Melfalan Tillomed 50 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju/infuziju

1. Melfalan u uobičajenoj intravenskoj dozi indiciran je u liječenju multiplog mijeloma i uznapredovalog raka jajnika.

2. Melfalan u visokoj intravenskoj dozi indiciran je sa ili bez transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, za liječenje multiplog mijeloma i za liječenje neuroblastoma u dječjoj dobi.

3. Melfalan primijenjen regionalnom arterijskom perfuzijom indiciran je za liječenju lokaliziranog malignog melanoma na ekstremitetima i liječenje lokaliziranog sarkoma mekih tkiva na ekstremitetima.

   U gore navedenim indikacijama melfalan se može primjenjivati sam ili u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima.

Liječenje melfalanom mora nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni terapije protiv raka.

Imajući u vidu rizike i razinu potrebnih potpornih mjera (vidjeti dio 4.4), primjenu visokih doza melfalana se mora ograničiti na specijalizirane, odgovarajuće opremljene ustanove i moraju ih provoditi iskusni kliničari. S obzirom na to da je melfalan mijelosupresivan, tijekom terapije neophodna je česta kontrola krvne slike, a dozu treba odgoditi ili prilagoditi ako je potrebno (vidjeti dio 4.4).

Tijekom intravenske primjene potrebno je bolesnika zaštititi od vanjskog kontakta s otopinom melfalana za injekciju/infuziju (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolički događaji

U kombinaciji s lenalidomidom i prednizonom ili talidomidom i prednizonom ili deksametazonom melfalan je povezan s povećanim rizikom od venske tromboembolije (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije). Tromboprofilaksu se mora primjenjivati najmanje tijekom prvih 5 mjeseci liječenja, osobito u bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika za nastanak tromboze. Odluku o provođenju tromboprofilaktičnih mjera mora se donijeti nakon pažljive procjene postojećih individualnih čimbenika rizika u bolesnika (vidjeti dio 4.4 i 4.8).

Ako u bolesnika nastupi bilo koji tromboembolički događaj liječenje se mora prekinuti i započeti s primjenom standardne antikoagulacijske terapije. Nakon što se stanje bolesnika uz pomoć antikoagulacijske terapije stabilizira, a komplikacije zbog tromboemboličkog događaja zbrinu, može se ponovno započeti s primjenom melfalana u kombinaciji s lenalidomidom i prednizonom ili talidomidom i prednizonom ili deksametazonom u primarnoj dozi, ovisno o procjeni odnosa rizika i koristi. Bolesnik mora nastaviti s antikoagulacijskom terapijom tijekom liječenja melfalanom.

Doziranje Odrasli Intravenski

Opće informacije

Melfalan je samo za intravensku primjenu i regionalnu arterijsku perfuziju. Melfalan se ne smije davati bez očuvanja hematopoetskih matičnih stanica u dozama većim od 140 mg/m².

Za intravensku primjenu preporučuje se melfalan sporo injicirati preko dezinficiranog porta u brzu infuziju. Ako izravno injiciranje u brzu infuziju nije prikladno, melfalan se može primjenjivati razrijeđen pomoću vrećice za primjenu lijekova u obliku infuzije.

Mora se paziti kako bi se izbjegla moguća ekstravazacija melfalana, i u slučaju neadekvatnog venskog pristupa na periferiji, mora se razmotriti primjenu preko centralne venske linije.

Multipli mijelom

Uobičajena doza

Melfalan se primjenjuje intermitentno, sam ili u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima u dozama koje variraju između 8 mg/m² tjelesne površine i 30 mg/m² tjelesne površine u vremenskim intervalima između 2 do 6 tjedana. Mnogi režimi primjene uključuju i primjenu prednizona. Detalje o metodologiji primjene potrebno je potražiti u literaturi.

Kada se koristi kao jedini lijek, tipični raspored intravenskog doziranja je 0,4 mg/kg tjelesne težine (16 mg/m² tjelesne površine) u odgovarajućim vremenskim razmacima (npr. jedanput svaka 4 tjedna), pod uvjetom da se u ovom razdoblju obnovio broj krvnih stanica u perifernoj krvi.

Visoka doza

Režimi primjene visokih doza uglavnom koriste jednu dozu od 100 do 200 mg/m² tjelesne površine (otprilike 2,5 do 5,0 mg/kg tjelesne težine), ali nadoknada hematopoetskih matičnih stanica je neophodna nakon doza koje prekoračuju 140 mg/m² tjelesne površine

U slučajevima oštećenja bubrega dozu treba smanjiti za 50 %. S obzirom na tešku mijelosupresiju izazvanu injektiranjem visoke doze melfalana, liječenje se mora ograničiti na specijalizirane, odgovarajuće opremljene ustanove s odgovarajućim objektima, a moraju ga provoditi samo iskusni kliničari (vidjeti dio 4.4).

Uznapredovali adenokarcinom jajnika

Kada se primjenjuje intravenski kao jedini lijek, često se primjenjuje u dozi od 1 mg/kg tjelesne težine (otprilike 40 mg/m² tjelesne površine) u vremenskim razmacima od 4 tjedna.

Kada se kombinira s drugim citotoksičnim lijekovima, primjenjuju se intravenske doze od 0,3 do 0,4 mg/kg tjelesne težine (12 do 16 mg/m² tjelesne površine) u vremenskim razmacima od 4 do 6 tjedana.

Uznapredovali neuroblastom

Primjenjuju se doze od 100 do 240 mg/m² tjelesne površine (ponekad podijeljene u jednake doze tijekom 3 uzastopna dana) zajedno s primjenom hematopoetskih matičnih stanica, samostalno ili u kombinaciji s radioterapijom i/ili drugim citotoksičnim lijekovima.

Maligni melanom

Hipertermijska regionalna perfuzija melfalanom primjenjuje se kao dodatak kirurškom postupku u ranim stadijima malignog melanoma ili kao palijativno liječenje kod uznapredovale ali lokalizirane bolesti. Detalje o tehnici perfuzije i primjenjivanim dozama mora se potražiti u znanstvenoj literaturi. Tipični raspon doza za perfuziju gornjih ekstremiteta iznosi 0,6-1,0 mg/kg tjelesne težine, a za perfuziju donjih ekstremiteta 0,8-1,5 mg/kg tjelesne težine.

Sarkom mekih tkiva

Hipertermijska regionalna perfuzija melfalanom primjenjuje se u liječenju svih stadija lokaliziranog sarkoma mekih tkiva, obično u kombinaciji s kirurškim zahvatom. Detalje o tehnici perfuzije i primjenjivanim dozama potrebno je potražiti u znanstvenoj literaturi. Tipični raspon doza za perfuziju gornjih ekstremiteta iznosi 0,6-1,0 mg/kg tjelesne težine, a za perfuziju donjih ekstremiteta 1-1,4 mg/kg tjelesne težine. Melfalan se davao i s aktinomicinom D, a pojedinosti o režimima doziranja potrebno je potražiti u znanstvenoj literaturi.

Posebne populacije bolesnika

Pedijatrijska populacija

Melfalan u uobičajenim dozama samo je rijetko indiciran u djece i ne mogu se navesti smjernice za doziranje.

Melfalan u visokoj dozi, udružen s primjenom hematopoetskih matičnih stanica, primjenjivao se u liječenju neuroblastom u dječjoj dobi te se smjernice o doziranju na temelju tjelesne površine mogu primjenjivati.

Pogledajte također odjeljak o propilenglikolu u dijelu 4.4. Starije osobe

Iako se melfalan često primjenjuje u uobičajenim dozama u starijih osoba, nema dostupnih specifičnih podataka koji se odnose na njegovu primjenu u ovoj podskupini bolesnika.

Iskustva s primjenom melfalana u visokoj dozi u bolesnika starije dobi su ograničena. Stoga se prije primjene visoke doze melfalana u bolesnika starije dobi mora obratiti pažnju na adekvatno funkcionalno stanje bolesnika i funkcioniranje organa u bolesnika.

Ograničeni dostupni podaci ne podupiru posebne preporuke za prilagodbu doze za starije bolesnike koji primaju intravenski melfalan i predlažu da se nastavi s trenutačnom praksom prilagodbe doze na temelju općeg stanja starijeg bolesnika i stupnja mijelosupresije nastale tijekom terapije.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Klirens melfalana, iako promjenjiv, može biti smanjen u slučaju oštećene funkcije bubrega.

Trenutačno dostupni farmakokinetički podaci ne opravdavaju apsolutnu preporuku za smanjenje doze kada se melfalan primjenjuje u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, ali može biti opravdano početno smanjenje doze dok se ne uspostavi tolerancija na lijek. Kada se melfalan primjenjuje u uobičajenim intravenskim dozama (8-40 mg/m² tjelesne površine) mora se početnu dozu smanjiti za 50%, a sljedeće doze odrediti prema stupnju hematološke supresije.

Za visoke intravenske doze melfalana (100 do 240 mg/m² tjelesne površine), potreba za smanjenjem doze ovisi o stupnju oštećenja bubrežne funkcije, o tome primjenjuju li se infuzija hematopoetskih matičnih stanica i o terapijskoj potrebi. Kao smjernica pri liječenju visokom dozom melfalana bez očuvanja hematopoetskih matičnih stanica u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 do 50 ml/min) uobičajeno je smanjenje doze za 50 %.

Visoka doza melfalana bez očuvanja hematopoetskih matičnih stanica nije preporučena za bolesnike s težim oštećenjem bubrega. Visoka doza melfalana s očuvanjem hematopoetskih matičnih stanica uspješno je primjenjivana čak i u bolesnika ovisnih o hemodijalizi u terminalnom stadiju zatajenja bubrega. Detalji se moraju potražiti u relevantnoj literaturi.

Pogledajte također odjeljak o propilenglikolu u dijelu 4.4. Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre

Pogledajte odjeljak o propilenglikolu u dijelu 4.4. Način primjene

Injekcija/infuzija

Za upute o rekonstituciji, i ako je primjenjivo, razrjeđivanju lijeka prije njegove primjene vidjeti dio 6.6.

Nakon rekonstitucije lijek mora imati izgled bistre otopine, vidjeti dio 6.6.

Otopina za injekciju melfalana može uzrokovati lokalno oštećenje tkiva ako dođe do ekstravazacije pa se stoga ne smije primijeniti izravnom injekcijom u perifernu venu. Preporučuje se primjena otopine za injekciju melfalana sporim injiciranjem preko dezinficiranog porta u brzu infuziju ili putem centralne venske linije.

Ako se visoka doza injekcije melfalana primjenjuje sa ili bez transplantacije (autologna koštana srž, alogene ili hematopoetske matične stanice), preporučuje se primjena putem centralne venske linije jer može doći do ekstravazacije i naknadnog lokalnog oštećenja tkiva ako se upotrebljava periferna primjena (vidjeti dio 4.4).

Detaljnu metodologiju za regionalnu arterijsku perfuziju potrebno je potražiti u literaturi.

1. Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

2. Dojenje (vidjeti dio 4.6)

Melfalan je citotoksični lijek koji spada u opću skupinu alkilirajućih lijekova.

Melfalan se primjenjuje pod vodstvom specijalističke onkološke službe koja ima mogućnost redovitog praćenja kliničkih biokemijskih i hematoloških učinaka tijekom i nakon primjene. S obzirom na uključene opasnosti i razinu potrebne podržavajuće skrbi, primjenu visokih doza injekcije melfalana smiju provoditi samo iskusni kliničari.

Kao i kod svih kemoterapija visokim dozama, moraju seprimjeniti mjere opreza radi sprječavanja nastanka sindroma lize tumora.

Imunizacija živim cjepivima može biti uzrok infekcije u imunološki kompromitiranih primatelja. Stoga se imunizacija živim cjepivima ne preporučuje.

Oči, kožu i sluznice bolesnika mora se zaštititi od kontakta s otopinom melfalana za injekciju/infuziju ili rekonstituiranom otopinom.

Budući da melfalan djeluje mijelosuprimirajuće, bitno je tijekom terapije često kontrolirati krvnu sliku, a sljedeću dozu se mora odgoditi ili prilagoditi ako je potrebno.

Ako dođe do ekstravazacije, melfalan može izazvati oštećenje lokalnog tkiva, stoga ga se ne smije primjenjivati izravnom injekcijom u perifernu venu.

U bolesnika koji primaju visoku dozu melfalana mora se razmotriti profilaktička primjena lijekova protiv infekcije i primjena derivata krvi ako je potrebno. Prije primjene visoke doze melfalana mora se obratiti pažnju na adekvatno funkcionalno stanje bolesnika i funkcioniranje organa u bolesnika.

Melfalan se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji su nedavno podvrgnuti radioterapiji ili kemoterapiji, imajući u vidu povećanu toksičnost za koštanu srž.

Kao i kod primjene svih citotoksičnih kemoterapeutika, moraju se poduzimati odgovarajuće kontracepcijske mjere kada se prima melfalan, do tri mjeseca za muške bolesnike i šest mjeseci za ženske bolesnike nakon završetka terapije. Kod karcinoma ovarija preporučuju se nehormonalne kontracepcijske metode.

Nadzor i praćenje

Depresija koštane srži, s leukopenijom i trombocitopenijom, glavna je nuspojava. Vrijeme maksimalne depresije je promjenjivo, stoga je potrebno obratiti posebnu pozornost na praćenje krvne slike, tijekom i nakon liječenja, kako bi se izbjegla mogućnost pretjerane mijelosupresije i ireverzibilne aplazije koštane srži. Broj krvnih stanica može nastaviti padati nakon prekida liječenja, tako da se na prvi znak abnormalno velikog pada broja leukocita ili trombocita liječenje mora privremeno prekinuti.

Incidencija proljeva, povraćanja i stomatitisa predstavlja toksičnost koja ograničava doziranje u bolesnika koji primaju visoku intravensku dozu melfalana udruženu s autolognom transplantacijom koštane srži. Prethodno liječenje ciklofosfamidom čini se da smanjuje težinu gastrointestinalnog oštećenja uzrokovanog visokom dozom melfalana, a detalje o tome se mora potražiti u literaturi.

Tromboembolički događaji

Bolesnici liječeni melfalanom u kombinaciji s lenalidomidom i prednizonom ili talidomidom i prednizonom ili deksametazonom, imaju povećani rizik duboke venske tromboze i pulmonalne embolije (vidjeti dio 4.8). Čini se da je rizik najveći tijekom prvih 5 mjeseci terapije, osobito u bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika za trombozu (npr. pušenje, hipertenzija, hiperlipidemija i povijest tromboze). Ove bolesnike treba pomno pratiti i poduzeti radnje za minimiziranje svih promjenjivih čimbenika rizika. Preporuke za tromboprofilaksu i doziranje / antikoagulantnu terapiju navedene su u dijelu 4.2.

Bolesnicima i liječnicima savjetuje se da budu pažljivi zbog znakova i simptoma tromboembolije. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako razviju simptome kao što su otežano disanje, bol u prsima, oticanje ruku ili nogu. Ako bolesnik doživi bilo kakav tromboembolijski događaj, odmah prekinite liječenje i započnite standardnu antikoagulantnu terapiju. Nakon što se bolesnik stabilizira na antikoagulacijskom liječenju i sve komplikacije tromboemboličkog događaja su riješene, može se ponovno započeti s izvornom dozom melfalana u kombinaciji s lenalidomidom i prednizonom ili talidomidom i prednizonom ili deksametazonom, ovisno o procjeni koristi i rizika. Bolesnik treba nastaviti s antikoagulantnom terapijom tijekom cijelog liječenja.

Neutropenija i trombocitopenija Starije osobe

Povećana stopa hematološke toksičnosti, osobito neutropenije i trombocitopenije, primijećena je kod novodijagnosticiranog multiplog mijeloma u starijih osoba bolesnika liječenih melfalanom u

kombinaciji s lenalidomidom i prednizonom ili talidomidom i prednizonom ili deksametazonom. Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da paze na znakove i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistakse, osobito u bolesnika koji primaju opisane kombinacije lijekova (dio 4.8).

Mutagenost

Melfalan djeluje mutageno u životinja i primijećene su kromosomske aberacije u bolesnika liječenih ovim lijekom. Također se pokazalo da je melfalan kancerogen kod životinja (dio 5.3), a mogućnost sličnog učinka treba imati na umu pri planiranju dugoročnog liječenja bolesnika.

Supresija funkcije jajnika s posljedičnom amenorejom javlja se u značajnog broja bolesnica u dobi prije menopauze. Postoje dokazi iz nekih studija na životinjama da melfalan može imati negativan učinak na spermatogenezu. Stoga je moguće da melfalan uzrokuje privremeni ili trajni sterilitet u muških bolesnika.

Karcinogenost

Akutna mijeloična leukemija (AML) i mijelodisplastični sindrom (MDS)

Zabilježeno je da je melfalan, kao i drugi alkilirajući agensi, leukemogen kod ljudi, posebno kod starijih bolesnika nakon duge kombinirane terapije i radioterapije.

Prijavljeni su slučajevi akutne leukemije koje su nastupile nakon liječenja melfalanom bolesti kao što su amiloidoza, maligni melanom, multipli mijelom, makroglobulinemija, sindrom hladnih aglutinina i raka jajnika.

Usporedba bolesnica s rakom jajnika koje su primile alkilirajuće lijekove s onima koje to nisu, pokazala je da je primjena alkilirajućih lijekova, uključujući melfalan, značajno povećala incidenciju akutne leukemije.

Kada se razmatra primjena melfalana, odnos rizika za nastanak leukemije i potencijalne terapijske koristi mora biti uravnotežen, osobito ako se razmatra primjena melfalana u kombinaciji s talidomidom ili lenalidomidom i prednizonom, s obzirom na to da se pokazalo da te kombinacije mogu povećati rizik od leukemije. Prije, tijekom i nakon liječenja liječnici stoga moraju cijelo vrijeme pregledavati bolesnika uobičajenim mjerenjima kako bi osigurali rano otkrivanje raka i, ako je potrebno, započeli liječenje.

Čvrsti tumori

Upotreba alkilirajućih sredstava povezana je s razvojem druge primarne zloćudne bolesti (SPM). Konkretno, melfalan u kombinaciji s lenalidomidom i prednizonom te, u manjoj mjeri, talidomidom i prednizonom povezan je s povećanim rizikom od čvrstog SPM-a u starijih bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom.

Prije primjene melfalana potrebno je procijeniti karakteristike bolesnika (npr. dob, etnička pripadnost), primarne indikacije i načine liječenja (npr. terapija zračenjem, transplantacija), kao i čimbenike rizika iz okoliša (npr. upotreba duhana). Pri razmatranju primjene melfalana potrebno je odmjeriti rizik i potencijalnu terapijsku korist.

Kontracepcija

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije u bolesnika koji se liječe melfalanom u kombinaciji s lenalidomidom i prednizonom ili u kombinaciji s talidomidom i prednizonom ili deksametazonom, ne preporučuju se kombinirane oralne kontracepcijske tablete. Ako bolesnica trenutačno upotrebljava kombiniranu oralnu kontracepciju, trebala bi prijeći na drugu pouzdanu kontracepcijsku metodu (tj. tablete koje inhibiraju ovulaciju i sadrže samo progesteron, kao što je desogestrel, metoda s barijerom itd.). Rizik od venske tromboembolije postoji 4 – 6 tjedana nakon prekida uzimanja kombinirane oralne kontracepcije.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega početnu dozu intravenskog pripravka treba smanjiti za 50 %, što se zatim određuje prema hematološkom odgovoru. Takve bolesnike treba pomno promatrati zbog uremijske supresije koštane srži. Privremeno znatno povišenje ureje u krvi

primijećeno je u ranim fazama liječenja u bolesnika s mijelomom s oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

5 %-tni etanol (alkohol)

Ovaj lijek sadrži 5%-tni etanol (alkohol), tj 0,4 g po bočici. To je štetno za bolesnike koji boluju od alkoholizma.

Ovo se mora uzeti u obzir u trudnica, djece i visokorizičnih skupina, kao što su bolesnici s bolešću jetre ili epilepsijom.

Propilenglikol

Ovaj lijek sadrži propilenglikol koji može uzrokovati simptome slične simptomima koje izaziva alkohol.

Potreban je medicinski nadzor kada se primjenjuje u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ili jetre.

Istodobna primjena bilo kojeg supstrata alkoholne dehidrogenaze poput etanola može inducirati štetne učinke u djece mlađe od 5 godina.

Natrij

Ovaj lijek sadrži 53,5 mg natrija po bočici, što odgovara 2,7% najvišeg dnevnog unosa od 2 g za odrasle prema preporuci SZO.

Sedam bočica predstavlja najmanji broj bočica kojima se dostiže/prekoračuje prag od 17 mmola (391 mg) natrija.

Cjepiva sa živim organizmima

Cijepljenje živim cjepivima ne preporučuju se u imunokompromitiranih osoba (vidjeti dio 4.4).

Nalidiksična kiselina

Primjena nalidiksične kiseline zajedno s visokom intravenskom dozom melfalana izazvala je smrt u djece uslijed hemoragičnog enterokolitisa. Kombinirano liječenje melfalanom i nalidiksičnom kiselinom mora se izbjegavati.

Busulfan

U pedijatrijskoj populaciji, u režimu liječenja kombinacijom busulfana i melfalana, zabilježeno je da primjena melfalana nakon manje od 24 sata od primjene zadnje peroralne doze busulfana može utjecati na razvoj toksičnosti.

Ciklosporin

Opisano je oštećenje funkcije bubrega u bolesnika s transplantiranom koštanom srži koji su intravenski primili melfalan i koji su potom primili ciklosporin radi prevencije bolesti presatka protiv domaćina.

Etanol: pogledajte prethodno u odjeljku o propilenglikolu u dijelu 4.4.

Kontracepcija za muškarce i žene koje mogu rađati

Kao i kod svih citotoksičnih liječenja, muški i ženski bolesnici koji primaju melfalan moraju koristiti učinkovite i pouzdane metode kontracepcije do tri mjeseca za muške bolesnike i šest mjeseci za

ženske bolesnike nakon završetka liječenja. Primjenu hormonalnih kontraceptiva mora se izbjegavati kod raka jajnika.

Trudnoća

Nema podataka, ili je njihova količina ograničena, o primjeni melfalana u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Rizik za ljude nije poznat, ali zbog mutagenih svojstava i strukture melfalana slične spojevima s poznatim teratogenim učinkom, moguće je da melfalan može inducirati kongenitalne malformacije u djece liječenih bolesnika.

Melfalan se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, a osobito tijekom prvog tromjesečja, osim ako to liječnik ne smatra da je apsolutno neophodno. U svakom pojedinačnom slučaju potencijalna opasnost za fetus mora se odmjeriti s očekivanom dobrobiti za majku.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se melfalan ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Zbog svojih mutagenih svojstava melfalan je kontraindiciran tijekom razdoblja dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Melfalan uzrokuje supresiju funkcije jajnika u žena u premenopauzi što ima za posljedicu amenoreju u znatnog broja bolesnica u premenopauzi.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da melfalan može imati štetne učinke na spermatogenezu (vidjeti dio 5.3). Stoga je moguće da melfalan može uzrokovati prolazne ili trajne štetne učinke na plodnost u muškarca.

Muškarcima koji se liječe melfalanom ne preporučuje se začeti dijete tijekom razdoblja liječenja i do 3 mjeseca nakon toga, a savjetuje se pohrana sjemena prije liječenja zbog mogućnosti ireverzibilne neplodnosti kao rezultata liječenja melfalanom.

Nema podataka o učinku liječenja melfalanom na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Na temelju farmakološkog profila takav se učinak ne očekuje. Kada se daju savjeti bolesnicima koji se liječe od malignih bolesti preporučuje se uzeti u obzir njihovo opće zdravstveno stanje.

Za ovaj lijek nema suvremenih kliničkih dokumenata koji bi se mogli koristiti kao potpora u određivanju učestalosti nuspojava. Incidencija nuspojava može varirati ovisno o indikaciji i primljenoj dozi, te o tome je li lijek primijenjen u kombinaciji s drugim terapijskim agensima.

Učestalost pojavljivanja nuspojava prikazana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

1Povećana stopa hematološke toksičnosti, osobito neutropenije i trombocitopenije, primijećena je u novodijagnosticiranog multiplog mijeloma u starijih osoba u bolesnika liječenih melfalanom u kombinaciji s lenalidomidom i prednizonom ili talidomidom i prednizonom ili deksametazonom (vidjeti dio 4.4)

2Alergijske reakcije na melfalan, poput urtikarije, edema, kožnog osipa i anafilaktičkog šok zabilježeni su manje često nakon početnog ili kasnijeg doziranja, osobito nakon intravenske primjene. Srčani zastoj zabilježen je također rijetko udružen s takvim događajima.

3Samo s infuzijom melfalana nakon primjene regionalne perfuzije na ekstremitetu.

4Privremeni značajni porast razine ureje u krvi primijećen je u ranim stadijima terapije melfalanom u bolesnika s mijelomom i oštećenjem bubrega.

5Kinički važne nuspojave udružene s primjenom melfalana u kombinciji s talidomidom i prednizonom ili deksametazonom i u manjoj mjeri melfalana s lenalidomidom i prednizonom uključuju: duboku vensku trombozu i plućnu emboliju (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi i znakovi

Gastrointestinalni učinci, uključujući mučninu, povraćanje i proljev najvjerojatnije su znakovi akutnog peroralnog predoziranja. Neposredni učinci akutnog intravenskog predoziranja su mučnina i povraćanje. Može ih slijediti oštećenje gastrointestinalne sluznice, a proljev, ponekad hemoragičan, je također zabilježen nakon predoziranja. Glavni toksični učinak je supresija koštane srži koja dovodi do leukopenije, trombocitopenije i anemije.

Liječenje

Ako je potrebno moraju se započeti opće potporne mjere zajedno s odgovarajućom transfuzijom krvi ili trombocita te se mora razmotriti potreba za hospitalizacijom, antibiotskom profilaksom i primjenom hematoloških faktora rasta.

Ne postoji specifični protulijek. Pažljivo se mora pratiti krvna slika tijekom najmanje četiri tjedna nakon predoziranja sve do znakova oporavka.