Pemetrexed Accord 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Pemetrexed 100 mg
Maligni pleuralni mezoteliom
Pemetrexed Accord je u kombinaciji s cisplatinom indicirana za liječenje bolesnika s neoperabilnim
malignim pleuralnim mezoteliomom koji prethodno nisu primali kemoterapiju.
Rak pluća nemalih stanica
Pemetrexed Accord je u kombinaciji s cisplatinom indicirana u prvoj liniji liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice (vidjeti dio 5.1).
Pemetrexed Accord je indicirana kao monoterapija u terapiji održavanja lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka pluća nemalih stanica kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice u bolesnika u kojih bolest nije napredovala neposredno nakon kemoterapije na bazi platine (vidjeti dio 5.1).
Pemetrexed Accord je indicirana kao monoterapija u drugoj liniji liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice (vidjeti dio 5.1).
Pemetrexed Accord se smije primjenjivati samo pod nadzorom liječnika koji je obučen za primjenu
antitumorske kemoterapije.
Doziranje
Pemetrexed Accord u kombinaciji s cisplatinom
Preporučena doza lijeka Pemetrexed Accord je 500 mg/m2 tjelesne površine, a primjenjuje se u obliku intravenske infuzije tijekom 10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Preporučena doza cisplatina je 75 mg/m2 tjelesne površine, a primjenjuje se infuzijom u trajanju od dva sata, približno 30 minuta nakon završetka infuzije pemetrekseda, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Prije i/ili nakon primjene cisplatina bolesnici moraju primiti odgovarajući antiemetik i primjerenu hidrataciju (vidjeti i posebne preporuke za doziranje u sažetku opisa svojstava lijeka za cisplatin).
Pemetrexed Accord u monoterapiji
U bolesnika koji se liječe zbog raka pluća nemalih stanica nakon prethodne kemoterapije preporučena doza lijeka Pemetrexed Accord iznosi 500 mg/m2 tjelesne površine, a primjenjuje se u obliku intravenske infuzije tijekom 10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa.
Protokol za premedikaciju
Kako bi se smanjila incidencija i težina kožnih reakcija, bolesnik mora primiti kortikosteroid dan prije,
na sam dan i dan nakon primjene pemetrekseda. Doza kortikosteroida mora biti ekvivalentna dozi od 4 mg deksametazona primijenjenog peroralno dvaput na dan (vidjeti dio 4.4).
Kako bi se smanjila toksičnost, bolesnici koji se liječe pemetreksedom moraju primati i vitaminsku nadoknadu (vidjeti dio 4.4). Bolesnici moraju svakodnevno peroralno koristiti folnu kiselinu ili multivitaminski pripravak koji sadrži folnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma). Bolesnici moraju uzeti najmanje pet doza folne kiseline tijekom sedam dana koji prethode prvoj dozi pemetrekseda te je moraju nastaviti koristiti za cijelog trajanja liječenja i još 21 dan nakon posljednje doze pemetrekseda. Bolesnici moraju također primiti i intramuskularnu injekciju vitamina B12 (1000 mikrograma) u tjednu prije prve doze pemetrekseda te nakon toga jedanput svaka tri ciklusa. Sljedeće injekcije vitamina B12 mogu se davati istog dana kada i pemetreksed.
Nadzor
U bolesnika koji primaju pemetreksed prije svake se doze mora provesti kontrola kompletne krvne slike, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku (DKS) te broj trombocita. Prije svake kemoterapije moraju se provesti laboratorijske krvne pretrage kako bi se ocijenila funkcija bubrega i jetre. Prije početka svakog ciklusa kemoterapije bolesnici moraju imate sljedeće vrijednosti laboratorijskih parametara: apsolutni broj neutrofila (ABN) mora biti ≥ 1500 stanica/mm3, a broj trombocita mora biti
≥ 100 000 stanica/mm3.
Klirens kreatinina mora biti ≥ 45 ml/min.
Vrijednost ukupnog bilirubina mora biti ≤ 1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti. Vrijednosti alkalne fosfataze (ALP), aspartat aminotransferaze (AST ili SGOT) i alanin aminotransferaze (ALT ili SGPT) moraju biti ≤ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti. Prihvatljive su vrijednosti alkalne fosfataze, AST-a i ALT-a od ≤ 5 puta iznad gornje granice normale ako je jetra zahvaćena tumorom.
Prilagodbe doze
Prilagođavanje doze na početku svakog sljedećeg ciklusa mora se temeljiti na najnižem broju krvnih stanica ili najvećoj nehematološkoj toksičnosti u prethodnom ciklusu kemoterapije. Ciklus se može
odgoditi kako bi se bolesniku omogućilo dovoljno vremena za oporavak. Nakon oporavka bolesnika treba ponovno liječiti prema smjernicama za primjenu lijeka Pemetrexed Accord u monoterapiji ili u kombinaciji s cisplatinom, prikazanima u Tablicama 1, 2 i 3.
| Tablica 1 - Tablica za prilagodbu doze lijeka Pemetrexed Accord (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina - hematološka toksičnost | |
| Najniži ABN < 500 /mm3 i najniži brojtrombocita ≥ 50 000 /mm3 | 75% prethodne doze (i lijeka PemetrexedAccord i cisplatina) |
| Najniži broj trombocita < 50 000 /mm3 bezobzira na najniži ABN | 75% prethodne doze (i lijeka Pemetrexed Accord i cisplatina) |
| Najniži broj trombocita < 50 000/mm3 uzkrvarenjea, bez obzira na najniži ABN | 50% prethodne doze (i lijeka PemetrexedAccord i cisplatina) |
a Ovi kriteriji odgovaraju definiciji krvarenja stupnja ≥ 2 prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti
Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998).
Razvije li se u bolesnika nehematološka toksičnost stupnja ≥ 3 (osim neurotoksičnosti), primjena lijeka Pemetrexed Accord mora se prekinuti dok se vrijednosti ne vrate na razinu prije liječenja ili nižu. Potom se liječenje može nastaviti prema smjernicama u Tablici 2.
| Tablica 2 - Tablica za prilagodbu doze lijeka Pemetrexed Accord (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina - nehematološka toksičnost a,b | ||
| Doza lijeka Pemetrexed Accord(mg/m2) | Doza cisplatina (mg/m2) | |
| Bilo koja toksičnost stupnja 3 ili 4 osim mukozitisa | 75% prethodne doze | 75% prethodne doze |
| Svaki proljev koji zahtijevahospitalizaciju (bez obzira na stupanj) ili proljev stupnja 3 ili 4 | 75% prethodne doze | 75% prethodne doze |
| Mukozitis stupnja 3 ili 4 | 50% prethodne doze | 100% prethodne doze |
a Zajednički kriteriji toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998)
b Osim neurotoksičnosti
Preporučena prilagodba doze lijeka Pemetrexed Accord i cisplatina u slučaju neurotoksičnosti
navedena je u Tablici 3. Liječenje se mora prekinuti ako se ustanovi neurotoksičnost stupnja 3 ili 4.
| Tablica 3 - Tablica za prilagodbu doze lijeka Pemetrexed Accord (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina - neurotoksičnost | ||
| CTC a stupanj | Doza lijeka Pemetrexed Accord (mg/m2) | Doza cisplatina (mg/m2) |
| 0 – 1 | 100% prethodne doze | 100% prethodne doze |
| 2 | 100% prethodne doze | 50% prethodne doze |
a Zajednički kriteriji toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998)
Liječenje lijekom Pemetrexed Accord se mora obustaviti ako se u bolesnika pojavi bilo kakva hematološka ili nehematološka toksičnost stupnja 3 ili 4 nakon dvaju sniženja doze, odnosno odmah ako se ustanovi neurotoksičnost stupnja 3 ili 4.
Posebne populacije Starije osobe
U kliničkim ispitivanjima nije bilo naznaka da bolesnici u dobi od 65 ili više godina imaju veći rizik nuspojava u usporedbi s bolesnicima mlađima od 65 godina. Nisu potrebna druga sniženja doze osim onih preporučenih za sve bolesnike.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Pemetrexed Accord u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju malignog
pleuralnog mezotelioma i raka pluća nemalih stanica.
Bolesnici s oštećenjem bubrega (serumski klirens izračunat standardnom Cockcroftovom i Gaultovom formulom ili metodom mjerenja brzine glomerularne filtracije Tc99m-DPTA): Pemetreksed se prvenstveno eliminira putem bubrega u nepromijenjenom obliku. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s klirensom kreatinina ≥ 45 ml/min nisu bile potrebne druge prilagodbe doze osim onih preporučenih za sve bolesnike. Nema dovoljno podataka o primjeni pemetrekseda u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min; stoga se u tih bolesnika ne preporučuje primjena pemetrekseda (vidjeti dio 4.4).
Bolesnici s oštećenjem jetre: Nije utvrđen odnos između vrijednosti AST-a (SGOT-a), ALT-a (SGPT-a) odnosno ukupnog bilirubina i farmakokinetike pemetrekseda. Međutim, nisu posebno ispitivani bolesnici s oštećenjem jetre u kojih je vrijednost bilirubina bila > 1,5 puta iznad gornje granice normale i/ili vrijednost aminotransferaza > 3,0 puta iznad gornje granice normale (bez metastaza u jetri) odnosno > 5,0 puta iznad gornje granice normale (uz metastaze u jetri).
Način primjene
Pemetrexed Accord primjenjuje se intravenski. Pemetrexed Accord se mora primjenjivati u obliku intravenske infuzije u trajanju od 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa.
Za mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka Pemetrexed Accord, vidjeti dio 6.6.
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka Pemetrexed Accord prije primjene, vidjeti dio 6.6.
Pemetreksed može suprimirati funkciju koštane srži, što se očituje neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom (ili pancitopenijom) (vidjeti dio 4.8). Mijelosupresija predstavlja toksičnost koja obično ograničava dozu. U bolesnika se tijekom liječenja moraju pratiti pokazatelji mijelosupresije i pemetreksed se ne smije davati sve dok apsolutni broj neutrofila (ABN) ne bude ≥ 1500 stanica/mm3, a broj trombocita ≥ 100 000 stanica/mm3. Smanjenja doze u sljedećim ciklusima temelje se na najnižim vrijednostima apsolutnog broja neutrofila i trombocita te najvećoj nehematološkoj toksičnosti iz prethodnog ciklusa (vidjeti dio 4.2).
Manja toksičnost te smanjenje hematološke i nehematološke toksičnosti stupnja 3/4, poput neutropenije, febrilne neutropenije i infekcija praćenih neutropenijom stupnja 3/4 prijavljene su kada je primijenjeno prethodno liječenje folatnom kiselinom i vitaminom B12. Stoga se sve bolesnike koji se liječe pemetreksedom mora uputiti da uzimaju folatnu kiselinu i vitamin B12 kao profilaktičku mjeru za smanjenje toksičnosti povezane s liječenjem (vidjeti dio 4.2).
Prijavljene su kožne reakcije u bolesnika koji prije početka liječenja nisu uzimali kortikosteroid. Prethodnim davanjem deksametazona (ili ekvivalentnog lijeka) mogu se smanjiti incidencija i težina kožnih reakcija (vidjeti dio 4.2).
Nije ispitan dovoljan broj bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 45 ml/min. Stoga se primjena pemetrekseda u bolesnika s klirensom kreatinina < 45 ml/min ne preporučuje (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega (klirens kreatinina od 45 do 79 ml/min) moraju izbjegavati uzimanje nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL-a) poput ibuprofena i acetilsalicilatne kiseline (> 1,3 g na dan) 2 dana prije, na sam dan i 2 dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti
dio 4.5).
U bolesnika s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega koji mogu biti liječeni pemetreksedom, uzimanje nesteroidnih protuupalnih lijekova s dugim poluvremenom eliminacije mora se prekinuti najmanje 5 dana prije, na sam dan i najmanje 2 dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.5).
Tijekom primjene pemetrekseda samog ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima prijavljeni su ozbiljni bubrežni događaji, uključujući akutno zatajenje bubrega. Mnogi bolesnici u kojih se to dogodilo imali su podležeće čimbenike rizika za razvoj bubrežnih događaja, uključujući dehidraciju, prethodno postojeću hipertenziju ili dijabetes. Pri primjeni pemetrekseda samog ili u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet također su prijavljeni nefrogeni dijabetes insipidus i renalna tubularna nekroza. Većina ovih događaja povukla se nakon prestanka primjene pemetrekseda. Potrebno je redovito praćenje bolesnika zbog moguće pojave akutne tubularne nekroze, smanjenja funkcije bubrega te znakova i simptoma nefrogenog dijabetesa insipidusa (npr. hipernatremija).
Nije sasvim jasno kako na pemetreksed utječu tekućine u transcelularnom prostoru, primjerice pleuralni izljev ili ascites. U ispitivanju pemetrekseda faze II u 31 bolesnika sa solidnim tumorom i stabilnom tekućinom u transcelularnom prostoru nije uočena razlika u koncentracijama pemetrekseda u plazmi normaliziranima za dozu, kao ni u klirensu pemetrekseda, u usporedbi s bolesnicima koji nisu imali nakupljanje tekućine u transcelularnom prostoru. Stoga prije početka liječenja pemetreksedom treba razmotriti drenažu tekućine iz transcelularnog prostora, no ona možda neće biti nužna.
Uočena je teška dehidracija zbog gastrointestinalne toksičnosti kod primjene pemetrekseda u kombinaciji s cisplatinom. Iz tog razloga bolesnici moraju primiti odgovarajući antiemetik i prikladnu hidrataciju prije i/ili nakon primjene terapije.
Tijekom kliničkih ispitivanja pemetrekseda manje su često prijavljeni ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda te cerebrovaskularni događaji, obično onda kad se lijek davao u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekom. U većine bolesnika u kojih su opaženi takvi događaji od ranije su postojali kardiovaskularni čimbenici rizika (vidjeti dio 4.8).
U onkoloških je bolesnika imunološki status često oslabljen. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena živih atenuiranih cjepiva (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Pemetreksed može izazvati oštećenja gena. Spolno zrelim muškarcima preporučuje se da ne začinju dijete tijekom liječenja i do tri mjeseca po njegovu završetku. Preporučuje se primjena kontracepcijskih mjera ili apstinencija. Budući da liječenje pemetreksedom može izazvati trajnu neplodnost, muškarcima se preporučuje da prije početka liječenja potraže savjet o pohrani sperme.
Žene generativne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja
pemetreksedom i šest mjeseci po završetku liječenja (vidjeti dio 4.6).
Prijavljeni su slučajevi radijacijskog pneumonitisa u bolesnika koji su prije, tijekom ili poslije terapije pemetreksedom liječeni zračenjem. Treba obratiti posebnu pozornost na te bolesnike i uz oprez primjenjivati druge lijekove koji povećavaju osjetljivost na zračenje.
Prijavljeni su slučajevi radijacijskog „recall“ dermatitisa u bolesnika koji su primali radioterapiju prije više tjedana ili godina.
Pomoćne tvari
Pemetrexed Accord 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici tj. zanemarive količine natrija.
Pemetrexed Accord 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Ovaj lijek sadrži 54 mg natrija po bočici, što odgovara 2,7 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g
natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Pemetrexed Accord 1000 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Ovaj lijek sadrži 108 mg natrija po bočici, što odgovara 5,4 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g
natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Pemetreksed se uglavnom eliminira u nepromijenjenu obliku putem bubrega, tubularnom sekrecijom i u manjoj mjeri glomerularnom filtracijom. Istodobna primjena s nefrotoksičnim lijekovima (npr. aminoglikozidom, diureticima Henleove petlje, spojevima platine, ciklosporinom) može rezultirati odgođenim klirensom pemetrekseda. Kod primjene ove kombinacije potreban je oprez. Ako je potrebno, treba pažljivo nadzirati klirens kreatinina.
Istodobna primjena pemetrekseda s inhibitorima OAT3 (prijenosnik organskih aniona 3) (npr. probenecid, penicilin, inhibitori protonske pumpe (IPP)) rezultira odgođenim klirensom pemetrekseda. Potreban je oprez kada se ti lijekovi kombiniraju s pemetreksedom.
U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥ 80 ml/min) visoke doze nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL, npr. ibuprofen > 1600 mg na dan) i više doze acetilsalicilatne kiseline (≥ 1,3 g na dan) mogu smanjiti eliminaciju pemetrekseda i, posljedično povećati pojavu nuspojava izazvanih pemetreksedom. Stoga je nužan oprez pri istodobnoj primjeni pemetrekseda i viših doza NSAIL-a ili acetilsalicilatne kiseline u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina ≥ 80 ml/min).
U bolesnika s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega (klirens kreatinina od 45 do 79 ml/min) mora se izbjegavati istodobna primjena NSAIL-a (npr. ibuprofena) ili viših doza acetilsalicilatne kiseline dva dana prije, na sam dan i dva dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.4).
U nedostatku podataka o mogućim interakcijama s NSAIL s duljim poluvijekom, poput piroksikama ili rofekoksiba, u bolesnika s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega, njihova se istodobna primjena mora prekinuti najmanje pet dana prije, na sam dan i najmanje dva dana nakon primjene pemetrekseda (vidjeti dio 4.4). Ako je istodobna primjena NSAIL-a nužna, bolesnici se moraju pažljivo nadzirati kako bi se uočili eventualni znakovi toksičnosti, naročito mijelosupresije i gastrointestinalne toksičnosti.
Pemetreksed podliježe ograničenom jetrenom metabolizmu. Rezultati in vitro ispitivanja na ljudskim jetrenim mikrosomima pokazali su da pemetreksed vjerojatno neće izazivati klinički značajnu inhibiciju metaboličkog klirensa lijekova koji se metaboliziraju posredstvom CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.
Interakcije koje su zajedničke svim citotoksičnim lijekovima:
Zbog povećanog rizika od tromboze onkološkim se bolesnicima često daje antikoagulantna terapija. S obzirom na veliku intraindividualnu varijabilnost koagulacijskog statusa tijekom bolesti i mogućnost interakcije između peroralnih antikoagulansa i antitumorske kemoterapije, nužno je češće praćenje INR-a (internacionalnog normaliziranog omjera) ako se bolesnika odluči liječiti peroralnim antikoagulansima.
Kontraindicirana je istodobna primjena cjepiva protiv žute groznice zbog rizika od smrtonosne
generalizirane vakcinalne bolesti (vidjeti dio 4.3).
Ne preporučuje se istodobna primjena živih atenuiranih cjepiva (osim cjepiva protiv žute groznice, čija je istodobna primjena kontraindicirana), zbog rizika od sustavne bolesti koja može biti smrtonosna.
Rizik je veći u osoba koje su već imunokompromitirane zbog osnovne bolesti. Treba koristiti inaktivirano cjepivo, ako postoji (poliomijelitis) (vidjeti dio 4.4).
Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena
Pemetreksed može izazvati oštećenje gena. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu
metodu kontracepcije tijekom liječenja pemetreksedom i šest mjeseci po završetku liječenja. Spolno zrelim muškarcima preporučuje se da koriste učinkovitu metodu kontracepcije i ne začinju dijete tijekom liječenja i do tri mjeseca po njegovu završetku.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni pemetrekseda u trudnica, no sumnja se da pemetreksed, kao i ostali antimetaboliti, uzrokuje teške prirođene mane ako se primjenjuje tijekom trudnoće. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Pemetreksed se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako je to doista nužno i tek nakon što se pažljivo razmotre potrebe majke i mogući rizik za plod (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se pemetreksed u majčino mlijeko pa se mogu isključiti nuspojave na dojenče. Za vrijeme liječenja pemetreksedom dojenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Budući da liječenje pemetreksedom može uzrokovati trajnu neplodnost, muškarcima se preporučuje da prije početka liječenja potraže savjet o pohrani sperme.
Pemetrexed Accord nema značajan utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Ipak, prijavljeno je da pemetreksed može izazvati umor pa se bolesnike mora upozoriti da u tom slučaju ne upravljaju vozilima niti rukuju strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave povezane s primjenom pemetrekseda, kako u monoterapiji tako i u kombinaciji s drugim lijekovima, su supresija koštane srži, koja se očituje kao anemija, neutropenija, leukopenija ili trombocitopenija; i gastrointestinalna toksičnost, koja se očituje kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proljev, konstipacija, faringitis, mukozitis i stomatitis. Ostale nuspojave uključuju bubrežnu toksičnost, povišene vrijednosti aminotransferaza, alopeciju, umor, dehidraciju, osip, infekciju/sepsu i neuropatiju. Među rijetko zabilježene događaje ubrajaju se Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.
Tablični prikaz nuspojava
U Tablici 4 navedeni su štetni događaji povezani s pemetreksedom primijenjenim u monoterapiji ili u kombinaciji s cisplatinom, neovisno o uzročnoj povezanosti, koji su prijavljeni u pivotalnim registracijskim ispitivanjima (JMCH, JMEI, JMDB, JMEN i PARAMOUNT) i nakon stavljanja lijeka u promet.
Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Za određivanje učestalosti korištene su sljedeće kategorije: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) te nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 4. Učestalosti štetnih događaja svih stupnjeva težine (neovisno o uzročnoj povezanosti) prijavljenih u pivotalnim registracijskim ispitivanjima: JMEI (PEMETREKSED u odnosu na docetaksel), JMDB (PEMETREKSED i cisplatin u odnosu na GEMZAR i cisplatin), JMCH (PEMETREKSED plus cisplatin u odnosu na cisplatin), JMEN i PARAMOUNT (pemetreksed plus
najbolja potporna skrb u odnosu na placebo plus najbolju potpornu skrb) i nakon stavljanja lijeka u promet
| Klasifikacija organskih sustava (MedDRA) | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznataučestalost |
| Infekcije i infestacije | infekcijaa, faringitis | sepsab | upala dermisa i hipodermisa | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | neutropenija, leukopenija, snižene vrijednostihemoglobina | febrilna neutropenija, smanjen broj trombocita | pancitopenija | autoimuna hemolitička anemija | ||
| Poremećaji imunološkogsustava | preosjetljivost | anafilaktički šok | ||||
| Poremećajimetabolizma i prehrane | dehidracija | |||||
| Poremećaji živčanog sustava | poremećaj osjetaokusa, periferna motorička neuropatija,periferna senzorna neuropatija,omaglica | cerebrovaskularni incident, ishemijski moždani udar, intrakranijalno krvarenje | ||||
| Poremećajioka | konjunktivitis, suho oko, pojačano suzenje, suhi kerato-konjunktivitis, edem vjeđe,bolest očne površine | |||||
| Srčani poremećaji | zatajenje srca, aritmija | angina,infarkt miokarda, bolest koronarnih arterija, supraventrikularnaaritmija | ||||
| Krvožilni poremećaji | periferna ishemijac | |||||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | plućna embolija, intersticijski pneumonitisb,d | |||||
| Poremećaji probavnog sustava | stomatitis, anoreksija, povraćanje, proljev, mučnina | dispepsija, konstipacija, bol u abdomenu | krvarenje iz rektuma, krvarenje u probavnom sustavu, perforacija crijeva, ezofagitis,kolitise |
| Poremećaji jetre i žuči | povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti aspartataminotransferaze | Hepatitis | ||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip, ljuštenje kože | hiperpigmentacija, pruritus, multiformni eritem,alopecija, urtikarija | Eritem | Stevens-Johnsonov sindromb, toksična epidermalna nekrolizab, pemfigoid, bulozni dermatitis, stečena bulozna epidermoliza, eritematozni edemf, pseudocelulitis, dermatitis, ekcem,prurigo | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | smanjen klirens kreatinina, povišene vrijednosti kreatinina ukrvie | zatajenje bubrega, smanjena brzina glomerularne filtracije | nefrogeni dijabetes insipidus, renalna tubularna nekroza | |||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | umor | vrućica, bol, edem,bol u prsnom košu,upala sluznice | ||||
| Pretrage | povišenevrijednosti gama-glutamiltransferaze | |||||
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | radijacijski ezofagitis, radijacijski penumonitis | fenomen upalne reakcije na ozračenommjestu |
a praćena neutropenijom ili bez nje
b u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom
c koja je u nekim slučajevima dovela do nekroze ekstremiteta
d praćeni respiratornom insuficijencijom
e opaženo samo kod primjene u kombinaciji s cisplatinom
f pretežno donjih ekstremiteta
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Prijavljeni simptomi predoziranja uključuju neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju, mukozitis, senzornu polineuropatiju i osip. Očekivane komplikacije predoziranja uključuju supresiju koštane srži koja se manifestira neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom. Uz to je moguća i pojava infekcije, sa ili bez vrućice, te proljev i/ili mukozitis. Posumnja li se na predoziranje, treba pratiti krvnu sliku bolesnika i, prema potrebi, provesti potporno liječenje. U liječenju predoziranja pemetreksedom potrebno je razmotriti primjenu kalcijeva folinata/folinske kiseline.
Farmakološka svojstva - Pemetrexed 100 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, analozi folatne kiseline, ATK oznaka: L01BA04
Pemetreksed je protutumorski lijek s višestrukim antifolatnim djelovanjem koji djeluje tako da prekida ključne metaboličke procese ovisne o folatima neophodne za umnažanje stanica.
Ispitivanja in vitro pokazala su da pemetreksed djeluje antifolatno na više načina, inhibirajući timidilat sintetazu (TS), dihidrofolat reduktazu (DHFR) i glicinamid ribonukleotid formiltransferazu (GARFT), enzima ovisnih o folatima i ključnih za de novo biosintezu timidinskih i purinskih nukleotida.
Pemetreksed se u stanice prenosi i nosačima reduciranih folata i prijenosnim sustavom membranskih proteina koji vežu folate. Kad uđe u stanicu, pemetreksed se pod utjecajem enzima folilpoliglutamat sintetaze brzo i učinkovito pretvara u poliglutamatne oblike. Poliglutamatni oblici ostaju u stanici i još potentnije inhibiraju TS i GARFT. Stvaranje poliglutamata je proces ovisan o vremenu i koncentraciji, koji se odvija u tumorskim stanicama i, u manjoj mjeri, u zdravim tkivima. Poluvrijeme poliglutamatnih metabolita u stanicama je produljeno, zbog čega se produljuje i djelovanje lijeka na tumorske stanice.
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja pemetrekseda u svim
podskupinama pedijatrijske populacije za odobrene indikacije (vidjeti dio 4.2).
Klinička djelotvornost
Mezoteliom
EMPHACIS, multicentrično, randomizirano, jednostruko slijepo ispitivanje faze III pemetrexeda i cisplatina u odnosu na monoterapiju cisplatinom u bolesnika s malignim pleuralnim mezoteliomom koji nisu ranije primali kemoterapiju, pokazalo je da je u bolesnika liječenih pemetrexedom i cisplatinom medijan preživljenja bio 2,8 mjeseci dulji nego u bolesnika liječenih samo cisplatinom, što se smatra klinički značajnom razlikom.
Tijekom ispitivanja bolesnici su radi ublažavanja toksičnosti primali niske doze nadomjeska folatne kiseline i vitamina B12. Primarnom analizom rezultata ispitivanja obuhvaćeni su svi bolesnici koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala ispitivani lijek (randomizirani i liječeni bolesnici).
Provedena je analiza podskupine bolesnika koji su za cijelog trajanja liječenja u ispitivanju primali nadomjestak folatne kiseline i vitamina B12 (potpun nadomjestak). Rezultati tih analiza djelotvornosti su sažeti u tablici koja slijedi:
Tablica 5. Djelotvornost pemetrekseda + cisplatina u odnosu na monoterapiju cisplatinom u bolesnika s malignim pleuralnim mezoteliomom
| Randomizirani i liječeni | Bolesnici s potpunim | |||
| bolesnici | nadomjeskom | |||
| Parametar djelotvornosti | Pemetreksed/ cisplatin | Cisplatin | Pemetreksed/cisplatin | Cisplatin |
| (n = 226) | (n = 222) | (n = 168) | (n = 163) | |
| Medijan ukupnog preživljenja (mjeseci) | 12,1 | 9,3 | 13,3 | 10,0 |
| (95% CI) | (10,0 - 14,4) | (7,8 - 10,7) | (11,4 - 14,9) | (8,4 - 11,9) |
| Log-rang p-vrijednosta | 0,020 | 0,051 | ||
| Medijan vremena do progresije tumora(mjeseci) | 5,7 | 3,9 | 6,1 | 3,9 |
| (95% CI) | (4,9 - 6,5) | (2,8 - 4,4) | (5,3 - 7,0) | (2,8 - 4,5) |
| Log-rang p-vrijednosta | 0,001 | 0,008 | ||
| Vrijeme do prestanka odgovora naliječenje (mjeseci) | 4,5 | 2,7 | 4,7 | 2,7 |
| (95% CI) | (3,9 - 4,9) | (2,1 - 2,9) | (4,3 - 5,6) | (2,2 - 3,1) |
| Log-rang p-vrijednosta | 0,001 | 0,001 | ||
| Stopa ukupnog odgovorab | 41,3% | 16,7% | 45,5% | 19,6% |
| (95% CI) | (34,8 - 48,1) | (12,0 - 22,2) | (37,8 - 53,4) | (13,8 - 26,6) |
| Fisherova egzaktna p-vrijednosta | < 0,001 | < 0,001 | ||
Kratice: CI = interval pouzdanosti
a p-vrijednost se odnosi na usporedbu između dviju skupina bolesnika
b Skupina liječena kombinacijom pemetreksed/cisplatin, randomizirani i liječeni bolesnici (n = 225) i bolesnici s potpunim nadomjeskom (n = 167)
Primjenom ljestvice simptoma raka pluća (eng. Lung Cancer Symptom Scale) u skupini bolesnika liječenih kombinacijom pemetreksed/cisplatin (212 bolesnika) uočeno je statistički značajno poboljšanje klinički značajnih simptoma (bol i dispneja) povezanih s malignim pleuralnim mezoteliomom u odnosu na bolesnike liječene samo cisplatinom (218 bolesnika). Uočene su i statistički značajne razlike u nalazima testova plućne funkcije. Skupine su se razlikovale i po tome što se u bolesnika liječenih kombinacijom pemetreksed/cisplatin funkcija pluća poboljšala, dok se u kontrolnoj skupini s vremenom pogoršavala.
Podaci o bolesnicima s malignim pleuralnim mezoteliomom liječenima samo pemetreksedom su ograničeni. U 64 bolesnika s malignim pleuralnim mezoteliomom koji prethodno nisu primali kemoterapiju pemetreksedom ispitan je u dozi od 500 mg/m2 u monoterapiji. Stopa ukupnog odgovora iznosila je 14,1%.
Rak pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), druga linija liječenja
U multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III pemetrekseda u odnosu na docetaksel u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om nakon prethodne kemoterapije medijan preživljenja bolesnika liječenih lijekom ALIMA iznosio je 8,3 mjeseca (populacija svih uključenih bolesnika, engl. Intent-To-Treat [ITT], N=283), a u bolesnika liječenih docetakselom 7,9 mjeseci (ITT populacija, n = 288). Prethodna kemoterapija nije uključivala pemetreksed. Analiza utjecaja histologije NSCLC-a na učinak liječenja na ukupno preživljenje pokazuje prednost pemetrekseda u odnosu na docetaksel u tumora kod kojih histološki ne prevladavaju skvamozne stanice (N=399, 9,3 naspram 8,0 mjeseci, prilagođeni omjer hazarda (engl. hazard ratio) HR = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i prednost docetaksela u slučaju tumora kod kojih histološki prevladavaju skvamozne stanice (N=172, 6,2 naspram 7,4 mjeseci, prilagođeni
HR = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). Nije bilo klinički značajnih razlika u sigurnosnom profilu
pemetrekseda između podskupina s različitim histološkim tipovima bolesti.
Ograničeni klinički podaci iz zasebnog randomiziranog kontroliranog ispitivanja faze III ukazuju na to
da su podaci o djelotvornosti (ukupno preživljenje, preživljenje bez progresije bolesti) za pemetreksed
podjednaki u bolesnika prethodno liječenih docetakselom (n = 41) i bolesnika koji prethodno nisu primali docetaksel
(nn = 540).
Tablica 6. Djelotvornost pemetrekseda u odnosu na docetaksel kod NSCLC – ITT populacija
| Pemetreksed | Docetaksel | |
| Preživljenje (mjeseci) | (n = 283) | (n = 288) |
| 8,3 | 7,9 | |
| (7,0 - 9,4) | (6,3 - 9,2) | |
| 0,99 | ||
| (0,82 - 1,20) | ||
| 0,226 | ||
| Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci) | (n = 283) | (n = 288) |
| 2,9 | 2,9 | |
| 0,97 (0,82 – 1,16) | ||
| Vrijeme do prestanka odgovora na liječenje | (n = 283) | (n = 288) |
| (mjeseci) | ||
| 2,3 | 2,1 | |
| 0,84 (0,71 - 0,997) | ||
| Odgovor (n: broj bolesnika u kojih se mogao | (n = 264) | (n = 274) |
| ocijeniti odgovor) | ||
| 9,1 (5,9 - 13,2) | 8,8 (5,7 - 12,8) | |
| 45,8 | 46,4 | |
-
medijan (m)
-
95% CI za medijan
-
HR
-
95% CI za HR
-
p-vrijednost za neinferiornost (HR)
-
medijan
-
HR (95% CI)
-
medijan
-
HR (95% CI)
-
stopa odgovora (%) (95% CI)
-
stabilna bolest (%)
Kratice: CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; ITT = populacija svih uključenih bolesnika;
n = ukupan broj bolesnika.
Rak pluća nemalih stanica, prva linija liječenja
Multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III pemetrekseda i cisplatina u odnosu na gemcitabin i cisplatin u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim (stadij IIIB ili IV) rakom pluća nemalih stanica (NSCLC) koji prethodno nisu primali kemoterapiju pokazalo je da su pemetreksed i cisplatin (ITT populacija, n = 862) ostvarili primarni ishod ispitivanja i pokazali sličnu kliničku djelotvornost kao gemcitabin i cisplatin (ITT n = 863) s obzirom na ukupno preživljenje (prilagođeni omjer rizika 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Svi bolesnici koji su sudjelovali u ispitivanju imali su ECOG izvedbeni status 0 ili1.
Analiza primarne djelotvornosti temeljila se na ITT populaciji. Analiza osjetljivosti glavnih ishoda djelotvornosti obuhvaćala je i populaciju koja je ispunila kriterije protokola za uključenje u ispitivanje (PQ = protocol qualified). Analize djelotvornosti na PQ populaciji konzistentne su s analizom ITT populacije i podupiru neinferiornost kombinacije pemetreksed/cisplatin naspram kombinacije gemcitabin/cisplatin.
Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) i stopa ukupnog odgovora bili su podjednaki između terapijskih skupina: medijan PFS-a iznosio je 4,8 mjeseci za lijek pemetreksed i cisplatin u usporedbi s 5,1 mjeseci za gemcitabin i cisplatin (prilagođen omjer hazarda 1,04; 95% CI = 0,94-1,15), a stopa ukupnog odgovora bila je 30,6% (95% CI = 27,3-33,9) za pemetreksed i cisplatin u usporedbi s 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) za gemcitabin i cisplatin. Podaci za PFS djelomično su potvrđeni neovisnom procjenom (400/1725 bolesnika bilo je nasumce odabrano za procjenu).
Analiza utjecaja histologije NSCLC-a na ukupno preživljenje pokazala je klinički značajnu razliku u preživljenju s obzirom na histološki tip tumora, vidjeti tablicu ispod.
Tablica 7. Djelotvornost pemetrekseda + cisplatina u odnosu na gemcitabin + cisplatin u prvoj
liniji liječenja raka pluća nemalih stanica – ITT populacija i podskupine prema histološkom tipu
| ITTpopulacija i histološke podskupine | Medijan ukupnog preživljenja u mjesecima(95% CI) | Prilagođeni omjer hazarda (HR)(95% CI) | p-vrijednost za superiornost | |||
| pemetreksed + cisplatin | gemcitabin + cisplatin | |||||
| ITT populacija (n = 1725) | 10,3(9,8 – 11,2) | N=862 | 10,3(9,6 – 10,9) | N=863 | 0,94a (0,84 – | 0,259 |
| 1,05) | ||||||
| Adenokarcinom | 12,6 | N=436 | 10,9 | N=411 | 0,84 | 0,033 |
| (N=847) | (10,7 – | (10,2 – | (0,71–0,99) | |||
| 13,6) | 11,9) | |||||
| Karcinom | 10,4 | N=76 | 6,7 | N=77 | 0,67 | 0,027 |
| velikih stanica | (8,6 – 14,1) | (5,5 – 9,0) | (0,48-0,96) | |||
| (N=153) | ||||||
| Drugi oblici | 8,6 | N=106 | 9,2 | N=146 | 1,08 | 0,586 |
| (N=252) | (6,8 – 10,2) | (8,1 – 10,6) | (0,81-1,45) | |||
| Karcinom | 9,4 | N=244 | 10,8 | N=229 | 1,23 | 0,050 |
| skvamoznih | (8,4 – 10,2) | (9,5 – 12,1) | (1,00-1,51) | |||
| stanica | ||||||
| (N=473) | ||||||
Kratice: CI = interval pouzdanosti; ITT = populacija svih uključenih bolesnika; n = ukupan broj
bolesnika.
a Statistički značajan za neinferiornost, a cijeli interval pouzdanosti za HR nalazi se znatno ispod
granice neinferiornosti od 1,17645 (p < 0,001).
Kaplan Meierove krivulje ukupnog preživljenja prema histološkom tipu tumora
Nisu uočene klinički značajne razlike u sigurnosnom profilu lijeka pemetrekseda u kombinaciji s cisplatinom unutar podskupina prema histološkom tipu.
Bolesnici liječeni pemetreksedom i cisplatinom trebali su manje transfuzija (16,4% naspram 28,9%,
p < 0,001), transfuzija eritrocita (16,1% naspram 27,3%, p < 0,001) i transfuzija trombocita (1,8% naspram 4,5%, p = 0,002). U tih je bolesnika također rjeđe trebalo primijeniti eritropoetin/darbepoetin (10,4% naspram 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% naspram 6,1%, p = 0,004) i pripravke
željeza (4,3% naspram 7,0%, p = 0,021).
Rak pluća nemalih stanica, terapija održavanja
JMEN
U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (JMEN) uspoređivala se djelotvornost i sigurnost pemetreksedom kao terapijom održavanja uz najbolju potpornu njegu (eng. best supportive care, BSC) (n = 441) s djelotvornošću i sigurnošću primjene placeba uz BSC (n = 222) u bolesnika s lokalno uznapredovalim (stadij IIIB) ili metastatskim (stadij IV) rakom pluća nemalih stanica (NSCLC) u kojih nije došlo do progresije nakon 4 ciklusa prve linije dvojne terapije cisplatinom ili karboplatinom u kombinaciji s gemcitabinom, paklitakselom ili docetakselom. Nije bila uključena prva linija dvojne terapije koja je sadržavala pemetreksed. Svi bolesnici koji su uključeni u ovo ispitivanje imali su ECOG izvedbeni status 0 ili 1. Bolesnici su primali terapiju održavanja sve do progresije bolesti. Djelotvornost i sigurnost mjereni su od randomizacije nakon završetka prve linije liječenja (uvodnog liječenja). Bolesnici su primili medijan od 5 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom i 3,5 ciklusa placeba. Ukupno je 213 bolesnika (48,3%) završilo ≥ 6 ciklusa, dok su 103 bolesnika (23,4%) završila ≥ 10 ciklusa liječenja pemetreksedom.
Ispitivanje je ispunilo primarni ishod i pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a u skupini koja je primala pemetreksed u odnosu na skupinu koja je primala placebo (N=581, neovisno procijenjena populacija; medijan od 4 odnosno 2 mjeseca) (omjer hazarda = 0,60, 95% CI = 0,49-0,73,
p < 0,00001). Neovisna procjena snimaka bolesnika potvrdila je zaključke ispitivača pri procjeni PFS-
a. Medijan ukupnog preživljenja za ukupnu populaciju (n = 663) iznosio je 13,4 mjeseci u skupini koja je primala pemetreksed i 10,6 mjeseci u skupini koja je primala placebo, omjer hazarda = 0,79
(95% CI = 0,65-0,95, p = 0,01192).
Kao i u drugim ispitivanjima pemetrekseda, u ispitivanju JMEN opažena je razlika u djelotvornosti s obzirom na histološki tip NSCLC-a. U bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice (N=430, neovisno procijenjena populacija), medijan PFS-a bio je 4,4 mjeseci u skupini koja je primala pemetreksed te 1,8 mjeseci u skupini koja je primala placebo, omjer
hazarda = 0,47 (95% CI = 0,37-0,60, p = 0,00001). Medijan ukupnog preživljenja u bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice (n = 481) bio je 15,5 mjeseci u skupini koja je primala pemetreksed i 10,3 mjeseca u skupini koja je primala placebo, omjer
hazarda = 0,70 (95% CI = 0,56-0,88, p = 0,002). Uključujući fazu uvodnog liječenja, medijan ukupnog preživljenja u bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice bio je 18,6 mjeseci u skupini koja je primala pemetreksed te 13,6 mjeseci u skupini koja je primala placebo, omjer hazarda = 0,71 (95% CI = 0,56-0,88, p = 0,002).
Rezultati PFS-a i ukupnog preživljenja u bolesnika s rakom pluća skvamoznih stanica nisu pokazali
prednost pemetrekseda nad placebom.
Nisu uočene klinički značajne razlike u sigurnosnom profilu pemetrekseda unutar podskupina prema histološkom tipu.
JMEN: Kaplan Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljenja uz primjenu pemetrekseda u odnosu na placebo u bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice:
Preživljenje bez progresije bolesti Ukupno preživljenje
PARAMOUNT
U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (PARAMOUNT) uspoređivala se djelotvornost i sigurnost liječenja pemetreksedom kao terapije održavanja uz BSC (n = 359) s djelotvornošću i sigurnošću primjene placeba uz BSC (n = 180) u bolesnika s lokalno uznapredovalim (stadij IIIB) ili metastatskim (stadij IV) NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice u kojih nije došlo do progresije nakon 4 ciklusa prve linije dvojne terapije pemetreksedom u kombinaciji s cisplatinom.Od 939 bolesnika liječenih uvodnom terapijom pemetreksedom i cisplatinom, 539 bolesnika randomizirano je u skupinu koja je primala terapiju održavanja pemetreksedom ili placebo. Od svih randomiziranih bolesnika njih je 44,9% imalo kompletan/djelomičan odgovor na uvodno liječenje pemetreksedom u kombinaciji s cisplatinom, a 51,9% njih odgovor u obliku stabilne bolesti. Bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala terapiju održavanja morali su imati ECOG izvedbeni status 0 ili 1. Medijan vremena od početka uvodnog liječenja pemetreksedom i cisplatinom do početka terapije održavanja iznosio je 2,96 mjeseci i u skupini koja je primala pemetreksed i u skupini koja je primala placebo. Randomizirani bolesnici primali su terapiju odražavanja do progresije bolesti. Djelotvornost i sigurnost mjerene su od randomizacije nakon završetka prve linije liječenja (uvodnog liječenja). Bolesnici su primili medijan od 4 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom i 4 ciklusa placeba. Ukupno je 169 (47,1%) bolesnika završilo ≥ 6 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom, što znači da su primili najmanje 10 ciklusa pemetrexeda.
Ispitivanje je ispunilo primarni ishod i pokazalo statistički značajno poboljšanje PFS-a u skupini koja je primala pemetreksed u odnosu na skupinu koja je primala placebo (n = 472, neovisno procijenjena populacija; medijan od 3,9 odnosno 2,6 mjeseci) (omjer hazarda = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81,
p = 0,0002). Neovisna procjena snimaka bolesnika potvrdila je zaključke ispitivača pri procjeni PFS-a. Prema procjeni ispitivača medijan PFS-a randomiziranih bolesnika, mjeren od početka prve linije uvodnog liječenja pemetreksedom i cisplatinom, iznosio je 6,9 mjeseci za skupinu koja je primala pemetreksed i 5,6 mjeseci za skupinu s placebom (omjer hazarda = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).
Nakon uvodnog liječenja pemetreksedom i cisplatinom (4 ciklusa), liječenje pemetreksedom bilo je statistički značajno bolje od placeba s obzirom na OS (medijan 13,9 mjeseci naspram 11,0 mjeseci, omjer hazarda = 0,78, 95% CI = 0,64-0,96, p = 0,0195). U vrijeme ove konačne analize preživljenja 28,7% bolesnika u skupini liječenoj pemetreksedom bilo je živo ili izgubljeno iz praćenja, u odnosu na 21,7% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Relativan učinak liječenja pemetreksedom bio je konzistentan u svim podskupinama (uključujući podskupine prema stadiju bolesti, odgovoru na uvodno liječenje, ECOG izvedbeni status, pušački status, spol, histološki tip tumora i dob) te podjednak onome opaženom u nekorigiranim analizama OS-a i PFS-a. Za bolesnike liječene
pemetreksedom stopa jednogodišnjeg preživljenja iznosila je 58%, a stopa dvogodišnjeg preživljenja 32%, u usporedbi s 45% odnosno 21% za bolesnike koji su primali placebo. Medijan OS od početka prve linije uvodnog liječenja pemetreksedom i cisplatinom iznosio je 16,9 mjeseci u skupini koja je primala pemetreksed te 14,0 mjeseci u skupini koja je primala placebo (omjer hazarda = 0,78,
95% CI = 0,64-0,96). Postotak bolesnika koji su liječeni nakon završetka ispitivanja iznosio je 64,3%
u skupini koja je primala pemetreksed te 71,7% u skupini koja je primala placebo.
PARAMOUNT: Kaplan Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljenja (OS) za nastavak terapije održavanja pemetreksedom u odnosu na placebo u bolesnika s NSCLC-om kod kojeg histološki ne prevladavaju skvamozne stanice (mjereno od randomizacije)
Preživljenje bez progresije bolesti Ukupno preživljenje
Sigurnosni profili terapije održavanja pemetreksedom bili su podjednaki u ispitivanjima JMEN i
PARAMOUNT.
Farmakokinetička svojstva pemetrekseda nakon primjene u monoterapiji ispitana su u 426 onkoloških bolesnika s različitim solidnim tumorima, pri dozama od 0,2 do 838 mg/m2 primijenjenima u infuziji tijekom 10 minuta. Volumen distribucije pemetrekseda u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 9 l/m2.
Ispitivanja in vitro pokazuju da se oko 81% pemetrekseda veže za proteine u plazmi. Različiti stupnjevi poremećaja bubrežne funkcije nisu znatnije utjecali na vezivanje lijeka. Pemetreksed podliježe ograničenom metabolizmu u jetri. Lijek se prvenstveno eliminira mokraćom, pri čemu se 70% do 90% primijenjene doze nađe u mokraći u nepromijenjenu obliku tijekom prva 24 sata nakon primjene. Ispitivanja in vitro pokazuju da se pemetreksed aktivno izlučuje putem OAT3 (organskog anionskog transportera). Ukupni sistemski klirens pemetrekseda iznosi 91,8 ml/min, a poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi 3,5 sati u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina 90 ml/min). Varijabilnost klirensa između pojedinih bolesnika je umjerena i iznosi 19,3%. Ukupna sistemska izloženost pemetreksedu (AUC) i maksimalna koncentracija u plazmi rastu proporcionalno dozi. Farmakokinetika pemetrekseda konzistentna je u višestrukim ciklusima liječenja.
Istodobna primjena cisplatina ne utječe na farmakokinetička svojstva pemetrekseda. Na farmakokinetiku pemetrekseda ne utječu ni peroralna primjena folatne kiseline ni intramuskularno primijenjen nadomjestak vitamina B12.
Farmaceutski podaci - Pemetrexed 100 mg
manitol (E421)
kloridna kiselina (E507) (za podešavanje pH vrijednosti) natrijev hidroksid (E524) (za podešavanje pH vrijednosti)
Pemetreksed je fizikalno inkompatibilan s otapalima koja sadrže kalcij, uključujući Ringerovu otopinu s laktatom i Ringerovu otopinu za injekcije. Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Neotvorena bočica
3 godine.
Rekonstituirana otopina i otopina za infuziju
Dokazano je da su rekonstituirana otopina pemetrekseda i otopina pemetrekseda za infuziju fizikalno i kemijski stabilne tijekom 24 sata ako se čuvaju na 25 °C. S mikrobiološkog stajališta lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je rekonstitucija/razrjeđivanje nije obavljeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti u dijelu 6.3.
Pemetrexed Accord 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Staklena (tip I) bočica sa sivim čepom od bromobutilne gume s „flip-off“ zatvaračem boje lavande, koja sadrži 100 mg pemetrekseda.
Pakiranje od 1 bočice.
Pemetrexed Accord 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Staklena (tip I) bočica sa sivim čepom od bromobutilne gume s kraljevski plavim „flip-off“ zatvaračem, koja sadrži500 mg pemetrekseda.
Pakiranje od 1 bočice.
Pemetrexed Accord 1000 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Staklena bočica (tip I) sa sivim čepom od bromobutilne gume s kraljevski plavim „flip-off“ zatvaračem, koja sadrži 1000 mg pemetrekseda.
Pakiranje od 1 bočice.
i druga rukovanja lijekom
-
Prilikom rekonstitucije i daljnjeg razrjeđivanja pemetrekseda za primjenu u intravenskoj infuziji koristiti aseptičku tehniku.
-
Izračunati dozu i potreban broj bočica lijeka Pemetrexed Accord. Jedna bočica sadrži pemetreksed u suvišku kako bi se olakšala primjena deklarirane količine lijeka.
-
Bočice od 100 mg rekonstituirajte s 4,2 ml otopine natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml
(0,9%), bez konzervansa, čime se dobiva otopina koja sadrži 25 mg/ml pemetrekseda.
Bočice od 500 mg rekonstituirajte s 20 ml otopine natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%),
bez konzervansa, čime se dobiva otopina koja sadrži 25 mg/ml pemetrekseda.
Bočice od 1000 mg rekonstituirajte s 40 ml otopine natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%),
bez konzervansa, čime se dobiva otopina koja sadrži 25 mg/ml pemetrekseda.
Svaku bočicu nježno vrtite dok se prašak u potpunosti ne otopi. Dobivena otopina je bistra i u rasponu boja od bezbojne do žute ili zeleno-žute, što ne utječe nepovoljno na kvalitetu lijeka. pH rekonstituirane otopine je između 6,6 i 7,8. Otopina se mora dodatno razrijediti.
-
Odgovarajući volumen rekonstituirane otopine pemetrekseda mora se dodatno razrijediti otopinom natrijeva klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%), bez konzervansa, do ukupnog volumena od 100 ml i primijeniti kao intravenska infuzija tijekom 10 minuta.
-
Otopina pemetrekseda za infuziju pripremljena na opisani način kompatibilna je s infuzijskim priborom i infuzijskim vrećicama od polivinilklorida i poliolefina.
-
Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je vizualno pregledati prije primjene kako bi se utvrdilo da ne sadrže čestice i da nisu promijenili boju. Lijek se ne smije primijeniti ako sadrži vidljive čestice.
-
Otopine pemetrekseda namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu. Neiskorišteni lijek
ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
Mjere opreza pri pripremanju i primjeni
Kao i kod svih potencijalno toksičnih protutumorskih lijekova, treba biti oprezan pri rukovanju i pripremi otopine pemetrekseda za infuziju. Preporučuje se uporaba rukavica. Ako otopina pemetrekseda dođe u dodir s kožom, kožu treba odmah temeljito oprati sapunom i vodom. Ako otopina pemetrekseda dođe u dodir sa sluznicom, treba je temeljito isprati vodom. Pemetreksed nije vezikant. U slučaju ekstravazacije pemetrekseda nema specifičnog protulijeka. Prijavljeno je nekoliko slučajeva ekstravazacije pemetrekseda koje ispitivači nisu ocijenili ozbiljnima. Ekstravazaciju treba zbrinuti sukladno standardnoj lokalnoj praksi kao za lijekove koji nisu vezikanti.