Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Akynzeo 235 mg/0,25 mg
Akynzeo je indiciran u odraslih za:
-
sprječavanje akutne i odgođene mučnine i povraćanja povezanih s visoko emetogenom kemoterapijom protiv raka na bazi cisplatina
-
sprječavanje akutne i odgođene mučnine i povraćanja povezanih s umjereno emetogenom kemoterapijom protiv raka.
Doziranje
Preporučena doza je 235 mg/0,25 mg (sadržaj jedne bočice koncentrata, razrijeđen) primijenjena u obliku infuzije tijekom 30 minuta, koja treba započeti otprilike 30 minuta prije početka svakog ciklusa kemoterapije (vidjeti dio 6.6).
Da bi se osigurala primjena cijele količine lijeka, na kraju infuzije potrebno je isprati infuzijsku liniju istom vrstom otopine koja se koristila za pripremu lijeka.
Kad se primjenjuje istodobno s kombinacijom fosnetupitanta i palonozetronklorida, preporučena doza peroralnog deksametazona treba biti snižena za približno 50 % (vidjeti dio 4.5 i raspored primjene u kliničkim ispitivanjima u dijelu 5.1).
Posebne populacije Starije osobe
U bolesnika starije dobi nije potrebna prilagodba doze. Potreban je oprez kada se ovaj lijek primjenjuje u bolesnika starijih od 75 godina zbog dugog poluvijeka djelatnih tvari i ograničenog iskustva s tom populacijom.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ne smatra se potrebnim prilagođavati dozu. Izlučivanje netupitanta putem bubrega je zanemarivo. Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega ne utječe značajno na farmakokinetičke parametre palonozetrona. Ukupna sistemska izloženost intravenskom palonozetronu povećala se za približno 28 % u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. Farmakokinetika palonozetrona ili netupitanta nije ispitana u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega kojima je potrebna hemodijaliza, te nema podataka o učinkovitosti ili sigurnosti primjene kombinacije fosnetupitanta i palonozetronklorida u tih bolesnika. Stoga treba izbjegavati primjenu u tih bolesnika.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child Pugh rezultat 5 – 8). Za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh rezultat ≥ 9) postoje ograničeni podaci. Budući da se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre može povezati s povećanom izloženosti netupitantu, ovaj se lijek u tih bolesnika mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Akynzeo u djece u dobi od navršenog 1 mjeseca do manje od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ovaj se lijek primjenjuje intravenski. Poželjno je da se intravenska primjena provodi istjecanjem intravenske infuzije tijekom 30 minuta (vidjeti dio 6.6).
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća (vidjeti dio 4.6).
Konstipacija
Budući da palonozetron može produljiti vrijeme prolaska stolice kroz debelo crijevo, bolesnike s anamnezom konstipacije ili znakovima subakutne crijevne opstrukcije treba nakon primjene nadzirati (vidjeti dio 4.8).
Serotoninski sindrom
Bilo je izvješća o serotoninskom sindromu uz primjenu antagonista 5-HT3, bilo samih ili u kombinaciji s drugim serotoninergičkim lijekovima (uključujući selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina (SSRI) i inhibitore ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)). Savjetuje se odgovarajuće promatranje bolesnika zbog simptoma sličnih serotoninskom sindromu (vidjeti dio 4.8).
Produljenje QT intervala
EKG ispitivanje provedeno je u zdravih odraslih dobrovoljaca, muškaraca i žena, s peroralnim netupitantom u dozi od 200 mg ili 600 mg primijenjeno u kombinaciji s peroralnim palonozetronom od 0,5 mg odnosno 1,5 mg. Ispitivanje nije dokazalo klinički važne učinke na EKG parametre: najveća točkovna procjena QTc intervala korigiranog za placebo i početnu vrijednost bila je 7,0 ms (gornja granica jednostranog 95 %-tnog intervala pouzdanosti 8,8 ms), opažena 16 sati nakon primjene supraterapijskih doza (600 mg netupitanta i 1,5 mg palonozetrona). Gornja granica 95 %-tnog intervala pouzdanosti točkovne procjene QTc intervala korigiranog za placebo i početnu vrijednost bila je neprekidno unutar 10 ms u svim vremenskim točkama tijekom 2 dana poslije primjene lijeka u ispitivanju.
Međutim, budući da kombinacija netupitanta i palonozetronklorida sadrži antagonist receptora 5-HT3, potreban je oprez kad se istodobno primjenjuju lijekovi koji produljuju QT interval ili u bolesnika koji imaju ili u kojih bi se moglo razviti produljenje QT intervala. Ova stanja uključuju bolesnike s osobnom ili obiteljskom anamnezom produljenog QT intervala, poremećajem elektrolita, kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijom, poremećajima provođenja te u bolesnika koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove koji dovode do produljenja QT intervala ili poremećaja elektrolita. Prije primjene potrebno je korigirati hipokalemiju i hipomagnezemiju.
Ovaj lijek se ne smije primjenjivati za sprječavanje mučnine i povraćanja u dane nakon kemoterapije ako to nije povezano s primjenom druge kemoterapije.
Ne smije se primjenjivati za liječenje mučnine i povraćanja nakon kemoterapije.
Potreban je oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre jer su podaci u tih bolesnika ograničeni.
Ovaj lijek treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji istodobno peroralno primaju djelatne tvari koje se metaboliziraju primarno putem CYP3A4 te imaju usku terapijsku širinu (vidjeti dio 4.5).
Kemoterapijski lijekovi koji su supstrati za CYP3A4
Netupitant je umjereni inhibitor CYP3A4 i može povećati izloženost kemoterapijskim lijekovima koji su supstrati za CYP3A4, npr. docetaksel (vidjeti dio 4.5). Stoga je bolesnike potrebno nadzirati zbog povećane toksičnosti kemoterapijskih lijekova koji su supstrati za CYP3A4, uključujući irinotekan.
Nadalje, netupitant može također utjecati na djelotvornost kemoterapijskih lijekova kojima je potrebna
metabolička aktivacija pomoću izoenzima CYP3A4. Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži približno 24,4 mg natrija po bočici, što odgovara 1,22 % maksimalnog dnevnog
unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Ako se razrijedi 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekciju, konačna otopina sadrži približno 202 mg natrija po dozi, što odgovara 10,1 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Farmakokinetičke interakcije
Kada se primjenjuje intravenski, fosnetupitant se brzo konvertira u netupitant.
Nakon intravenske primjene fosnetupitanta vjerojatne su interakcije s drugim lijekovima koji sadrže djelatne tvari koje ulaze u interakciju s netupitantom kad je primijenjen peroralno. Podaci u nastavku dobiveni su u ispitivanjima s peroralno primjenjivanim netupitantom i ispitivanjima s intravenski primjenjivanim fosnetupitantom.
U ljudi, netupitant se eliminira uglavnom metabolizmom u jetri posredovanim pomoću CYP3A4 uz minimalno izlučivanje putem bubrega. U dozi od 300 mg netupitant je u ljudi supstrat i umjereni inhibitor CYP3A4. Palonozetron se iz tijela eliminira i izlučivanjem putem bubrega i metaboličkim putevima, s tim da kod izlučivanja metaboličkim putevima posreduje više enzima CYP-a.
Palonozetron se uglavnom metabolizira putem CYP2D6, uz manji doprinos izoenzima CYP3A4 i CYP1A2. Na temelju ispitivanja in vitro, palonozetron ne inhibira niti ne inducira izoenzime citokroma P450 u klinički važnim koncentracijama.
Interakcija između peroralnog netupitanta i peroralnog palonozetrona
Između peroralnog netupitanta i peroralnog palonozetrona nisu opažene klinički važne farmakokinetičke interakcije.
Interakcija sa supstratima izoenzima CYP3A4
Deksametazon
Istodobna primjena jedne peroralne doze netupitanta od 300 mg ili jedne intravenske doze od 235 mg
fosnetupitanta s režimom deksametazona (20 mg 1. dana, a zatim 8 mg dvaput na dan od 2. do 4. dana) značajno je povećala izloženost deksametazonu na način ovisan o vremenu i dozi. Kod istodobne primjene netupitanta od 300 mg ili fosnetupitanta od 235 mg, vrijednosti AUC84-108 te AUC84-∞ (4. dan) deksametazona povećale su se 2,4 puta. Kada se davao u kombinaciji s deksametazonom, farmakokinetički profil netupitanta bio je nepromijenjen.
S obzirom na to, doza peroralnog deksametazona treba biti smanjena za otprilike 50 % kada se
primjenjuje istodobno s kombinacijom fosnetupitanta i palonozetronklorida (vidjeti dio 4.2).
Kemoterapijski lijekovi (docetaksel, etopozid, ciklofosfamid)
Kod istodobne primjene s netupitant/palonozetron kapsulama, izloženost docetakselu povećala se 37 %, a etopozidu 21 %. Takav učinak nije opažen s ciklofosfamidom nakon istodobne primjene s netupitantom.
Oralna kontracepcija
Kad su se netupitant/palonozetron kapsule davale s jednom peroralnom dozom od 60 μg etinilestradiola i 300 μg levonorgestrela nije bilo značajnog učinka na AUC etinilestradiola, a AUC levonorgestrela povećao se za 1,4 puta; klinički učinci na djelotvornost hormonskih kontraceptiva nisu vjerojatni. Nisu opažene značajne promjene farmakokinetike netupitanta i palonozetrona.
Eritromicin i midazolam
Izloženost eritromicinu povećala se približno 1,3 puta, a midazolamu 2,4 puta kada je svaki od njih primijenjen istodobno s peroralnim netupitantom. Ti se učinci nisu smatrali klinički značajnima. Kod istodobne primjene bilo midazolama bilo eritromicina, farmakokinetički profil netupitanta ostao je nepromijenjen. Mogući učinci povećanih plazmatskih koncentracija midazolama ili drugih benzodiazepina metaboliziranih putem CYP3A4 (alprazolam, triazolam) moraju se uzeti u obzir kada se te djelatne tvari primjenjuju istodobno s kombinacijom netupitanta i palonozetronklorida.
Serotoninergički lijekovi (npr. SSRI i SNRI)
Prijavljeni su slučajevi serotoninskog sindroma nakon istodobne primjene antagonista 5-HT3 i drugih serotoninergičkih lijekova (uključujući SSRI-jeve kao što su fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram ili escitalopram i SNRI-jeve kao što su venlafaksin ili duloksetin) (vidjeti dio 4.4).
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku Akynzea
Netupitant se metabolizira uglavnom putem CYP3A4; stoga istodobna primjena s lijekovima koji inhibiraju ili induciraju aktivnost CYP3A4 može utjecati na koncentraciju netupitanta u plazmi. Zbog toga istodobnoj primjeni s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom) treba pristupati oprezno, a istodobnu primjenu s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicinom) treba izbjegavati. Nadalje,
ovaj lijek treba s oprezom davati bolesnicima koji istodobno peroralno primaju djelatne tvari uske terapijske širine koje se primarno metaboliziraju putem CYP3A4, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil i kinidin.
Učinak ketokonazola i rifampicina
Primjena ketokonazola, inhibitora CYP3A4, s peroralno primijenjenim netupitant/palonozetron kapsulama povećala je AUC netupitanta 1,8 puta, a Cmax 1,3 puta u usporedbi s primjenom samo Akynzea. Istodobna primjena ketokonazola nije utjecala na farmakokinetiku palonozetrona.
Primjena rifampicina, induktora CYP3A4, sa samim peroralno primijenjenim Akynzeom smanjila je AUC netupitanta 5,2 puta, a Cmax 2,6 puta. Istodobna primjena rifampicina nije utjecala na farmakokinetiku palonozetrona. Stoga istodobnoj primjeni s jakim inhibitorima CYP3A4
(npr. ketokonazolom) treba pristupati oprezno, a istodobnu primjenu s jakim induktorima (npr. rifampicinom) treba izbjegavati.
Dodatne interakcije
Nije vjerojatna interakcija fosnetupitant/palonozetron koncentrata za otopinu za infuziju s lijekovima koji su supstrati P-gp-a. Netupitant nije supstrat P-gp-a. Kada je netupitant primijenjen 8. dana u
12-dnevnom režimu primjene digoksina, nisu opažene promjene u farmakokinetici digoksina. Nije vjerojatno da će fosnetupitant, netupitant i njegovi metaboliti inhibirati efluksni prijenosnik BCRP i, ako se to dogodi, od male je kliničke značajnosti.
In vitro podaci pokazuju da fosnetupitant inhibira UGT2B7/UGT2B15, a netupitant inhibira UGT2B7, no veličina takvog učinka nije ustanovljena u kliničkom okruženju. Stoga se preporučuje oprez kada se netupitant i fosnetupitant kombiniraju s peroralnim supstratom ovoga enzima (npr. zidovudinom, valproatnom kiselinom, morfinom).
In vitro podaci upućuju na to da netupitant inhibira efluks prijenosnika BCRP. Klinička značajnost toga učinka nije ustanovljena.
In vitro podaci pokazuju da je netupitant inhibitor P-gp-a. Prema ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljaca, netupitant ne utječe na izloženost digoksinu, supstratu P-gp-a, ali povećava njegov Cmax za 1,09 puta [90 % CI 0,9 – 1,31]. Nije isključeno da ovaj učinak možda bude i izraženiji, a time i klinički značajan u bolesnika s rakom, a osobito onih s poremećenom funkcijom bubrega. Stoga se preporučuje oprez kada se netupitant kombinira s digoksinom ili s drugim supstratima P-gp-a kao što su dabigatran ili kolhicin.
Farmakodinamičke interakcije
Akynzeo sadrži antagonist receptora 5-HT3, palonozetron, koji može povećati produljenje
QT intervala. Stoga je potreban oprez kod istodobne primjene lijekova koji produljuju QT interval, uključujući između ostalog: levofloksacin, amitriptilin, alfuzosin, azitromicin, arsenov trioksid (vidjeti dio 4.4).
Nadalje, preporučuje se oprez kada se fosnetupitant/palonozetron primjenjuju istodobno s lijekovima za koje je poznato da induciraju hipokalemiju, kao što su ampicilin, albuterol, terbutalin, furosemid, tiazidi, ili lijekovima za koje je poznato da induciraju bradikardiju, kao što su beta-blokatori, verapamil, diltiazem, digitalis i antiaritmici.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena
Žene reproduktivne dobi ne smiju biti trudne ili zatrudnjeti dok se liječe fosnetupitant/palonozetron koncentratom za otopinu za infuziju. Prije liječenja, svim ženama koje nisu u menopauzi treba provesti test na trudnoću. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom terapije i još do mjesec dana nakon liječenja ovim lijekom.
Trudnoća
Fosnetupitant
Nema podataka o primjeni fosnetupitanta ili netupitanta u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući teratogene učinke u kunića bez granice sigurnosti (vidjeti dio 5.3).
Palonozetron
Nema podataka o primjeni palonozetrona u trudnica. Podaci dobiveni na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak palonozetrona na reprodukciju (vidjeti dio 5.3).
Akynzeo je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Dojenje
Nije poznato izlučuje li se palonozetron ili netupitant u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Akynzeo se ne smije primjenjivati u razdoblju dojenja. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja ovim lijekom i još 1 mjesec nakon zadnje doze.
Plodnost
Fosnetupitant
U ispitivanjima na životinjama nije opažen učinak na plodnost.
Palonozetron
U ispitivanju na štakorima opažena je degeneracija sjemenskog epitela (vidjeti dio 5.3).
Akynzeo umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Budući da može izazvati omaglicu, somnolenciju ili umor, bolesnike treba upozoriti da ne upravljaju vozilima niti ne rukuju strojevima ako im se pojave takvi simptomi.
Sažetak sigurnosnog profila
Česte nuspojave zabilježene uz Akynzeo bile su glavobolja (3,6 %), konstipacija (3,0 %) i umor (1,2 %). Nijedan od tih događaja nije bio ozbiljan.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave su navedene u nastavku prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su klasificirane prema sljedećem dogovoru:
vrlo često (≥ 1/10) često (≥ 1/100 i < 1/10)
manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) vrlo rijetko (< 1/10 000)
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1: Nuspojave| Klasifikacija organskih sustava | Česte | Manje česte | Rijetke |
| Infekcije iinfestacije | cistitis | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | neutropenija | leukopenija | |
| leukocitoza | limfocitoza | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | oslabljen apetit | hipokalemija | |
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica | akutna psihoza | |
| promijenjeno raspoloženje | |||
| poremećaj spavanja | |||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | omaglica | hipoestezija |
| somnolencija | |||
| Poremećaji oka | konjunktivitis | ||
| zamućen vid | |||
| Poremećaji uha ilabirinta | vrtoglavica | tinitus | |
| Srčani poremećaji | atrioventrikularni blok prvog stupnja | aritmija | |
| kardiomiopatija | atrioventrikularni blok drugog stupnja | ||
| poremećajprovođenja | blok lijeve grane snopa | ||
| tahikardija | blok desne grane snopa | ||
| insuficijencija mitralnog zaliska | |||
| ishemija miokarda | |||
| ventrikularne ekstrasistole | |||
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija | navale crvenila | |
| hipotenzija | |||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | štucanje | ||
| Poremećaji probavnog sustava | konstipacija | distenzijaabdomena | suha usta |
| bol u abdomenu | disfagija | ||
| proljev | podrigivanje | ||
| dispepsija | hemoroidi | ||
| flatulencija | obložen jezik | ||
| mučnina | povraćanje | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | alopecija | eritem | |
| urtikarija | pruritus | ||
| osip | |||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | bol u leđima | ||
| bol u udovima |
| Klasifikacija organskih sustava | Česte | Manje česte | Rijetke |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor | astenija | osjećaj vrućine |
| nekardijalni bol u prsištu | |||
| nenormalan okus lijeka | |||
| Pretrage | povišene transaminaze u jetri | povišen bilirubin u krvi | |
| povišena alkalna fosfataza u krvi | povišena kreatinfosfokinaza u krvi | ||
| povišen kreatinin ukrvi | povišena kreatinfosfokinaza MB u krvi | ||
| produljen QT u elektrokardiogramu | povišena urea u krvi | ||
| depresija ST segmenta u elektrokardiogramu | |||
| abnormalan ST-T segment uelektrokardiogramu | |||
| povišen mioglobin u krvi | |||
| povišen broj neutrofila | |||
| povišen troponin |
Podaci dobiveni nakon stavljanja lijeka u promet pokazuju da je profil nuspojava uglavnom sličan onome u kliničkim ispitivanjima.
Opis odabranih nuspojava
Netupitant:
Nema čestih nuspojava koje se mogu pripisati netupitantu, novom sastojku fiksne kombinacije.
Palonozetron:
Povezano s primjenom palonozetrona u dozi od 0,75 mg, zabilježeni su slučajevi konstipacije s fekalnom impakcijom koji su zahtijevali hospitalizaciju.
Osim toga, oticanje očiju, dispneja i mialgija zabilježene su kao nuspojave peroralnog palonozetrona, ali nisu opažene tijekom razvoja kombinacije netupitanta i palonozetronklorida. Sve ove nuspojave bile su manje česte.
Vrlo rijetki slučajevi anafilaksije, anafilaktičnih/anafilaktoidnih reakcija i šoka zabilježeni su tijekom upotrebe intravenskog palonozetrona nakon stavljanja lijeka u promet. Znakovi mogu uključivati koprivnjaču, svrbež, angioedem, nizak krvni tlak, stezanje u grlu, stezanje u prsnom košu, dispneju, gubitak svijesti.
Slučajevi serotoninskog sindroma zabilježeni su uz primjenu palonozetrona samog. Znakovi mogu uključivati tremor, agitaciju, znojenje, mioklonične pokrete, hipertoniju i vrućicu.
Sigurnosni profil Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrata za otopinu za infuziju bio je sličan onome opaženom kod primjene Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdih kapsula.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Na temelju iskustva sa zdravim ispitanicima koji su bili izloženi peroralnom netupitantu u dozi od
600 mg u kombinaciji s palonozetronom od 1,50 mg, mogući akutni simptomi predoziranja su glavobolja, omaglica, konstipacija, anksioznost, palpitacije, euforično raspoloženje i bolovi u nogama. U slučaju predoziranja, primjenu lijeka treba prekinuti i pristupiti općem potpornom liječenju uz praćenje. Zbog antimetičkog djelovanja netupitanta i palonozetrona, medikamentozno potaknuta emeza možda ne bude učinkovita. Nisu provedena ispitivanja uklanjanja dijalizom. Međutim, zbog velikog volumena distribucije palonozetrona i netupitanta, nije vjerojatno da je dijaliza učinkoviti način liječenja predoziranja.
Farmakološka svojstva - Akynzeo 235 mg/0,25 mg
Farmakoterapijska skupina: Antiemetici i lijekovi protiv mučnine, antagonisti serotonina (5-HT3), ATK oznaka: A04AA55
Mehanizam djelovanja
Netupitant je selektivni antagonist receptora tvari P / neurokinina 1 (NK1) u ljudi.
Fosnetupitant je prolijek netupitanta i nakon intravenske primjene brzo se konvertira u netupitant (vidjeti dio 5.2).
Palonozetron je antagonist receptora 5-HT3, koji ima veliki afinitet vezanja za taj receptor, a mali ili nikakav afinitet za druge receptore. Kemoterapijske tvari uzrokuju mučninu i povraćanje stimulacijom otpuštanja serotonina iz enterokromafinih stanica tankog crijeva. Serotonin zatim aktivira receptore
5-HT3 smještene na vagusnim aferentnim vlaknima, čime se pobuđuje refleks povraćanja.
Odgođena emeza povezana je s djelovanjem tvari P koja aktivira receptore neurokinina 1 (NK1) iz obitelji tahikinina (široko rasprostranjeni u središnjem i perifernom živčanom sustavu). Kako su pokazala ispitivanja in vitro i in vivo, netupitant inhibira odgovore posredovane putem tvari P.
Pokazalo se da netupitant, nakon primjene u dozi od 300 mg, prolazi krvno-moždanu barijeru uz popunjenost receptora NK1 od 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % i 76,0 % u strijatumu u 6., 24., 48., 72.
odnosno 96. satu.
Klinička djelotvornost i sigurnost
U dva zasebna ključna ispitivanja, pokazalo se da peroralna primjena Akynzea u kombinaciji s deksametazonom sprječava akutnu i odgođenu mučninu i povraćanje povezane s visoko i umjereno emetogenom kemoterapijom protiv raka.
Ispitivanje visoko emetogene kemoterapije (HEC)
U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom kliničkom ispitivanju sa 694 bolesnika u usporednim skupinama, uspoređena je djelotvornost i sigurnost jednostrukih doza peroralnog netupitanta u kombinaciji s peroralnim palonozetronom i jedne peroralne doze palonozetrona, u bolesnika s rakom na kemoterapijskom protokolu s cisplatinom (medijan doze
= 75 mg/m2). Djelotvornost Akynzea procijenjena je u 135 bolesnika koji su primili jednu peroralnu dozu (netupitant 300 mg i palonozetron 0,5 mg) te 136 bolesnika koji su primili samo peroralni palonozetron u dozi od 0,5 mg.
U tablici 2 ispod prikazani su terapijski režimi skupina koje su primale Akynzeo i palonozetron
0,5 mg.
Tablica 2: Režim liječenja peroralnim antiemeticima – ispitivanje visoko emetogene kemoterapije (HEC)| Režim liječenja | 1. dan | Od 2. do 4. dana |
| Akynzeo | Akynzeo (netupitant 300 mg + palonozetron 0,5 mg)deksametazon 12 mg | deksametazon 8 mg jedanputna dan |
| Palonozetron | palonozetron 0,5 mgdeksametazon 20 mg | deksametazon 8 mg dvaput na dan |
Primarni ishod djelotvornosti bila je stopa potpunog odgovora (engl. complete response, CR) (definiran kao stanje bez emetičkih epizoda, bez simptomatske terapije) unutar 120 sati (cijela faza) nakon početka primjene visoko emetogene kemoterapije.
Ključni rezultati iz ovog ispitivanja sažeto su prikazani u tablici ispod.
Tablica 3: Udio bolesnika koji su primali kemoterapiju cisplatinom u kojih je postignut odgovor, prema terapijskoj skupini i fazi| Akynzeo | Palonozetron 0,5 mg | p-vrijednost | |
| N = 135 | N = 136 | ||
| % | % | ||
| Primarni ishod | |||
| Potpuni odgovor | 89,6 | 76,5 | 0,004 |
| Cijela faza§ | |||
| Glavni sekundarni ishodi | |||
| Potpuni odgovor | |||
| Akutna faza‡ | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
| Odgođena faza† | 90,4 | 80,1 | 0,018 |
| Bez emeze | |||
| Akutna faza | 98,5 | 89,7 | 0,007 |
| Odgođena faza | 91,9 | 80,1 | 0,006 |
| Cijela faza | 91,1 | 76,5 | 0,001 |
| Bez značajne mučnine | |||
| Akutna faza | 98,5 | 93,4 | 0,050 |
| Odgođena faza | 90,4 | 80,9 | 0,004 |
| Cijela faza | 89,6 | 79,4 | 0,021 |
‡Akutna faza: od 0 do 24 sata poslije terapije cisplatinom.
†Odgođena faza: od 25 do 120 sati poslije terapije cisplatinom.
§Cijela faza: od 0 do 120 sati poslije terapije cisplatinom.
Ispitivanje umjereno emetogene kemoterapije (MEC)
U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju superiornosti na usporednim skupinama s aktivnom kontrolom, djelotvornost i sigurnost jedne peroralne doze Akynzea uspoređena je s jednom peroralnom dozom palonozetrona od 0,5 mg u bolesnika s rakom, za koje je bio planiran prvi ciklus protokola s antraciklinom i ciklofosfamidom za liječenje solidnog zloćudnog tumora. U vrijeme provedbe ispitivanja, kemoterapijski protokoli koji su sadržavali antraciklin i ciklofosfamid smatrali su se umjereno emetogenim. Novijim smjernicama ovi su protokoli promijenjeni u visoko emetogene.
Svi bolesnici primili su jednu peroralnu dozu deksametazona.
Tablica 4: Režim liječenja peroralnim antiemeticima – ispitivanje umjereno emetogene kemoterapije (MEC)| Režim liječenja | 1. dan | Od 2. do 3. dana |
| Akynzeo | Akynzeo (netupitant 300 mg + palonozetron 0,5 mg)deksametazon 12 mg | bez antiemetičkog liječenja |
| Palonozetron | palonozetron 0,5 mgdeksametazon 20 mg | bez antiemetičkog liječenja |
Nakon završetka 1. ciklusa, bolesnici su mogli izabrati da sudjeluju u produžetku od nekoliko ciklusa, s tim da primaju istu terapiju koja im je dodijeljena u 1. ciklusu. Nije bilo unaprijed određene granice u broju ponavljanih uzastopnih ciklusa za bilo kojeg bolesnika. Ispitivani lijek primilo je ukupno
1450 bolesnika (Akynzeo n = 725; palonozetron n = 725). Od njih, 1438 bolesnika (98,8 %) završilo je
1. ciklus, a 1286 bolesnika (88,4 %) nastavilo je liječenje u produžetku od više ciklusa. Ukupno 907 bolesnika (62,3 %) završilo je produžetak ispitivanja od više ciklusa, do najviše osam ciklusa liječenja.
Ukupno 724 bolesnika (99,9 %) liječeno je ciklofosfamidom. Svi bolesnici bili su dodatno liječeni ili doksorubicinom (68,0 %) ili epirubicinom (32,0 %).
Primarni ishod djelotvornosti bila je stopa potpunog odgovora u odgođenoj fazi, 25 – 120 sati nakon početka primjene kemoterapije.
Ključni rezultati iz ovog ispitivanja sažeto su prikazani u tablici 5 ispod.
Tablica 5: Udio bolesnika koji su primali kemoterapiju antraciklinom i ciklofosfamidom u kojih je postignut odgovor, po terapijskoj skupini i fazi – 1. ciklus| Akynzeo | Palonozetron 0,5 mg | p-vrijednost* | |
| N = 724 | N = 725 | ||
| % | % | ||
| Primarni ishod | |||
| Potpuni odgovor | 76,9 | 69,5 | 0,001 |
| Odgođena faza† | |||
| Glavni sekundarni ishodi | |||
| Potpuni odgovor | |||
| Akutna faza‡ | 88,4 | 85,0 | 0,047 |
| Cijela faza§ | 74,3 | 66,6 | 0,001 |
| Bez emeze | |||
| Akutna faza | 90,9 | 87,3 | 0,025 |
| Odgođena faza | 81,8 | 75,6 | 0,004 |
| Cijela faza | 79,8 | 72,1 | < 0,001 |
| Bez značajne mučnine | |||
| Akutna faza | 87,3 | 87,9 | nije značajno |
| Odgođena faza | 76,9 | 71,3 | 0,014 |
| Cijela faza | 74,6 | 69,1 | 0,020 |
* p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszelova testa, stratificirana prema dobnoj skupini i regiji.
‡Akutna faza: od 0 do 24 sata nakon protokola s antraciklinom i ciklofosfamidom.
†Odgođena faza: od 25 do 120 sati nakon protokola s antraciklinom i ciklofosfamidom.
§Cijela faza: od 0 do 120 sati nakon protokola s antraciklinom i ciklofosfamidom.
Bolesnici su nastavili u produžetku od više ciklusa do 7 dodatnih ciklusa kemoterapije. Antiemetičko djelovanje Akynzea održalo se kroz sve ponavljane cikluse u onih bolesnika koji su nastavili sudjelovanje u svakom od višestrukih ciklusa.
Utjecaj mučnine i povraćanja na svakodnevni život bolesnika bio je procijenjen na temelju FLIE upitnika (engl. Functional Living Index - Emesis). Udio bolesnika bez sveukupnog utjecaja na svakodnevni život bio je 6,3 % veći (p-vrijednost = 0,005) u skupini koja je primala Akynzeo (78,5 %) nego u skupini koja je primala palonozetron (72,1 %).
Ispitivanje sigurnosti primjene u više ciklusa u bolesnika koji su primali visoko emetogenu kemoterapiju ili umjereno emetogenu kemoterapiju
U odvojenom ispitivanju, ukupno 413 bolesnika koji su primali početni i ponavljane cikluse kemoterapije (uključujući protokole s karboplatinom, cisplatinom, oksaliplatinom i doksorubicinom) bili su randomizirani i primali su ili Akynzeo (n = 309) ili aprepitant i palonozetron (n = 104).
Sigurnost i djelotvornost održale su se tijekom svih ciklusa.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Akynzeo u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u indikacji sprječavanja mučnine i povraćanja uzrokovanih kemoterapijom, sukladno odluci o PIP-u za odobrene indikacije. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Apsorpcija
Netupitant
Nema podataka za apsolutnu bioraspoloživost netupitanta u ljudi; na temelju podataka iz dva ispitivanja s intravenskim netupitantom, procijenjeno je da je bioraspoloživost u ljudi veća od 60 %. U ispitivanjima s jednom peroralnom dozom, netupitant je bio mjerljiv u plazmi između 15 minuta i 3 sata nakon primljene doze. Koncentracije u plazmi slijedile su proces apsorpcije prema kinetici prvog reda i dosegle Cmax za otprilike 5 sati. Postojao je supra-proporcionalan porast u parametrima Cmax i AUC za doze od 10 mg do 300 mg.
U 82 zdrava ispitanika koji su primili jednu peroralnu dozu netupitanta od 300 mg, maksimalna koncentracija netupitanta u plazmi (Cmax) bila je 486 ± 268 ng/ml (srednja vrijednost ± SD), medijan vremena do maksimalne koncentracije (Tmax) bio je 5,25 sati, a vrijednost AUC-a bila je
15032 ± 6858 h.ng/ml. U analizi objedinjenih podataka, izloženost netupitantu bila je viša u žena nego u muškaraca; zabilježeno je povećanje od 1,31 puta u Cmax, 1,02 puta za AUC i 1,36 puta u poluvijeku. AUC0-∞ i Cmax netupitanta povećali su se 1,1 puta odnosno 1,2 puta nakon obroka s visokim udjelom masti.
Fosnetupitant
Nakon jedne doze Akynzea primijenjene kao 30-minutna infuzija zdravim ispitanicima i bolesnicima s rakom, fosnetupitant je dosegao Cmax na kraju infuzije s prividnim terminalnim poluvijekom kraćim od 1 sata. U roku od 30 minuta od završetka infuzije, koncentracija fosnetupitanta snizila se na manje od 1 % vrijednosti Cmax. Farmakokinetički parametri netupitanta i palonozetrona bili su slični onima opaženima nakon primjene Akynzeo 300 mg/0,5 mg tvrdih kapsula.
Tablica 6: Farmakokinetički parametri (srednja vrijednost i CV %) nakon jedne doze Akynzeo koncentrata za otopinu za infuziju primijenjene zdravim ispitanicima i bolesnicima s rakom| Fosnetupitant | Netupitant | Palonozetron2 | ||
| Cmax (ng/ml) | Zdravi ispitanici | 6431 (14) | 841 (21) | 2,1 (61) |
| Bolesnici | 3478 (45) | 590 (28) | 0,8 (35) | |
| tmax1 (h) | Zdravi ispitanici | 0,5 (0,25 – 0,5) | 0,5 (0,5 – 0,4) | 0,55 |
| Bolesnici | 0,5 (0,5 – 0,6) | 0,6 (0,5 – 4) | 0,6 (0,5 – 6) | |
| AUC (ng*h/ml) | Zdravi ispitanici | 2938 (12) | 13854 (21) | 35 (33) |
| Bolesnici | 1401 (46) | 15588 (32) | 36 (30) |
| t1/2 (h) | Zdravi ispitanici | 0,96 (57) | 36,1 (19) | 43 (32) |
| Bolesnici | 0,75 (54) | 144 (50) | 58 (47) |
1 medijan (min – maks); 2 i.v. bolus primijenjen zdravim ispitanicima; CV = koeficijent varijacije
Iako su sistemske izloženosti netupitantu bile slične u obje skupine, vrijednosti Cmax i AUC fosnetupitanta bile su niže u bolesnika nego u zdravih ispitanika.
U zdravih ispitanika, s povećanjem doze fosnetupitanta od 17,6 do 353 mg došlo je do povećanja sistemske izloženosti fosnetupitantu koje je bilo proporcionalno dozi.
Palonozetron
Nakon peroralne primjene, palonozetron se dobro apsorbira uz svoju apsolutnu bioraspoloživost koja doseže 97 %. Nakon jedne peroralne doze puferirane otopine, prosječna maksimalna koncentracija palonozetrona (Cmax) i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC0-∞) bile se proporcionalne dozi za raspon doze od 3,0 do 80 µg/kg u zdravih ispitanika.
U 36 zdravih muškaraca i žena koji su primili jednu peroralnu dozu palonozetrona od 0,5 mg,
maksimalna koncentracija palonozetrona u plazmi (Cmax) bila je 0,81 ± 1,66 ng/ml (srednja vrijednost
± SD), a vrijeme do maksimalne koncentracije (Tmax) iznosilo je 5,1 ± 1,7 sati. U žena (n = 18), srednja vrijednost AUC-a bila je 35 % viša, a srednja vrijednost Cmax 26 % viša nego u muškaraca
(n = 18). U 12 bolesnika s rakom koji su primili jednu peroralnu dozu palonozetrona u dozi od 0,5 mg jedan sat prije kemoterapije, Cmax je iznosio 0,93 ± 0,34 ng/ml, a Tmax 5,1 ± 5,9 sati. Vrijednost AUC-a bila je 30 % veća u bolesnika s rakom nego u zdravih ispitanika. Obrok s visokim sadržajem masti nije utjecao na Cmax i AUC peroralnog palonozetrona.
Distribucija
Netupitant
Nakon jedne peroralne doze netupitanta od 300 mg u bolesnika s rakom, raspoređivanje netupitanta bilo je karakterizirano modelom od dva odjeljka s procijenjenim medijanom sistemskog klirensa od 20,5 l/h i velikim volumenom distribucije u središnjem odjeljku (486 l). Vezanje netupitanta te njegovih dvaju glavnih metabolita M1 i M3 na proteine u ljudskoj plazmi iznosi > 99 % pri koncentracijama u rasponu od 10 do 1500 ng/ml. Treći glavni metabolit, M2, vezan je za proteine plazme > 97 %.
Fosnetupitant
Srednja vrijednost ± SD volumena distribucije (Vz) za fosnetupitant iznosila je u zdravih ispitanika 124 ± 76 l, a u bolesnika 296 ± 535 l. Vezanje fosnetupitanta na proteine u ljudskoj plazmi iznosilo je 92 % pri koncentraciji od 1 mikromola i 95 % pri 10 mikromola. Slobodna frakcija bila je u rasponu od 5 do 8 %.
Palonozetron
Palonozetron ima volumen distribucije od približno 8,3 ± 2,5 l/kg. Približno 62 % palonozetrona
vezano je za proteine plazme. Biotransformacija
Netupitant
Kod peroralnih doza netupitanta od 30 mg i više, u ljudskoj plazmi otkrivena su tri metabolita (dezmetil derivat, M1; N-oksid derivat, M2; OH-metil derivat, M3). Ispitivanja metabolizma in vitro ukazala su na sudjelovanje CYP3A4, a u manjoj mjeri CYP2D6 i CYP2C9 u metabolizmu netupitanta. Nakon primjene jedne peroralne doze od 300 mg netupitanta, prosječni omjeri netupitanta u plazmi/radioaktivnosti u plazmi kretali su se u rasponu od 0,13 do 0,49 tijekom 96 sati poslije doze.
Omjeri su ovisili o vremenu s tim da su se vrijednosti postupno smanjivale nakon više od 24 sata poslije doze, što ukazuje da se netupitant brzo metabolizira. Srednja vrijednost Cmax bila je približno 11 %, 47 % i 16 % ishodišnog spoja za M1, M2 odnosno M3; M2 je imao najniži AUC u odnosu na ishodišni spoj (14 %) dok su M1 i M3 imali AUC približno 29 % odnosno 33 % ishodišnog spoja. Svi metaboliti M1, M2 i M3 pokazali su se farmakološki djelatnim u životinjskom modelu farmakodinamike, pri čemu je M3 bio najpotentiji, a M2 najmanje djelatan.
Fosnetupitant
Fosnetupitant se in vivo brzo konvertira u netupitant metaboličkom hidrolizom. U bolesnika koji su intravenski primali Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrat za otopinu za infuziju, izloženost netupitantu bila je 17 puta veća od izloženosti fosnetupitantu, kako je određeno na temelju omjera njihovih
AUC-a. Metaboliti netupitanta M1, M2 i M3 brzo su nastajali iz oslobođenog netupitanta. Izloženosti metabolitima M1, M2 i M3 iznosile su 32 %, 21 % i 28 % izloženosti netupitantu, kako je određeno na temelju omjera njihovih AUC-a. Medijan tmax za M1, M2 odnosno M3 bio je 12, 2 odnosno 12 sati.
Palonozetron
Palonozetron se eliminira višestrukim putevima, s tim da se približno 50 % metabolizira i tvori dva primarna metabolita: N-oksid-palonozetron i 6-S-hidroksi-palonozetron. Svaki od ovih metabolita ima manje od 1 % djelovanja palonozetrona kao antagonista receptora 5-HT3. Ispitivanja metabolizma
in vitro ukazala su na sudjelovanje CYP2D6, a u manjoj mjeri CYP3A4 i CYP1A2 u metabolizmu palonozetrona. Međutim, klinički farmakokinetički parametri nisu značajno različiti između slabih i jakih metabolizatora supstrata CYP2D6.
Eliminacija
Netupitant
Nakon primjene jedne doze Akynzea u bolesnika s rakom, netupitant se eliminira iz tijela multieksponencijalno, s prividnim srednjim poluvijekom eliminacije od 88 sati.
Klirens putem bubrega nije značajan put eliminacije za tvari povezane s netupitantom. Prosječna frakcija peroralne doze netupitanta koji se izlučuje nepromijenjen u mokraći manja je od 1 %; ukupno 3,95 % radioaktivne doze nađeno je u mokraći, a 70,7 % u stolici.
Približno pola radioaktivnosti primijenjene peroralno kao [14C]-netupitant otkriveno je u mokraći i stolici unutar 120 h od primjene doze. Procijenjeno je da je eliminacija na oba načina završila do
29. – 30. dana nakon doze.
Fosnetupitant
Nakon intravenske infuzije Akynzeo 235 mg/0,25 mg koncentrata za otopinu za infuziju, profil koncentracija fosnetupitanta u plazmi slijedio je bieksponencijalni pad. Trideset minuta nakon završetka infuzije, srednja vrijednost koncentracije fosnetupitanta u plazmi iznosila je manje od 1 % vrijednosti Cmax.
Palonozetron
Nakon primjene jedne peroralne doze od 0,75 mg [14C]-palonozetrona u šest zdravih ispitanika, 85 % do 93 % ukupne radioaktivnosti bilo je izlučeno mokraćom, a 5 % do 8 % eliminirano stolicom.
Količina nepromijenjenog palonozetrona izlučenog mokraćom predstavljala je približno 40 % primijenjene doze. U zdravih ispitanika koji su uzeli kapsule palonozetrona od 0,5 mg, terminalni poluvijek eliminacije (t½) palonozetrona iznosio je 37 ± 12 sati (srednja vrijednost ± SD), a u bolesnika s rakom, t½ je bio 48 ± 19 sati. Nakon jedne doze od približno 0,75 mg intravenski primijenjenog palonozetrona, ukupni tjelesni klirens palonozetrona u zdravih ispitanika iznosio je 160 ± 35 ml/h/kg (srednja vrijednost ± SD), a bubrežni klirens 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Netupitant
Maksimalna koncentracija i ukupna izloženost netupitantu bile su povećane u ispitanika s blagim
(n = 8), umjerenim (n = 8) i teškim (n = 2) oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s podudarnim zdravim ispitanicima, iako je postojala naglašena individualna varijabilnost i u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre i u zdravih ispitanika. U usporedbi s podudarnim zdravim ispitanicima, izloženost netupitantu (Cmax, AUC0-t i AUC0-∞) bila je 11 %, 28 % i 19 % viša u ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre i 70 %, 88 % odnosno 143 % viša u onih s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. S
obzirom na to, prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Ograničeni su podaci u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh rezultat ≥ 9).
Palonozetron
Oštećenje jetrene funkcije ne utječe značajno na ukupni tjelesni klirens palonozetrona u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Iako su terminalni poluvijek eliminacije i srednja sistemska izloženost palonestronu povećani u ispitanika s teškim oštećenjem jetre, to ne zahtijeva sniženje doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Netupitant
Nisu provedena posebna ispitivanja za procjenu netupitanta u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. U ispitivanju ADME, manje od 5 % svih tvari povezanih s netupitantom izlučeno je u mokraći, a manje od 1 % doze netupitanta izlučeno je nepromijenjeno u mokraći te bi stoga sva akumulacija netupitanta ili metabolita nakon jedne doze trebala biti zanemariva. Nadalje, ispitivanje populacijske farmakokinetike nije pokazalo korelaciju između farmakokinetičkih parametara netupitanta i biljega poremećaja funkcije bubrega.
Palonozetron
Blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega ne utječe značajno na farmakokinetičke parametre palonozetrona. Ukupna sistemska izloženost intravenskom palonozetronu povećala se približno 28 % u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na zdrave ispitanike. U ispitivanju populacijske farmakokinetike, bolesnici sa smanjenim klirensom kreatinina (CLCR) imali su također smanjeni klirens palonozetrona, ali to smanjenje ne bi trebalo rezultirati značajnom promjenom u izloženosti palonozetronu.
Stoga se u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega Akynzeo može primjenjivati bez prilagodbe doze.
Ni netupitant niti palonozetron nisu bili procijenjeni u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti.
Farmaceutski podaci - Akynzeo 235 mg/0,25 mg
manitol
dinatrijev edetat (E386)
natrijev hidroksid (E524) (za podešavanje pH) kloridna kiselina (E507) (1 M za podešavanje pH)
voda
Akynzeo koncentrat za otopinu za infuziju nije kompatibilan s otopinama koje sadrže dvovalentne katione (npr. Ca2+, Mg2+), uključujući Hartmanovu otopinu i Ringerovu laktatnu otopinu.
Akynzeo koncentrat za otopinu za infuziju ne smije se primijeniti infuzijom istodobno s drugim intravenskim tvarima, aditivima ili lijekovima, ni miješati s njima, osim kad je dokazana njihova kompatibilnost. Ako se ista intravenska linija koristi za infuzije nekoliko različitih lijekova jednog za drugim, liniju je potrebno isprati 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijeva klorida za injekcije prije i poslije infuzije Akynzea.
3 godine
Razrijeđenu otopinu čuvati na temperaturi ispod 25°C.
Kemijska, fizikalna i mikrobiološka stabilnost lijeka u primjeni nakon razrjeđivanja dokazane su za razdoblje od 24 sata pri temperaturi od 25°C.
Čuvati na temperaturi ispod 25°C.
Bočicu čuvati u kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Jednodozna staklena bočica od 20 ml s gumenim čepom od 20 mm i aluminijskim prstenom od
20 mm.
Pakiranje od 1 bočice.
i druga rukovanja lijekom
Akynzeo se prije primjene mora razrijediti.
Priprema Akynzea
| 1. korak | Aseptički pripremite bočicu ili vrećicu za infuziju koja sadrži 30 ml 5 %-tne otopine glukoze ili 0,9 %-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za injekciju. |
| 2. korak | Aseptički izvucite sav volumen koncentrata iz bočice lijeka AKYNZEO i prenesite ga u bočicu ili vrećicu za infuziju koja sadrži 30 ml 5 %-tne otopine glukoze ili 0,9 %-tne (9 mg/ml) otopine natrijeva klorida za injekciju, kako bi se dobio ukupni volumen od 50 ml. |
| 3. korak | Prije primjene vizualno pregledajte konačnu razrijeđenu otopinu kako biste isključili prisutnost čestica ili promjenu boje. U slučaju da opazite čestice i/ili promjenu boje, tu bočicu ili vrećicu nemojte upotrijebiti. |
Akynzeo se ne smije razrijediti ili miješati s otopinama za koje nije ustanovljeno da su fizikalno i kemijski kompatibilne (vidjeti dio 6.2).
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.