Immunate 500 IU FVIII/375 IU vWF prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s uroĊenim (hemofilija A) ili stečenim nedostatkom faktora VIII.

Prevencija i liječenje krvarenja ili krvarenja kod kirurških zahvata kod von Willebrandove bolesti (VWB) kada je liječenje samo s dezmopresinom (DDAVP) neučinkovito ili kontraindicirano.

1. Vrijednost FVIII određena je prema međunarodnom standardu Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) za koncentrate FVIII.

2. Aktivnost ristocetinskog kofaktora ljudskog von Willebrandovog faktora određena je prema međunarodnom standardu Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) za koncentrat von Willebrandovog faktora.

3. Ne računajući stabilizator (albumin), najveća specifična aktivnost kod 1:1 omjera aktivnosti faktora VIII naprema antigenu von

Willebrandovog faktora je 100 IU faktora VIII po mg proteina.

Liječenje se mora provoditi pod nadzorom liječnika koji ima iskustvo u liječenju poremećaja hemostaze.

Nadzor liječenja

Tijekom ciklusa liječenja, savjetuje se redovito odreĊivanje razine faktora VIII kako bi se mogla prilagoditi doza i učestalost ponavljanja infuzija. Osobito kod većih kirurških zahvata, nadomjesno liječenje se mora precizno nadgledati analizom koagulacije (aktivnosti faktora VIII u plazmi).

Bolesnici mogu različito reagirati na faktor VIII, postizanjem različitog poluvijeka i različitog obnavljanja (recovery). Doza temeljena na tjelesnoj težini može zahtijevati prilagodbu u pothranjenih ili pretilih bolesnika.

Doziranje

Doziranje kod hemofilije A

Doza i trajanje nadomjesnog liječenja ovise o težini nedostatka faktora VIII, mjestu te opsegu krvarenja kao i o kliničkom stanju bolesnika.

Broj primijenjenih jedinica faktora VIII izražava se u meĊunarodnim jedinicama (IU), koje su u skladu s važećim standardom Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) za koncentrat za lijekove s faktorom

VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili kao postotak (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili poželjno u meĊunarodnim jedinicama (u odnosu na meĊunarodni standard za faktor VIII u plazmi). Jedna meĊunarodna jedinica (IU) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.

Liječenje po potrebi (On demand treatment):

Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskom saznanju da 1 meĊunarodna jedinica (IU) faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za približno 2% u odnosu na normalnu aktivnost.

Potrebna doza odreĊuje se korištenjem sljedeće formule:

Količina i učestalost primjene uvijek treba biti odreĊena na temelju kliničke učinkovitosti u svakom pojedinom slučaju.

Krvarenja i kirurgija

U primjerima niže navedenih krvarenja, aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod navedene razine aktivnosti u plazmi (izraženo kao % od normalne ili u IU/dl) u odgovarajućem vremenskom razdoblju.

Sljedeća tablica može koristiti kao vodič za doziranje kod krvarenja i pri kirurškim zahvatima:

U odreĊenim uvjetima (npr. kod niskog titra inhibitora) može biti potrebno primijeniti i doze veće od onih izračunatih korištenjem formule.

Dugotrajna profilaksa

Za dugotrajnu profilaksu krvarenja u bolesnika s teškom hemofilijom A, uobičajene doze su 20 do 40 IU faktora VIII po kg tjelesne težine u razmacima od 2 do 3 dana. U nekim slučajevima, osobito u mlaĊih bolesnika, mogu biti potrebni kraći vremenski razmaci uzimanja ili veće doze.

Doziranje kod von Willebrandove bolesti

Nadomjesno liječenje lijekom Immunate u kontroli krvarenja treba slijediti smjernice dane za hemofiliju A.

Budući da Immunate sadrži relativno visoku količinu faktora VIII u odnosu na vWF, nadležni liječnik mora biti svjestan da kontinuirano liječenje može uzrokovati prekomjerni rast faktora VIII:C. Nakon 24-48 sati liječenja, kako bi se izbjegao prekomjerni porast u FVIII:C, potrebno je razmotriti smanjenje doze i/ili produljenje intervala doziranja ili uporabu lijeka s VWF koji sadrži niske razine FVIII.

Pedijatrijska populacija

Lijek se mora s oprezom koristiti u djece mlaĊe od 6 godina života, koja imaju ograničeno izlaganje faktorima VIII, budući da su klinički podaci za ovu skupinu bolesnika ograničeni.

Doziranje kod hemofilije A u djece i adolescenata u dobi < 18 godina života temelji se na tjelesnoj težini i stoga se općenito temelji na istim smjernicama kao za odrasle. Količina i učestalost primjene uvijek treba biti odreĊena na temelju kliničke učinkovitosti u svakom pojedinom slučaju (vidjeti dio 4.4.). U nekim slučajevima, osobito u mlaĊih bolesnika, mogu biti potrebni kraći vremenski razmaci uzimanja ili veće doze.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Immunate je potrebno polagano primijeniti intravenski. Najveća brzina infuzije ne smije biti veća od 2 ml po minuti.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

H A L M E D

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Preosjetljivost

Moguće su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa tijekom liječenja lijekom Immunate. Bolesnike je potrebno pomno nadzirati i pažljivo promatrati kako bi se uočili bilo koji simptomi tijekom razdoblja infuzije. Ako se jave simptomi preosjetljivosti, bolesnike je potrebno uputiti da odmah prekinu uzimati lijek i da se obrate svom liječniku. Bolesnike treba upoznati s ranim znakovima reakcija preosjetljivosti kao što su koprivnjača, generalizirana urtikarija, osip, navale crvenila, svrbež, edem (uključujući edem lica i očnog kapka), stezanje u prsima, piskanje, dispneja, bol u prsištu, tahikardija, hipotenzija i anafilaksija do alergijskog šoka. U slučaju šoka, potrebno je primijeniti važeće medicinske mjere za liječenje takvog stanja.

Bolesnici s hemofilijom A

Inhibitori

Stvaranje neutralizirajućih antitijela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji djeluju protiv prokoagulacijske aktivnosti faktora VIII, a njihova količina se odreĊuje u Bethesda jedinicama (BU) po ml plazme pomoću modificiranog testa. Rizik od razvijanja inhibitora u korelaciji je s težinom bolesti, kao i s izloženošću faktoru VIII, a najveći je unutar prvih 50 dana izloženosti ali se nastavlja tijekom života iako je rizik manje čest.

Klinički značaj razvoja inhibitora ovisit će o titru inhibitora, pri čemu inhibitori s niskim titrom koji su prolazno prisutni ili ostaju stalno niskog titra, predstavljaju manji rizik za pojavu nedovoljnog kliničkog odgovora u odnosu na inhibitore s visokim titrom.

Općenito, sve bolesnike liječene lijekovima koji sadrže koagulacijski faktor VIII potrebno je pažljivo pratiti na razvoj inhibitora pomoću odgovarajućih kliničkih pregleda i laboratorijskih testova. Ako se ne postignu očekivane razine aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako se krvarenje ne može kontrolirati primjenom odgovarajuće doze, potrebno je napraviti ispitivanje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, terapija faktorom VIII možda neće biti učinkovita te je potrebno razmotriti druge terapijske opcije. Liječenje takvih bolesnika trebaju voditi liječnici

s iskustvom u liječenju hemofilije i inhibitora faktora VIII. Bolesnici s von Willebrandovom bolešću

Inhibitori

Bolesnici s von Willebrandovom bolešću, osobito bolesnici grupe 3, mogu razviti neutralizirajuća antitijela (inhibitore) protiv von Willebrandovog faktora. Ako se ne dosegnu očekivane vWF:RCo razine aktivnosti u plazmi ili ako krvarenje nije moguće staviti pod kontrolu odgovarajućom dozom, mora se provesti odgovarajuće ispitivanje prisutnosti inhibitora von Willebrandovog faktora. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, nadomjesno liječenje von Willebrandovim faktorom može biti neučinkovito te je potrebno razmotriti druge opcije liječenja.

Trombotski događaji

Postoji rizik pojave trombotskih dogaĊaja, osobito u bolesnika s poznatim kliničkim ili laboratorijskim rizičnim faktorima. Stoga se bolesnike mora pratiti radi utvrĊivanja ranih znakova tromboze. Mora se

provoditi profilaksa venske tromboembolije, sukladno važećim preporukama. Budući da Immunate sadrži relativno visoku količinu faktora VIII u odnosu na vWF, nadležni liječnik mora biti svjestan da kontinuirano liječenje može uzrokovati prekomjerni rast FVIII:C. Bolesnicima koji primaju Immunate moraju se mjeriti razine FVIII:C u plazmi kako bi se izbjeglo zadržavanje prekomjerne razine FVIII:C u plazmi, što može povećati rizik od trombotskih dogaĊaja.

Kardiovaskularni dogaĊaji

U bolesnika s postojećim kardiovaskularnim rizičnim faktorima, nadomjesno liječenje s FVIII može povećati kardiovaskularni rizik.

Sigurnost od prijenosa virusnih bolesti

Kako bi se spriječile infekcije koje nastaju zbog primjene lijekova koji su proizvedeni iz ljudske krvi ili plazme koriste se sljedeće standardne mjere: selekcija davatelja, probir individualnih donacija krvi i sakupljene plazme na specifične markere infekcije te primjena učinkovitih koraka u proizvodnji kojima se inaktiviraju/uklanjaju virusi. Unatoč navedenome, primjenom lijekova proizvedenih iz ljudske krvi ili plazme, ne može se u potpunosti isključiti mogućnost prijenosa infektivnih tvari. To se takoĊer odnosi na nepoznate ili novootkrivene viruse i ostale patogene.

Poduzete mjere smatraju se učinkovitima protiv virusa s ovojnicom, kao što su virus ljudske imunodeficijencije (HIV), hepatitis B virus (HBV) i hepatitis C virus (HCV) te za virus hepatitisa A (HAV) bez ovojnice. Poduzete mjere mogu biti ograničeno učinkovite protiv virusa bez ovojnice poput parvovirusa B19. Infekcija parvovirusom B19 može biti ozbiljna u trudnica (fetalna infekcija) te u pojedinaca s imunodeficijencijom ili povećanom eritropoezom (npr. kod hemolitičke anemije).

U bolesnika koji redovito/ponavljano primaju koncentrate koagulacijskog faktora VIII/vWF dobivene iz ljudske plazme, potrebno je razmotriti odgovarajuće cijepljenje (hepatitis A i B).

Strogo je preporučeno da se svaki put kod primjene lijeka Immunate u bolesnika zabilježi naziv i broj serije lijeka kako bi se uvijek mogla utvrditi veza izmeĊu bolesnika i serije lijeka.

Hemoliza

Immunate sadrži izoaglutinine iz krvne grupe (anti-A i anti-B). U bolesnika koji imaju krvnu grupu A, B ili AB može nastupiti hemoliza nakon ponovljene primjene u kratkim vremenskim razmacima ili nakon primjene vrlo visokih doza.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži 9,8 mg natrija po bočici, što odgovara 0,5% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije za odraslu osobu.

Pedijatrijska populacija

Lijek se mora s oprezom koristiti u djece mlaĊe od 6 godina života, koja imaju ograničeno izlaganje faktorima VIII, budući da ne postoji dovoljno kliničkih podataka za ovu skupinu bolesnika.

Navedena upozorenja i mjere opreza pri primjeni jednako su primjenjivi za odrasle i pedijatrijsku populaciju.

S lijekom Immunate nisu provedena ispitivanja interakcija.

Nisu prijavljene interakcije lijeka Immunate s drugim lijekovima.

Nisu provedena ispitivanja reprodukcije u životinja s faktorom VIII/vWF. Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, nije dostupno iskustvo o primjeni faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se Immunate smije primjenjivati tijekom trudnoće i dojenja samo ako je to jasno indicirano.

Vidjeti dio 4.4. za informacije o infekciji parvovirusom B19. Nisu utvrĊeni učinci lijeka Immunate na plodnost.

Immunate ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Moguće nuspojave produkata faktora VIII dobivenih iz ljudske plazme:

Sažetak sigurnosnog profila

Preosjetljivost ili alergijske reakcije koje mogu uključivati angioedem, pečenje i bockanje na mjestu davanja infuzije, zimicu, navale crvenila, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, svrbež, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsima, dispneju, trnce, povraćanje, piskanje rijetko su opažene i mogu u nekim slučajevima prijeći u tešku anafilaksiju (uključujući šok). Bolesnike je potrebno upozoriti da se u slučaju pojave ovih simptoma odmah obrate liječniku (vidjeti dio 4.4.).

Do razvoja neutralizirajućih antitijela (inhibitora) može doći u bolesnika s hemofilijom A koji su liječeni faktorom VIII, uključujući Immunate. Ako se pojave takvi inhibitori, stanje će se manifestirati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim slučajevima se preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Djeca mogu vrlo često razviti inhibitore na faktor VIII ako nisu prethodno liječena lijekovima koji sadrže faktor VIII (takoĊer vidjeti dio 4.4.), a manje često ako su bolesnici prethodno liječeni (više od 150 dana) s lijekom koji sadrži faktor VIII.

Bolesnici s von Willebrandovom bolešću, osobito bolesnici grupe 3, mogu u vrlo rijetkim slučajevima razviti neutralizirajuća antitijela (inhibitore) protiv von Willebrandovog faktora. Posljedica prisutnosti takvih inhibitora bit će nedostatan klinički odgovor. Takva antitijela se mogu javiti u tijesnoj vezi s anafilaktičkim reakcijama. Stoga se bolesnike s anafilaktičkim reakcijama mora ispitati na prisutnost inhibitora. U svim tim slučajevima preporučuje se kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.

Hemoliza se može javiti nakon primjene visokih doza bolesnicima s krvnom grupom A, B ili AB. Za informacije o sigurnosti obzirom na prenosive uzročnike bolesti, vidjeti dio 4.4.

Nuspojave koje se temelje na izvješćima tijekom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka Immunate u promet:

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave navedene u donjoj tablici su prikazane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i preporučenom pojmu.

6

H A L M E D

13 - 05 - 2024

Za prikaz učestalosti nuspojava korišten je sljedeći kriterij: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

1Jedna reakcija preosjetljivosti na 329 infuzija u jednom kliničkom ispitivanju provedenom na 5 bolesnika

²Učestalost se temelji na ispitivanjima sa svim lijekovima s FVIII koja su uključivala bolesnike s teškom hemofilijom A. PTPs = prethodno liječeni bolesnici (engl. previously-treated patients), PUPs = prethodno neliječeni bolesnici (engl. previously-untreated patients)

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nije prijavljen niti jedan slučaj predoziranja.

H A L M E D

Mogu se pojaviti tromboembolijski dogaĊaji. Vidjeti dio 4.4.

U bolesnika s krvnom grupom A, B ili AB može se pojaviti hemoliza. Vidjeti dio 4.4.