženja koncentracije riocigvata u plazmi. Kod istodobne primjene s jakim induktorima CYP3A4 slijedite preporuke o titraciji doze (vidjeti dio 4.2).

Pušenje

U pušača je izloženost riocigvatu smanjena za 50-60% (vidjeti dio 5.2). Stoga se bolesnicima savjetuje da prestanu pušiti (vidjeti dio 4.2).

Učinci riocigvata na druge lijekove

Riocigvat i njegov glavni metabolit jaki su inhibitori CYP1A1 in vitro i stoga se ne mogu isključiti klinički važne interakcije između istodobno primijenjenih lijekova koji se u značajnoj mjeri uklanjaju biotransformacijom posredovanom CYP1A1, kao što su erlotinib ili granizetron.

Riocigvat i njegov glavni metabolit nisu inhibitori niti induktori glavnih izooblika CYP-a (uključujući CYP3A4) ili transportere (npr. P-gp/BCRP) in vitro pri terapijskim koncentracijama u plazmi.

Bolesnice ne smiju zatrudnjeti za vrijeme liječenja riocigvatom (vidjeti dio 4.3). Riocigvat (2,5 mg 3 puta dnevno) nije imao klinički značajan učinak na plazmatsku razinu kombiniranih oralnih kontraceptiva koji sadrže levonorgestrel i etinilestradiol kada se istodobno primijenio zdravim dobrovoljkama. S obzirom na ovo ispitivanje i na to da riocigvat nije induktor ikojeg značajnog metaboličkog enzima, također se ne očekuju farmakokinetičke interakcije s drugim hormonskim kontraceptivima.

Žene u reproduktivnoj dobi / kontracepcija

Žene i adolescentice u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja riocigvatom.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni riocigvata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost i prijenos preko posteljice (vidjeti dio 5.3). Stoga je riocigvat kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Preporučuju se testovi na trudnoću svaki mjesec.

Dojenje

Nema dostupnih podataka o primjeni riocigvata u dojilja. Podaci pokazuju da se riocigvat izlučuje u majčino mlijeko kod životinja. Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, riocigvat se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja ovim lijekom.

Plodnost

Nisu provedena posebna ispitivanja riocigvata u ljudi da bi se procijenili učinci na plodnost. U ispitivanju reproduktivne toksičnosti na štakorima opažena je smanjena težina testisa, ali nije bilo učinaka na plodnost (vidjeti dio 5.3). Važnost ovog nalaza za ljude nije poznata.

Riocigvat umjereno utječe na sposobnost upravljanja biciklom i vozilima te na sposobnost rada sa strojevima. Zabilježena je omaglica koja može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8). Bolesnici moraju biti svjesni kako reagiraju na ovaj lijek prije upravljanja biciklom i vozilima ili rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost riocigvata u odraslih procijenjena je u ispitivanjima faze III u 650 bolesnika s KTEPH-om i PAH-om koji su primili najmanje jednu dozu riocigvata (vidjeti dio 5.1). Tijekom duljeg praćenja u nekontroliranim dugotrajnim nastavcima ispitivanja, sigurnosni profil bio je sličan profilu opaženom u placebom kontroliranim ispitivanjima faze III.

Većina nuspojava uzrokovana je opuštanjem stanica glatkih mišića u krvnim žilama ili gastrointestinalnom traktu.

Najčešće zabilježene nuspojave, koje nastaju u ≥ 10% bolesnika liječenih riocigvatom (u dozi do 2,5 mg 3 puta na dan), bile su glavobolja, omaglica, dispepsija, periferni edemi, mučnina, proljev i povraćanje.

U bolesnika s KTEPH-om ili PAH-om liječenih riocigvatom opaženi su ozbiljna hemoptiza i krvarenje u pluća, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Čini se da riocigvat ima sličan sigurnosni profil u bolesnika s KTEPH-om i PAH-om pa su stoga nuspojave utvrđene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u trajanju od 12 i 16 tjedana prikazane objedinjenom učestalošću u niže navedenoj tablici (vidjeti tablicu 3).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave zabilježene uz riocigvat navedene su u sljedećoj tablici prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se definira na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3: Nuspojave zabilježene uz riocigvat u odraslih bolesnika u ispitivanjima faze III (objedinjeni podaci iz ispitivanja CHEST 1 i PATENT 1)

* u dugotrajnim nekontroliranim nastavcima ispitivanja zabilježeno je plućno krvarenje sa smrtnim ishodom

Pedijatrijski bolesnici

Sigurnost riocigvata ispitana je u 24 pedijatrijska bolesnika u dobi od 6 do < 18 godina u otvorenom, nekontroliranom ispitivanju (PATENT-CHILD) u trajanju od 24 tjedna koje se sastojalo od faze individualne titracije doze počevši od 1 mg (prilagođeno prema tjelesnoj težini) tijekom 8 tjedana i faze održavanja u trajanju do 16 tjedana (vidjeti dio 4.2), nakon čega je slijedila neobavezna faza dugoročnog produžetka ispitivanja. Najčešće nuspojave, uključujući one u fazi dugoročnog produžetka ispitivanja, bile su hipotenzija i glavobolja koje su se pojavile u 4/24 odnosno 2/24 bolesnika.

Sveukupno, podaci o sigurnosti primjene odgovaraju sigurnosnom profilu opaženom u odraslih. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U odraslih je zabilježeno nehotično predoziranje ukupnim dnevnim dozama od 9 do 25 mg riocigvata između 2 i 32 dana. Nuspojave su bile slične onima koje se opažaju pri nižim dozama (vidjeti dio 4.8).

U slučaju predoziranja potrebno je primijeniti standardne potporne mjere prema potrebi. U slučaju naglašene hipotenzije, može biti potrebna aktivna kardiovaskularna potpora.

Budući da se riocigvat u visokom postotku veže za proteine plazme, ne očekuje se da se može ukloniti dijalizom.