TALVEY je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom koji su primili najmanje 3 prethodne terapije, uključujući imunomodulacijski lijek, inhibitor proteasoma i protutijelo na CD38, a kojima je bolest uznapredovala tijekom posljednje terapije.

Liječenje lijekom TALVEY moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u liječenju multiplog mijeloma.

TALVEY mora primjenjivati zdravstveni radnik koji na raspolaganju ima odgovarajuće obučeno medicinsko osoblje i odgovarajuću medicinsku opremu za liječenje teških reakcija, uključujući sindrom otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) i neurološke toksičnosti,

uključujući sindrom neurotoksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava (engl. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS).

Doziranje

Prije svake doze lijeka TALVEY tijekom razdoblja postupnog povećavanja doze treba primijeniti premedikaciju (vidjeti u nastavku).

TALVEY se primjenjuje supkutano u skladu s rasporedom primjene jedanput tjedno ili svaka 2 tjedna, kako je prikazano u Tablici 1. U bolesnika koji primaju talkvetamab prema rasporedu primjene od

0,4 mg/kg tjelesne težine jedanput tjedno i koji su postigli odgovarajući klinički odgovor, koji je potvrđen u najmanje dvije uzastopne procjene bolesti, može se razmotriti prelazak na raspored primjene od 0,8 mg/kg tjelesne težine svaka 2 tjedna.

1. Određuje se na temelju stvarne tjelesne težine i primjenjuje supkutano.

2. Doza se može primijeniti 2 – 4 dana nakon prethodne doze, a može se primijeniti najviše 7 dana nakon prethodne doze kako bi se omogućilo povlačenje nuspojava.

3. Razmak između dviju doza treba iznositi najmanje 6 dana kod primjene jedanput tjedno odnosno najmanje 12 dana kod primjene svaka 2 tjedna.

   Bolesnike treba uputiti da ostanu u blizini zdravstvene ustanove i pratiti ih tijekom 48 sati nakon primjene svih doza lijeka TALVEY tijekom razdoblja postupnog povećavanja doze zbog moguće pojave znakova i simptoma CRS-a i ICANS-a (vidjeti dio 4.4).

   Trajanje liječenja

   Bolesnike treba liječiti lijekom TALVEY do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Premedikacija

   Da bi se smanjio rizik od CRS-a, 1 – 3 sata prije svake doze lijeka TALVEY tijekom razdoblja postupnog povećanja doze mora se primijeniti sljedeća premedikacija (vidjeti dio 4.4):

   • kortikosteroid (peroralna ili intravenska formulacija deksametazona u dozi od 16 mg ili ekvivalent)

   • antihistaminik (peroralna ili intravenska formulacija difenhidramina u dozi od 50 mg ili ekvivalent)

   • antipiretici (peroralna ili intravenska formulacija paracetamola u dozi od 650 mg do 1000 mg ili ekvivalent)

   Premedikaciju treba primijeniti i prije sljedećih doza u bolesnika koji zbog odgode doze ponovno primaju TALVEY prema rasporedu postupnog povećavanja doze (vidjeti Tablicu 2) ili u onih kod kojih se razvio CRS (vidjeti Tablicu 3).

   Sprječavanje infekcije

   Prije početka liječenja lijekom TALVEY treba razmotriti profilaksu radi sprječavanja infekcija u skladu sa smjernicama pojedine lokalne zdravstvene ustanove.

   Odgode doze

   U slučaju odgode doze lijeka TALVEY potrebno je ponovno uvesti liječenje prema preporukama navedenima u Tablici 2 i nastaviti slijediti odgovarajući raspored primjene jedanput tjedno ili svaka 2 tjedna (vidjeti prethodni odlomak „Doziranje”). Potrebno je primijeniti premedikaciju prije ponovnog uvođenja lijeka TALVEY i provoditi odgovarajuće praćenje bolesnika.

   Tablica 2: Preporuke za ponovno uvođenje lijeka TALVEY nakon odgode doze

   Raspored primjene	Posljednja primijenjenadoza	Vrijeme od posljednje primijenjene doze	Preporuka za primjenu lijeka TALVEY*
   Raspored primjene jedanput tjedno	0,01 mg/kg	Više od 7 dana	Ponovno uvesti liječenje dozom od 0,01 mg/kg
   	0,06 mg/kg	8 – 28 dana	Ponovno primijeniti dozu od 0,06 mg/kg
   		Više od 28 dana	Ponovno uvesti liječenje dozom od 0,01 mg/kg
   	0,4 mg/kg	8 – 35 dana	Ponovno primijeniti dozu od 0,4 mg/kg
   		36 – 56 dana	Ponovno uvesti liječenje dozom od 0,06 mg/kg
   		Više od 56 dana	Ponovno uvesti liječenje dozom od 0,01 mg/kg
   Raspored primjene svaka 2 tjedna	0,01 mg/kg	Više od 7 dana	Ponovno uvesti liječenje dozom od 0,01 mg/kg
   	0,06 mg/kg	8 – 28 dana	Ponovno primijeniti dozu od 0,06 mg/kg
   		Više od 28 dana	Ponovno uvesti liječenje dozom od 0,01 mg/kg
   	0,4 mg/kg	8 – 35 dana	Ponovno primijeniti dozu od 0,4 mg/kg
   		36 – 56 dana	Ponovno uvesti liječenje dozom od 0,06 mg/kg
   		Više od 56 dana	Ponovno uvesti liječenje dozom od 0,01 mg/kg
   	0,8 mg/kg	14 – 35 dana	Ponovno primijeniti dozu od 0,8 mg/kg
   		36 – 56 dana	Ponovno uvesti liječenje dozom od 0,4 mg/kg
   		Više od 56 dana	Ponovno uvesti liječenje dozom od 0,01 mg/kg

   * Prije ponovnog uvođenja lijeka TALVEY potrebno je primijeniti premedikaciju. Nakon ponovnog uvođenja lijeka TALVEY treba se pridržavati odgovarajućeg rasporeda primjene jedanput tjedno ili svaka 2 tjedna (vidjeti dio 4.2).

   Prilagodbe doze u slučaju nuspojava

   Možda će biti potrebno odgoditi dozu radi zbrinjavanja toksičnosti povezanih s lijekom TALVEY (vidjeti dio 4.4). Preporuke za ponovno uvođenje lijeka TALVEY nakon odgode doze navedene su u Tablici 2.

   Preporučene mjere za zbrinjavanje CRS-a i ICANS-a navedene su u Tablicama 3 i 4. Preporuke za prilagodbe doze u slučaju drugih nuspojava navedene su u Tablici 6.

   Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

   CRS se utvrđuje na temelju kliničke slike (vidjeti dio 4.4). Potrebno je ocijeniti i liječiti druge uzroke vrućice, hipoksije i hipotenzije. U slučaju sumnje na CRS primjenu lijeka TALVEY treba odgoditi sve dok se CRS ne povuče, a bolesnika liječiti u skladu s preporukama navedenima u Tablici 3. Potrebno je primijeniti potporno liječenje za CRS, koje može uključivati intenzivno liječenje u slučaju teškog ili po život opasnog CRS-a. Treba razmotriti i provođenje laboratorijskih pretraga radi moguće pojave diseminirane intravaskularne koagulacije i radi praćenja hematoloških parametara, kao i plućne, srčane, bubrežne i jetrene funkcije.

   Tablica 3: Preporuke za liječenje CRS-a

   Stupanj CRS-aa	Mjere povezane s lijekom TALVEY	Tocilizumabb	Kortikosteroidic
   1. stupanjTemperatura ≥ 38 °Cd	Odgoditi primjenu lijeka TALVEY dok se CRS ne povuče.Primijeniti premedikacijuprije sljedeće doze lijeka TALVEY.	Može se razmotriti.	Nije primjenjivo
   Temperatura ≥ 38 °Cd i jedno od sljedećih stanja:bolesnikova lica (engl. blow-by)	Odgoditi primjenu lijeka TALVEY dok se CRS ne povuče.Primijeniti premedikaciju prije sljedeće doze lijeka TALVEY.Pratiti bolesnika tijekom 48 sati nakon sljedeće doze lijeka TALVEY. Uputiti bolesnike da tijekom praćenja ostanu u blizini zdravstvene ustanove.	Primijeniti tocilizumabc u intravenskoj dozi od 8 mg/kg tijekom 1 sata(doza ne smije premašiti 800 mg).Po potrebi ponoviti primjenu tocilizumaba svakih 8 sati ako bolesnik ne odgovara na intravenske tekućine ili pojačano nadomještanje kisika.Primjenu ograničiti na maksimalno 3 doze u razdoblju od 24 sata; ukupno najviše 4 doze.	Ako unutar 24 sata od uvođenja tocilizumaba ne nastupi poboljšanje, primijeniti metilprednizolon u intravenskoj dozi od1 mg/kg dvaput na dan ili deksametazon u intravenskoj dozi od10 mg svakih 6 sati.Nastaviti primjenu kortikosteroida dok se događaj ne ublaži do1. ili nižeg stupnja, a zatim postupno prekidati njihovu primjenu tijekom 3 dana.
   Temperatura ≥ 38 °Cd i jedno od sljedećih stanja:Venturijeve maske	Trajanje kraće od 48 satiU skladu s preporukama za 2. stupanj.Rekurentan događaj ili trajanje ≥ 48 satiTrajno obustaviti liječenje lijekom TALVEY.	Primijeniti tocilizumab u intravenskoj dozi od8 mg/kg tijekom 1 sata (doza ne smije premašiti 800 mg).Po potrebi ponoviti primjenu tocilizumaba svakih 8 sati ako bolesnik ne odgovara na intravenske tekućine ili pojačano nadomještanje kisika.Primjenu ograničiti na maksimalno 3 doze u razdoblju od 24 sata; ukupno najviše 4 doze.	Ako nema poboljšanja, primijeniti metilprednizolon u intravenskoj dozi od1 mg/kg dvaput na dan ili deksametazon (npr.10 mg intravenski svakih 6 sati).Nastaviti primjenu kortikosteroida dok se događaj ne ublaži do1. ili nižeg stupnja, a zatim postupno prekidati njihovu primjenu tijekom 3 dana.

   1. stupanj

      • hipotenzija koja odgovara na tekućine i ne zahtijeva primjenu vazopresora ili

      • potreba za primjenom kisika putem niskoprotočne nosne kanile^e ili sustava za isporuku kisika ispred

   1. stupanj

      • hipotenzija koja zahtijeva primjenu jednog vazopresora, uz vazopresin ili bez njega, ili

      • potreba za primjenom kisika putem visokoprotočne nosne kanile^e, maske za lice, maske sa spremnikom i nepovratnim ventilima ili

   Temperatura ≥ 38 °Cd i jedno od sljedećih stanja:ventilacija)

   Trajno obustaviti liječenje lijekom TALVEY.

   Primijeniti tocilizumab u intravenskoj dozi od8 mg/kg tijekom 1 sata (doza ne smije premašiti 800 mg).Po potrebi ponoviti primjenu tocilizumaba svakih 8 sati ako bolesnik ne odgovara na intravenske tekućine ili pojačano nadomještanje kisika.Primjenu ograničiti na maksimalno 3 doze u razdoblju od 24 sata; ukupno najviše 4 doze.

   Liječiti kako je gore opisano ili primijeniti metilprednizolon u intravenskoj dozi od 1000 mg na dan tijekom 3 dana prema odluci liječnika.Ako nema poboljšanja ili ako se bolesnikovo stanje pogorša, razmotriti primjenu nekih drugih imunosupresiva.c

   1. stupanj

      • hipotenzija koja zahtijeva primjenu više vazopresora (izuzevši vazopresin) ili

      • potreba za primjenom kisika putem uređaja za održavanje pozitivnog tlaka (npr. ventilacijska potpora s kontinuiranim pozitivnim tlakom u dišnim putovima [CPAP], ventilacijska potpora s dvofaznim pozitivnim tlakom u dišnim putovima [BiPAP], intubacija i mehanička

   1. Na temelju kriterija za određivanje stupnja težine CRS-a Američkog društva za presađivanje i staničnu terapiju (engl. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) (Lee et al, 2019.).

   2. Za pojedinosti vidjeti informacije o lijeku za tocilizumab.

   3. CRS koji ne odgovara na liječenje treba liječiti u skladu sa smjernicama pojedine zdravstvene ustanove.

   4. Pripisano CRS-u. Vrućica ne mora uvijek biti prisutna istodobno s hipotenzijom ili hipoksijom jer može biti prikrivena intervencijama poput terapije antipireticima ili anticitokinima (npr. tocilizumabom ili kortikosteroidima).

   5. Niskoprotočna nosna kanila ima protok ≤ 6 l/min, a visokoprotočna nosna kanila protok > 6 l/min.

   Neurološka toksičnost, uključujući ICANS

   Na prvi znak neurološke toksičnosti, uključujući ICANS, treba odgoditi primjenu lijeka TALVEY i razmotriti neurološku obradu. Potrebno je isključiti druge moguće uzroke neuroloških simptoma.

   Treba primijeniti potpornu terapiju, koja može uključivati intenzivno liječenje u slučaju teškog ili po život opasnog ICANS-a (vidjeti dio 4.4). Preporuke za liječenje ICANS-a sažeto su prikazane u Tablici 4.

   Tablica 4: Preporuke za liječenje ICANS-a

   Stupanj ICANS-aa,b	Istodoban CRS	Bez istodobnog CRS-a
   1. stupanjICEc indeks 7 – 9ili smanjena razina svijestid: bolesnik se spontano budi	Liječiti CRS u skladu s uputama navedenima u Tablici 3.Pratiti neurološke simptome i razmotriti neurološki pregled i obradu prema odluci liječnika.	Pratiti neurološke simptome i razmotriti neurološki pregled i obradu prema odluci liječnika.
   	Odgoditi primjenu lijeka TALVEY dok se ICANS ne povuče.Razmotriti primjenu nesedacijskih antiepileptika (npr. levetiracetama) za profilaksu napadaja.

   2. stupanjICEc indeks 3 – 6ili smanjena razina svijestid: bolesnik se budi na poziv	Primijeniti tocilizumab u skladu s uputama za liječenje CRS-a navedenima u Tablici 3.Ako nakon uvođenja tocilizumaba ne nastupi poboljšanje, primijeniti 10 mg deksametazonae intravenski svakih6 sati ako bolesnik već ne prima druge kortikosteroide. Nastaviti liječenje deksametazonom dok se nuspojava ne ublaži do 1. ili nižeg stupnja, a zatim postupno prekidati njegovu primjenu.	Primijeniti deksametazone u intravenskoj dozi od 10 mg svakih 6 sati. Nastaviti liječenje deksametazonom dok se nuspojava ne ublaži do 1. ili nižeg stupnja, a zatim postupno prekidati njegovu primjenu.
   	Odgoditi primjenu lijeka TALVEY dok se ICANS ne povuče.Razmotriti primjenu nesedacijskih antiepileptika (npr. levetiracetama) za profilaksu napadaja. Po potrebi razmotriti savjetovanje s neurologom i drugim specijalistima radi daljnje obrade.Pratiti bolesnika tijekom 48 sati nakon sljedeće doze lijeka TALVEY. Uputiti bolesnike da tijekom praćenja ostanu u blizini zdravstveneustanove.
   ICEc indeks 0 – 2(ako ICE indeks iznosi 0, ali bolesnik se može probuditi [npr. budnost uz globalnu afaziju] i podvrgnuti ocjeni)ili smanjena razina svijestid: bolesnik se budi samo na taktilni podražajili napadajid, uključujući:ili povišen intrakranijalni tlak: žarišni/lokalni edem na snimkama živčanog sustavad	Primijeniti tocilizumab u skladu s uputama za liječenje CRS-a navedenima u Tablici 3.Primijeniti deksametazone u intravenskoj dozi od 10 mg zajedno s prvom dozom tocilizumaba, a zatim svakih 6 sati. Nastaviti liječenje deksametazonom dok se nuspojava neublaži do 1. ili nižeg stupnja, a zatim postupno prekidati njegovu primjenu.	Primijeniti deksametazone u intravenskoj dozi od 10 mg svakih 6 sati. Nastaviti liječenje deksametazonom dok se nuspojava ne ublaži do 1. ili nižeg stupnja, a zatim postupno prekidati njegovu primjenu.
   	Razmotriti primjenu nesedacijskih antiepileptika (npr. levetiracetama) za profilaksu napadaja. Po potrebi razmotriti savjetovanje s neurologom i drugim specijalistima radi daljnje obrade.Prvi nastup:Odgoditi primjenu lijeka TALVEY dok se ICANS ne povuče.Pratiti bolesnika tijekom 48 sati nakon sljedeće doze lijeka TALVEY. Uputiti bolesnike da tijekom praćenja ostanu u blizini zdravstvene ustanove.Rekurentan događaj:Trajno obustaviti liječenje lijekom TALVEY.

   1. stupanj

      • bilo kakav klinički napadaj (žarišni ili generalizirani) koji se brzo povlači ili

      • nekonvulzivne napadaje na elektroencefalogramu (EEG) koji se povlače uz intervenciju

   ICEc indeks 0(bolesnik se ne može probuditi ni podvrgnuti ocjeni ICE indeksa)ili smanjena razina svijestid, koja uključuje jedno od sljedećih stanja:ili napadajid, uključujući:	Primijeniti tocilizumab u skladu s uputama za liječenje CRS-a navedenima u Tablici 3.Primijeniti deksametazone u intravenskoj dozi od 10 mg i ponavljati primjenu svakih 6 sati. Nastaviti liječenje deksametazonom dok se nuspojava ne ublaži do 1. ili nižeg stupnja, a zatim postupno prekidati njegovu primjenu.Druga je mogućnost razmotriti primjenu metilprednizolona u intravenskoj dozi od 1000 mg na dan uz prvu dozu tocilizumaba, a zatim nastaviti liječenje metilprednizolonomu intravenskoj dozi od 1000 mg na dan još 2 ili više dana.	Primijeniti deksametazone u intravenskoj dozi od 10 mg i ponavljati primjenu svakih 6 sati. Nastaviti liječenje deksametazonom dok se nuspojava ne ublaži do 1. ili nižeg stupnja, a zatim postupno prekidati njegovu primjenu.Druga je mogućnost razmotriti primjenu metilprednizolona u intravenskoj dozi od 1000 mg na dan tijekom 3 dana; ako nastupi poboljšanje, liječiti kako je gore opisano.
   	Trajno obustaviti liječenje lijekom TALVEY.Razmotriti primjenu nesedacijskih antiepileptika (npr. levetiracetama) za profilaksu napadaja. Po potrebi razmotriti savjetovanje s neurologom i drugim specijalistima radi daljnje obrade.
   ili motorički nalazid:	U slučaju povišenog intrakranijalnog tlaka/edema mozga liječiti u skladu sa smjernicama pojedine lokalne zdravstvene ustanove.
   ili povišen intrakranijalni tlak/edem mozgad, uz znakove/simptome kao što su:

   1. stupanj

      • bolesnik se ne budi ili se budi samo na grube ili opetovane taktilne podražaje ili

      • stupor ili koma

      • dugotrajan, po život opasan napadaj (> 5 minuta) ili

      • opetovane kliničke napadaje ili električna izbijanja između kojih nema povrata u početno stanje

   • duboka žarišna motorička slabost, kao što su hemipareza ili parapareza

   • difuzni edem mozga na snimkama živčanog sustava ili

   • položaj decerebracije ili dekortikacije ili

   • pareza šestog moždanog živca ili

   • edem papile ili

   • Cushingova trijada

   1. Liječenje se određuje na temelju najtežeg događaja koji se ne može pripisati nijednom drugom uzroku.

   2. ASTCT kriteriji za ocjenu stupnja težine ICANS-a iz 2019.

   3. Ako se bolesnik može probuditi i podvrgnuti ocjeni encefalopatije povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava (engl. Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE), treba ocijeniti: orijentiranost (bolesnik zna koja je godina i mjesec te u kojem se gradu i bolnici nalazi = 4 boda); imenovanje predmeta (bolesnik može imenovati 3 predmeta, npr. pokazati sat, olovku, gumb = 3 boda); praćenje uputa (npr,. „pokažite mi 2 prsta” ili „zatvorite oči i isplazite jezik” = 1 bod); pisanje (bolesnik može napisati standardnu rečenicu = 1 bod) i pozornost (bolesnik može brojiti unatrag od 100 po 10 brojeva = 1 bod). Ako se bolesnik ne može probuditi i podvrgnuti ocjeni ICE-a (ICANS 4. stupnja) = 0 bodova.

   4. Ne može se pripisati nijednom drugom uzroku.

   5. Svi navodi za deksametazon odnose se na primjenu deksametazona ili ekvivalenta.

   Tablica 5: Preporuke za liječenje neurološke toksičnosti (isključujući ICANS)

   Nuspojava	Težinaa	Mjere
   Neurološka toksičnosta (isključujući ICANS)	1. stupanj

   • Odgoditi primjenu lijeka TALVEY dok se simptomi neurološke toksičnosti ne povuku ili stabiliziraju.^b

   1. stupanj

   2. stupanj (Prvi nastup)

   • Odgoditi primjenu lijeka TALVEY dok se se simptomi neurološke toksičnosti ne ublaže do 1. ili nižeg stupnja.^b

   • Primijeniti potpornu terapiju.

   1. stupanj (Rekurentan događaj)

   2. stupanj

   • Trajno obustaviti liječenje lijekom TALVEY.

   • Primijeniti potpornu terapiju koja može uključivati intenzivno liječenje.

   1. Na temelju verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE).

   2. Za preporuke za ponovno uvođenje lijeka TALVEY nakon odgode doze vidjeti Tablicu 2

   Druge nuspojave

   Preporuke za prilagodbe doze u slučaju drugih nuspojava navedene su u Tablici 6.

   Tablica 6: Preporuke za prilagodbe doze kod drugih nuspojava

   Nuspojava	Težina	Prilagodba doze
   Ozbiljne infekcije (vidjeti dio 4.4).	Svi stupnjevi	razdoblja postupnog povećavanja doze dok se infekcija ne povuče.
   	3. – 4. stupanj
   Citopenije (vidjeti dio 4.4).	Apsolutan broj neutrofila < 0,5 x 109/l	≥ 0,5 x 109/l.
   	Febrilna neutropenija	≥ 1,0 x109/l i dok se vrućica ne povuče.
   	Vrijednost hemoglobina< 8 g/dl
   	Broj trombocita< 25 000/µlBroj trombocita između 25 000/µl i 50 000/µl uz krvarenje
   Oralna toksičnost, uključujući gubitak tjelesne težine(vidjeti dio 4.4).	Toksičnost koja ne odgovara na potporno liječenje	Privremeno prekinuti primjenu lijeka TALVEY dok ne dođe do stabilizacije ili poboljšanja, a zatim razmotriti nastavak liječenja prema prilagođenom rasporedu:2 tjedna, prijeći na 0,8 mg/kg svaka 4 tjedna.
   Kožne reakcije, uključujući poremećaje noktiju(vidjeti dio 4.4).	3. – 4. stupanj
   Druge nehematološke nuspojavea(vidjeti dio 4.8).	3. – 4. stupanj

   • Nemojte primijeniti lijek TALVEY prema rasporedu postupnog povećavanja doze u bolesnika s aktivnom infekcijom

   • Odgoditi primjenu lijeka TALVEY tijekom

   • Odgoditi primjenu lijeka TALVEY tijekom razdoblja liječenja dok se infekcija ne ublaži do 2. ili nižeg stupnja.

   • Odgoditi primjenu lijeka TALVEY dok apsolutan broj neutrofila ne dosegne

   • Odgoditi primjenu lijeka TALVEY dok apsolutan broj neutrofila ne dosegne

   • Odgoditi primjenu lijeka TALVEY dok hemoglobin ne dosegne vrijednost ≥ 8 g/dl.

   • Odgoditi primjenu lijeka TALVEY dok broj trombocita ne dosegne ≥ 25 000/µl bez znakova krvarenja.

   • Ako trenutna doza iznosi 0,4 mg/kg jedanput tjedno, prijeći na 0,4 mg/kg svaka 2 tjedna.

   • Ako trenutna doza iznosi 0,8 mg/kg svaka

   • Odgoditi primjenu lijeka TALVEY dok se nuspojava ne ublaži do 1. stupnja ili početne razine.

   • Odgoditi primjenu lijeka TALVEY dok se nuspojava ne ublaži do 1. stupnja ili početne razine.

   a Na temelju verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE).

   Posebne populacije

   Pedijatrijska populacija

   Nema relevantne primjene lijeka TALVEY u pedijatrijskoj populaciji za liječenje multiplog mijeloma.

   Starije osobe

   Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

   Oštećenje bubrežne funkcije

   Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

   Oštećenje jetrene funkcije

   Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti

   dio 5.2). Nema podataka ili su dostupni samo ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije.

   Način primjene

   Lijek TALVEY je namijenjen za supkutanu primjenu.

   Potreban volumen lijeka TALVEY injicira se u potkožno tkivo abdomena (preferirano mjesto injiciranja). Druga je mogućnost injicirati TALVEY u potkožno tkivo drugih dijelova tijela (npr. bedra). Ako treba primijeniti više injekcija lijeka TALVEY, razmak između mjesta injiciranja treba iznositi najmanje 2 cm.

   TALVEY se ne smije injicirati u područja prekrivena tetovažama ili ožiljcima odnosno područja na kojima je koža crvena, prekrivena modricama, osjetljiva na dodir, tvrda ili oštećena.

   Za upute o rukovanju lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Sindrom otpuštanja citokina (CRS)

U bolesnika koji primaju TALVEY može se javiti CRS, uključujući po život opasne ili smrtonosne reakcije (vidjeti dio 4.8). Klinički znakovi i simptomi CRS-a mogu, između ostaloga, uključivati pireksiju, hipotenziju, zimicu, hipoksiju, glavobolju, tahikardiju i povišene vrijednosti transaminaza. Potencijalno po život opasne komplikacije CRS-a mogu uključivati srčanu disfunkciju, sindrom akutnog respiratornog distresa, neurološku toksičnost, zatajivanje bubrega i/ili jetre i diseminiranu intravaskularnu koagulaciju.

Da bi se smanjio rizik od CRS-a, liječenje lijekom TALVEY treba započeti prema rasporedu postupnog povećavanja doze, uz primjenu premedikacije (kortikosteroida, antihistaminika i antipiretika) prije svake doze lijeka TALVEY tijekom tog razdoblja. Potrebno je provoditi i odgovarajuće praćenje bolesnika nakon primjene lijeka. Bolesnicima koji su nakon prethodne doze doživjeli CRS, prije iduće doze lijeka TALVEY potrebno je primijeniti premedikaciju (vidjeti dio 4.2).

Osobe koje su uz bilo koju prethodnu terapiju koja preusmjerava T-stanice doživjele CRS 3. ili višeg stupnja nisu bile uključene u klinička ispitivanja. Ne može se isključiti mogućnost da teški CRS kod prethodne primjene T-stanica s kimeričkim antigenskim receptorom (engl. chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T) ili drugih aktivatora T-stanica utječe na sigurnost lijeka TALVEY. Potrebno je pažljivo odvagnuti potencijalne koristi liječenja u odnosu na rizik od neuroloških događaja te povećati oprez kad se TALVEY primjenjuje u takvih bolesnika.

Bolesnicima treba reći da potraže liječničku pomoć ako primijete znakove ili simptome CRS-a. Na prvi znak CRS-a treba odmah ocijeniti potrebu za hospitalizacijom bolesnika i uvesti potporno liječenje, tocilizumab i/ili kortikosteroide, ovisno o težini događaja. Tijekom CRS-a treba izbjegavati primjenu mijeloidnih faktora rasta, naročito faktora stimulacije kolonija granulocita i makrofaga (engl. granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF). Primjenu lijeka TALVEY treba odgoditi dok se CRS ne povuče (vidjeti dio 4.2).

Neurološka toksičnost, uključujući ICANS

Nakon liječenja lijekom TALVEY zabilježene su ozbiljne ili po život opasne neurološke toksičnosti, uključujući ICANS (vidjeti dio 4.8).

Nakon liječenja lijekom TALVEY opažen je ICANS, uključujući smrtonosne reakcije. ICANS se može javiti istodobno s CRS-om, nakon povlačenja CRS-a ili čak u odsutnosti CRS-a. Klinički znakovi i simptomi ICANS-a mogu, između ostaloga, uključivati konfuziju, smanjenu razinu svijesti, dezorijentiranost, somnolenciju, letargiju i bradifreniju.

Bolesnike treba nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma neurološke toksičnosti, koju treba odmah liječiti. Bolesnicima treba reći da potraže liječničku pomoć ako primijete znakove ili simptome neurološke toksičnosti, uključujući ICANS. Na prvi znak neurološke toksičnosti, uključujući ICANS, bolesnike treba odmah procijeniti i pružiti potporno liječenje, ovisno o težini događaja. Bolesnike koji su doživjeli ICANS 2. ili višeg stupnja treba uputiti da ostanu u blizini zdravstvene ustanove i nadzirati ih zbog moguće pojave znakova i simptoma tijekom 48 sati nakon primjene sljedeće doze lijeka TALVEY.

U slučaju razvoja ICANS-a i druge neurološke toksičnosti potrebno je odgoditi ili prekinuti liječenje lijekom TALVEY, ovisno o težini događaja, te slijediti preporuke za liječenje navedene u Tablici 4 (vidjeti dio 4.2).

Ne postoje podaci o primjeni talkvetamaba u bolesnika sa zahvaćenošću središnjeg živčanog sustava (SŽS) mijelomom ili drugim klinički značajnim patologijama SŽS-a kao rezultat njihovog isključenja iz ispitivanja zbog potencijalnog rizika od ICANS-a.

Zbog mogućeg razvoja ICANS-a bolesnicima treba reći da ne upravljaju vozilima ni strojevima tijekom razdoblja postupnog povećavanja doze i još 48 sati po njegovu završetku, kao i u slučaju nove pojave bilo kojih neuroloških simptoma, sve dok se oni ne povuku (vidjeti dio 4.7).

Liječenje neurološke toksičnosti

Na prvi znak neurološke toksičnosti, uključujući ICANS, treba razmotriti neurološku obradu. Potrebno je isključiti druge moguće uzroke neuroloških simptoma. Primjenu lijeka TALVEY treba odgoditi sve dok se nuspojava ne povuče (vidjeti Tablicu 4). U slučaju teških ili po život opasnih neuroloških toksičnosti treba primijeniti intenzivno liječenje i potpornu terapiju.

Oralna toksičnost

Nakon liječenja lijekom TALVEY vrlo se često javljaju oralne toksičnosti, uključujući disgeuziju, suha usta, disfagiju i stomatitis (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma oralne toksičnosti. Bolesnicima treba reći da potraže liječničku pomoć ako primijete znakove ili simptome oralne toksičnosti, koju

treba zbrinuti potpornim liječenjem. Potporno liječenje može uključivati lijekove koji potiču proizvodnju sline, vodicu za usta koja sadrži steroide ili savjetovanje s nutricionistom. Potrebno je privremeno prekinuti liječenje lijekom TALVEY ili razmotriti smanjenje učestalosti njegove primjene (vidjeti dio 4.2).

S vremenom može doći do znatnog gubitka tjelesne težine (vidjeti dio 4.2).

Ozbiljne infekcije

U bolesnika koji su primali TALVEY prijavljene su ozbiljne, uključujući po život opasne ili smrtonosne infekcije (vidjeti dio 4.8). Prije i tijekom liječenja lijekom TALVEY bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije te ih na odgovarajući način liječiti. Potrebno je primijeniti profilaktičke antimikrobne lijekove u skladu s lokalnim smjernicama.

TALVEY se ne smije primjenjivati u bolesnika s aktivnom ozbiljnom infekcijom. Primjenu lijeka TALVEY treba odgoditi kad je to indicirano (vidjeti dio 4.2). Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako se pojave znakovi ili simptomi koji upućuju na infekciju.

Hipogamaglobulinemija

U bolesnika koji su primali TALVEY prijavljena je hipogamaglobulinemija (vidjeti dio 4.8). Tijekom liječenja lijekom TALVEY treba pratiti razine imunoglobulina. U bolesnika se hipogamaglobulinemija liječila intravenskom ili supkutanom terapijom imunoglobulinima. Bolesnike treba liječiti u skladu sa smjernicama pojedine lokalne zdravstvene ustanove, uključujući primjenu mjera opreza za sprječavanje infekcija, antibiotičku ili antivirusnu profilaksu i nadomještanje imunoglobulina.

Citopenije

U bolesnika koji su primali TALVEY opažene su neutropenija, febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stupnja koje su se javile tijekom liječenja. Većina slučajeva citopenije zabilježena je u prvih 8 – 10 tjedana. Na početku liječenja treba učiniti kompletnu krvnu sliku i periodički je kontrolirati tijekom liječenja. Potrebno je osigurati potporno liječenje u skladu sa smjernicama pojedine lokalne zdravstvene ustanove.

Bolesnike s neutropenijom treba pratiti zbog moguće pojave znakova infekcije. Prema potrebi treba odgoditi primjenu lijeka TALVEY (vidjeti dio 4.2).

Kožne reakcije

TALVEY može uzrokovati kožne reakcije, uključujući osip, eritem i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, kao i poremećaje noktiju (vidjeti dio 4.2).

Cjepiva

Tijekom liječenja lijekom TALVEY imunosni odgovor na cjepiva može biti smanjen. Nije se ispitivala sigurnost cijepljenja živim virusnim cjepivima tijekom ili nakon liječenja lijekom TALVEY. Cijepljenje živim virusnim cjepivima ne preporučuje se najmanje 4 tjedna prije početka liječenja, za njegova trajanja i još najmanje 4 tjedna po završetku liječenja.

Za neočekivano izlaganje lijeku u trudnoći vidjeti dio 4.6.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija

U žena reproduktivne dobi treba utvrditi status trudnoće prije početka liječenja lijekom TALVEY. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka TALVEY (vidjeti dio 4.6).

Pomoćne tvari

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Polisorbat 20

Ovaj lijek sadrži 0,4 mg/ml polisorbata 20. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Talkvetamab uzrokuje otpuštanje citokina (vidjeti dio 4.4). Potrebno je pratiti toksične učinke ili koncentracije lijekova koji su supstrati CYP enzima (npr. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6), a kod kojih minimalne promjene koncentracija mogu uzrokovati ozbiljne nuspojave. Po potrebi treba prilagoditi dozu istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati CYP enzima (npr. CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6).

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena

U žena reproduktivne dobi treba utvrditi status trudnoće prije početka liječenja lijekom TALVEY.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka TALVEY.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni lijeka TALVEY u trudnica, kao ni podataka iz ispitivanja na životinjama da bi se ocijenio rizik primjene lijeka TALVEY tijekom trudnoće. Poznato je da ljudska IgG protutijela prolaze kroz posteljicu nakon prvog tromjesečja trudnoće. Stoga talkvetamab može prijeći s majke na plod u razvoju. Nisu poznati učinci lijeka TALVEY na plod u razvoju. Ne preporučuje se primjena lijeka TALVEY u trudnica ni žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Ako se TALVEY primjenjuje tijekom trudnoće, u novorođenčadi se može očekivati smanjen imunosni odgovor na cjepiva. Stoga cijepljenje novorođenčeta živim cjepivima, kao što je BCG, treba odgoditi dok ono ne navrši 4 tjedna.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se talkvetamab u majčino mlijeko. Zbog toga što nije poznat potencijal za razvoj ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, bolesnicama treba savjetovati da ne doje tijekom liječenja lijekom TALVEY i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze tog lijeka.

Plodnost

Nema podataka o učinku talkvetamaba na plodnost. U ispitivanjima na životinjama nisu se ocjenjivali učinci talkvetamaba na plodnost mužjaka i ženki.

TALVEY značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Zbog mogućeg razvoja ICANS-a bolesnici koji primaju TALVEY izloženi su riziku od smanjene razine svijesti (vidjeti dio 4.2), kao i u slučaju nove pojave bilo kojih neuroloških simptoma, sve dok se oni ne povuku.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave bile su CRS (77%), disgeuzija (72%), hipogamaglobulinemija (67%), poremećaj noktiju (56%), bol u mišićima i kostima (48%), anemija (47%), umor (43%), smanjenje tjelesne težine (40%), osip (39%), kožni poremećaj (37%), suha usta (36%), neutropenija (35%), pireksija (33%),

kseroza (32%), trombocitopenija (30%), infekcija gornjih dišnih putova (29%), limfopenija (27%),

disfagija (24%), proljev (25%), pruritus (23%), kašalj (23%), bol (22%), smanjen apetit (22%) i

glavobolja (20%).

Ozbiljne nuspojave prijavljene u bolesnika uključivale su CRS (13%), pireksiju (5%), ICANS (3,8%), sepsu (3,8%), COVID-19 (3,2%), bakterijsku infekciju (2,4%), pneumoniju (2,4%), virusnu infekciju

(2,4%), neutropeniju (2,1%) i bol (2,1%).

Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su ICANS (1,1%) i smanjenje tjelesne težine (0,9%).

Tablični prikaz nuspojava

Sigurnost lijeka TALVEY ocjenjivala se u ispitivanju MonumenTAL-1 provedenom u 339 odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom, uključujući bolesnike koji su primali TALVEY prema preporučenom režimu doziranja, neovisno o prethodnoj primjeni terapije koja preusmjerava T-stanice. Medijan trajanja liječenja iznosio je 7,4 (raspon: 0,0 – 32,9) mjeseca.

U Tablici 7 sažeto su prikazane nuspojave prijavljene u bolesnika koji su primali TALVEY. Podaci o sigurnosti primjene lijeka TALVEY također su procijenjeni i u cijeloj liječenoj populaciji (N=501) bez identificiranih dodatnih nuspojava.

U nastavku su navedene nuspojave opažene tijekom kliničkih ispitivanja, prikazane prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definiraju se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i

< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nuspojave su prijavljene prema verziji 24.0 Medicinskog rječnika za regulatorne poslove (engl. Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA).

‡ Prema verziji 4.03 CTCAE kriterija, za disgeuziju je maksimalan stupanj toksičnosti 2. stupanj, a za suha usta 3. stupanj.

* Skupni pojam

# Uključuje događaj(e) sa smrtnim ishodom

1 Krvarenje uključuje: konjunktivalno krvarenje, epistaksu, hematom, hematuriju, krvarenje iz donjeg gastrointestinalnog trakta, periorbitalno krvarenje, petehije, rektalno krvarenje, subduralni hematom i vaginalnu hemoragiju

2 Hipogamaglobulinemija uključuje: hipogamaglobulinemiju i/ili laboratorijske razine IgG-a < 500 mg/dl nakon liječenja talkvetamabom.

3 Encefalopatija uključuje: agitaciju, amneziju, afaziju, bradifreniju, konfuziju, delirij, dezorijentiranost, encefalopatiju, halucinacije, letargiju, poremećaj pamćenja, nemir, poremećaj spavanja i somnolenciju.

4 Poremećaj motoričke funkcije uključuje: disgrafiju, disfoniju, poremećaj hoda, mišićne grčeve, mišićnu slabost i tremor.

5 Senzorna neuropatija uključuje: dizesteziju, hipoesteziju, oralnu hipoesteziju, neuralgiju, perifernu senzornu neuropatiju, išijas i vestibularni neuronitis.

6 Dispneja uključuje: akutno zatajenje dišnog sustava, dispneju, dispneju pri naporu, zatajenje disanja i tahipneju.

7 Disgeuzija uključuje: ageuziju, disgeuziju, hipogeuziju i poremećaj osjeta okusa.

8 Stomatitis uključuje: heilitis, glositis, glosodiniju, ulceracije u ustima, nelagodu u ustima, eritem sluznice usta, bol u ustima, stomatitis, oticanje jezika, nelagodu u jeziku, eritem jezika, edem jezika i ulceracije jezika.

9 Kseroza uključuje: suhe oči, suhu kožu i kserozu.

10 Edem uključuje: zadržavanje tekućine, oticanje desni, hipervolemiju, oticanje zglobova, oticanje usana, edem, periferni edem, periorbitalni edem, periferno oticanje i oticanje.

11 Reakcija na mjestu injiciranja uključuje: nelagodu na mjestu injiciranja, eritem na mjestu injiciranja, krvarenje na mjestu injiciranja,

upalu na mjestu injiciranja, nadraženost na mjestu injiciranja, plak na mjestu injiciranja, pruritus na mjestu injiciranja, osip na mjestu injiciranja i reakciju na mjestu injiciranja.

12 Povišene vrijednosti transaminaza uključuju: povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze i povišene vrijednosti transaminaza.

Opis odabranih nuspojava

Sindrom otpuštanja citokina

U ispitivanju MonumenTAL-1 (N=339) CRS se javio u 77% bolesnika. Većina je događaja bila

1. ili 2. stupnja težine, a u 1,5% bolesnika zabilježeni su događaji 3. stupnja. U 31% bolesnika zabilježeno je više od jednog događaja CRS-a. Većina događaja opažena je tijekom razdoblja postupnog povećavanja doze, i to nakon primjene doze od 0,01 mg/kg (29%), doze od 0,06 mg/kg (44%) i doze od 0,3 mg/kg (za bolesnike liječene svaka 2 tjedna; 33%), odnosno nakon primjene prve terapijske doze (0,4 mg/kg [30%] ili 0,8 mg/kg [12%]). Manje od 4% slučajeva CRS-a zabilježeno je od 5. tjedna nadalje i svi su bili 1. stupnja težine. Medijan vremena do nastupa CRS-a iznosio je

27 sati nakon primjene posljednje doze, 91% događaja nastupilo je unutar 48 sati od posljednje doze, a medijan trajanja događaja iznosio je 17 sati. Za liječenje CRS-a koristili su se tocilizumab u

39% slučajeva, kortikosteroidi u 5% slučajeva i kombinacija tocilizumaba i kortikosteroida u 3,5% slučajeva. Klinički znakovi i simptomi CRS-a mogu, između ostaloga, uključivati pireksiju (76%), hipotenziju (15%), zimicu (12%), hipoksiju (7%), glavobolju (4,7%), tahikardiju (5%) i povišene vrijednosti transaminaza (aspartat aminotransferaze [1,5%] i alanin aminotransferaze [0,9%]).

Neurološka toksičnost

U ispitivanju MonumenTAL-1 (N=339) neurološka toksičnost prijavljena je u 29% bolesnika koji su primali TALVEY. Slučajevi neurološke toksičnosti bili su 1. stupnja (17%), 2. stupnja (11%)

3. stupnja (2,3%) ili 4. stupnja (0,3%). Najčešće prijavljena neurološka toksičnost bila je

glavobolja (9%).

Podaci o ICANS-u prikupljali su se samo u fazi 2 ispitivanja MonumenTAL-1. Od 265 bolesnika koji su sudjelovali u fazi 2, ICANS se javio kod njih 9,8% (n=26). Većina je događaja bila 1. ili 2. stupnja težine, a u 2,3% bolesnika zabilježeni su događaji 3. i 4 stupnja. Najčešće prijavljene kliničke manifestacije ICANS-a bile su konfuzija (3,8%), dezorijentiranost (1,9%), somnolencija (1,9%) i

smanjena razina svijesti (1,9%). U 68% slučajeva ICANS se javio istodobno s CRS-om (za trajanja CRS-a ili unutar 7 dana od njegova povlačenja). U 3% bolesnika zabilježeno je više od jednog događaja ICANS-a. Nadalje, u ispitivanju MonumenTAL-1 prijavljen je jedan slučaj ICANS-a sa smrtnim ishodom. U većine se bolesnika ICANS javio tijekom razdoblja postupnog povećavanja doze, i to nakon primjene doze od 0,01 mg/kg i doze od 0,06 mg/kg, odnosno nakon prve terapijske doze (0,4 mg/kg i 0,8 mg/kg) (3% za svaku dozu). Medijan vremena do nastupa ICANS-a iznosio je 28 sati nakon primjene posljednje doze, 68% događaja nastupilo je unutar 48 sati od posljednje doze, 32% događaja nastupilo je nakon 48 sati, a medijan trajanja ICANS-a iznosio je 9 sati.

Oralna toksičnost

U ispitivanju MonumenTAL-1 (N=339) 78% bolesnika doživjelo je događaj 1. ili 2. stupnja, a njih 2% događaj 3. stupnja. Prijavljeni događaji oralne toksičnosti uključivali su disgeuziju, suha usta, disfagiju i stomatitis.

Ozbiljne infekcije

U ispitivanju MonumenTAL-1 (N=339) 19% bolesnika imalo je infekcije 3. ili 4. stupnja, a u 1,5% bolesnika javile su se smrtonosne infekcije – pneumonija uzrokovana bolešću COVID-19, gljivična sepsa, infekcija i septički šok. Najčešće prijavljena (≥ 2%) infekcija 3. ili 4 stupnja bila je pneumonija. U 1% bolesnika opažena je febrilna neutropenija, koja je u 1,2% njih bila ozbiljna.

Vidjeti dio 4.4 za smjernice za praćenje i liječenje.

Hipogamaglobulinemija

Nakon početka ispitivanja vrijednosti IgG-a < 500 mg/dl koje ukazuju na hipogamaglobulinemiju prijavljene su u 64% bolesnika liječenih talkvetamabom u dozi od 0,4 mg/kg jedanput tjedno,

66% onih liječenih dozom od 0,8 mg/kg svaka 2 tjedna i 71% onih koji su prethodno primali terapiju koja preusmjerava T-stanice (vidjeti dio 4.4).

Kožne reakcije

U ispitivanju MonumenTAL-1 (N=339) većina slučajeva osipa bila je 1. ili 2. stupnja težine, a u 3,5% bolesnika zabilježeni su događaji 3. stupnja. Medijan vremena od primjene prve terapijske doze do nastupa osipa iznosio je 22 dana. Većina kožnih toksičnosti koje nisu uključivale osip bila je 1. ili

2. stupnja težine, a u 0,3% bolesnika zabilježen je pruritus 3. stupnja. U 56% bolesnika javili su se poremećaji noktiju, koji su bili 1. ili 2. stupnja težine. Vidjeti dio 4.4 za smjernice za liječenje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi i znakovi

Nije utvrđena maksimalna podnošljiva doza talkvetamaba. U kliničkim su se ispitivanjima primjenjivale doze do 1,2 mg/kg jedanput svaka 2 tjedna odnosno 1,6 mg/kg jedanput mjesečno.

Liječenje

U slučaju predoziranja bolesnika treba nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava i treba odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.