Abilify Maintena 400 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Abilify 400 mg
Abilify Maintena je indiciran za terapiju održavanja u liječenju shizofrenije u odraslih bolesnika
stabiliziranih oralnim aripiprazolom.
Doziranje
U bolesnika koji nikad prije nisu uzimali aripiprazol, prije nego što se započne liječenje lijekom Abilify Maintena, mora se razviti podnošljivost na oralni aripiprazol.
Dozu lijeka Abilify Maintena nije potrebno titrirati.
Početna doza može se primijeniti prema jednom od sljedeća dva režima:
- Početak s jednom injekcijom: Na dan uvođenja potrebno je primijeniti jednu injekciju lijeka Abilify Maintena od 400 mg te nastaviti liječenje oralnim aripiprazolom u dozi od 10 mg do 20 mg na dan tijekom sljedećih 14 dana kako bi se tijekom uvođenja terapije održale terapijske koncentracije aripiprazola.
- Početak s dvije injekcije: Na dan uvođenja potrebno je primijeniti dvije odvojene injekcije lijeka Abilify Maintena od 400 mg na dva različita mjesta za davanje injekcije (vidjeti način primjene) zajedno s jednokratnom dozom oralnog aripiprazola od 20 mg.
Nakon početka liječenja injekcijama, preporučena doza održavanja lijeka Abilify Maintena je 400 mg. Lijek Abilify Maintena 400 mg treba primijeniti jedanput mjesečno kao jednu injekciju (najranije 26 dana nakon prethodne injekcije). Ako uz dozu od 400 mg nastanu nuspojave, potrebno je razmotriti smanjenje doze na 300 mg jedanput mjesečno.
Propuštene doze
|
Propuštene doze |
|
| Vrijeme propuštanja doze | Postupak |
| Ako se propusti 2. ili 3. doza, a vrijeme proteklo od zadnje injekcije je: | |
| > 4 tjedna i < 5 tjedana | Injekciju treba primijeniti čim prije, a potom nastaviti prema mjesečnom rasporedu injekcija. |
| > 5 tjedana | Uz sljedeću primijenjenu injekciju treba ponovno uvestiistovremenu primjenu oralnog aripiprazola tijekom 14 dana ili uz dvije odvojene injekcije primijenjene u isto vrijeme dati i jednokratnu dozu oralnogaripiprazola od 20 mg. Primjenu injekcija potom trebanastaviti prema mjesečnom rasporedu. |
| Ako se propusti 4. doza ili kasnije doze (tj., nakon što se postigne stanje dinamičke ravnoteže), a vrijeme proteklo od zadnje injekcije je: | |
| > 4 tjedna i < 6 tjedana | Injekciju treba primijeniti čim prije, a potom nastaviti prema mjesečnom rasporedu injekcija. |
| > 6 tjedana | Uz sljedeću primijenjenu injekciju treba ponovno uvestiistovremenu primjenu oralnog aripiprazola tijekom 14 dana ili uz dvije odvojene injekcije primijenjene u isto vrijeme dati i jednokratnu dozu oralnogaripiprazola od 20 mg. Primjenu injekcija potom treba nastaviti prema mjesečnom rasporedu. |
Posebne populacije
Starije osobe
Sigurnost i djelotvornost lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg u liječenju shizofrenije u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, dostupni podaci nisu dovoljni da bi se mogle dati preporuke. U tih je bolesnika potrebno pažljivo provesti doziranje. Treba se dati prednost oralnoj formulaciji (vidjeti dio 5.2).
Poznati spori CYP2D6 metabolizatori
U bolesnika za koje se zna da su spori CYP2D6 metabolizatori:
- Početak s jednom injekcijom: Početna doza treba biti Abilify Maintena od 300 mg uz nastavak liječenja propisanom dnevnom dozom oralnog aripiprazola tijekom sljedećih 14 dana. Doza održavanja treba biti Abilify Maintena od 300 mg jednom mjesečno.
- Početak s dvije injekcije: Početna doza trebaju biti dvije odvojene injekcije lijeka Abilify Maintena od 300 mg (vidjeti način primjene) uz jednu prethodno propisanu dozu oralnog aripiprazola primijenjenu jednokratno. Doza održavanja treba biti Abilify Maintena od 300 mg jednom mjesečno.
U bolesnika za koje se zna da su spori CYP2D6 metabolizatori i istodobno primjenjuju jak CYP3A4 inhibitor:
- Početak s jednom injekcijom: Početnu dozu treba smanjiti na 200 mg (vidjeti dio 4.5) uz nastavak liječenja propisanom dnevnom dozom oralnog aripiprazola tijekom sljedećih 14 dana.
- Početak s dvije injekcije ne smije se primjenjivati u bolesnika za koje se zna da su slabi CYP2D6 metabolizatori i istodobno primjenjuju jak CYP3A4 inhibitor.
Za preporučene doze održavanja lijeka Abilify Maintena nakon početka liječenja injekcijama vidjeti tablicu u nastavku. Lijek Abilify Maintena od 400 mg i 300 mg treba primjenjivati jedanput mjesečno kao jednu injekciju (najranije 26 dana nakon prethodne injekcije).
Prilagodbe doze održavanja zbog interakcija s inhibitorima CYP2D6 i/ili CYP3A4 i/ili induktorima CYP3A4
Dozu održavanja potrebno je prilagoditi u bolesnika koji istovremeno uzimaju jake inhibitore CYP3A4 ili jake inhibitore CYP2D6 dulje od 14 dana. Ako se primjena inhibitora CYP3A4 ili inhibitora CYP2D6 prekine, dozu može biti potrebno povisiti na prethodnu dozu (vidjeti dio 4.5). U slučaju nuspojava unatoč prilagodbi doze lijeka Abilify Maintena, potrebno je ponovno procijeniti potrebu istovremene primjene inhibitora CYP2D6 ili CYP3A4.
Istovremenu primjenu induktora CYP3A4 s lijekom Abilify Maintena od 400 mg ili 300 mg dulju od 14 dana treba izbjegavati zato što su razine aripiprazola u krvi snižene i mogu biti ispod razine djelotvornosti (vidjeti dio 4.5).
Prilagodbe doze održavanja lijeka Abilify Maintena u bolesnika koji istovremeno uzimaju jake inhibitore CYP2D6, jake inhibitore CYP3A4 i/ili induktore CYP3A4 dulje od 14 dana
| Prilagođena mjesečna doza | |
| Bolesnici koji uzimaju lijek Abilify Maintena 400 mg | |
| Jaki inhibitori CYP2D6 ili CYP3A4 | 300 mg |
| Jaki inhibitori CYP2D6 i CYP3A4 | 200 mg* |
| Induktori CYP3A4 | Izbjegavati primjenu |
| Bolesnici koji uzimaju lijek Abilify Maintena 300 mg | |
| Jaki inhibitori CYP2D6 ili CYP3A4 | 200 mg* |
| Jaki inhibitori CYP2D6 i CYP3A4 | 160 mg* |
| Induktori CYP3A4 | Izbjegavati primjenu |
* Doze od 200 mg i 160 mg se mogu postići prilagođavanjem volumena injekcije samo ako se koristi Abilify Maintena prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg u djece i adolescenata u dobi od 0 do 17 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Abilify Maintena od 400 mg i 300 mg namijenjen je samo intramuskularnoj primjeni i ne smije se primjenjivati intravenski ili supkutano. Lijek smije primjenjivati samo zdravstveni radnik.
Suspenziju se mora ubrizgati sporo, kao jednokratnu injekciju (doza se ne smije podijeliti), u glutealni ili deltoidni mišić. Neophodan je oprez da bi se izbjegla nehotična injekcija u krvnu žilu.
Ako se liječenje započinje s dvije injekcije, treba ih primijeniti na dva različita mjesta, u dva različita mišića. NE injicirati obje injekcije istodobno u isti deltoidni ili glutealni mišić. U poznatih slabih CYP2D6 metabolizatora injekcije treba dati ili odvojeno u oba deltoidna mišića ili u deltoidni i glutealni mišić. NE davati injekcije u oba glutealna mišića.
Potpune upute za primjenu i rukovanje lijekom Abilify Maintena od 400 mg i 300 mg nalaze se u uputi o lijeku (informacije namijenjene zdravstvenim radnicima).
Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Tijekom liječenja antipsihoticima, do poboljšanja kliničkog stanja bolesnika može proteći nekoliko
dana do nekoliko tjedana. Tijekom cijelog tog razdoblja bolesnike treba pažljivo nadzirati.
Primjena u bolesnika u stanju akutne agitacije ili teškog psihotičnog stanja
Abilify Maintena 400 mg/300 mg ne smije se koristiti za liječenje stanja akutne agitacije ili teških psihotičnih stanja kad je potrebna trenutna kontrola simptoma.
Sklonost samoubojstvu
Pojava suicidalnog ponašanja svojstvena je psihotičkim bolestima, a u nekim je slučajevima to zabilježeno ubrzo nakon početka ili promjene antipsihotičke terapije, uključujući liječenje aripiprazolom (vidjeti dio 4.8). U visokorizičnih bolesnika antipsihotičko liječenje treba provoditi pod pažljivim nadzorom.
Kardiovaskularni poremećaji
Aripiprazol se treba oprezno primjenjivati u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću (infarkt miokarda ili ishemijska bolest srca, zatajenje srca ili poremećaji provođenja u anamnezi), cerebrovaskularnom bolešću, stanjima zbog kojih su skloni hipotenziji (dehidracija, hipovolemija i liječenje antihipertenzivnim lijekovima) ili hipertenziji, uključujući ubrzanu ili malignu hipertenziju. Uz primjenu antipsihotičkih lijekova zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za VTE, prije i tijekom liječenja aripiprazolom potrebno je prepoznati sve moguće faktore rizika za VTE te poduzeti preventivne mjere (vidjeti dio 4.8).
Produljenje QT intervala
U kliničkim ispitivanjima liječenja oralnim aripiprazolom, učestalost produljenja QT intervala bila je usporediva s onom uz placebo. Aripiprazol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s produljenjem QT intervala u obiteljskoj anamnezi (vidjeti dio 4.8).
Tardivna diskinezija
U kliničkim ispitivanjima u trajanju od godinu dana ili kraćima, diskinezija koja se pojavila tijekom liječenja aripiprazolom bila je manje često prijavljena nuspojava. Ako se u bolesnika koji prima aripiprazol pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid primjene (vidjeti dio 4.8). Ti se simptomi mogu s vremenom pogoršati ili se čak mogu razviti i nakon prekida liječenja.
Neuroleptički maligni sindrom (NMS)
NMS je potencijalno smrtonosan kompleks simptoma povezan s antipsihoticima. U kliničkim su ispitivanjima tijekom liječenja aripiprazolom zabilježeni rijetki slučajevi NMS-a. Kliničke manifestacije NMS-a su hiperpireksija, ukočenost mišića, promijenjeno mentalno stanje i znakovi nestabilnosti autonomnog živčanog sustava (nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i srčana disritmija). Dodatni znakovi mogu uključivati povišenu kreatin fosfokinazu, mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Međutim, zabilježene su i povišena kreatin fosfokinaza i rabdomioliza koje nisu nužno povezane s NMS-om. Ako bolesnik razvije znakove i simptome koji ukazuju na NMS ili neobjašnivu vrućicu bez dodatnih kliničkih znakova NMS-a, primjena svih antipsihotika, uključujući i aripiprazol, mora se prekinuti (vidjeti dio 4.8).
Napadaji
U kliničkim su ispitivanjima tijekom liječenja aripiprazolom zabilježeni manje česti slučajevi napadaja. Stoga aripiprazol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju napadaje ili imaju stanja povezana s napadajima (vidjeti dio 4.8).
Stariji bolesnici s psihozom povezanom s demencijom
Povećana smrtnost
U tri placebom kontrolirana ispitivanja oralnog aripiprazola u starijih bolesnika s psihozom povezanom s Alzheimerovom bolešću (n = 938; srednja vrijednost dobi: 82,4 godine; raspon: 56 do 99 godina), bolesnici liječeni aripiprazolom imali su veći rizik od smrti u usporedbi s onima koji su primali placebo. Stopa smrtnosti u bolesnika liječenih oralnim aripiprazolom bila je 3,5 % u usporedbi s 1,7 % u skupini koja je primala placebo. Iako su uzroci smrti bili razni, većina smrti činila se ili kardiovaskularne (npr. zatajenje srca, iznenadna smrt) ili infektivne (npr. pneumonija) naravi (vidjeti dio 4.8).
Cerebrovaskularne nuspojave
U istim kliničkim ispitivanjima oralnog aripiprazola, u bolesnika (srednja vrijednost dobi: 84 godine; raspon: 78 do 88 godina) su zabilježene cerebrovaskularne nuspojave (npr. moždani udar, tranzitorna ishemijska ataka), uključujući smrtne slučajeve. U tim je ispitivanjima ukupno 1,3 % bolesnika liječenih oralnim aripiprazolom prijavilo cerebrovaskularne nuspojave u usporedbi s 0,6 % bolesnika koji su primali placebo. Navedena razlika nije bila statistički značajna. Međutim, u jednom od tih ispitivanja, ispitivanju fiksne doze, postojala je značajna povezanost doze i odgovora za cerebrovaskularne nuspojave u bolesnika liječenih aripiprazolom (vidjeti dio 4.8).
Aripiprazol nije indiciran za liječenje bolesnika s psihozom povezanom s demencijom. Hiperglikemija i šećerna bolest
U bolesnika liječenih aripiprazolom zabilježena je hiperglikemija, u nekim slučajevima krajnje visoka i povezana s ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom ili smrću. Faktori rizika zbog kojih bolesnici mogu biti skloni teškim komplikacijama uključuju pretilost i šećernu bolest u obiteljskoj anamnezi.
Bolesnike liječene aripiprazolom treba pratiti radi znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike sa šećernom bolešću ili faktorima rizika za šećernu bolest treba redovito nadzirati radi mogućeg pogoršanja kontrole glukoze (vidjeti dio 4.8).
Preosjetljivost
Uz aripiprazol mogu nastati reakcije preosjetljivosti, obilježene alergijskim simptomima (vidjeti dio 4.8).
Povećanje tjelesne težine
Povećanje tjelesne težine često se viđa u bolesnika sa shizofrenijom zbog primjene antipsihotika za koje se zna da uzrokuju povećanje tjelesne težine, komorbiditeta i nezdravog načina života te može dovesti do teških komplikacija. Povećanje tjelesne težine zabilježeno je u bolesnika kojima je bio propisan oralni aripiprazol nakon stavljanja lijeka u promet. Kada je prisutno, obično to bude u onih sa značajnim rizičnim čimbenicima u anamnezi, kao što su šećerna bolest, poremećaji štitne žlijezde ili pituitarni adenom. U kliničkim se ispitivanjima nije pokazalo da aripiprazol izaziva klinički značajno povećanje tjelesne težine (vidjeti dio 4.8).
Disfagija
Uz primjenu aripiprazola povezani su poremećaj motiliteta jednjaka i aspiracija. Aripiprazol je
potrebno primjenjivati uz oprez u bolesnika s rizikom od aspiracijske pneumonije.
Poremećaj kockanja i drugi poremećaji kontrole nagona
Bolesnici mogu osjetiti pojačane porive, osobito za kockanjem, te nemogućnost kontroliranja tih poriva dok uzimaju aripiprazol. Drugi porivi koji su bili zabilježeni uključuju: pojačan seksualni poriv, kompulzivno kupovanje, kompulzivno prejedanje (engl. binge eating) te druga impulzivna i kompulzivna ponašanja. Važno je da liječnici koji propisuju lijek konkretno pitaju bolesnike ili njihove njegovatelje jesu li razvili nov ili pojačan poriv za kockanjem, seksualni poriv, kompulzivno kupovanje, kompulzivno prejedanje ili druge porive dok se liječe aripiprazolom. Potrebno je imati na umu da simptomi poremećaja kontrole nagona mogu biti povezani s osnovnim poremećajem; međutim, u nekim je slučajevima uz sniženje doze ili prestanak primjene lijeka zabilježen nestanak tih poriva. Ako se ne prepoznaju, poremećaji kontrole nagona mogu naškoditi kako bolesniku, tako i drugima. Ako bolesnik razvije takve porive, potrebno je razmotriti sniženje doze ili prestanak primjene lijeka (vidjeti dio 4.8).
Padovi
Aripiprazol može uzrokovati somnolenciju, posturalnu hipotenziju te motoričku i senzoričku nestabilnost, što može dovesti do padova. Potreban je oprez pri liječenju bolesnika s povećanim rizikom te treba razmotriti primjenu niže početne doze (npr. stariji ili onesposobljeni bolesnici, vidjeti dio 4.2).
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija s lijekom Abilify Maintena. Sljedeće informacije dobivene su iz
ispitivanja s oralnim aripiprazolom.
Zbog svog antagonističkog djelovanja na α1-adrenergičke receptore, aripiprazol može pojačati učinak određenih antihipertenzivnih lijekova.
S obzirom na primarne učinke aripiprazola na središnji živčani sustav (SŽS), potreban je oprez kad se aripiprazol primjenjuje u kombinaciji s alkoholom ili drugim lijekovima koji djeluju na SŽS i čije se nuspojave, kao što je sedacija, preklapaju (vidjeti dio 4.8).
Ako se aripiprazol primjenjuje istovremeno s lijekovima za koje se zna da uzrokuju produljenje
QT intervala i poremećaj ravnoteže elektrolita, potreban je oprez. Mogućnost utjecaja drugih lijekova na aripiprazol
Kinidin i drugi jaki inhibitori CYP2D6
U kliničkom ispitivanju oralnog aripiprazola u zdravih ispitanika, jaki inhibitor CYP2D6 (kinidin) povećao je AUC aripiprazola za 107 %, dok je Cmax ostao nepromijenjen. AUC dehidroaripiprazola, djelatnog metabolita, smanjio se za 32 %, a Cmax za 47 %. Može se očekivati da i drugi jaki inhibitori CYP2D6, kao što su fluoksetin i paroksetin, imaju slične učinke pa je stoga potrebno na sličan način sniziti dozu (vidjeti dio 4.2).
Ketokonazol i drugi jaki inhibitori CYP3A4
U kliničkim ispitivanjima oralnog aripiprazola u zdravih ispitanika, jaki inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) povećao je AUC aripiprazola za 63 %, a Cmax za 37 %. AUC dehidroaripiprazola povećao se za 77 %, a Cmax za 43 %. U sporih CYP2D6 metabolizatora, istovremena primjena jakih inhibitora CYP3A4 može dovesti do viših koncentracija aripiprazola u plazmi u usporedbi s brzim CYP2D6 metabolizatorima (vidjeti dio 4.2). Kad se razmatra istovremena primjena ketokonazola ili drugih jakih inhibitora CYP3A4 s aripiprazolom, moguće koristi trebaju biti veće od mogućih rizika za bolesnika. Može se očekivati da i drugi jaki inhibitori CYP3A4, kao što su itrakonazol i inhibitori proteaze HIV-a, imaju slične učinke pa je stoga potrebno na sličan način sniziti dozu (vidjeti dio 4.2). Nakon prekida primjene inhibitora CYP2D6 ili CYP3A4, dozu aripiprazola treba povisiti na dozu prije početka istodobne terapije. Kad se s aripiprazolom istodobno primjenjuju slabi inhibitori CYP3A4 (npr. diltiazem) ili CYP2D6 (npr. escitalopram), mogu se očekivati umjerena povećanja koncentracije aripiprazola u plazmi.
Karbamazepin i drugi induktori CYP3A4
Nakon istodobne primjene karbamazepina, jakog induktora CYP3A4, i peroralnog aripiprazola u bolesnika sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem, geometrijska srednja vrijednost Cmax aripiprazola bila je 68 %, a AUC-a 73 % niža u usporedbi s onima kad se oralni aripiprazol (30 mg) primjenjivao sam. Slično tome, nakon istodobne primjene karbamazepina, geometrijska srednja vrijednost Cmax dehidroaripiprazola bila je 69 %, a AUC-a 71 % niža u usporedbi s onima nakon liječenja samo oralnim aripiprazolom. Može se očekivati da istodobna primjena lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg i drugih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin i gospina trava) ima slične učinke. Istodobnu primjenu induktora CYP3A4 s lijekom Abilify Maintena 400 mg/300 mg treba izbjegavati zato što su razine aripiprazola u krvi snižene i mogu biti ispod razine učinkovitosti.
Serotoninski sindrom
U bolesnika koji uzimaju aripiprazol zabilježeni su slučajevi serotoninskog sindroma, a mogući znakovi i simptomi ovog stanja mogu nastati osobito u slučajevima istodobne primjene s drugim serotoninergičkim lijekovima, kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina / inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SSRI/SNRI), ili s lijekovima za koje se zna da povećavaju koncentracije aripiprazola (vidjeti dio 4.8).
Žene reproduktivne dobi
Očekuje se da će izloženost aripiprazolu u plazmi nakon jednokratne doze lijeka Abilify Maintena trajati i do 34 tjedna (vidjeti dio 5.2). To je potrebno uzeti u obzir pri započinjanju liječenja žena reproduktivne dobi s obzirom na mogućnost trudnoće i dojenja u budućnosti. U žena koje planiraju trudnoću lijek Abilify Maintena smije se primjenjivati samo ako je to neophodno.
Trudnoća
Nema odgovarajućih i dobro kontroliranih ispitivanja aripiprazola u trudnica. Zabilježene su kongenitalne anomalije; međutim, nije se mogla ustanoviti uzročno-posljedična povezanost s aripiprazolom. Ispitivanja na životinjama ne isključuju moguću razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Bolesnicama se mora savjetovati da obavijeste svog liječnika ako zatrudne ili namjeravaju zatrudnjeti tijekom liječenja aripiprazolom.
Liječnici koji propisuju lijek trebaju biti svjesni dugotrajnog djelovanja lijeka Abilify Maintena. U odraslih je bolesnika aripiprazol pronađen u plazmi i do 34 tjedna nakon jednokratne primjene suspenzije s produljenim oslobađanjem.
Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući aripiprazol) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće pod rizikom je od nuspojava, uključujući ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja koji mogu biti različite težine i trajanja nakon porođaja. Zabilježeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj hranjenja. Sukladno tome, novorođenčad treba pažljivo nadzirati (vidjeti dio 4.8).
Izloženost majke lijeku Abilify Maintena prije i tijekom trudnoće može dovesti do nuspojava u novorođenčeta. Lijek Abilify Maintena ne smije se primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je to neophodno.
Dojenje
Aripiprazol/metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko u tolikoj mjeri da su učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad vjerojatni ako se lijek Abilify Maintena primjenjuje u žena koje doje. Budući da se nakon primjene jednokratne doze lijeka Abilify Maintena očekuje prisutnost lijeka u plazmi i do 34 tjedna (vidjeti dio 5.2), rizik za dojenčad može postojati čak i ako je lijek Abilify Maintena primijenjen puno prije dojenja. Bolesnice koje se trenutno liječe ili su se liječile lijekom Abilify Maintena u posljednja 34 tjedna ne smiju dojiti.
Plodnost
Prema podacima iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti aripiprazola, aripiprazol nije štetno djelovao
na plodnost.
Aripiprazol malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućih učinaka na živčani sustav i vid, kao što su sedacija, somnolencija, sinkopa, zamagljen vid, diplopija (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće opažene nuspojave zabilježene u ≥ 5 % bolesnika u dva dvostruko slijepa dugotrajna ispitivanja lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg bile su povećanje tjelesne težine (9,0 %), akatizija (7,9 %), nesanica (5,8 %) i bol na mjestu injekcije (5,1 %).
Tablični popis nuspojava
Učestalost nuspojava povezanih s terapijom aripiprazolom prikazana je u tablici niže. Tablica se temelji na prijavama nuspojava tijekom kliničkih ispitivanja i/ili primjene nakon stavljanja lijeka u promet.
Sve nuspojave navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti; vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane slijedom od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.
Nuspojave navedene u kategoriji učestalosti „nepoznato“ prijavljene su nakon stavljanja lijeka u
promet.
| Često | Manje često | Nepoznato | |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | neutropenija, anemija, trombocitopenija, smanjen broj neutrofila,smanjen broj bijelih krvnih stanica | leukopenija | |
| Poremećajiimunološkog sustava | preosjetljivost | alergijska reakcija (npr. anafilaktička reakcija, angioedem uključujući otečen jezik, edem jezika,edem lica, svrbež ili urtikariju) | |
| Endokriniporemećaji | snižen prolaktin u krvi hiperprolaktinemija | dijabetička hiperosmolarna koma, dijabetičkaketoacidoza | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | povećana tjelesnatežina,šećerna bolest, smanjena tjelesna težina | hiperglikemija, hiperkolesterolemija, hiperinzulinemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija,poremećaj apetita | anoreksija, hiponatrijemija |
| Psihijatrijskiporemećaji | agitacija, anksioznost, nemir, nesanica | suicidalna ideacija, psihotični poremećaj, halucinacija, deluzije, hiperseksualnost, panična reakcija, depresija,afektivna labilnost, apatija,disforija,poremećaj spavanja,bruksizam, smanjen libido,promijenjeno raspoloženje | izvršeno samoubojstvo, pokušaj samoubojstva, poremećaj kockanja, poremećaj kontrole nagona,kompulzivno prejedanje, kompulzivno kupovanje, poriomanija, nervoza, agresivnost |
| Često | Manje često | Nepoznato | |
| Poremećaji živčanogsustava | ekstrapiramidni poremećaj, akatizija, tremor, diskinezija, sedacija, somnolencija, omaglica, glavobolja | distonija,tardivna diskinezija, parkinsonizam, poremećaj kretanja, psihomotorna hiperaktivnost, sindrom nemirnih nogu,ukočenost s fenomenom zupčanika, hipertonija, bradikinezija, slinjenje,disgeuzija, parosmija | neuroleptički malignisindrom,konvulzije tipa grand mal,serotoninski sindrom,poremećaj govora |
| Poremećaji oka | okulogirna kriza, zamagljen vid, bol u oku,diplopija, fotofobija | ||
| Srčani poremećaji | ventrikularne ekstrasistole, bradikardija, tahikardija,smanjena amplituda T- vala na elektrokardiogramu, abnormalan elektrokardiogram,inverzija T-vala na elektrokardiogramu | iznenadna neobjašnjiva smrt, srčani arest, torsades de pointes,ventrikularne aritmije, produljenjeQT intervala | |
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija, ortostatska hipotenzija, povišen krvni tlak | sinkopa, venska tromboembolija(uključujući plućnu emboliju i duboku vensku trombozu) | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | kašaljštucavica | orofaringealni spazam, laringospazam,aspiracijska pneumonija | |
| Poremećajiprobavnog sustava | suha usta | gastroezofagealna refluksna bolest, dispepsija, povraćanje, proljev,mučnina,bol u gornjem abdomenu,nelagoda u abdomenu, konstipacija,učestalo pražnjenjecrijeva, hipersekrecija sline | pankreatitis, disfagija |
| Često | Manje često | Nepoznato | |
| Poremećaji jetre i žuči | abnormalni rezultati testova jetrene funkcije,povišeni jetreni enzimi, povišena alanin aminotransferaza, povišena gama- glutamil transferaza, povišen bilirubin u krvi,povišena aspartat aminotransferaza | zatajenje jetre, žutica, hepatitis,povišena alkalna fosfataza | |
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | alopecija, akne, rozacea, ekcem,otvrdnuće kože | osip, fotosenzitivna reakcija, hiperhidroza, reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl.Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms,DRESS) | |
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | mišićno-koštana ukočenost | mišićna ukočenost, mišićni grčevi, trzanje mišića, napetost mišića, mialgija,bol u udovima, artragija,bol u leđima,smanjeni opseg pokreta u zglobovima, ukočenost vrata,trizmus | rabdomioliza |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | nefrolitijaza, glikozurija | retencija urina,urinarna inkontinencija | |
| Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje | sindrom ustezanja od lijeka u novorođenčadi (vidjeti dio 4.6) | ||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | erektilna disfunkcija | galaktoreja, ginekomastija, osjetljivost dojki,vulvovaginalna suhoća | prijapizam |
| Često | Manje često | Nepoznato | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | bol na mjestu injekcije,otvrdnuće na mjestuinjekcije, umor | pireksija, astenija, smetnje u hodu,nelagoda u prsištu, reakcija na mjestu injekcije,eritem na mjestu injekcije,oticanje na mjestu injekcije,nelagoda na mjestu injekcije,svrbež na mjestu injekcije,žeđtromost | poremećaj regulacije tjelesne temperature (npr. hipotermija, pireksija),bol u prsištu, periferni edem |
| Pretrage | povišena kreatin fosfokinaza u krvi | povišena glukoza u krvi,snižena glukoza u krvi, povišen glikirani hemoglobin,povećan opseg struka, snižen kolesterol u krvi,sniženi trigliceridi u krvi | fluktuacija glukoze u krvi |
Opis odabranih nuspojava
Reakcije na mjestu injekcije
Tijekom dvostruko slijepih, kontroliranih faza u dva dugotrajna ispitivanja opažene su reakcije na mjestu injekcije; opažene su reakcije općenito bile blage do umjerene težine i s vremenom su se povukle. Bol na mjestu injekcije (učestalost 5,1 %) javio bi se nakon medijana od 2 dana nakon injekcije, a medijan trajanja iznosio je 4 dana.
U otvorenom ispitivanju u kojem se uspoređivala bioraspoloživost lijeka Abilify Maintena
400 mg/300 mg primijenjenog u deltoidni ili glutealni mišić, reakcije povezane s mjestom injekcije bile su nešto češće pri primjeni u deltoidni mišić. Reakcije su većinom bile blage i poboljšavale su se kod sljedećih injekcija. U usporedbi s ispitivanjima u kojima se lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg injicirao u glutealni mišić, ponovna pojava bola na mjestu injekcije bila je češća kod injiciranja u deltoidni mišić.
Neutropenija
U kliničkom programu lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg zabilježena je neutropenija koja je obično započinjala oko 16 dana nakon prve injekcije te imala medijan trajanja od 18 dana.
Ektrapiramidni simptomi (EPS)
U ispitivanjima u stabilnih bolesnika sa shizofrenijom, primjena lijeka Abilify Maintena
400 mg/300 mg bila je povezana s većom učestalošću EPS simptoma (18,4 %) nego liječenje oralnim aripiprazolom (11,7 %). Najčešće opaženi simptom bila je akatizija (8,2 %), koja bi se obično javila oko 10. dana nakon prve injekcije i imala medijan trajanja od 56 dana. Ispitanici s akatizijom obično su kao terapiju primali antikolinergičke lijekove, prvenstveno benzatropinmesilat i triheksifenidil. Za kontrolu akatizije manje su se često primjenjivali lijekovi poput propranolola i benzodiazepina (klonazepam i diazepam). Sljedeći događaj po učestalosti bio je parkinsonizam i to sa 6,9 % uz lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg; 4,15 % uz tablete oralnog aripiprazola od 10 mg do 30 mg te 3,0 % uz placebo.
Distonija
Učinak skupine lijekova: Simptomi distonije, dugotrajnih abnormalnih kontrakcija skupina mišića, mogu se pojaviti u podložnih pojedinaca tijekom prvih nekoliko dana liječenja. Simptomi distonije uključuju grč mišića vrata, koji ponekad napreduje do stezanja grla, otežanog gutanja, otežanog disanja i/ili protruzije jezika. Iako ovi simptomi mogu nastati pri niskim dozama, češće nastaju i teži su kod primjene viših doza visoko potentnih antipsihotika prve generacije. Povećan rizik od akutne distonije opažen je u muškaraca i mlađih dobnih skupina.
Tjelesna težina
Tijekom dvostruko slijepe faze s aktivnom kontrolom u 38-tjednom dugotrajnom ispitivanju (vidjeti dio 5.1), učestalost povećanja tjelesne težine za ≥ 7 % na posljednjem posjetu u odnosu na početnu iznosila je 9,5 % uz lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg i 11,7 % uz tablete oralnog aripiprazola od 10 mg do 30 mg. Učestalost smanjenja tjelesne težine za ≥ 7 % na posljednjem posjetu u odnosu na početnu bila je 10,2 % uz lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg i 4,5 % uz tablete oralnog aripiprazola od 10 mg do 30 mg. Tijekom dvostruko slijepe, placebom kontrolirane faze 52-tjednog dugotrajnog ispitivanja (vidjeti dio 5.1), učestalost povećanja tjelesne težine za ≥ 7 % na posljednjem posjetu u odnosu na početnu iznosila je 6,4 % uz lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg i 5,2 % uz placebo. Učestalost smanjenja tjelesne težine za ≥ 7 % na posljednjem posjetu u odnosu na početnu iznosila je 6,4 % uz lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg i 6,7 % uz placebo. Tijekom dvostruko slijepog liječenja, srednja vrijednost promjene tjelesne težine od početne do posljednjeg posjeta bila je
−0,2 kg uz lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg i −0,4 kg uz placebo (p = 0,812).
Prolaktin
U kliničkim ispitivanjima za odobrene indikacije i nakon stavljanja lijeka u promet, uz aripiprazol je opaženo i povišenje i sniženje prolaktina u serumu u usporedbi s početnim vrijednostima (dio 5.1).
Poremećaj kockanja i drugi poremećaji kontrole nagona
U bolesnika liječenih aripiprazolom mogu se razviti poremećaj kockanja, hiperseksualnost,
kompulzivno kupovanje i kompulzivno prejedanje (vidjeti dio 4.4). Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim ispitivanjima aripiprazola nije zabilježen nijedan slučaj predoziranja povezan s nuspojavama. Nephodan je oprez kako bi se izbjegla nehotična injekcija ovog lijeka u krvnu žilu. Nakon što se potvrdi ili posumnja na slučajno predoziranje / nehotičnu intravensku primjenu, potrebno je pažljivo pratiti bolesnika te u slučaju razvoja nekog medicinski potencijalno ozbiljnog znaka ili simptoma uspostaviti nadzor koji treba uključivati kontinuirano elektrokardiografsko praćenje.
Medicinski nadzor i praćenje treba nastaviti sve dok se bolesnik ne oporavi.
Simulacija naglog oslobađanja cijele doze lijeka (engl. dose dumping) pokazala je da predviđeni medijan koncentracije aripiprazola doseže vršnu vrijednost od 4500 ng/ml ili razinu približno 9 puta iznad gornje granice terapijskog raspona. U slučaju naglog oslobađanja cijele doze lijeka, predviđa se da će se koncentracije aripiprazola brzo sniziti do gornje granice terapijskog raspona nakon približno 3 dana. Do 7. dana, medijan koncentracije aripiprazola nastavlja opadati do koncentracija nakon intramuskularne depo doze bez naglog oslobađanja cijele doze. Iako je vjerojatnost predoziranja parenteralnim lijekovima manja nego oralnim lijekovima, u daljnjem su tekstu navedene referentne informacije za predoziranje oralnim aripiprazolom.
Znakovi i simptomi
U kliničkim ispitivanjima i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet utvrđeno je slučajno ili namjerno akutno predoziranje samim aripiprazolom u odraslih bolesnika dozama koje su prema zabilježenoj procjeni iznosile do 1260 mg (41 puta više od preporučene dnevne doze aripiprazola), bez smrtnih ishoda. Medicinski potencijalno važni znakovi i simptomi koji su bili opaženi uključivali su letargiju, povišen krvni tlak, somnolenciju, tahikardiju, mučninu, povraćanje i proljev. Osim toga, zaprimljene su prijave slučajnog predoziranja samim aripiprazolom (do 195 mg) u djece bez smrtnih ishoda.
Zabilježeni medicinski potencijalno ozbiljni znakovi i simptomi uključivali su somnolenciju, prolazni
gubitak svijesti i ekstrapiramidne simptome.
Liječenje predoziranja
Liječenje predoziranja treba biti usmjereno na potpornu terapiju, održavanje odgovarajuće prohodnosti dišnih puteva, oksigenaciju i ventilaciju te liječenje simptoma. Potrebno je uzeti u obzir mogućnost da se radi o predoziranju većim brojem lijekova. Stoga je potrebno odmah uspostaviti nadzor kardiovaskularnih funkcija koji treba uključivati kontinuirano elektrokardiografsko praćenje kako bi se otkrile moguće aritmije. U slučaju potvrde ili sumnje na predoziranje aripiprazolom, potrebno je nastaviti pažljivi medicinski nadzor i praćenje sve dok se bolesnik ne oporavi.
Hemodijaliza
Iako nema informacija o učinku hemodijalize u liječenju predoziranja aripiprazolom, hemodijaliza najvjerojatnije neće biti od koristi u liječenju predoziranja jer je aripiprazol u visokom postotku vezan za proteine plazme.
Farmakološka svojstva - Abilify 400 mg
Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici, ostali antipsihotici, ATK oznaka: N05AX12 Mehanizam djelovanja
Predloženo tumačenje djelotvornosti aripiprazola u shizofreniji jest da je ono posredovano kombinacijom parcijalno agonističkog djelovanja na dopaminske D2 i serotoninske 5-HT1A receptore i antagonističkog djelovanja na serotoninske 5-HT2A receptore. Aripiprazol je na životinjskim modelima pokazao antagonistička svojstva u uvjetima dopaminergičke hiperaktivnosti te agonistička svojstva u uvjetima dopaminergičke hipoaktivnosti. Aripiprazol in vitro pokazuje visok afinitet vezanja za dopaminske D2 i D3 te serotoninske 5-HT1A i 5-HT2A receptore, a umjereni afinitet za dopaminske D4, serotoninske 5-HT2C i 5-HT7, alfa-1 adrenergičke i histaminske H1 receptore. Aripiprazol je također pokazao umjeren afinitet vezanja za mjesto ponovne pohrane serotonina te zanemariv afinitet prema kolinergičkim muskarinskim receptorima. Interakcija s drugim receptorima, osim dopaminskih i serotoninskih podvrsta, može objasniti neke od ostalih kliničkih učinaka aripiprazola.
Oralne doze aripiprazola u rasponu od 0,5 mg do 30 mg primjenjivane jedanput na dan u zdravih ispitanika tijekom 2 tjedna dovele su do smanjenog vezanja ovisnog o dozi 11C-rakloprida, liganda D2/D3 receptora, u kaudatusu i putamenu što se otkrilo pozitronskom emisijskom tomografijom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Terapija održavanja u odraslih sa shizofrenijom Abilify Maintena 400 mg/300 mg
Djelotvornost lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg u terapiji održavanja u liječenju bolesnika sa
shizofrenijom bila je ustanovljena u dva randomizirana dvostruko slijepa, dugotrajna ispitivanja.
Ključno ispitivanje bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s aktivnom kontrolom u trajanju od 38 tjedana ustrojeno da bi se ustanovila djelotvornost, sigurnost i podnošljivost ovog lijeka primijenjenog u obliku mjesečnih injekcija u usporedbi s tabletama oralnog aripiprazola od 10 mg
do 30 mg jedanput na dan kao terapije održavanja u odraslih bolesnika sa shizofrenijom. To se ispitivanje sastojalo od faze probira i 3 terapijske faze: faze konverzije, faze stabilizacije oralne doze i dvostruko slijepe faze kontrolirane djelatnom tvari.
Šest stotina i šezdeset dva bolesnika podobna za 38-tjednu, dvostruko slijepu fazu s aktivnom kontrolom bila su randomizirana u omjeru 2:2:1 u jednu od 3 terapijske skupine za dvostruko slijepo liječenje: 1) lijekom Abilify Maintena 400 mg/300 mg, 2) stabilizacijskom dozom oralnog aripiprazola od 10 mg do 30 mg ili 3) dugodjelujućim aripiprazolom u injekcijama od 50 mg/25 mg. Dugodjelujući aripiprazol u injekcijama u dozi od 50 mg/25 mg bio je uključen kao niska doza aripiprazola kako bi se ispitala osjetljivost testa za dokazivanje neinferiornosti.
Rezultati analize primarne mjere ishoda djelotvornosti, procijenjeni udio bolesnika koji su doživjeli prijeteći relaps do kraja 26. tjedna dvostruko slijepe faze kontrolirane djelatnom tvari, pokazali su da lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg nije inferioran tabletama oralnog aripiprazola od 10 mg
do 30 mg.
Procijenjena stopa relapsa do kraja 26. tjedna iznosila je 7,12 % uz lijek Abilify Maintena
400 mg/300 mg i 7,76 % uz tablete oralnog aripiprazola od 10 mg do 30 mg, što čini razliku od
−0,64 %.
Interval pouzdanosti (CI) od 95 % (−5,26; 3,99) za razliku u procijenjenom udjelu bolesnika koji su doživjeli prijeteći relaps do kraja 26. tjedna isključio je unaprijed definiranu marginu neinferiornosti, 11,5 %. Stoga lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg nije inferioran tabletama oralnog aripiprazola od 10 mg do 30 mg.
Procijenjeni udio bolesnika koji su doživjeli prijeteći relaps do kraja 26. tjedna uz lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg bio je 7,12 %, što je statistički značajno niže nego uz dugodjelujući aripiprazol u injekcijama od 50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0,0006). Tako je bila ustanovljena superiornost lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg nad dugodjelujućim aripiprazolom u injekcijama od 50 mg/25 mg, a valjanost ustroja ispitivanja potvrđena.
Kaplan-Meierove krivulje vremena od randomizacije do prijetećeg relapsa tijekom 38-tjedne dvostruko slijepe faze s aktivnom kontrolom za skupinu koja je primala lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg, skupinu koja je uzimala oralni aripiprazol od 10 mg do 30 mg i skupinu koja je primala dugodjelujući aripiprazol u injekcijama od 50 mg/25 mg prikazane su u slici 1.
Slika 1 Kaplan-Meierova krivulja za vrijeme do egzacerbacije psihotičkih simptoma/prijetećeg relapsa
NAPOMENA: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena 400 mg/300 mg; ARIP 10 mg do 30 mg = oralni
aripiprazol; ARIP IMD 50/20 mg = dugodjelujući aripiprazol u injekcijama
Nadalje, rezultati analize pokazatelja prema ljestvici pozitivnih i negativnih simptoma (PANSS) podupiru neinferiornost lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg u usporedbi s oralnim aripiprazolom od 10 mg do 30 mg.
Tablica 1 Ukupan rezultat na ljestvici PANSS – promjena od početne vrijednosti do 38. tjedna
uz zadnje opažanje preneseno dalje (engl. last observation carried forward, LOCF):
Randomizirani uzorak za djelotvornosta,b
| Ukupan rezultat na ljestvici PANSS – promjena od početne vrijednosti do 38. tjedna uzLOCF:Randomizirani uzorak za djelotvornosta,b | |||
| Abilify Maintena400 mg/300 mg(n = 263) | Oralni aripiprazol10 mg do30 mg/dan(n = 266) | Dugodjelujući aripiprazol uinjekcijama od 50 mg/25 mg(n = 131) | |
| Srednja početnavrijednost (SD) | 57,9 (12,94) | 56,6 (12,65) | 56,1 (12,59) |
| Srednja vrijednost promjene (SD) | −1,8 (10,49) | 0,7 (11,60) | 3,2 (14,45) |
| P-vrijednost | NP | 0,0272 | 0,0002 |
a: Negativna promjena rezultata označava poboljšanje.
b: Uključeni su samo bolesnici za koje je određena početna i još najmanje jedna vrijednost nakon početne. P-vrijednosti su izvedene iz usporedbe promjene i početne vrijednosti u modelu analize kovarijance, s liječenjem kao nezavisnom varijablom i početnom vrijednošću kao kovarijablom.
Drugo ispitivanje bilo je 52-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje ustezanja lijeka provedeno u odraslih bolesnika s aktualnom dijagnozom shizofrenije u Sjedinjenim Državama. Ovo se ispitivanje sastojalo od faze probira i 4 terapijske faze: faze konverzije, stabilizacije oralne doze, stabilizacije na lijeku Abilify Maintena 400 mg/300 mg i dvostruko slijepe, placebom kontrolirane faze. Bolesnici koji su zadovoljili uvjete stabilizacije oralne doze u fazi stabilizacije oralne doze dodijeljeni su, na jednostruko slijepi način, na primanje lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg te su ušli u fazu stabilizacije na lijeku Abilify Maintena 400 mg/300 mg u trajanju od najmanje 12, a najviše
36 tjedana. Bolesnici pogodni za dvostruko slijepu, placebom kontroliranu fazu randomizirani su u omjeru 2:1 u skupinu liječenu lijekom Abilify Maintena 400 mg/300 mg ili u skupinu koja je primala placebo na dvostruko slijepi način.
Završna analiza djelotvornosti uključila je 403 randomizirana bolesnika i 80 događaja egzacerbacije psihotičkih simptoma / prijetećih relapsa. U skupini koja je primala placebo, bolest je u 39,6 % bolesnika progredirala do prijetećeg relapsa, dok je u skupini koja je primala lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg relaps nastupio u 10 % bolesnika; tako su bolesnici u skupini koja je primala placebo imali 5,03 puta veći rizik od pojave prijetećeg relapsa.
Prolaktin
U dvostruko slijepoj fazi s aktivnom kontrolom 38-tjednog ispitivanja, u skupini koja je primala lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg opažen je pad srednje vrijednosti razine prolaktina od početne do one na posljednjem posjetu (−0,33 ng/ml), a u skupini koja je primala tablete oralnog aripiprazola od 10 mg do 30 mg opažen je porast te srednje vrijednosti (0,79 ng/ml; p < 0,01). Udio bolesnika koji su primali lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg s razinom prolaktina > 1 puta iznad gornje granice normale (GGN) na bilo kojoj procjeni bio je 5,4 % u usporedbi s 3,5 % bolesnika koji su uzimali tablete oralnog aripiprazola od 10 mg do 30 mg.
Učestalost je općenito bila veća u bolesnika nego u bolesnica u svim terapijskim skupinama.
U dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj fazi 52-tjednog ispitivanja, u skupini koja je primala lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg došlo je do pada srednje vrijednosti razina prolaktina
(−0,38 ng/ml), a u skupini koja je primala placebo do njenog porasta (1,67 ng/ml). Udio bolesnika koji su primali lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg s razinom prolaktina > 1 puta iznad gornje granice normale (GGN) bio je 1,9 % u usporedbi sa 7,1 % bolesnika koji su primali placebo.
Akutno liječenje shizofrenije u odraslih
Djelotvornost lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg u odraslih bolesnika s akutnim relapsom shizofrenije ustanovljena je u kratkotrajnom (12 tjedana), randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (n = 339).
Primarna mjera ishoda (promjena ukupnog rezultata na ljestvici PANSS od početka do 10. tjedna) pokazala je superiornost lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 167) u odnosu na placebo (n = 172).
Slično ukupnom rezultatu na ljestvici PANSS, rezultati na podljestvicama pozitivnih i negativnih simptoma ljestvice PANSS pokazali su poboljšanje (smanjenje) tijekom vremena u odnosu na početne vrijednosti.
Tablica 2 Ukupan rezultat na ljestvici PANSS – promjena od početne vrijednosti do
10. tjedna: randomizirani uzorak za djelotvornost
| Ukupan rezultat na ljestvici PANSS – promjena od početne vrijednosti do 10. tjedna:randomizirani uzorak za djelotvornosta | ||
| Abilify Maintena 400 mg/300 mg | Placebo | |
| Srednja početna vrijednost (SD) | 102,4 (11,4)n = 162 | 103,4 (11,1)n = 167 |
| Srednja vrijednost promjenedobivena metodom najmanjih kvadrata (SE) | −26,8 (1,6)n = 99 | −11,7 (1,6)n = 81 |
| P-vrijednost | < 0,0001 | |
| Terapijska razlikab (95 % CI) | −15,1 (−19,4; −10,8) | |
a Podaci su analizirani pomoću mješovitog modela s ponovljenim mjerenjima (engl. Mixed effect Model Repeat Measurement, MMRM)). U analizu su uključeni samo oni ispitanici koji su bili randomizirani na liječenje, primili najmanje jednu injekciju te u kojih je djelotvornost procijenjena na početku i barem još jedanput nakon početka ispitivanja.
b Razlika (Abilify Maintena minus placebo) srednjih vrijednosti promjene dobivenih metodom najmanjih
kvadrata u odnosu na početnu vrijednost.
Lijek Abilify Maintena 400 mg/300 mg pokazao je i statistički značajno poboljšanje simptoma koje se očitovalo promjenom rezultata na ljestvici općeg kliničkog dojma o težini bolesti (engl. Clinical Global Impressions Severity, CGI-S) od početne vrijednosti do 10. tjedna.
Osobno i društveno funkcioniranje bilo je procijenjeno ljestvicom osobnog i društvenog funkcioniranja (engl. Personal and Social Performance, PSP). Ljestvica PSP validirana je ljestvica koju ispunjava liječnik, a mjeri osobno i društveno funkcioniranje u četiri područja: društveno korisne aktivnosti (npr. posao i učenje), osobni i društveni odnosi, briga za sebe te uznemiravajuće i agresivno ponašanje. Postojala je statistički značajna terapijska razlika u korist lijeka Abilify Maintena
400 mg/300 mg u usporedbi s placebom u 10. tjednu (+7,1; p < 0,0001; 95 % CI: 4,1; 10,1 pomoću
ANCOVA modela (LOCF)).
Profil sigurnosti bio je sukladan poznatom profilu lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Ipak, postojale su razlike u odnosu na ono što je bilo opaženo kod terapije održavanja u liječenju shizofrenije. U kratkotrajnom (12 tjedana), randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg, simptomi koji su u skupini bolesnika liječenih tim lijekom bili dvaput češći nego u skupini koja je primala placebo uključivali su povećanu tjelesnu težinu i akatiziju. Učestalost povećanja tjelesne težine za ≥ 7 % od početne vrijednosti do posljednjeg posjeta (12. tjedan) iznosila je 21,5 % u skupini liječenoj lijekom Abilify Maintena 400 mg/300 mg u odnosu na 8,5 % u skupini koja je primala placebo. Akatizija je bila najčešće opažen EPS simptom (Abilify Maintena 400 mg/300 mg 11,4 % i placebo 3,5 %).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Abilify Maintena u svim podskupinama pedijatrijske populacije za shizofreniju (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).
Apsorpcija
Apsorpcija aripiprazola u sistemsku cirkulaciju nakon primjene lijeka Abilify Maintena
400 mg/300 mg spora je i produljena zbog niske topljivosti čestica aripiprazola. Prosječan poluvijek apsorpcije lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg iznosi 28 dana. Aripiprazol iz intramuskularne depo formulacije potpuno se apsorbirao kao i iz standardne intramuskularne formulacije (neposredno oslobađanje). Vrijednosti Cmax prilagođene dozi pri primjeni depo formulacije iznosile su približno
5 % vrijednosti Cmax pri primjeni standardne intramuskularne formulacije. Nakon jednokratne primjene doze lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg u deltoidni ili glutealni mišić, opseg apsorpcije (AUC) bio je sličan za oba mjesta injekcije, ali je brzina apsorpcije (Cmax) bila veća nakon primjene u deltoidni mišić. Nakon višekratne primjene intramuskularnih doza, koncentracije aripiprazola u plazmi postupno su rasle i dosegle maksimalnu vrijednost u plazmi nakon medijana tmax od 7 dana kod primjene u glutealni mišić i 4 dana kod primjene u deltoidni mišić. Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u tipičnog ispitanika postignute su do četvrte doze kod oba mjesta primjene. Nakon mjesečnih injekcija lijeka Abilify Maintena od 300 mg do 400 mg opaženo je povećanje koncentracije i AUC-a aripiprazola i dehidroaripiprazola manje od onog proporcionalnog dozi.
Distribucija
Na temelju rezultata ispitivanja oralne primjene aripiprazola, aripiprazol se široko distribuira po cijelom tijelu uz prividni volumen distribucije od 4,9 l/kg koji ukazuje na opsežnu ekstravaskularnu distribuciju. Pri terapijskim su koncentracijama aripiprazol i dehidroaripiprazol više od 99 % vezani za proteine seruma, prvenstveno za albumin.
Biotransformacija
Aripiprazol se opsežno metabolizira u jetri putem tri biotransformacijska puta: dehidrogenacije, hidroksilacije i N-dealkilacije. Na temelju ispitivanja in vitro, enzimi CYP3A4 i CYP2D6 odgovorni su za dehidrogenaciju i hidroksilaciju aripiprazola, dok N-dealkilaciju katalizira enzim CYP3A4.
Aripiprazol je glavni oblik lijeka u sistemskoj cirkulaciji. Nakon višekratne primjene doze lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg, dehidroaripiprazol, aktivni metabolit, čini otprilike 29,1 % do 32,5 % AUC-a aripiprazola u plazmi.
Eliminacija
Nakon višekratne primjene doze lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg, srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije aripiprazola iznosi 46,5 dana odnosno 29,9 dana, vjerojatno zbog kinetike ograničene brzinom apsorpcije. Nakon jednokratne oralne doze aripiprazola označenog izotopom [14C], približno 27 % primijenjene radioaktivnosti otkrilo se u mokraći, a približno 60 % u stolici. Manje od 1 % nepromijenjenog aripiprazola bilo je izlučeno u mokraći, a približno 18 % otkriveno je u nepromijenjenom obliku u stolici.
Farmakokinetika u posebnih skupina bolesnika
Spori CYP2D6 metabolizatori
Na temelju populacijske farmakokinetičke procjene lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg, ukupni klirens aripiprazola iz tijela bio je 3,71 l/h u normalnih CYP2D6 metabolizatora i približno 1,88 l/h (približno 50 % sporiji) u sporih CYP2D6 metabolizatora (za preporučenu dozu, vidjeti dio 4.2).
Starije osobe
Nakon oralne primjene aripiprazola nema razlike u farmakokinetici aripiprazola između zdravih starijih i mlađih odraslih ispitanika. Slično tome, u analizi populacijske farmakokinetike lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg u bolesnika sa shizofrenijom nije bilo prepoznatljivog utjecaja dobi.
Spol
Nakon oralne primjene aripiprazola, nema razlike u farmakokinetici aripiprazola između zdravih muškaraca i žena. Slično tome, u analizi populacijske farmakokinetike lijeka Abilify Maintena 400 mg/300 mg u kliničkim ispitivanjima u bolesnika sa shizofrenijom nije bilo klinički značajnog utjecaja spola.
Pušenje
Populacijska farmakokinetička procjena oralnog aripiprazola nije otkrila dokaze klinički značajnih učinaka pušenja na farmakokinetiku aripiprazola.
Rasa
Populacijskom farmakokinetičkom procjenom nisu dobiveni dokazi razlika u farmakokinetici
aripiprazola povezanih s rasom.
Oštećenje funkcije bubrega
U ispitivanju oralne primjene jednokratne doze aripiprazola otkriveno je da aripiprazol i dehidroaripiprazol imaju slična farmakokinetička svojstva u bolesnika s teškom bolešću bubrega kao u mlađih zdravih ispitanika.
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju oralne primjene jednokratne doze aripiprazola u ispitanika s različitim stupnjem ciroze jetre (Child-Pugh stadij A, B i C) nije otkriven značajan utjecaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku aripiprazola i dehidroaripiprazola, ali su u ispitivanje bila uključena samo 3 bolesnika s cirozom jetre stadija C, što nije dovoljno za donošenje zaključaka o njihovom metaboličkom kapacitetu.
