Oslif Breezhaler 300 mikrograma prašak inhalata, tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Oslif 300 mikrograma
Oslif Breezhaler je indiciran za terapiju održavanja bronhodilatacije kod opstrukcije dišnih puteva u odraslih bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB).
Doziranje
Preporučena doza je udisanje sadržaja jedne kapsule od 150 mikrograma jedanput na dan uz pomoć
Oslif Breezhaler inhalatora. Doza se smije povećati samo prema liječničkoj preporuci.
Dokazano je da udisanje sadržaja kapsule od 300 mikrograma jedanput na dan uz pomoć Oslif Breezhaler inhalatora omogućava dodatnu kliničku korist s obzirom na dispneju, osobito u bolesnika s teškim KOPB-om. Najveća doza je 300 mikrograma jedanput na dan.
Oslif Breezhaler treba primjenjivati svakog dana u isto vrijeme.
U slučaju propuštene doze, sljedeću dozu treba uzeti sljedećeg dana u isto vrijeme.
Posebne populacije Stariji
Najveća koncentracija u plazmi i ukupna sistemska izloženost raste s dobi, ali nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (65 i više godina).
Oštećenje jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre. Nema podataka
o primjeni Oslif Breezhalera u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.
Oštećenje bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem bubrega.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene Oslif Breezhaler u pedijatrijskoj populaciji (mlađih od 18 godina).
Način primjene
Samo za primjenu inhalacijom. Oslif Breezhaler kapsule se ne smiju progutati. Kapsule se smiju izvaditi iz blistera tek neposredno prije primjene.
Kapsule se moraju primjenjivati samo uz pomoć Oslif Breezhaler inhalatora (vidjeti dio 6.6). Potrebno je koristiti Oslif Breezhaler inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom.
Bolesnicima treba pokazati kako pravilno primjenjivati lijek. Bolesnike koji ne osjete poboljšanje u
disanju treba upitati gutaju li lijek umjesto da ga inhaliraju. Za uputu o pripremi lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Astma
Oslif Breezhaler je dugodjelujući beta2-adrenergički agonist koji je indiciran samo za KOPB i ne treba se koristiti u astmi jer nema podataka o ishodima pri dugotrajnoj primjeni u astmi.
Dugodjelujući beta2-adrenergički agonisti mogu povećati rizik od ozbiljnih štetnih događaja povezanih s astmom, uključujući smrtne slučajeve povezane s astmom, kada se koriste za liječenje astme.
Preosjetljivost
Reakcije preosjetljivosti su odmah bile prijavljene nakon primjene Oslif Breezhalera. Ako znakovi koji se pojave ukazuju na alergijsku reakciju (osobito poteškoće u disanju ili gutanju, oticanje jezika, usana i lica, urtikarija, osip na koži), primjenu Oslif Breezhaler treba odmah prekinuti i uvesti alternativnu terapiju.
Paradoksalni bronhospazam
Kao i kod drugih inhalacijskih terapija, primjena Oslif Breezhalera može dovesti do paradoksalnog bronhospazma koji može ugroziti život. Ako dođe do pojave paradoksalnog bronhospazma, primjenu Oslif Breezhalera treba odmah prekinuti i zamijeniti ga drugim lijekom.
Pogoršanje bolesti
Oslif Breezhaler nije indiciran za liječenje akutnih epizoda bronhospazma, tj. kao lijek za hitna stanja. Ako dođe do pogoršanja KOPB-a tijekom liječenja Oslif Breezhalerom, bolesnika treba ponovno pregledati i provesti liječenje KOPB-a. Povećanje dnevne doze iznad doze od 300 mikrograma nije primjereno.
Sistemski učinci
Iako nije bio zapažen klinički značajan učinak na kardiovaskularni sustav nakon primjene Oslif Breezhalera u preporučenim dozama, indakaterol treba, kao i druge beta2-adrenergičke agoniste, oprezno primjenjivati u bolesnika s kardiovaskularnim poremećajima (koronarna srčana bolest, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija), u bolesnika s konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom te u bolesnika koji imaju neuobičajeni odgovor na beta2-adrenergičke agoniste.
Kardiovaskularni učinci
Kao i ostali beta2-adrenergički agonisti, indakaterol može proizvesti klinički značajan kardiovaskularni učinak u nekih bolesnika kao što je povećanje pulsa, krvnog tlaka i/ili drugih simptoma. Ako se pojave ovi učinci, liječenje treba prekinuti. Također je prijavljeno da su beta-adrenergički agonisti uzrokovali promjene na elektrokardiogramu (EKG), kao što su izravnati T val, produljenje QT intervala i depresija ST segmenta, iako nije poznata klinička važnost tih pojava. Stoga, dugodjelujuće beta2- adrenergičke agoniste (LABA) ili LABA koji sadrže lijekove kao što je Oslif Breezhaler treba oprezno koristiti u bolesnika s poznatim ili suspektnim produljenjem QT intervala ili u onih koji se liječe lijekom koji utječe na QT interval.
Hipokalijemija
Beta2-adrenergički agonisti mogu uzrokovati znatnu hipokalijemiju u nekih bolesnika što može uzrokovati kardiovaskularne nuspojave. Sniženje kalija u serumu je obično prolazno i ne zahtijeva nadomještanje kalija. U bolesnika s teškim KOPB-om hipokalijemija može biti potencirana hipoksijom i istodobno primijenjenim lijekovima (vidjeti dio 4.5), što može povećati osjetljivost za srčane aritmije.
Hiperglikemija
Inhalacija visokih doza beta2-adrenergičkih agonista može uzrokovati povećanje glukoze u plazmi. Nakon početka liječenja Oslif Breezhalerom, u bolesnika sa šećernom bolešću treba pomno pratiti glukozu u plazmi.
Tijekom ispitivanja, klinički značajne promjene glukoze u krvi u pravilu su bile češće za 1 do 2% pri primjeni Oslif Breezhalera u preporučenim dozama nego pri primjeni placeba. Oslif Breezhaler se nije ispitivao u bolesnika s loše kontroliranom šećernom bolešću.
Pomoćne tvari
Kapsule sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Simpatomimetički lijekovi
Istodobna primjena drugih simpatomimetičkih lijekova (samih ili u kombiniranom liječenju) može
potencirati nuspojave Oslif Breezhalera.
Oslif Breezhaler ne treba koristiti zajedno s drugim dugodjelujućim beta2-adrenergičkim agonistima ili lijekovima koji sadrže dugodjelujuće beta2-adrenergičke agoniste.
Liječenje lijekovima koji mogu uzrokovati hipokalijemiju
Istodobno liječenje lijekovima koji mogu uzrokovati hipokalijemiju, tj. derivatima metilksantina, steroidima ili diureticima koji ne štede kalij može potencirati mogući hipokalijemički učinak beta2- adrenergičkih agonista, pa je zato potreban oprez (vidjeti dio 4.4).
Beta-adrenergički blokatori
Beta-adrenergički blokatori i beta2-adrenergički agonisti mogu oslabiti ili djelovati antagonistički na učinak jedni drugima kada se istodobno primjenjuju. Zbog toga indakaterol ne treba primjenjivati istodobno s beta-adrenergičkim blokatorima (uključujući kapi za oči), osim ako za to ne postoje jaki razlozi. Kada je potrebno, prednost treba dati kardioselektivnim beta-adrenergičkim blokatorima, iako ih treba oprezno primjenjivati.
Metaboličke interakcije i interakcije temeljene na transporteru
Inhibicija ključnih čimbenika koji pridonose klirensu indakaterola, CYP3A4 i P-glikoprotein (P-gp), podiže sistemsku izloženost indakaterola do dva puta. Iskustvo iz ispitivanja vezanih uz sigurnost liječenja Oslif Breezhalerom u trajanju do jedne godine u dozama dvostruko većim od najveće preporučene terapijske doze pokazuje da se s porastom izloženosti zbog interakcija ne smanjuje sigurnost primjene lijeka.
Pokazano je da indakaterol ne ulazi u interakcije s istodobno primijenjenim lijekovima. In vitro istraživanja su ukazala da indakaterol ima neznatan potencijal uzrokovanja metaboličkih interakcija s lijekovima pri razinama sistemske izloženosti koje se postižu u kliničkoj praksi.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni indakaterola u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukcijsku toksičnost pri klinički značajnoj izloženosti (vidjeti dio 5.3). Kao i drugi beta2-adrenergički agonisti, indakaterol može inhibirati porod zbog učinka relaksacije na glatke mišiće maternice. Oslif Breezhaler se može koristiti tijekom trudnoće samo ako je očekivana korist veća od mogućih rizika.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se indakaterol/metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakokinetički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se indakaterola/metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Oslif Breezhaler uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Zapaženo je smanjenje stope trudnoća u štakora. Međutim, smatra se da je mala vjerojatnost da bi indakaterol utjecao na reprodukciju ili plodnost u ljudi nakon inhalacije najveće preporučene doze (vidjeti dio 5.3).
Oslif Breezhaler ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave uz preporučene doze su bile nazofaringitis (14,3%), infekcije gornjeg dišnog sustava (14,2%), kašalj (8,2%), glavobolja (3,7%) i spazam mišića (3,5%). One su najčešće bile blage do umjerene, a nastavkom liječenja bi se prorijedile.
U preporučenim dozama profil nuspojava Oslif Breezhalera u bolesnika s KOPB-om pokazuje klinički beznačajne sistemske učinke beta2-adrenergičke stimulacije. Srednje promjene srčanog ritma bile su manje od jednog udarca u minuti, a tahikardija je bila rijetka i prijavljena po sličnoj stopi kao i pri liječenju placebom. Značajna produljenja QTcF se nisu uočavala u usporedbi s placebom. Učestalost upadljivih QTcF intervala [tj. >450 ms (muškarci) i >470 ms (žene)] i hipokalijemije bila je slična kao za placebo. Srednja vrijednost najvećih promjena glukoze u krvi bila je slična za Oslif Breezhaler i placebo.
Tablični sažetak nuspojava
Program ispitivanja faze III tijekom razvoja Oslif Breezhalera uključivao je bolesnike s kliničkom dijagnozom umjerenog do teškog KOPB-a. 4764 bolesnika bila su liječena indakaterolom do jedne godine u dozama do dva puta većim od najveće preporučene doze. 2611 od tih bolesnika bilo je liječeno dozom od 150 mikrograma jedanput na dan, a 1157 dozom od 300 mikrograma jedanput na dan. Približno 41% bolesnika imalo je teški KOPB. Prosječna starost bolesnika bila je 64 godine, od toga je 48% bolesnika imalo 65 godina ili više, a većina su bili bijelci (80%).
Nuspojave u Tablici 1 poredane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava u bazi sigurnosnih podataka za KOPB. Unutar svake skupine prema učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema sljedećem dogovoru: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i
<1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz
dostupnih podataka).
Tablica 1 Nuspojave| Nuspojave | Kategorija učestalosti |
| Infekcije i infestacije | |
| Nazofaringitis | Vrlo često |
| Infekcije gornjeg dišnog sustava | Vrlo često |
| Sinusitis | Često |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| Preosjetljivost1 | Manje često |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| Šećerna bolest i hiperglikemija | Često |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Glavobolja | Često |
| Omaglica | Često |
| Parestezija | Manje često |
| Srčani poremećaji | |
| Ishemijska bolest srca | Često |
| Palpitacije | Često |
| Fibrilacija atrija | Manje često |
| Tahikardija | Manje često |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Kašalj | Često |
| Orofaringealna bol uključujući nadražaj grla | Često |
| Rinoreja | Često |
| Paradoksalni bronhospazam | Manje često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Svrbež/osip | Često |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| Grčevi mišića | Često |
| Mišićno-koštana bol | Često |
| Mijalgija | Manje često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Bol u prsima | Često |
| Periferni edem | Često |
| 1 Prema iskustvima nakon stavljanja gotovog lijeka u promet zabilježeni su slučajevi preosjetljivosti povezani s primjenom Oslif Breezhalera. Ta izvješća o nuspojavama dobrovoljno je poslala populacija neutvrđene veličine te stoga nije uvijek moguće pouzdano procijeniti učestalost nuspojava ili utvrditi njihovu uzročno-posljedičnuvezu s izloženošću lijeku. Stoga je učestalost nuspojava izračunata na temelju iskustava iz kliničkih ispitivanja. | |
Pri dozi od 600 mikrograma jedanput na dan, sigurnosni profil Oslif Breezhalera u cjelini je bio sličan onom pri preporučenim dozama. Dodatne nuspojave bile su tremor (često).
Opis odabranih nuspojava
U ispitivanjima faze III zdravstveni radnici su opazili da je tijekom kliničkih posjeta u prosjeku 17 do 20% bolesnika imalo sporadični kašalj koji se obično javljao 15 sekundi nakon inhalacije i trajao oko 5 sekundi (oko 10 sekundi u pušača koji su u to vrijeme pušili). On je češće bio zapažen u žena nego u muškaraca, te u pušača koji su u to vrijeme pušili u odnosu na bivše pušače. Taj kašalj koji se javljao nakon inhalacija nije doveo do prekida liječenja niti u jednog bolesnika u ovim ispitivanjima uz preporučene doze (kašalj je simptom KOPB-a i ukupno je samo 8,2% bolesnika prijavilo kašalj kao štetan događaj). Nema dokaza da je kašalj nakon inhalacije povezan s bronhospazmom, egzacerbacijama i pogoršanjem bolesti ili gubitkom djelotvornosti.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U bolesnika s KOPB-om, jednokratne doze 10 puta veće od najveće preporučene terapijske doze bile su povezane s umjerenim povećanjem pulsa, sistoličkog krvnog tlaka i QTc intervala.
Predoziranje indakaterolom vjerojatno dovodi do pretjeranih učinaka karakterističnih za beta2- adrenergičke stimulatore, tj. tahikardije, tremora, palpitacija, glavobolje, mučnine, povraćanja, pospanosti, ventrikularnih aritmija, metaboličke acidoze, hipokalijemije i hiperglikemije.
Indicirana je primjena suportivnog i simptomatskog liječenja. U ozbiljnim slučajevima bolesnike treba hospitalizirati. Treba razmotriti primjenu kardioselektivnih beta blokatora, ali samo uz liječnički nadzor i uz krajnji oprez, jer primjena beta-adrenergičkih blokatora može izazvati bronhospazam.
Farmakološka svojstva - Oslif 300 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih putova, selektivni agonisti beta-2-adrenergičkih receptora, ATK oznaka: R03AC18
Mehanizam djelovanja
Farmakološki učinci beta2-adrenoceptorskih agonista mogu se barem djelomično pripisati stimulaciji unutarstanične adenil ciklaze, enzima koji katalizira konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklički- 3’, 5’-adenozin monofosfat (ciklički monofosfat). Povišene razine cikličkog AMP-a uzrokuju opuštanje bronhijalnih glatkih mišića. In vitro ispitivanja pokazala su da indakaterol, dugodjelujući beta2-adrenergički agonist, ima više od 24 puta veće agonističko djelovanje na beta2-receptore u usporedbi s beta1-receptorima te 20 puta veće agonističko djelovanje u usporedbi s beta3-receptorima.
Kada se udahne, indakaterol djeluje lokalno u plućima kao bronhodilator. Indakaterol je dijelom agonist ljudskog beta2-adrenergičkog receptora s nanomolarnom snagom. U izoliranom ljudskom bronhu indakaterol ima brz početak djelovanja i dugo trajanje djelovanja.
Premda su beta2-receptori predominantni adrenergički receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta1-receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu postoje i beta2- adrenergički receptori koji čine 10 do 50% ukupnih adrenergičkih receptora. Točna funkcija beta2-adrenergičkih receptora u srcu nije poznata, ali njihova prisutnost povećava mogućnost da čak i visoko selektivni beta2-adrenergički agonisti mogu imati srčane učinke.
Farmakodinamički učinci
Oslif Breezhaler primijenjen jedanput na dan u dozi od 150 i 300 mikrograma dosljedno je pružao klinički značajna poboljšanja plućne funkcije (mjereno forsiranim izdisajnim volumenom u jednoj sekundi, FEV1) tijekom 24 sata kroz brojna farmakodinamička ispitivanja i ispitivanja djelotvornosti. Početak djelovanja bio je brz, unutar 5 minuta nakon inhalacije, uz povećanje FEV1-a u odnosu na početne vrijednosti od 110 do 160 ml, što je usporedivo s učinkom brzodjelujućeg beta2-agonista salbutamola u dozi od 200 mikrograma te statistički značajno brže u usporedbi sa salmeterolom/flutikazonom u dozi od 50/500 mikrograma. U stanju dinamičke ravnoteže srednja vršna poboljšanja FEV1-a u odnosu na početne vrijednosti bila su 250 do 330 ml.
Učinak bronhodilatora nije ovisio o vremenu doziranja, ujutro ili navečer.
Dokazano je da Oslif Breezhaler smanjuje plućnu hiperinflaciju, što dovodi do povećanog kapaciteta udisanja tijekom vježbe i u mirovanju, u usporedbi s placebom.
Učinci na srčanu elektrofiziologiju
Dvostruko slijepo, placebo i aktivno (moksifloksacinom) kontrolirano ispitivanje tijekom 2 tjedna u 404 zdrava dobrovoljca pokazalo je najveća srednja (90% intervali pouzdanosti) produljenja QTcF intervala (u milisekundama) od 2,66 (0,55, 4,77), 2,98 (1,02, 4,93) i 3,34 (0,86, 5,82) nakon višekratnih doza od 150 mikrograma, 300 mikrograma, odnosno 600 mikrograma. Nema dokaza povezanosti koncentracije i delta QTc-a u rasponu ispitivanih doza.
Kao što je pokazano u 605 bolesnika s KOPB-om u dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju faze III u trajanju od 26 tjedana, nije bilo klinički značajne razlike u razvoju aritmičkih događaja praćenih tijekom 24 sata, na početku i do 3 puta tijekom razdoblja liječenja od 26 tjedana, između bolesnika koji bili liječeni preporučenim dozama Oslif Breezhalera i onih koji su primali placebo ili bili liječeni tiotropijem.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Klinički razvojni program uključivao je jedno ispitivanje u trajanju od 12 tjedana, dva ispitivanja u trajanju od šest mjeseci (od kojih je jedno bilo produljeno do jedne godine za procjenu sigurnosti primjene i podnošljivosti) i jedno randomizirano kontrolirano ispitivanje u trajanju od jedne godine u bolesnika s kliničkom dijagnozom KOPB-a. Ta su ispitivanja uključivala mjerenja plućne funkcije i zdravstvenih ishoda kao što su dispneja, egzacerbacije i kvaliteta života vezana za zdravlje.
Plućna funkcija
Oslif Breezhaler primijenjen jedanput na dan u dozama od 150 mikrograma i 300 mikrograma pokazao je klinički značajna poboljšanja plućne funkcije. Kao primarni ishod nakon 12 tjedana (24- satni najniži FEV1), doza od 150 mikrograma dovela je do povećanja od 130 do 180 ml u usporedbi s placebom (p<0,001) te povećanje od 60 ml u usporedbi sa salmeterolom u dozi od 50 mikrograma dva puta na dan (p<0,001). Doza od 300 mikrograma dovela je do povećanja od 170 do180 ml u usporedbi s placebom (p<0,001) te do povećanja od 100 ml u usporedbi s formoterolom u dozi od
12 mikrograma dva puta na dan (p<0,001). Obje su doze dovele do povećanja od 40 do50 ml tijekom otvorene primjene tiotropija u dozi od 18 mikrograma jedanput na dan (150 mikrograma, p=0,004; 300 mikrograma, p=0,01). Bronhodilatacijski 24-satni učinak Oslif Breezhalera bio je zadržan od prve doze kroz jednogodišnje razdoblje liječenja bez dokaza gubitka djelotvornosti (tahifilaksija).
Smanjenje simptoma
Obje doze su pokazale statistički značajna poboljšanja s obzirom na smanjenje simptoma dispneje i zdravstvenog stanja u usporedbi s placebom (procijenjeno pomoću Prijelaznog indeksa dispneje – engl. Transitional Dyspnoea Index [TDI], odnosno „St. George“ respiratornog upitnika – engl. St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). U odnosu na druge aktivne komparativne lijekove, stupanj odgovora bio je općenito veći (Tablica 2). Osim toga, bolesnici liječeni Oslif Breezhalerom trebali su značajno manje lijekova za hitno ublažavanje simptoma, imali su više dana bez lijekova za hitno ublažavanje simptoma u usporedbi s placebom te su imali značajno povećanje postotka dana bez dnevnih simptoma.
Objedinjena analiza djelotvornosti tijekom 6 mjeseci liječenja pokazala je značajno nižu stopu egzacerbacija KOPB-a nego u placebo grupi. Usporedba s placebo grupom pokazala je omjer stopa od 0,68 (95% CI [ 0,47, 0,98]; p-vrijednost 0,036) i 0,74 (95% CI [0,56, 0,96]; p-vrijednost 0,026) za doze od 150 mikrograma, odnosno 300 mikrograma.
Dostupna su ograničena iskustva o liječenju bolesnika afričkog podrijetla.
Tablica 2 Smanjenje simptoma tijekom 6 mjeseci liječenja| Lijek Doza(mikrogram) | Indakaterol 150jedanput na dan | Indakaterol 300jedanput na dan | Tiotropij 18jedanput na dan | Salmeterol 50dva puta na dan | Formoterol 12dva puta na dan | Placebo |
| Postotak bolesnika koji su postigliMCID TDI† | 57 a62 b | 71 b59 c | 57 b | 54 a | 54 c | 45 a47 b41 c |
| Postotak bolesnika koji su postigli MCID SGRQ† | 53 a58 b | 53 b55 c | 47 b | 49 a | 51 c | 38 a46 b40 c |
| Smanjenje broja inhalacija/dan primijenjenog lijeka za hitno ublažavanje simptoma naspram početnevrijednosti | 1,3 a1,5 b | 1,6 b | 1,0 b | 1,2 a | n/p | 0,3 a0,4 b |
| Postotak dana bez primjene lijeka za hitno ublažavanje simptoma | 60 a57 b | 58 b | 46 b | 55 a | n/p | 42 a42 b |
| Dizajn ispitivanja s a: indakaterolom u dozi od 150 mikrograma, salmeterolom i placebom; b: indakaterolom u dozi od 150 i 300 mikrograma, tiotropijem i placebom; c: indakaterolom u dozi od 300 mikrograma, formoterolom i placebom† MCID = najmanja klinički važna razlika (≥1 boda promjene u TDI-u, ≥4 boda promjene u SGRQ-u)n/p = nije procijenjeno u šest mjeseci | ||||||
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Oslif Breezhalera u svim podskupinama pedijatrijske populacije s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Indakaterol je kiralna molekula s R-konfiguracijom.
Farmakokinetički podaci su dobiveni iz brojnih ispitivanja u zdravih dobrovoljaca i u bolesnika s KOPB-om.
Apsorpcija
Medijan vremena postizanja vršnih koncentracija indakaterola u serumu bilo je približno 15 min nakon jednokratne ili ponovljenih inhaliranih doza. Sistemska izloženost indakaterola rasla je proporcionalno s povećanjem doze (150 mikrograma do 600 mikrograma). Potpuna bioraspoloživost indakaterola nakon inhalirane doze bila je u prosjeku 43 do 45%. Sistemska izloženost je rezultat zbroja plućne i gastrointestinalne apsorpcije; oko 75% sistemske izloženosti je rezultat plućne apsorpcije dok je 25% rezultat apsorpcije iz probavnog sustava.
Koncentracije indakaterola u serumu rasle su s ponavljanjem primjene jedanput na dan. Stanje dinamičke ravnoteže bilo je postignuto unutar 12 do 14 dana. Srednji omjer nakupljanja indakaterola, tj. AUC tijekom 24-satnog razdoblja doziranja 14. dana u usporedbi s 1. danom bio je u rasponu od 2,9 do 3,5 za doze od 150 mikrograma do 600 mikrograma inhalirane jedanput na dan.
Distribucija
Nakon intravenske infuzije volumen distribucije indakaterola tijekom završne faze eliminacije bio je 2557 litara ukazujući na ekstenzivnu distribuciju. In vitro vezanje na ljudske proteine seruma i plazme bilo je 94,1 do 95,3%, odnosno 95,1 do 96,2%.
Biotransformacija
Nakon oralne primjene radiooznačenog indakaterola u ADME (apsorpcija, distribucija, metabolizam, ekskrecija) ispitivanju u ljudi najveća komponenta u serumu bio je nepromijenjeni indakaterol, što je predstavljalo oko jednu trećinu ukupnog uz lijek vezanog AUC-a tijekom 24 sata. Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit u serumu. Fenolni O-glukuronidi indakaterola i hidroksilirani indakaterol bili su drugi važni metaboliti. Dijastereomer hidroksiliranog derivata, N-glukuronid indakaterola i C- i N-dealkilirani produkti bili su sljedeći identificirani metaboliti.
In vitro istraživanja su pokazala da je UGT1A1 jedina UGT izoforma koja je metabolizirala indakaterol do fenolnog O-glukuronida. Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubaciji s rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključeno je da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. Daljnja in vitro istraživanja su pokazala da je indakaterol supstrat niskog afiniteta za P-gp pumpu za izbacivanje.
Eliminacija
U ispitivanjima koja su uključivala sakupljanje mokraće, količina indakaterola koja se izlučila nepromijenjena u mokraću u pravilu je bila manja od 2% doze. Bubrežni klirens indakaterola u prosjeku je bio između 0,46 i 1,20 litara/sat. U usporedbi sa serumskim klirensom indakaterola od 23,3 litre/sat, očito je da bubrežni klirens ima manju ulogu u eliminaciji sistemski dostupnog indakaterola (oko 2 do 5% sistemskog klirensa).
U ADME ispitivanju u ljudi, kada je indakaterol bio davan oralno, stolica je bila dominantni put izlučivanja u odnosu na mokraću. Indakaterol se izlučivao ljudskom stolicom ponajprije kao nepromijenjena izvorna tvar (54% doze) te, u manjem dijelu, kao hidroksilirani metabolit indakaterola (23% doze). Masena bilanca je bila potpuna uz ≥90% doze prikupljene u izlučevinama.
Koncentracije indakaterola u serumu padale su na multifazni način, uz prosječni krajnji poluživot u rasponu od 45,5 do 126 sati. Stvaran poluživot, izračunat iz nakupljanja indakaterola nakon ponovljenih doza, bio je u rasponu od 40 do 52 sata, što je u skladu sa zapaženim vremenom do stanja dinamičke ravnoteže od približno 12 do 14 dana.
Posebne populacije
Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da dob (odrasli do 88 godina), spol, težina (32 do 168 kg) ili rasa nemaju klinički značajnog učinka na farmakokinetiku indakaterola. Također nije ukazala na bilo kakvu razliku između etničkih podskupina u ovoj populaciji.
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre nije bilo značajnih promjena u Cmax-u ili AUC-u indakaterola, niti je bilo razlika u vezanju za proteine između osoba s blagim do umjerenim oštećenjem jetre i zdravih kontrola. Ispitivanja u osoba s teškim oštećenjem jetre nisu provedena.
Zbog vrlo malog doprinosa mokraćnih puteva u ukupnoj eliminaciji iz tijela, ispitivanje u bolesnika s oštećenjem bubrega nije provedeno.
