• Skraćenje trajanja neutropenije i smanjenje incidencije febrilne neutropenije u bolesnika koji se liječe utvrđenom citotoksičnom kemoterapijom zbog zloćudne bolesti (uz iznimku kronične mijeloične leukemije i mijelodisplastičnih sindroma) i skraćenje trajanja neutropenije u bolesnika koji primaju mijeloablativnu terapiju prije presađivanja koštane srži u kojih se smatra da postoji povećani rizik od produljenog trajanja teške neutropenije.

  Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima slične su u odraslih i djece koji primaju citotoksičnu kemoterapiju.

• Mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi (engl. peripheral blood progenitor cells, PBPC).

• U bolesnika, djece ili odraslih s teškom kongenitalnom, cikličkom ili idiopatskom neutropenijom uz apsolutni broj neutrofila (ANC) ≤ 0,5 × 10⁹/l i teškim ili ponavljajućim infekcijama u anamnezi, dugotrajna primjena filgrastima indicirana je za povećanje broja neutrofila i smanjenje incidencije i trajanja događaja povezanih s infekcijom.

• Liječenje perzistentne neutropenije (ANC ≤ 1,0 × 10⁹/l) u bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom kako bi se smanjio rizik od bakterijske infekcije kad druge opcije za liječenje neutropenije nisu prikladne.

Terapija filgrastimom smije se davati samo u suradnji s onkološkim centrom s iskustvom u liječenju G-CSF-om i hematologiji te s neophodnim dijagnostičkim mogućnostima. Postupci mobilizacije i afereze trebaju se provoditi u suradnji s onkološko-hematološkim centrom s prihvatljivim iskustvom u tom području i u kojem se krvotvorne progenitorske stanice mogu pratiti na ispravan način.

Utvrđena citotoksična kemoterapija

Doziranje

Preporučena doza filgrastima je 0,5 MU/kg/dan (5 μg/kg/dan). Prva doza filgrastima ne smije se primijeniti prije nego što protekne barem 24 sata nakon citotoksične kemoterapije. U randomiziranim kliničkim ispitivanjima primijenjena je supkutana doza od 230 μg/m²/dan (4,0 do 8,4 μg/kg/dan).

Doze filgrastima treba nastaviti svakodnevno primjenjivati sve dok se broj neutrofila nakon očekivanog smanjenja na najnižu vrijednost ne oporavi do normalnog raspona vrijednosti. Nakon utvrđene kemoterapije zbog solidnog tumora, limfoma ili limfoidne leukemije, očekivano trajanje liječenja potrebnog da se ispune ti kriteriji iznosit će do 14 dana. Nakon indukcijske i konsolidacijske faze liječenja akutne mijeloične leukemije, liječenje može trajati i znatno dulje (do 38 dana) ovisno o vrsti, dozi i rasporedu citotoksične kemoterapije koja se primjenjuje.

Prolazno povećanje broja neutrofila u bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju obično se uočava 1 - 2 dana nakon početka terapije filgrastimom. Međutim, da bi se održao terapijski odgovor, terapija filgrastimom ne smije se prekinuti prije nego što se broj neutrofila nakon očekivanog smanjenja na najniže vrijednosti ne oporavi do normalnog raspona vrijednosti. Ne preporučuje se preuranjeni prekid terapije filgrastimom, tj. prije očekivanog smanjenja broja neutrofila na najnižu vrijednost.

Način primjene

Filgrastim se može svakodnevno davati kao supkutana injekcija ili kao intravenska infuzija razrijeđena 5 %-tnom otopinom glukoze u trajanju od 30 minuta (vidjeti dio 6.6). U većini slučajeva prednost se daje supkutanom načinu primjene. Postoje neki dokazi iz ispitivanja primjene jednokratne doze da učinak traje kraće kod intravenske primjene doze. Nije jasno koja je klinička važnost ovog nalaza za primjenu višestrukih doza. Način primjene treba izabrati ovisno o kliničkoj situaciji pojedinog bolesnika.

Kod bolesnika liječenih mijeloablativnom terapijom nakon koje slijedi presađivanje koštane srži

Doziranje

Preporučena početna doza filgrastima je 1,0 MU/kg/dan (10 μg/kg/dan). Prvu dozu filgrastima treba primijeniti najmanje 24 sata nakon citotoksične kemoterapije i najmanje 24 sata nakon infuzije koštane srži.

Nakon što prođe smanjenje broja neutrofila na najnižu vrijednost, dnevna doza filgrastima treba se titrirati prema odgovoru neutrofila na sljedeći način:

Način primjene

Filgrastim se može davati kao 30-minutna ili 24-satna intravenska infuzija ili kao neprekidna 24-satna supkutana infuzija. Filgrastim treba razrijediti u 20 ml 5 %-tne otopine glukoze (vidjeti dio 6.6).

Za mobilizaciju PBPC-ova kod bolesnika koji se podvrgavaju mijelosupresivnoj ili mijeloablativnoj

terapiji nakon koje slijedi transplantacija autolognim PBPC-ovima

Doziranje

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi kod samostalne primjene iznosi 1,0 MU/kg/dan (10 μg/kg/dan) tijekom 5 - 7 uzastopnih dana. Vrijeme za leukaferezu: često su dovoljne 1 ili 2 leukafereze 5. i 6. dana. U drugim situacijama mogu biti potrebne dodatne leukafereze. Doziranje filgrastima treba održavati do posljednje leukafereze.

Preporučena doza filgrastima za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi nakon mijelosupresivne kemoterapije iznosi 0,5 MU/kg/dan (5 μg/kg/dan) i daje se od prvog dana nakon završetka kemoterapije pa sve dok se broj neutrofila nakon očekivanog smanjenja na najnižu vrijednost ne oporavi do normalnog raspona vrijednosti. Leukaferezu treba raditi u vrijeme kad se apsolutni broj neutrofila poveća s < 0,5 × 10⁹/l na > 5,0 × 10⁹/l. U bolesnika koji nisu primali opsežnu kemoterapiju često je dovoljna jedna leukafereza. U drugim situacijama se preporučuju dodatne leukafereze.

Način primjene

Filgrastim za mobilizaciju PBPC-ova kada je korišten sam:

Filgrastim se može davati kao 24-satna neprekidna supkutana infuzija ili supkutana injekcija. Za potrebe infuzije filgrastim treba razrijediti u 20 ml 5 %-tne otopine glukoze (vidjeti dio 6.6).

Filgrastim za mobilizaciju PBPC-ova nakon mijelosupresivne kemoterapije: Filgrastim treba davati supkutanom injekcijom.

Za mobilizaciju PBPC-ova kod zdravih donora prije transplantacije alogenim PBPC-ovima

Doziranje

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih davatelja, filgrastim treba primjenjivati u dozi od 1,0 MU/kg/dan (10 μg/kg/dan) tijekom 4 - 5 uzastopnih dana. Leukaferezu treba započeti

Način primjene

Filgrastim treba davati supkutanom injekcijom.

Kod bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom (SCN)

Doziranje

Kongenitalna neutropenija:

Preporučena početna doza je 1,2 MU/kg/dan (12 μg/kg/dan) u obliku jedne ili više doza.

Idiopatska ili ciklička neutropenija:

Preporučena početna doza je 0,5 MU/kg/dan (5 μg/kg/dan) u obliku jedne ili više doza.

Prilagodbe doze:

Filgrastim treba svakodnevno primjenjivati supkutanom injekcijom sve dok broj neutrofila ne postane veći od 1,5 × 10⁹/l i dok se može zadržati na toj vrijednosti. Kad se postigne odgovor, treba odrediti minimalnu učinkovitu dozu za održavanje te razine. Da bi se održao odgovarajući broj neutrofila, potrebna je dugotrajna svakodnevna primjena. Nakon 1 - 2 tjedna terapije, početna doza se može udvostručiti ili prepoloviti ovisno o odgovoru bolesnika. Nakon toga doza se može individualno prilagođavati svakih 1 - 2 tjedna da bi se prosječni broj neutrofila održao na vrijednostima između

1,5 × 10⁹/l i 10 × 10⁹/l. Raspored s bržim povećanjem doze može se razmotriti u bolesnika s teškim infekcijama. U kliničkim je ispitivanjima 97 % bolesnika s odgovorom imalo potpuni odgovor na doze

≤ 24 μg/kg/dan. U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom nije utvrđena sigurnost dugotrajne primjene filgrastima u dozi većoj od 24 μg/kg/dan.

Način primjene

Prirođena, idiopatska ili ciklička neutropenija: Filgrastim treba davati u obliku supkutane injekcije. Kod bolesnika s HIV infekcijom

Doziranje

Za oporavak od neutropenije:

Preporučena početna doza filgrastima je 0,1 MU/kg/dan (1 μg/kg/dan) uz postupno povećanje do najviše 0,4 MU/kg/dan (4 μg/kg/dan) sve dok se ne postigne normalni broj neutrofila koji se može i održati (ANC > 2,0 × 10⁹/l). U kliničkim je ispitivanjima > 90 % bolesnika imalo odgovor na ove doze i postiglo oporavak od neutropenije u medijanu od 2 dana.

U malog broja bolesnika (< 10 %) bile su potrebne doze do 1,0 MU/kg/dan (10 μg/kg/dan) da bi se

postigao oporavak od neutropenije.

Za održavanje normalnog broja neutrofila:

Kad se postigne oporavak od neutropenije, potrebno je utvrditi najmanju učinkovitu dozu da bi se održao normalni broj neutrofila. Preporučuje se prilagoditi početnu dozu na 30 MU/dan (300 μg/dan) za primjenu svaki drugi dan. Možda u bolesnika bude potrebna daljnja prilagodba doze, što se određuje prema apsolutnom broju neutrofila, da bi se broj neutrofila održao na > 2,0 × 10⁹/l. U kliničkim je ispitivanjima bilo potrebno primjenjivati dozu od 30 MU/dan (300 μg/dan) tijekom

1 - 7 dana tjedno da bi se apsolutni broj neutrofila održao na > 2,0 × 10⁹/l, uz medijan učestalosti doziranja 3 dana tjedno. Može biti potrebna dugotrajna primjena da bi se apsolutni broj neutrofila održao na > 2,0 × 10⁹/l.

Način primjene

Oporavak od neutropenije ili održavanje normalnog broja neutrofila: Filgrastim treba davati supkutanom injekcijom.

Starije osobe

Klinička ispitivanja filgrastima uključivala su mali broj starijih bolesnika. No, posebna ispitivanja nisu provedena za tu skupinu pa se stoga ne mogu dati posebne preporuke za doziranje.

Oštećenje bubrega

Ispitivanja filgrastima u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre pokazuju da filgrastim ima farmakokinetički i farmakodinamički profil sličan onom kakav se opaža u zdravih osoba. U takvim situacijama nije potrebna prilagodba doze.

Pedijatrijska uporaba s teškom kroničnom neutropenijom i malignom bolešću

Šezdeset pet posto bolesnika ispitivanih u programu teške kronične neutropenije imalo je manje od 18 godina. Djelotvornost liječenja bila je jasna za tu dobnu skupinu, koja je uključivala bolesnike s kongenitalnom neutropenijom. Sigurnosni profili u pedijatrijskih bolesnika liječenih zbog teške kronične neutropenije nisu se razlikovali.

Podaci iz kliničkih studija u pedijatrijskih bolesnika sugeriraju da su sigurnost i djelotvornost filgrastima slični u odraslih i djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju.

Doziranje

Preporuke za doziranje u pedijatrijskih bolesnika iste su kao i preporuke za odrasle koji primaju mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju.

Način primjene

Napunjena štrcaljka nije namijenjena za mjerenje volumena manjih od 0,3 ml zbog opružnog mehanizma. Ovaj lijek ne smije se davati u dozi manjoj od 0,3 ml.

Ako je to potrebno, otopina za injekciju može se razrijediti (vidjeti dio 6.6).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost čimbenika stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF), naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Posebna upozorenja i mjere opreza za sve indikacije

Preosjetljivost

Preosjetljivost, uključujući anafilaktičke reakcije, koje se javljaju kod početnog ili nastavnog liječenja prijavljene su kod bolesnika liječenih filgrastimom. Trajno prekinite davanje lijeka Filgrastim HEXAL u bolesnika s klinički značajnom preosjetljivosti. Nemojte primjenjivati Filgrastim HEXAL bolesnicima s anamnezom preosjetljivosti na filgrastim ili pegfilgrastim.

Plućne nuspojave

Nakon primjene G-CSF zabilježene su plućne nuspojave, osobito intersticijska bolest pluća. Taj rizik može biti povećan u bolesnika koji su nedavno imali plućne infiltrate ili pneumoniju. Pojava znakova zahvaćenosti pluća, kao što su kašalj, vrućica i dispneja, povezanih s radiološkim znakovima plućnih infiltrata i propadanja plućne funkcije mogu biti preliminarni znakovi sindroma akutnog respiratornog distresa (engl. acute respiratory distress syndrome, ARDS). U tom slučaju treba prekinuti davanje filgrastima i primijeniti odgovarajuće liječenje.

Glomerulonefritis

U bolesnika koji primaju filgrastim i pegfilgrastim zabilježen je glomerulonefritis. Slučajevi glomerulonefritisa obično bi se riješili nakon sniženja doze ili prestanka primjene filgrastima i pegfilgrastima. Preporučuje se praćenje analizom mokraće.

Sindrom povećane propusnosti kapilara

Sindrom povećane propusnosti kapilara, koji može ugrožavati život ako se ne počne liječiti na vrijeme, prijavljen je nakon primjene faktora stimulacije granulocitnih kolonija, a karakteriziraju ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi i hemokoncentracija. Bolesnike koji razviju simptome sindroma povećane propusnosti kapilara treba pažljivo nadzirati i liječiti standardnom simptomatskom terapijom, koja može uključivati i potrebu za intenzivnim liječenjem (vidjeti dio 4.8).

Splenomegalija i ruptura slezene

Obično asimptomatski slučajevi splenomegalije i slučajevi rupture slezene zabilježeni su u bolesnika i

zdravih davatelja nakon primjene filgrastima. Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod. Stoga veličinu slezene treba pažljivo pratiti (npr. kliničkim pregledima, ultrazvukom). Moguću dijagnozu rupture slezene treba uzeti u obzir u davatelja i/ili bolesnika koji se žale na bol u lijevom gornjem dijelu abdomena ili vrhu ramena. Primijećeno je da smanjenje doze filgrastima usporava ili zaustavlja progresiju povećanja slezene kod bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom, a u 3 % bolesnika bila je potrebna splenektomija.

Rast zloćudnih stanica

G-CSF može poticati rast mijeloidnih stanica in vitro, a slični se učinci mogu primijetiti i na nekim

nemijeloidnim stanicama in vitro.

Mijelodisplastični sindrom ili kronična mijeloična leukemija

Nije utvrđena sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom ili kroničnom mijeloičnom leukemijom. Filgrastim nije indiciran za primjenu u tim stanjima. Potreban je osobit oprez pri dijagnostičkom razlučivanju blastične transformacije kronične mijeloične leukemije od akutne mijeloične leukemije.

Akutna mijeloična leukemija

S obzirom na ograničene podatke o sigurnosti i djelotvornosti primjene u bolesnika sa sekundarnom akutnom mijeloičnom leukemijom, filgrastim treba primjenjivati s oprezom. Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima nije utvrđena u bolesnika mlađih od 55 godina s de novo akutnom mijeloičnom leukemijom i povoljnim citogenetskim obilježjima [t(8;21), t(15;17) i inv(16)].

Trombocitopenija

U bolesnika koji primaju filgrastim zabilježena je trombocitopenija. Broj trombocita treba pažljivo pratiti, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana terapije filgrastimom. Potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene ili snižavanje doze filgrastima u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom koji razviju trombocitopeniju (broj trombocita < 100 × 10⁹/l).

Leukocitoza

Broj leukocita od 100 × 10⁹/l ili veći primijećen je u manje od 5 % bolesnika koji su primali filgrastim u dozama većima od 0,3 MU/kg/dan (3 μg/kg/dan). Nisu prijavljeni neželjeni učinci koji su se mogli izravno pripisati ovom stupnju leukocitoze. Međutim, s obzirom na moguće rizike povezane s teškom leukocitozom, određivanje broja leukocita treba raditi u redovitim intervalima za vrijeme terapije filgrastimom. Ako je broj leukocita nakon očekivanog smanjenja na najnižu vrijednost veći od

50 × 10⁹/l, primjenu filgrastima treba odmah prekinuti. U slučaju primjene radi mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi, potrebno je prekinuti primjenu ili smanjiti dozu filgrastima ako se broj leukocita poveća na vrijednosti > 70 × 10⁹/l.

Imunogenost

Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunogenost. Stopa stvaranja protutijela na filgrastim općenito je niska. Vezanje protutijela događa se u skladu s očekivanim za sve biološke lijekove; međutim, za sada nije povezano s neutralizirajućom aktivnosti.

Posebna upozorenja i mjere opreza povezani s komorbiditetima

Posebne mjere opreza kod nasljednog obilježja srpastih stanica i bolesti srpastih stanica

Kriza srpastih stanica, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom, zabilježena je uz primjenu filgrastima u bolesnika koji imaju nasljedno obilježje srpastih stanica ili bolest srpastih stanica. Liječnici trebaju s oprezom propisivati filgrastim u bolesnika s nasljednim obilježjem srpastih stanica ili s bolesti srpastih stanica.

Osteoporoza

Praćenje gustoće kosti može biti indicirano u bolesnika s osnovnom osteoporoznom bolešću kostiju koji primaju kontinuiranu terapiju filgrastimom dulje od 6 mjeseci.

Posebne mjere opreza u bolesnika s malignom bolešću

Filgrastim se ne smije koristiti za povećanje doze citotoksične kemoterapije iznad utvrđenih shema doze.

Rizici povezani s povećanim dozama kemoterapije

Potreban je poseban oprez pri liječenju bolesnika visokim dozama kemoterapije jer se nije pokazalo da to poboljšava ishod tumorske bolesti, a povećane doze kemoterapeutika mogu dovesti do povećane toksičnosti, uključujući srčane, plućne, neurološke i dermatološke učinke (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za kemoterapeutike koji se koriste).

Učinak kemoterapije na eritrocite i trombocite

Liječenje samo filgrastimom ne isključuje pojavu trombocitopenije i anemije zbog mijelosupresivne kemoterapije. Zbog mogućnosti primanja viših doza kemoterapije (npr. pune doze prema propisanom rasporedu), bolesnik može imati veći rizik od trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovito praćenje broja trombocita i hematokrita. Potrebna je osobita pozornost kad se primjenjuje jedan ili kombinacija kemoterapeutika za koje se zna da uzrokuju tešku trombocitopeniju.

Pokazalo se da primjena progenitorskih stanica periferne krvi mobiliziranih filgrastimom smanjuje jačinu i trajanje trombocitopenije nakon mijelosupresivne ili mijeloablativne kemoterapije.

Mijelodisplastični sindrom i akutna mijeloična leukemija u bolesnika s rakom dojke i pluća

U postmarketinškom opservacijskom ispitivanju mijelodisplastični sindrom (MDS) i akutna mijeloična leukemija (AML) bili su povezani s primjenom pegfilgrastima, zamjenskog G-CSF lijeka, u kombinaciji s primjenom kemoterapije i/ili radioterapije u bolesnika s rakom dojke ili pluća. Slična povezanost između filgrastima i MDS-a/AML-a nije primijećena. Unatoč tome, bolesnike s rakom dojke ili pluća preporučuje se pratiti na znakove i simptome MDS-a/AML-a.

Druge posebne mjere opreza

Učinci filgrastima u bolesnika sa znatno smanjenim brojem mijeloičnih progenitorskih stanica nisu ispitivani. Filgrastim prvenstveno djeluje na prekursore neutrofila, pa se njegov učinak izražava preko povećanja broja neutrofila. Stoga odgovor neutrofila može biti slabiji u bolesnika sa smanjenim brojem prekursora (kao što je u onih liječenih opsežnom radioterapijom ili kemoterapijom, ili bolesnika u kojih je tumor infiltrirao koštanu srž).

Krvožilni poremećaji, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaje volumena tekućine, povremeno su zabilježeni u bolesnika koji su primali visoke doze kemoterapije prije transplantacije.

Zabilježeni su slučajevi reakcije presatka protiv primatelja (engl. Graft versus Host Disease - GvHD) i smrtni ishodi u bolesnika koji su primali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti

dio 4.8 i 5.1).

Pojačana hematopoetska aktivnost koštane srži kao odgovor na terapiju čimbenikom rasta povezuje se s prolaznim pozitivnim nalazima slikovnih pretraga kostiju. To treba uzeti u obzir kod tumačenja rezultata slikovnih pretraga kostiju.

U zdravih osoba i bolesnika oboljelih od raka nakon primjene G-CSF-a zabilježen je aortitis, čiji su simptomi uključivali vrućicu, bol u abdomenu, malaksalost, bol u leđima i povišene upalne markere (npr. C-reaktivni protein i broj leukocita). U većini slučajeva aortitis je dijagnosticiran CT snimkom i uglavnom se povukao nakon prestanka primjene G-CSF-a. Vidjeti i dio 4.8.

Posebne mjere opreza u bolesnika koji se podvrgavaju mobilizaciji progenitorskih stanica periferne krvi

Mobilizacija

Nisu provedene prospektivne randomizirane usporedbe dvije preporučene metode mobilizacije (samo filgrastimom ili u kombinaciji s mijelosupresivnom kemoterapijom) u istoj populaciji bolesnika. Zbog stupnja varijacije između pojedinih bolesnika i laboratorijskog određivanja broja CD34⁺ stanica teško je izravno usporediti različita ispitivanja. Stoga je teško preporučiti optimalnu metodu. Izbor metode mobilizacije treba razmotriti u odnosu na ukupne ciljeve liječenja pojedinog bolesnika.

Prethodno izlaganje citotoksičnim sredstvima

U bolesnika koji su prethodno primali vrlo opsežnu mijelosupresivnu terapiju možda neće doći do dovoljne mobilizacije PBPC-ova kako bi se postigao preporučeni minimalni prinos

(≥ 2,0 × 10⁶ CD34⁺ stanica/kg) ili ubrzanje oporavka trombocita do istog stupnja.

Neka citotoksična sredstva pokazuju osobitu toksičnost prema progenitorskim krvotvornim stanicama i mogu štetno utjecati na mobilizaciju progenitorskih stanica. Sredstva kao što su melfalan, karmustin (BCNU) i karboplatina mogu smanjiti prinos progenitorskih stanica kad se primjenjuju tijekom produljenog razdoblja prije pokušaja mobilizacije progenitorskih stanica. Međutim, primjena melfalana, karboplatine ili BCNU zajedno s filgrastimom pokazala se učinkovitom za mobilizaciju progenitorskih stanica. Kada se predviđa presađivanje progenitorskih stanica iz periferne krvi, savjetuje se planirati postupak mobilizacije matičnih stanica u ranoj fazi liječenja bolesnika. U takvih se bolesnika osobita pozornost treba posvetiti broju mobiliziranih progenitorskih stanica prije primjene visoke doze kemoterapije. Ako prinosi stanica nisu odgovarajući, mjereno prema gore navedenim kriterijima, treba razmotriti zamjenske oblike liječenja za koje nije potrebna progenitorska potpora.

Procjena prinosa progenitorskih stanica

Kod procjene broja progenitorskih stanica prikupljenih u bolesnika liječenih filgrastimom osobitu pozornost treba posvetiti metodi kvantifikacije. Rezultati analize broja CD34⁺ stanica protočnom citometrijom variraju ovisno o konkretnoj metodologiji koja se koristi pa se preporuke za broj stanica temeljene na ispitivanjima u drugim laboratorijima trebaju tumačiti s oprezom.

Statistička analiza odnosa između broja ponovno infundiranih CD34⁺ stanica i brzine oporavka trombocita nakon visokih doza kemoterapije ukazuje na složen, ali kontinuirani odnos.

Preporučeni najmanji prinos od ≥ 2,0 × 10⁶ CD34⁺ stanica/kg temelji se na objavljenim iskustvima koja su rezultirala odgovarajućim hematološkim oporavkom. Čini se da prinosi veći od ovog koreliraju s bržim oporavkom, dok oni manji koreliraju sa sporijim oporavkom.

Posebne mjere opreza u zdravih davatelja koji se podvrgavaju mobilizaciji progenitorskih stanica

periferne krvi

Mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi nema izravnu kliničku korist za zdrave davatelje i treba je razmatrati samo u svrhu alogene transplantacije matičnih stanica.

Mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi treba razmatrati samo u davatelja koji su prema normalnim kliničkim i laboratorijskim kriterijima pogodni za davanje matičnih stanica, uz posvećivanje posebne pozornosti hematološkim vrijednostima i infektivnoj bolesti.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima nisu ocjenjivane u zdravih davatelja mlađih

od 16 godina ili starijih od 60 godina.

Prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 × 10⁹/l) nakon primjene filgrastima i leukafereze primijećena je u 35 % ispitivanih ispitanika. Među njima je broj trombocita < 50 × 10⁹/l zabilježen u dva slučaja i pripisan postupku leukafereze.

Ako je potrebno više od jedne leukafereze, osobitu pozornost treba posvetiti darivateljima s brojem trombocita < 100 × 10⁹/l prije leukafereze; afereza se općenito ne smije provoditi ako je broj trombocita < 75 × 10⁹/l.

Leukafereza se ne smije provoditi u davatelja koji primaju antikoagulanse ili koji imaju dokazane

poremećaje hemostaze.

Davatelje koji primaju G-CSF zbog mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi treba pratiti sve dok se hematološki pokazatelji ne vrate na normalne vrijednosti.

Posebne mjere opreza u primatelja alogenih progenitorskih stanica periferne krvi mobiliziranih

filgrastimom

Sadašnji podaci pokazuju da imunološke interakcije između presađenih alogenih progenitorskih stanica iz periferne krvi i primatelja mogu biti povezane s povećanim rizikom od akutne i kronične reakcije presatka protiv primatelja (GvHD) u usporedbi s onim nakon presađivanja koštane srži.

Posebne mjere opreza u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom

Filgrastim se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškom kongenitalnom neutropenijom kod kojih se

razvila leukemija ili s dokazanim razvojem leukemije.

Broj krvnih stanica

Nastaju i druge krvne promjene, uključujući anemiju i prolazna povećanja mijeloidnih progenitora, što zahtijeva pomno praćenje broja stanica.

Prijelaz u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom

Poseban oprez potreban je kod dijagnoze teških kroničnih neutropenija kako bi ih se razlikovalo od drugih krvotvornih poremećaja, kao što su aplastična anemija, mijelodisplazija ili mijeloična leukemija. Prije liječenja potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita, kao i procjenu morfologije koštane srži i kariotipa.

U kliničkim ispitivanjima je primijećena niska učestalost (približno 3 %) mijelodisplastičnih sindroma (MDS) ili leukemija u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom liječenih filgrastimom. To je opaženo samo u bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. MDS i leukemije su prirodne komplikacije bolesti i nije sigurno u kakvom su odnosu s terapijom filgrastimom. U podskupini od približno 12 % bolesnika koji su na početku imali normalne citogenetske nalaze kasnije su, na rutinski ponavljanim

pregledima, otkrivene abnormalnosti, uključujući monosomiju 7. Trenutno nije jasno predisponira li dugotrajno liječenje bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom za citogenetske abnormalnosti, MDS ili prijelaz u leukemiju. Preporučuje se obavljanje morfoloških i citogenetskih pretraga koštane srži kod bolesnika u redovitim vremenskim razmacima (približno svakih 12 mjeseci).

Druge posebne mjere opreza

Potrebno je isključiti uzroke prolazne neutropenije, kao što su virusne infekcije.

Hematurija je bila česta, a proteinurija je nastupila u malog broja bolesnika. Potrebno je redovito raditi analizu mokraće zbog praćenja ovih promjena.

Sigurnost i djelotvornost primjene nije utvrđena u novorođenčadi i bolesnika s autoimunom neutropenijom.

Posebne mjere opreza u bolesnika s HIV infekcijom

Broj krvnih stanica

Apsolutni broj neutrofila (ANC) treba pažljivo pratiti, osobito tijekom prvih nekoliko tjedana terapije filgrastimom. U nekih bolesnika odgovor na početnu dozu filgrastima može nastupiti vrlo brzo i uz znatno povećanje broja neutrofila. Preporučuje se svakodnevno mjeriti apsolutni broj neutrofila tijekom prva 2 - 3 dana primjene filgrastima. Nakon toga se preporučuje mjeriti apsolutni broj neutrofila najmanje dvaput tjedno tijekom prva 2 tjedna, a potom jedanput tjedno ili jedanput svakog drugog tjedna za vrijeme terapije održavanja. Tijekom intermitentnog doziranja filgrastima u dozi od 30 MU/dan (300 μg/dan) u bolesnika mogu tijekom vremena postojati velike fluktuacije apsolutnog broja neutrofila. Da bi se u bolesnika odredio najniži apsolutni broj neutrofila, preporučuje se uzimati uzorke krvi za mjerenje apsolutnog broja neutrofila neposredno prije svakog planiranog doziranja filgrastima.

Rizik povezan s povećanim dozama mijelosupresivnih lijekova

Liječenje samo filgrastimom ne isključuje trombocitopeniju i anemiju zbog mijelosupresivnog liječenja. Kao rezultat mogućnosti primanja viših doza ili većeg broja tih lijekova uz terapiju filgrastimom, bolesnik može imati veći rizik od razvoja trombocitopenije i anemije. Preporučuje se redovito praćenje krvne slike (vidjeti gore).

Infekcije i zloćudne bolesti koje uzrokuju mijelosupresiju

Neutropenija može biti posljedica oportunističkih infekcija koje infiltriraju koštanu srž, kao što je Mycobacterium avium kompleks ili zloćudnih bolesti poput limfoma. U bolesnika u kojih se potvrdi da je infekcija ili zloćudna bolest infiltrirala koštanu srž treba razmotriti odgovarajuću terapiju za liječenje osnovne bolesti uz primjenu filgrastima zbog liječenja neutropenije. Učinci filgrastima na neutropeniju zbog infekcije ili zloćudne bolesti koja infiltrira koštanu srž nisu dobro utvrđeni.

Pomoćne tvari

Filgrastim HEXAL sadrži sorbitol (E420). Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne smiju

primiti ovaj lijek osim ako je to zaista neophodno.

Dojenčad i mala djeca (mlađa od 2 godine) možda još nemaju dijagnosticirano nasljedno nepodnošenje fruktoze. Lijekovi (koji sadrže sorbitol/fruktozu) koji se daju intravenski mogu biti opasni po život i moraju biti kontraindicirani u ovoj populaciji osim ako postoji velika klinička potreba te nema dostupnih zamjenskih lijekova.

Prije primjene ovog lijeka potrebno je od svakog bolesnika uzeti detaljnu anamnezu s obzirom na simptome nasljednog nepodnošenja fruktoze.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Sigurnost i djelotvornost filgrastima primijenjenog istog dana kao i mijelosupresivna citotoksična kemoterapija nisu u potpunosti utvrđene. S obzirom na osjetljivost mijeloidnih stanica koje se brzo dijele na mijelosupresivnu citotoksičnu kemoterapiju, ne preporučuje se primjenjivati filgrastim u razdoblju od 24 sata prije do 24 sata poslije kemoterapije. Preliminarni dokazi na malom broju bolesnika istovremeno liječenih filgrastimom i 5-fluorouracilom ukazuju da se težina neutropenije može pogoršati.

Moguće interakcije s drugim hematopoetskim čimbenicima rasta i citokinima još nisu ispitane u kliničkim ispitivanjima.

Budući da litij potiče oslobađanje neutrofila, vjerojatno će pojačati učinak filgrastima. Iako ova interakcija nije formalno ispitana, ne postoji dokaz da je takva interakcija štetna.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni filgrastima u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Povećana incidencija gubitka embrija uočena je kod kunića u višestrukim kliničkim izlaganjima te u prisutnosti maternalne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). U literaturi su zabilježeni slučajevi u kojih se pokazalo da filgrastim u trudnica prolazi kroz placentu.

Filgrastim HEXAL se ne preporučuje tijekom trudnoće. Dojenje

Nije poznato izlučuju li se filgrastim/metaboliti u majčino mlijeko. Rizik za novorođenčad/dojenčad ne može se isključiti. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Filgrastim HEXAL uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Filgrastim nije utjecao na reproduktivnu funkciju ili plodnost kod mužjaka ili ženki štakora (vidjeti

dio 5.3).

Filgrastim može imati manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene filgrastima može doći do omaglice (vidjeti dio 4.8).

1. Sažetak sigurnosnog profila

   Najozbiljnije nuspojave do kojih može doći tijekom terapije filgrastimom obuhvaćaju: anafilaktičku reakciju, ozbiljne plućne štetne događaje (uključujući intersticijsku bolest pluća i sindrom akutnog respiratornog distresa), sindrom povećane propusnosti kapilara, splenomegaliju/rupturu slezene, prijelaz u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom kod bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom, reakcije presatka protiv primatelja (GvHD) kod bolesnika koji primaju alogenu transplantaciju koštane srži ili transplantaciju progenitorskih stanica iz periferne krvi te krizu srpastih stanica kod bolesnika s bolesti srpastih stanica.

   Najčešće prijavljivane nuspojave su vrućica, mišićno-koštana bol (što uključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u ekstremitetima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol u prsištu, bol u vratu), anemiju, povraćanje i mučninu. U kliničkim ispitivanjima bolesnika s malignom bolešću mišićno-koštana bol bila je blaga ili umjerena u 10 % bolesnika i teška u 3 % bolesnika.

2. Tablični sažetak nuspojava

   Podaci u tablicama ispod opisuju nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavljivanjem. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane prema ozbiljnosti padajućim redoslijedom.

   MedDRA klasifikacija organskih sustava	Nuspojave
   	Vrlo često (≥1/10)	Često(≥1/100 i <1/10)	Manje često (≥1/1000 i<1/100)	Rijetko(≥1/10 000 i <1/1000)
   Infekcije i infestacije		SepsaBronhitis Infekcija gornjih dišnih putova Infekcija urinarnog trakta
   Poremećaji krvi i limfnog sustava	TrombocitopenijaAnemijae	Splenomegalijaa Snižen hemoglobine	Leukocitozaa	Ruptura slezeneaAnemija srpastih stanica skrizom Ekstramedularna hematopoeza
   Poremećaji imunološkog sustava			Preosjetljivost Preosjetljivost na lijekaReakcija presatka protiv primatelja (engl. Graft versus Host Disease)b	Anafilaktička reakcija
   Poremećaji metabolizma i prehrane		Smanjen apetite Povišena laktat dehidrogenaza u krvi	Hiperuricemija Povišena mokraćna kiselina u krvi	Snižena glukoza u krvi Pseudogihta (hondro- kalcinoza pirofosfat) Poremećaji volumena tekućine
   Psihijatrijski poremećaji		Nesanica
   Poremećaji živčanog sustava	Glavoboljaa	Omaglica Hipoestezija Parestezija
   Krvožilni poremećaji		Hipertenzija Hipotenzija	Venookluzivna bolestd	Sindrom povećane propusnosti kapilaraa Aortitis

   MedDRA klasifikacija organskih sustava	Nuspojave
   	Vrlo često (≥1/10)	Često(≥1/100 i <1/10)	Manje često (≥1/1000 i<1/100)	Rijetko(≥1/10 000 i <1/1000)
   Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja		Hemoptiza Dispneja Kašalja Orofaringealna bola, e Epistaksa	Sindrom akutnog respiratornog distresaa Respiratorno zatajenjeaPlućni edema Plućna hemoragija Intersticijska bolest plućaa Plućna infiltracijaa Hipoksija
   Poremećaji probavnog sustava	Proljeva,e Povraćanjea,e Mučninaa	Oralna bol Konstipacijaa
   Poremećaji jetre i žuči		Hepatomegalija Povišena alkalna fosfataza u krvi	Povišena aspartat aminotransferaza Povišena gama- glutamil- transferaza
   Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Alopecijaa	Osipa Eritem	Makulopapularni osip	Kožni vaskulitisa Sweetov sindrom (akutna febrilna neutrofilna dermatoza)
   Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva	Mišićno-koštana bolc	Mišićni spazmi	Osteoporoza	Smanjenje gustoće kostiju Pogoršanje reumatoidnog artritisa
   Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava		DizurijaHematurija	Proteinurija	Glomerulonefritis Abnormalnosti u urinu
   Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	UmoraUpala sluznicea Pireksija	Bol u prsištua Bola Astenijaa MalaksalostePeriferni edemie	Reakcija na mjestu primjene injekcije
   Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije		Transfuzijska reakcijae

   a Vidjeti dio c (Opis odabranih nuspojava)

   b Zabilježeni su slučajevi reakcija presatka protiv primatelja (GvHD) i smrtni ishodi u bolesnika nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti dio c)

   c Uključuje koštanu bol, bol u leđima, artralgiju, mijalgiju, bol u ekstremitetima, mišićno-koštanu bol, mišićno-koštanu bol u prsištu, bol u vratu

   d Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi u bolesnika s transplantiranom koštanom srži ili mobilizacijom progenitorskih stanica periferne krvi (PBPC)

   e Nuspojave s povećanom učestalošću u bolesnika koji primaju filgrastim u usporedbi s placebom te

   povezane s posljedicama osnovne zloćudne bolesti ili citotoksične kemoterapije

3. Opis odabranih nuspojava

   Preosjetljivost

   Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju, koje su se javile tijekom početnog ili nastavnog liječenja primijećene su u kliničkim ispitivanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Općenito su takvi slučajevi bili češći nakon intravenske primjene. U nekim slučajevima simptomi su se ponavljali kod ponovnog izlaganja lijeku (rechallenge- a), što ukazuje na uzročno-posljedični odnos. Filgrastim treba trajno obustaviti u bolesnika koji razviju ozbiljnu alergijsku reakciju.

   Plućne nuspojave

   U kliničkim ispitivanjima te u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su plućne nuspojave, uključujući intersticijsku bolest pluća, plućni edem i plućnu infiltraciju, u nekim slučajevima s ishodom respiratornog zatajenja ili sindroma akutnog respiratornog distresa (ARDS), koji mogu biti smrtonosni (vidjeti dio 4.4).

   Splenomegalija i ruptura slezene

   Zabilježeni su slučajevi splenomegalije i rupture slezene nakon primjene filgrastima. Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

   Sindrom povećane propusnosti kapilara

   Prijavljeni su slučajevi sindroma povećane propusnosti kapilara uz primjenu faktora stimulacije granulocitnih kolonija. Obično su se javili u bolesnika s uznapredovalom malignom bolesti, sepsom, bolesnika koji su uzimali kemoterapiju koja se sastoji od više lijekova ili u bolesnika na aferezi (vidjeti dio 4.4).

   Kožni vaskulitis

   U bolesnika liječenih filgrastimom prijavljen je kožni vaskulitis. Mehanizam vaskulitisa kod bolesnika koji primaju filgrastim nije poznat. Tijekom dugotrajne primjene kožni vaskulitis je zabilježen u 2 % bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom.

   Leukocitoza

   Leukocitoza (leukociti > 50 × 10⁹/l) je primijećena u 41 % normalnih davatelja, dok je prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 × 10⁹/l) nakon filgrastima i leukafereze primijećena u 35 % davatelja (vidjeti dio 4.4).

   Sweetov sindrom

   Kod bolesnika liječenih filgrastimom prijavljeni su slučajevi Sweetova sindroma (akutne febrilne

   neutrofilne dermatoze).

   Pseudogiht (hondrokalcinoza pirofosfat)

   Pseudogiht (hondrokalcinoza pirofosfat) je prijavljen u bolesnika s malignom bolešću koji primaju filgrastim.

   Reakcije presatka protiv primatelja (GvHD)

   Zabilježeni su slučajevi reakcija presatka protiv primatelja (GvHD) i smrtni ishodi u bolesnika koji su primali G-CSF nakon alogene transplantacije koštane srži (vidjeti dijelove 5.1).

4. Pedijatrijska populacija

   Podaci iz kliničkih ispitivanja pedijatrijskih bolesnika ukazuju da su sigurnost i djelotvornost filgrastima slične u odraslih i djece koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, što upućuje na to da razlike u farmakokinetici filgrastima nisu povezane sa starošću. Jedini dosljedno prijavljeni štetni događaj bila je mišićno-koštana bol, što se ne razlikuje od iskustva odrasle populacije.

   Podaci nisu dostatni za dodatnu procjenu primjene filgrastima u pedijatrijskih ispitanika.

5. Druge posebne populacije

Primjena u starijih bolesnika

Ukupne razlike u sigurnosti ili učinkovitosti nisu zabilježene u ispitanika starijih od 65 godina u usporedbi s mladim odraslim ispitanicima (> 18 godina starosti) koji su primali citotoksičnu kemoterapiju, a kliničko iskustvo nije utvrdilo razlike u odgovorima između starijih i mlađih odraslih bolesnika. Za druge odobrene indikacije filgrastima podaci nisu dostatni za procjenu primjene filgrastima u starijih ispitanika.

Pedijatrijski bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Slučajevi smanjene gustoće kostiju i osteoporoze zabilježeni su u pedijatrijskih bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom koji primaju kronično liječenje filgrastimom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Učinci predoziranja filgrastimom nisu utvrđeni. Prekid terapije filgrastimom obično rezultira

50 %-tnim smanjenjem cirkulirajućih neutrofila unutar 1 do 2 dana, uz vraćanje na normalne razine za 1 do 7 dana.