Ranivisio 10 mg/ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Farmakoterapijska skupina: oftalmici, lijekovi za liječenje neovaskularizacije; ATK oznaka: S01LA04 Ranivisio je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske

agencije za lijekove https://www.ema.europa.eu.

Mehanizam djelovanja

Ranibizumab je fragment humaniziranog rekombinantnog monoklonskog antitijela na ljudski vaskularni endotelni čimbenik rasta A (VEGF-A). Visokim se afinitetom veže na izoforme VEGF-A (npr. na VEGF110, VEGF121 i VEGF165), čime se sprječava vezanje VEGF-A na njegove receptore VEGFR-1 i VEGFR-2. Vezanjem VEGF-A na njegove receptore dolazi do proliferacije endotelnih stanica i neovaskularizacije, te se povećava vaskularna propusnost, a smatra se da to sve doprinosi razvoju neovaskularnog oblika senilne makularne degeneracije, patološke miopije i CNV-a ili nastanku poremećaja vida uzrokovanog bilo dijabetičkim makularnim edemom, bilo makularnim edemom posljedičnim RVO-u.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Liječenje vlažnog AMD-a

Kod vlažnog AMD-a, klinička sigurnost i djelotvornost ranibizumaba ispitivani su u tri randomizirana, dvostruko maskirana ispitivanja kontrolirana placebo postupkom (prividno dane injekcije) ili aktivnim lijekom u trajanju od 24 mjeseca u bolesnika s neovaskularnim AMD-om. U ta ispitivanja je bilo uključeno ukupno 1323 bolesnika (879 u aktivnoj, a 444 u kontrolnoj skupini).

U ispitivanju FVF2598g (MARINA), 716 bolesnika s minimalno klasičnim ili okultnim lezijama bez klasične komponente randomizirani su u omjeru 1:1:1 da bi primili mjesečne injekcije ranibizumaba u dozi od 0,3 mg, ranibizumaba u dozi od 0,5 mg ili prividno dane injekcije.

U ispitivanju FVF2587g (ANCHOR), 423 bolesnika s predominantno klasičnim CNV lezijama randomizirani su u omjeru 1:1:1 na primanje 0,3 mg ranibizumaba mjesečno, 0,5 mg ranibizumaba mjesečno ili verteporfin PDT (na početku te svaka 3 mjeseca nakon toga, ako je fluoresceinska angiografija pokazala da vaskularno propuštanje i dalje traje ili da se javio recidiv).

Ključni pokazatelji ishoda sažeto su prikazani u tablici 1 i na slici 1.

Tablica 1 Ishodi ispitivanja FVF2598g (MARINA) i FVF2587g (ANCHOR) u 12. i 24. mjesecu

a p< 0,01

Slika 1 Srednja vrijednost promjene vidne oštrine od početnog stanja do 24. mjeseca u ispitivanju FVF2598g (MARINA) i ispitivanju FVF2587g (ANCHOR)

Rezultati iz oba ispitivanja ukazuju da kontinuirano liječenje ranibizumabom može koristiti i bolesnicima koji su izgubili ≥ 15 slova najbolje korigirane vidne oštrine (BCVA) u prvoj godini liječenja.

Statistički značajne koristi za vidnu funkciju prema navodima bolesnika bile su uočene u oba ispitivanja, MARINA i ANCHOR, uz liječenje ranibizumabom u odnosu na kontrolnu skupinu, mjereno pomoću upitnika NEI VFQ-25.

U ispitivanju FVF3192g (PIER), 184 bolesnika sa svim oblicima neovaskularnog AMD-a bilo je randomizirano u omjeru 1:1:1 na primanje 0,3 mg ranibizumaba, 0,5 mg ranibizumaba ili prividno dane injekcije jedanput mjesečno kroz 3 uzastopne doze, a zatim jednu dozu svaka 3 mjeseca.

Od 14. mjeseca ispitivanja, bolesnici koji su samo prividno primali injekcije mogli su primiti ranibizumab, a od 19. mjeseca bilo je moguće češće liječenje. Bolesnici koji su u ispitivanju PIER liječeni ranibizumabom primili su prosječno ukupno 10 injekcija.

Nakon početnog poboljšanja vidne oštrine (nakon doziranja jednom mjesečno), ona se, u prosjeku, smanjila u bolesnika koji su ranibizumab nastavili primati jednom svaka tri mjeseca te se u 12. mjesecu vratila na početnu razinu, a taj se učinak zadržao kod većine bolesnika liječenih ranibizumabom (82%) u 24. mjesecu. Ograničeni podaci dobiveni od ispitanika liječenih placebo postupkom koji su kasnije primili ranibizumab ukazuju da se rani početak liječenja može povezati s boljim očuvanjem vidne oštrine.

Podaci iz dvaju ispitivanja (MONT BLANC, BPD952A2308 i DENALI, BPD952A2309) provedenih nakon dobivanja odobrenja potvrdili su djelotvornost ranibizumaba, ali nisu pokazali dodatni učinak kombinirane primjene verteporfina (Visudyne PDT) i ranibizumaba u usporedbi s monoterapijom ranibizumabom.

Liječenje oštećenja vida uzrokovanog CNV-om koji je posljedica PM-a

Klinička sigurnost i djelotvornost ranibizumaba u bolesnika s oštećenjem vida uzrokovanim CNV-om kod PM-a procijenjene su na temelju 12-mjesečnih podataka iz dvostruko slijepog, kontroliranog ključnog ispitivanja F2301 (RADIANCE). U tom ispitivanju 277 bolesnika bilo je randomizirano u omjeru 2:2:1 u sljedeće skupine:

• I. skupina (ranibizumab 0,5 mg, režim doziranja utvrđen prema kriterijima „stabilnosti“ definiranim kao izostanak promjene BCVA u usporedbi s dvije prethodne mjesečne evaluacije).

• II. skupina (ranibizumab 0,5 mg, režim doziranja utvrđen prema kriterijima „aktivnosti bolesti“ definiranim kao oštećenje vida koje se može pripisati intra- ili subretinalnoj tekućini ili aktivnom propuštanju uzrokovanom CNV lezijom procijenjeno optičkom koherentnom tomografijom i/ili fluoresceinskom angiografijom).

• III. skupina (vPDT – bolesnici su smjeli primati terapiju ranibizumabom od 3. mjeseca).

  U II. skupini, koja je primala preporučeno doziranje (vidjeti dio 4.2), 50,9% bolesnika trebalo je 1 ili 2 injekcije, 34,5% trebalo je 3 do 5 injekcija, a 14,7% trebalo je 6 do 12 injekcija tijekom

  12-mjesečnog razdoblja ispitivanja. 62,9% bolesnika II. skupine nije trebalo injekcije u drugih 6 mjeseci ispitivanja.

  Ključni ishodi ispitivanja RADIANCE sažeti su u tablici 2 i slici 2.

  Tablica 2 Ishodi nakon 3. i 12. mjeseca (RADIANCE)

  I. skupina Ranibizumab0,5 mg„stabilnost vida“(n=105)	II. skupina Ranibizumab0,5 mg„aktivnost bolesti“(n=116)	III. skupina vPDTb(n=55)
  3. mjesec

  Srednja prosječna promjena BCVA od 1. do3. mjeseca u usporedbi s početnom vrijednošćua (slova)	+10,5	+10,6	+2,2
  Udio bolesnika s povećanjem za:
  ≥ 15 slova, ili dosegnutih ≥ 84 slova uBCVA-u	38,1%	43,1%	14,5%
  12. mjesec
  Broj injekcija do 12. mjeseca:
  Srednja vrijednost	4,6	3,5	N/P
  Medijan	4,0	2,5	N/P
  Srednja prosječna promjena BCVA od 1. do12. mjeseca u usporedbi s početnom vrijednošću (slova)	+12,8	+12,5	N/P
  Udio bolesnika s povećanjem za:
  ≥ 15 slova ili dosegnutih ≥ 84 slova uBCVA-u	53,3%	51,7%	N/P

  a p<0,00001 usporedba s vPDT kontrolom

  b Komparativna kontrola do 3. mjeseca. Bolesnici randomizirani na vPDT smjeli su primati terapiju ranibizumabom od 3. mjeseca (u III. skupini 38 bolesnika primalo je ranibizumab od 3. mjeseca)

  Slika 2 Srednja vrijednost promjene BCVA od početne vrijednosti tijekom vremena do

  12. mjeseca (RADIANCE)

  Poboljšanje vida bilo je popraćeno smanjenjem centralne debljine mrežnice.

  Koristi koje su prijavili bolesnici bile su uočene u skupinama koje su primale terapiju ranibizumabom u odnosu na vPDT (p-vrijednost < 0,05) u smislu poboljšanja kompozitnog rezultata i na nekoliko podljestvica (opći vid, aktivnosti koje zahtijevaju vid na blizinu, mentalno zdravlje i ovisnost) upitnika

  NEI VFQ-25.

  Liječenje oštećenja vida uzrokovanog CNV-om (koji nije posljedica PM-a i vlažnog AMD-a)

  Klinička sigurnost i djelotvornost ranibizumaba u bolesnika s oštećenjem vida uzrokovanim CNV-om procijenjene su na temelju 12-mjesečnih podataka dvostruko slijepog, ključnog, placebo postupkom kontroliranog ispitivanja G2301 (MINERVA). U tom ispitivanju 178 odraslih bolesnika bilo je randomizirano u omjeru 2:1 da primaju:

• ranibizumab 0,5 mg na početku, nakon čega slijedi individualizirani režim doziranja utvrđen na temelju aktivnosti bolesti koja se procjenjuje s obzirom na vidnu oštrinu i/ili anatomske parametre (npr. oštećenje vidne oštrine, tekućina unutar ili ispod mrežnice, krvarenje ili propuštanje);

• prividnu injekciju na početku, nakon čega slijedi individualizirani režim liječenja utvrđen na

  temelju aktivnosti bolesti.

  Nakon 2. mjeseca svi su bolesnici primali otvorenu terapiju ranibizumabom prema potrebi.

  Ključne mjere ishoda iz ispitivanja MINERVA sažete su u tablici 3 i slici 3. Bilo je opaženo poboljšanje vida koje je bilo popraćeno smanjenjem centralne retinalne debljine tijekom 12-mjesečnog razdoblja.

  Srednji broj injekcija primijenjenih tijekom 12 mjeseci bio je 5,8 u skupini koja je primala ranibizumab u usporedbi s 5,4 u onih bolesnika koji su primali prividne injekcije i koji su mogli primati ranibizumab od 2. mjeseca nadalje. U skupini s prividnim injekcijama, 7 od 59 bolesnika nije primilo nikakvu terapiju ranibizumabom u ispitivano oko tijekom 12-mjesečnog razdoblja.

  Tablica 3 Ishodi nakon 2. mjeseca (MINERVA)

  	Ranibizumab 0,5 mg (n=119)	Placebo postupak (n=59)
  Srednja vrijednost promjene BCVA od početnevrijednosti do 2. mjeseca a	9,5 slova	-0,4 slova
  Bolesnici s povećanjem od ≥ 15 slova u odnosu napočetnu vrijednost ili koji su dosegli 84 slova nakon 2 mjeseca	31,4%	12,3%
  Bolesnici bez smanjenja za > 15 slova u odnosu napočetnu vrijednost nakon 2 mjeseca	99,2%	94,7%
  Smanjenje CSFT-a b od početne vrijednosti do2. mjeseca a	77 µm	-9,8 µm

  a Jednostrani p< 0,001 za usporedbu s prividnom injekcijom kao kontrolom

  b CSFT – centralna retinalna debljina

  Slika 3 Srednja vrijednost promjene u odnosu na početni BCVA tijekom vremena do

  12. mjeseca (MINERVA)

  Kada se uspoređivao ranibizumab s placebo postupkom u kontrolnoj skupini nakon 2 mjeseca, bio je

  opažen dosljedan učinak liječenja kako ukupno tako i u podskupinama prema početnoj etiologiji:

  Ukupno i prema početnoj etiologiji	Učinak liječenja uodnosu na placebo postupak [slova]	Broj bolesnika [n] (terapija + placebopostupak)
  Ukupno	9,9	178
  Angioidne pruge	14,6	27
  Postupalna korioretinopatija	6,5	28
  Centralna serozna korioretinopatija	5,0	23
  Idiopatska korioretinopatija	11,4	63
  Razne etiologije a	10,6	37

  Tablica 4 Učinak liječenja ukupno i u podskupinama prema početnoj etiologiji

  a obuhvaća različite etiologije niske učestalost pojavljivanja koje nisu uključene u ostale podskupine U ključnom ispitivanju G2301 (MINERVA), pet bolesnika adolescenata u dobi od 12 do 17 godina s

  oštećenjem vida uslijed CNV-a primilo je otvorenu terapiju ranibizumabom 0,5 mg na početku nakon čega je slijedio individualizirani režim doziranja kao za odraslu populaciju. BCVA se poboljšao od početne vrijednosti do 12. mjeseca u svih pet bolesnika, a kretala se od 5 do 38 slova (srednja vrijednost 16,6 slova). Poboljšanje vida bilo je popraćeno stabilizacijom ili smanjenjem centralne retinalne debljine tijekom 12-mjesečnog razdoblja. Srednji broj injekcija ranibizumaba primijenjenih u ispitivano oko tijekom 12 mjeseci bio je 3 (u rasponu od 2 do 5). Općenito se terapija ranibizumabom dobro podnosila.

  Liječenje poremećaja vida uzrokovanog DME-om

  Djelotvornost i sigurnost ranibizumaba procjenjivana je u okviru tri randomizirana, kontrolirana ispitivanja u trajanju od najmanje 12 mjeseci. Ukupno je 868 bolesnika uključeno u ova ispitivanja (708 u ispitivanoj skupini, a 160 u kontrolnoj).

  U ispitivanju faze II D2201 (RESOLVE), 151 bolesnik liječen je ranibizumabom (6 mg/ml, n=51, 10 mg/ml, n=51) ili prividno liječen (n=49), intravitrealnim injekcijama jednom mjesečno. Srednja

  prosječna promjena BCVA od 1. mjeseca do 12. mjeseca u usporedbi s početnom vrijednošću bila je

  +7,8 (±7,72) slova u bolesnika liječenih ranibizumabom (n=102), u usporedbi sa -0,1 (±9,77) slova za prividno liječene bolesnike; a srednja promjena BCVA u 12. mjesecu u odnosu na početnu vrijednost bila je 10,3 (±9,1) slova u usporedbi s -1,4 (±14,2) slova (p< 0,0001 za terapijsku razliku).

  U ispitivanju faze III D2301 (RESTORE), 345 bolesnika bilo je randomizirano u omjeru 1:1:1 na primanje ranibizumaba 0,5 mg u monoterapiji i prividne laserske fotokoagulacije, kombinacije ranibizumaba 0,5 mg i laserske fotokoagulacije ili prividne injekcije i laserske fotokoagulacije.

  240 bolesnika koji su prethodno dovršili 12-mjesečno ispitivanje RESTORE uključeno je u otvoreni, multicentrični, 24-mjesečni produžetak ispitivanja (RESTORE Produžetak). Bolesnici su bili liječeni ranibizumabom 0,5 mg prema potrebi (p.p.) u isto oko kao u glavnom ispitivanju (D2301 RESTORE).

  Ključne mjere ishoda sažete su u tablici 5 (RESTORE i Produžetak) i na slici 4 (RESTORE).

  Slika 4 Srednja vrijednost promjene vidne oštrine od početne vrijednosti tijekom vremena

  laser

  ispitivanja D2301 (RESTORE)

  Učinak nakon 12 mjeseci bio je dosljedan u većini podskupina. Međutim, ispitanici s početnim BCVA-om > 73 slova i makularnim edemom s centralnom retinalnom debljinom < 300 µm čini se da nisu imali koristi od liječenja ranibizumabom u usporedbi s laserskom fotokoagulacijom.

  Tablica 5 Ishodi u 12. mjesecu u ispitivanju D2301 (RESTORE) te u 36. mjesecu u ispitivanju D2301-E1 (RESTORE Produžetak)

  Mjere ishoda u 12. mjesecu u usporedbi spočetnim vrijednostima u ispitivanjuD2301 (RESTORE)	Ranibizumab0,5 mg n=115	Ranibizumab0,5 mg + laser n=118	Lasern=110
  Srednja prosječna promjena BCVA od1. mjeseca do 12. mjesecaa (±SD)	6,1 (6,4)a	5,9 (7,9)a	0,8 (8,6)
  Srednja promjena BCVA u 12. mjesecu (±SD)	6,8 (8,3)a	6,4 (11,8)a	0,9 (11,4)

  Dobiveno ≥ 15 slova ili BCVA ≥84 slova u 12. mjesecu (%)	22,6	22,9	8,2
  Srednji broj injekcija (mjeseci 0-11)	7,0	6,8	7,3(placebo postupak)
  Mjera ishoda u 36. mjesecu u ispitivanju D2301-E1 (RESTORE Produžetak) u usporedbi s početnom vrijednošću uispitivanju D2301 (RESTORE)	Prethodni ranibizumab 0,5 mgn=83	Prethodni ranibizumab 0,5 mg + lasern=83	Prethodni lasern=74
  Srednja promjena BCVA u 24. mjesecu (SD)	7,9 (9,0)	6,7 (7,9)	5,4 (9,0)
  Srednja promjena BCVA u 36. mjesecu(SD)	8,0 (10,1)	6,7 (9,6)	6,0 (9,4)
  Dobiveno ≥ 15 slova ili BCVA ≥ 84 slova u 36. mjesecu (%)	27,7	30,1	21,6
  Srednji broj injekcija (mjeseci 12-35)*	6,8	6,0	6,5

  a p< 0,0001 za usporedbe skupine koja je primala ranibizumab naspram skupine s laserskom terapijom. n u D2301-E1 (RESTORE Produžetak) označava broj bolesnika s vrijednošću na početku ispitivanja D2301 (RESTORE) (0. mjesec) i na posjeti u 36. mjesecu.

  * Udio bolesnika kojima nije bilo potrebno liječenje ranibizumabom tijekom faze produžetka bio je 19% u skupini koja je prethodno primala ranibizumab, 25% u skupini s ranibizumabom + laserskom terapijom odnosno 20% u skupini s laserskom terapijom.

  Statistički značajne koristi prema navodima bolesnika za većinu funkcija povezanih s vidom bile su uočene uz liječenje ranibizumabom (s laserskom terapijom ili bez) u odnosu na kontrolnu skupinu, mjereno upitnikom NEI VFQ-25. Za ostale podljestvice ovog upitnika nisu se mogle ustanoviti nikakve terapijske razlike.

  Dugoročni sigurnosni profil ranibizumaba uočen u 24-mjesečnom produžetku ispitivanja u skladu je s

  poznatim sigurnosnim profilom za ranibizumab.

  U ispitivanju faze IIIb D2304 (RETAIN), 372 bolesnika bilo je randomizirano u omjeru 1:1:1 na primanje:

• ranibizumaba 0,5 mg s konkomitantnom laserskom fotokoagulacijom po režimu „liječi i produži“ (LIP),

• ranibizumaba 0,5 mg kao monoterapije po LIP režimu,

• ranibizumaba 0,5 mg kao monoterapije po režimu p.p..

U svim skupinama, ranibizumab je primijenjen mjesečno sve dok BCVA nije bio stabilan na najmanje tri uzastopne mjesečne procjene. Na LIP režimu, ranibizumab je bio primijenjen u intervalima liječenja od 2-3 mjeseca. U svim skupinama, mjesečna terapija ponovno je započeta nakon smanjenja BCVA zbog progresije DME-a te nastavljena dok opet nije postignut stabilan BCVA.

Broj planiranih posjeta za primjenu terapije nakon početne 3 injekcije za LIP režim bio je 13, odnosno 20 za p.p. režim. Uz oba LIP režima, više od 70% bolesnika održalo je svoj BCVA uz prosječnu učestalost posjeta od ≥ 2 mjeseca.

Ključne mjere ishoda sažete su u tablici 6.

Tablica 6 Ishodi u ispitivanju D2304 (RETAIN)

a p< 0,0001 za procjenu neinferiornosti prema režimu p.p.

U ispitivanjima DME-a, poboljšanje BCVA bilo je popraćeno smanjenjem tijekom vremena u

srednjem CSFT-u u svim terapijskim skupinama.

Liječenje PDR-a

Klinička sigurnost i djelotvornost ranibizumaba u bolesnika s PDR-om procijenjene su u Protokolu S koji je ocjenjivao liječenje intravitrealnim injekcijama ranibizumaba 0,5 mg u usporedbi s panretinalnom fotokoagulacijom (PRP). Primarni ishod bio je promjena u srednjoj vidnoj oštrini nakon 2 godine. Dodatno, promjena u težini dijabetičke retinopatije (DR) procijenjena je na temelju fotografija očne pozadine koristeći ocjenu težine dijabetičke retinopatije (engl. diabetic retinopathy severity score, DRSS).

Protokol S bio je multicentrično, randomizirano, aktivno kontrolirano ispitivanje neinferiornosti s paralelnim skupinama faze III u koje je bilo uključeno 305 bolesnika (394 ispitivanih očiju) s PDR-om sa ili bez DME-a na početku. Ispitivanje je uspoređivalo intravitrealne injekcije ranibizumaba 0,5 mg sa standardnim liječenjem PRP-om. Ukupno je 191 oko (48,5%) bilo randomizirano na ranibizumab 0,5 mg, a 203 oka (51,5%) bila su randomizirana na PRP. Ukupno je 88 očiju (22,3%) imalo DME na početku: 42 (22,0%) u ranibizumab skupini i 46 (22,7%) očiju u PRP skupini.

U ovom ispitivanju promjena u srednjoj vidnoj oštrini nakon 2 godine bila je +2,7 slova u skupini koja je primala ranibizumab u usporedbi s -0,7 slova u skupini liječenoj PRP-om. Razlika u srednjoj vrijednosti dobivenoj metodom najmanjih kvadrata bila je 3,5 slova (95% CI: [0,2 do 6,7]).

Nakon 1 godine, u 41,8% očiju došlo je do poboljšanja za ≥ 2 koraka u DRSS-u kad su bila liječena ranibizumabom (n=189) u usporedbi s 14,6% očiju liječenih PRP-om (n=199). Procijenjena razlika između ranibizumaba i lasera bila je 27,4% (95% CI: [18,9; 35,9]).

Tablica 7 Poboljšanje ili pogoršanje u DRSS-u za ≥ 2 ili ≥ 3 koraka nakon 1 godine u Protokolu S (LOCF metoda)

Nakon 1 godine u skupini liječenoj ranibizumabom u Protokolu S, poboljšanje u DRSS-u od

≥ 2 koraka bilo je konzistentno u očima bez DME-a (39,9%) i s DME-om na početku (48,8%).

Analiza dvogodišnjih podataka iz Protokola S pokazala je da je 42,3% (n=80) očiju u skupini liječenoj ranibizumabom imalo poboljšanje DRSS-a za ≥ 2 koraka u odnosu na početni, u usporedbi s 23,1% (n=46) očiju u PRP skupini. U skupini liječenoj ranibizumabom, poboljšanje DRSS-a za ≥ 2 koraka u odnosu na početni bilo je opaženo u 58,5% (n=24) očiju s DME-om na početku te u 37,8% (n=56) očiju bez DME-a.

DRSS je također procijenjena u tri odvojena aktivno kontrolirana ispitivanja DME faze III (ranibizumab 0,5 mg prema potrebi u odnosu na laser) koja su uključivala ukupno 875 bolesnika, od kojih je otprilike 75% bilo azijskog porijekla. U meta-analizi ovih ispitivanja, 48,4% od 315 bolesnika s ocjenjivim DRSS rezultatima u podskupini bolesnika s umjereno teškom ili težom neproliferativnom DR (NPDR) na početku, doživjelo je poboljšanje od ≥ 2 koraka u DRSS-u u 12. mjesecu kad su liječeni ranibizumabom (n=192) naspram 14,6% bolesnika koji su liječeni laserom (n=123).

Procijenjena razlika između ranibizumaba i lasera bila je 29,9% (95% CI: [20,0; 39,7]). U

405 bolesnika s ocjenjivim DRSS-om s umjerenom ili lakšom NPDR, poboljšanje od ≥ 2 koraka u DRSS-u uočeno je u 1,4% bolesnika u skupini koja je liječena ranibizumabom, odnosno 0,9% bolesnika u skupini koja je liječena laserom.

Liječenje vidnoga poremećaja uzrokovanog makularnim edemom posljedičnim RVO-u

Klinička sigurnost i djelotvornost ranibizumaba u bolesnika čiji je poremećaj vida nastao zbog makularnoga edema posljedičnoga RVO-u, procjenjivana je u okviru randomiziranih, dvostruko-maskiranih, kontroliranih ispitivanja BRAVO i CRUISE u koje su u prvom slučaju bili uključeni bolesnici s BRVO-om (n=397), a u drugom slučaju bolesnici s CRVO-om (n=392). U okviru oba ispitivanja, ispitanici su primali ili injekcije ranibizumaba u dozi od 0,3 mg ili 0,5 mg ili prividno dane injekcije. Nakon 6 mjeseci, bolesnike prvotno uvrštene u skupinu s prividno davanim injekcijama prebacilo se na liječenje ranibizumabom u dozi od 0,5 mg.

Ključni pokazatelji ishoda iz ispitivanja BRAVO i CRUISE sažeto su prikazani u tablici 8 te na slikama 5 i 6.

Tablica 8 Ishodi nakon 6 i 12 mjeseci (ispitivanje BRAVO i CRUISE)

a p< 0,0001 za oba ispitivanja

Slika 5 Srednja vrijednost promjene od početnog BCVA kroz razdoblje do 6. mjeseca i

12. mjeseca (ispitivanje BRAVO)

Slika 6 Srednja vrijednost promjene od početnog BCVA kroz razdoblje do 6. mjeseca i

12. mjeseca (ispitivanje CRUISE)

U oba ispitivanja, poboljšanje vida bilo je popraćeno stalnim i značajnim smanjenjem makularnoga edema na koje su ukazivali rezultati mjerenja centralne debljine mrežnice.

U bolesnika s CRVO-om (ispitivanje CRUISE i ispitivanje HORIZON koje je predstavljalo njegov nastavak): ispitanici koji su nakon prvih 6 mjeseci prividnog primanja injekcija primili ranibizumab, nisu postigli poboljšanje oštrine vida do 24. mjeseca (~6 slova) u usporedbi s bolesnicima koji su ranibizumabom liječeni od samoga početka ispitivanja (~12 slova).

Statististički značajne koristi prema navodima bolesnika u podljestvicama povezanima s vidom na blizinu i na daljinu bile su uočene uz liječenje ranibizumabom u odnosu na kontrolnu skupinu, mjereno upitnikom NEI VFQ-25.

Dugoročna (24-mjesečna) klinička sigurnost i djelotvornost ranibizumaba u bolesnika s oštećenjem vida zbog makularnog edema uslijed RVO-a bile su procijenjene u ispitivanjima BRIGHTER (BRVO) i CRYSTAL (CRVO). U oba ispitivanja ispitanici su primali dozu od 0,5 mg ranibizumaba prema potrebi (p.p.) u skladu s individualnim kriterijima stabilizacije. BRIGHTER je bilo aktivno kontrolirano randomizirano ispitivanje s 3 skupine u kojem se uspoređivalo 0,5 mg ranibizumaba primijenjenog kao monoterapija ili u kombinaciji s dodatkom laserske fotokoagulacije sa samom laserskom fotokoagulacijom. Nakon 6 mjeseci, ispitanici u skupini s laserom mogli su primati 0,5 mg ranibizumaba. CRYSTAL je bilo ispitivanje s jednom skupinom, koja je primala 0,5 mg ranibizumaba kao monoterapiju.

Ključne mjere ishoda iz ispitivanja BRIGHTER i CRYSTAL prikazane su u tablici 9.

Tablica 9 Ishodi u 6. i 24. mjesecu (BRIGHTER i CRYSTAL)

U ispitivanju BRIGHTER, ranibizumab 0,5 mg s dodatkom laserske terapije pokazao je neinferiornost

u odnosu na monoterapiju ranibizumabom od početka do 24. mjeseca (95% CI -2,8 ; 1,4).

U oba ispitivanja bilo je opaženo brzo i statistički značajno smanjenje od početne vrijednosti u

centralnoj retinalnoj debljini u 1. mjesecu. Taj se učinak održao do 24. mjeseca.

Učinak liječenja ranibizumabom bio je sličan bez obzira na prisutnost retinalne ishemije. U ispitivanju BRIGHTER, bolesnici u kojih je ishemija bila prisutna (N=46) ili odsutna (N=133) i koji su bili liječeni monoterapijom ranibizumabom imali su srednju promjenu u odnosu na početnu vrijednost od

+15,3 odnosno +15,6 slova u 24. mjesecu. U ispitivanju CRYSTAL, bolesnici u kojih je ishemija bila prisutna (N=53) ili odsutna (N=300) i koji su bili liječeni monoterapijom ranibizumabom imali su srednju promjenu od +15,0 odnosno +11,5 slova u odnosu na početnu vrijednost.

Učinak u smislu poboljšavanja vida bio je opažen u svih bolesnika liječenih monoterapijom s 0,5 mg ranibizumaba bez obzira na trajanje njihove bolesti u oba ispitivanja, BRIGHTER i CRYSTAL. U bolesnika s trajanjem bolesti od < 3 mjeseca u 1. mjesecu uočeno je povećanje vidne oštrine od

13,3 odnosno 10,0 slova; te od 17,7 odnosno 13,2 slova u 24. mjesecu u ispitivanjima BRIGHTER i CRYSTAL. Odgovarajući porast vidne oštrine u bolesnika s trajanjem bolesti od ≥ 12 mjeseci bio je 8,6 odnosno 8,4 slova u predmetnim ispitivanjima. Potrebno je razmotriti započinjanje liječenja u vrijeme dijagnosticiranja.

Dugoročni sigurnosni profil ranibizumaba uočen u 24-mjesečnim ispitivanjima u skladu je s poznatim

sigurnosnim profilom ranibizumaba. Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene 0,5 mg ranibizumaba u napunjenoj štrcaljki u pedijatrijskoj populaciji nije ispitana.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži ranibizumab u svim podskupinama pedijatrijske populacije kod neovaskularnog AMD-a, poremećaja vida uzrokovanog DME-om, poremećaja vida uzrokovanog makularnim edemom nastalim kao posljedica RVO-a, oštećenja vida uzrokovanog CNV-om i dijabetičkom retinopatijom (vidjeti dio

4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Nakon mjesečnih intravitrealnih primjena ranibizumaba u bolesnika s neovaskularnim AMD-om, koncentracije ranibizumaba u serumu bile su općenito niske, a maksimalne razine (Cmax) bile su općenito ispod koncentracije ranibizumaba nužne za inhibiciju 50% biološke aktivnosti VEGF-a

(11-27 ng/ml, procijenjeno testom stanične proliferacije in vitro). Cmax bila je razmjerna dozi u rasponu doza od 0,05 do 1,0 mg/oku. Koncentracije u serumu kod ograničenog broja bolesnika s DME-om ukazuju na to da se ne može isključiti malo viša sistemska izloženost u usporedbi s onima zabilježenim u bolesnika s neovaskularnim AMD-om. Koncentracije ranibizumaba u serumu u bolesnika sa RVO-om bile su slične ili malo više u usporedbi s onim zabilježenim u bolesnika s neovaskularnim AMD-om.

Na temelju analize populacijske farmakokinetike i uklanjanja ranibizumaba iz seruma bolesnika s neovaskularnim AMD-om liječenih dozom od 0,5 mg, prosječno poluvrijeme eliminacije ranibizumaba iz staklovine iznosi oko 9 dana. Procjenjuje se da pri mjesečnoj intravitrealnoj primjeni ranibizumaba 0,5 mg/oku, Cmax ranibizumaba u serumu, postignut otprilike 1 dan nakon primjene doze, općenito iznosi vrijednost u rasponu od 0,79 do 2,90 ng/ml, a Cmin se općenito procjenjuje na raspon od 0,07 do 0,49 ng/ml. Procjenjuje se da su koncentracije ranibizumaba u serumu oko

90 000 puta niže od koncentracije ranibizumaba u staklovini.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega: nisu provedena formalna ispitivanja farmakokinetike ranibizumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. U analizi populacijske farmakokinetike u bolesnika s neovaskularnim AMD-om, 68% (136 od 200) bolesnika imalo je oštećenje funkcije bubrega (46,5% blago [50-80 ml/min], 20% umjereno [30-50 ml/min], a 1,5% teško [< 30 ml/min]). U bolesnika s RVO-om, 48,2% (253 od 525) bolesnika imalo je oštećenje funkcije bubrega (36,4% blago, 9,5% umjereno, a 2,3% teško). Sistemski je klirens bio malo snižen, no to nije bilo klinički značajno.

Oštećenje funkcije jetre: nisu provedena formalna ispitivanja farmakokinetike ranibizumaba u

bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

α,α- trehaloza dihidrat histidinklorid hidrat histidin

polisorbat 20 (E 432) voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u neotvorenom podlošku u kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Prije primjene, neotvoreni podložak može se držati na sobnoj temperaturi (25°C) do 24 sata.

Napunjena štrcaljka s 0,165 ml sterilne otopine, izrađena od ciklolefin polimera (COP), s klorobutilnim gumenim čepom i zatvaračem štrcaljke koji se sastoji od sive klorobutilne gumene kapice vrha i Luer-lock nastavka. Napunjena štrcaljka ima potisni klip i prozirno hvatište za prste, a pakirana je u zatvorenom podlošku.

Pakiranje sadrži jednu napunjenu štrcaljku.

i druga rukovanja lijekom

Napunjena štrcaljka namijenjena je samo za jednokratnu uporabu. Napunjena štrcaljka je sterilna. Nemojte primijeniti lijek ako je pakiranje oštećeno. Sterilnost napunjene štrcaljke ne može se jamčiti ako podložak nije neotvoren. Nemojte upotrijebiti napunjenu štrcaljku ako je otopina promijenila boju,

ako je zamućena ili sadrži krute čestice.

Napunjena štrcaljka sadrži više od preporučene doze od 0,5 mg. Ukupni volumen koji je moguće istisnuti iz napunjene štrcaljke (0,1 ml) ne smije se u cijelosti primijeniti. Suvišak volumena treba istisnuti prije primjene injekcije. Injiciranje cjelokupnog volumena napunjene štrcaljke može dovesti do predoziranja. Da biste zajedno sa suviškom lijeka istisnuli i mjehuriće zraka, polagano potiskujte klip sve dok rub ispod kupole gumenog čepa ne bude u ravnini s crnom linijom oznake doze na štrcaljki (što odgovara količini od 0,05 ml, tj. 0,5 mg ranibizumaba).

Za primjenu intravitrealne injekcije potrebno je upotrijebiti sterilni iglu za injekciju veličine 30G x ½″.

Takva igla nije priložena u ovom pakiranju.

Kako biste pripremili Ranivisio za intravitrealnu primjenu, molimo da se pridržavate sljedećih uputa

za uporabu:

1. Provjerite sadrži li pakiranje sljedeće:

   • sterilnu napunjenu štrcaljku u neotvorenom podlošku.

1. Provjerite:

   • da se zatvarač štrcaljke nije odvojio od Luer-lock nastavka

   • da štrcaljka nije oštećena

   • da otopina izgleda bistro, bezbojna je do blijedožuta i ne sadrži nikakve krute

1. Odvijte (nemojte otkinuti) zatvarač štrcaljke (vidjeti sliku 2).

2. Odložite zatvarač štrcaljke (vidjeti sliku 3).

1. Pričvrstite sterilnu iglu za injekciju veličine 30G x ½″ tako što ćete je čvrsto zaviti na Luer-lock nastavak štrcaljke (vidjeti sliku 4).

2. Pažljivo uklonite kapicu igle povlačeći je ravno prema gore (vidjeti sliku 5).

1. Držite štrcaljku uspravno.

2. Ako ima mjehurića zraka, prstom lagano kuckajte po štrcaljki dok se mjehurići zraka ne podignu u vrh štrcaljke (vidjeti sliku 6).

1. Iglu štrcaljke treba uvesti 3,5-4,0 mm posteriorno od limbusa u vitrealnu šupljinu, u smjeru središta očne jabučice, izbjegavajući pritom horizontalni meridijan.

2. Zatim polagano injicirati volumen od 0,05 ml sve dok gumeni čep ne dotakne dno štrcaljke.

3. Za svaku sljedeću injekciju treba promijeniti mjesto uboda na bjeloočnici.

4. Nakon primjene injekcije nemojte vraćati kapicu igle natrag na iglu ili odvajati iglu od štrcaljke. Odložite upotrijebljenu štrcaljku zajedno s iglom u spremnik za oštre predmete sukladno lokalnim propisima.