Rispolept Consta je indiciran za terapiju održavanja u liječenju shizofrenije kod bolesnika koji su trenutno stabilizirani oralnim antipsihotikom.

Doziranje

Odrasli

Početna doza:

Za većinu bolesnika preporučena doza je 25 mg intramuskularno, svaka dva tjedna. Kod bolesnika koji su na stabilnoj dozi oralnog risperidona tijekom dva tjedna ili dulje, preporučeno je sljedeće: bolesnici liječeni s 4 mg risperidona ili manje, trebaju primiti lijek Rispolept Consta 25 mg, dok bi bolesnici liječeni većim dozama oralnog risperidona trebali primiti veću dozu lijeka Rispolept Consta od 37,5 mg.

Kod bolesnika koji se trenutno ne liječe oralnim risperidonom, treba razmotriti da se prije intramuskularne primjene započne oralno liječenje. Preporučena početna doza je 25 mg lijeka Rispolept Consta, svaka dva tjedna. Za bolesnike na većim dozama oralnih antipsihotika, potrebno je razmotriti veću dozu lijeka Rispolept Consta od 37,5 mg.

Tijekom tri tjedna nakon primjene prve injekcije Rispolept Conste, mora biti osigurana dodatna antipsihotička terapija oralnim risperidonom ili prethodno korištenim antipsihotikom (vidjeti dio 5.2. Farmakokinetička svojstva).

Rispolept Consta se ne smije primjenjivati u slučaju akutne egzacerbacije shizofrenije ukoliko nije osigurana dostatna pokrivenost oralnim risperidonom ili prethodno korištenim antipsihotikom tijekom tri tjedna od primjene prve injekcije Rispolept Conste.

Doza održavanja:

Za većinu bolesnika preporučena doza je 25 mg intramuskularno, svaka dva tjedna. Nekim bolesnicima koristiti će veće doze od 37,5 mg ili od 50 mg. Doza lijeka može se povećati nakon četiri tjedna od primjene prethodne doze (ne češće). Klinički učinak povećane doze može se primijetiti tek tri tjedna nakon primjene prve injekcije veće doze. Tijekom kliničkih ispitivanja nije primijećena dodatna korist uz primjenu 75 mg. Doze više od 50 mg svaka dva tjedna se ne preporučuju.

Starije osobe

Prilagodba doze nije potrebna. Preporučena doza je 25 mg intramuskularno, svaka dva tjedna. Kod bolesnika koji trenutno ne uzimaju risperidon oralno, preporučena doza je 25 mg Rispolept Conste, svaka dva tjedna. Kod bolesnika koji su na stabilnoj dozi oralnog risperidona tijekom dva tjedna ili dulje, preporučeno je slijedeće: bolesnici liječeni s 4 mg risperidona ili manje, trebali bi primiti Rispolept Constu 25 mg, dok bi bolesnici liječeni većim dozama oralnog risperidona trebali primiti veću dozu Rispolept Conste od 37,5 mg.

Dostatna peroralna antipsihotička terapija mora biti osigurana tijekom tri tjedna od primjene prve inekcije Rispolept Conste (vidjeti dio 5.2.). Klinički podaci o primjeni Rispolept Conste kod starijih bolesnika su ograničeni. Potreban je oprez kod primjene Rispolept Conste kod starijih osoba.

Oštećenje bubrega i jetre

Primjena Rispolept Conste nije ispitivana kod bolesnika s oštećenjem jetrene, odnosno bubrežne funkcije.

Ukoliko se pokaže potreba za primjenom Rispolept Conste kod ove skupine bolesnika, preporuča se početna doza od 0,5 mg oralno primijenjenog risperidona dva puta dnevno tijekom prvog tjedna. Drugi tjedan može se dati 1 mg dva puta dnevno ili 2 mg jednom dnevno. Ukoliko bolesnik dobro podnosi dozu od najmanje 2 mg dnevno oralnog risperidona, može se primijeniti injekcija Rispolept Conste od 25 mg svaka dva tjedna.

Dostatna peroralna antipsihotička terapija mora biti osigurana tijekom tri tjedna od primjene prve injekcije Rispolept Conste (vidjeti dio 5.2.).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Rispolept Consta u djece u dobi ispod 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Rispolept Consta se mora primijeniti svaka dva tjedna, putem duboke intramuskularne injekcije u deltoidno ili glutealno područje, uz korištenje odgovarajuće priložene sigurnosne igle. Za primjenu injekcije u

deltoidno područje upotrebljava se igla veličine jednog inča (25 mm), a injekcija se primjenjuje naizmjenično u jednu pa drugu ruku. Za primjenu injekcije u glutealno područje, upotrebljava se igla veličine 2 inča (51 mm), injekcija se primjenjuje naizmjenično u dvije strane stražnjice. Ne smije se primjenjivati intravenski (vidjeti dio 4.4. i 6.6.).

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kod bolesnika koji prethodno nisu uzimali risperidon, preporuča se prije prve primjene Rispolept Conste, dokazati podnošljivost oralno primijenjenog risperidona (vidjeti dio 4.2.).

Stariji bolesnici s demencijom

Primjena Rispolept Conste nije ispitivana kod starijih bolesnika s demencijom, stoga nije indiciran za tu skupinu bolesnika. Nije dopuštena upotreba Rispolept Conste za liječenje poremećaja ponašanja vezanih uz demenciju.

Povećana stopa mortaliteta u starijih bolesnika s demencijom

Meta analizom 17 kontroliranih kliničkih ispitivanja atipičnih antipsihotika, uključujući i oralni Rispolept, kod starijih bolesnika s demencijom, primijećen je povećani mortalitet u odnosu na placebo skupinu. U placebo kontroliranim ispitivanjima s Rispoleptom u spomenutoj populaciji, incidencija mortaliteta bila je 4,0% kod bolesnika liječenih Rispoleptom, u odnosu na 3,1% u placebo skupini. Omjer šansi (95% točnosti u intervalu pouzdanosti) bio je 1,21 (0,7; 2,1). Srednja dob bolesnika koji su umrli bila je 86 godina (raspon od 67 do 100). Podaci iz dvaju velikih opservacijskih ispitivanja pokazali su da stariji ljudi s demencijom, koji se liječe tipičnim antipsihoticima, također imaju nešto povećan rizik od smrtnog ishoda (u usporedbi s onima koji se ne liječe). Ne postoji dovoljno podataka koji bi dali čvrsti dokaz točnog značenja ovog rizika, a uzrok povećanog rizika nije poznat. Stupanj do kojeg ovi nalazi povećanog mortaliteta u opservacijskim ispitivanjima mogu biti pripisani antipsihotičkim lijekovima u odnosu na karakteristike bolesnika, nije razjašnjen.

Korištenje u kombinaciji s furosemidom

U placebom kontroliranim ispitivanjima oralno primijenjenog Rispolepta kod starijih bolesnika s demencijom, primijećena je viša incidencija mortaliteta kod bolesnika liječenih furosemidom u kombinaciji s risperidonom (7,3%; srednja dob 89 godina; raspon 75-97 godina), nego kod bolesnika liječenih samo risperidonom (3,1%; srednja dob 84 godina; raspon 70-96 godina) ili samo furosemidom (4,1%; srednja dob 80 godina; raspon 67-90 godina). Povećani mortalitet kod bolesnika liječenih furosemidom u kombinaciji s risperidonom primijećen je u dva od četiri kinička ispitivanja. Istodobna primjena risperidona i drugih diuretika (uglavnom tijazidnih diuretika korištenih u nižim dozama) nije bila povezana sa sličnim pojavama.

Nije pronađen patofiziološki mehanizam koji bi objasnio ove nalaze, a jednako tako nije pronađen ni konzistentan uzrok smrti. Unatoč tome, prije odluke o primjeni same terapije neophodan je oprez, kao i prethodna procjena koliko korisni učinci ove kombinirane terapije ili terapije kombinirane s drugim potentnim diureticima nadilaze rizike. Nije primijećena povećana incidencija mortaliteta kod bolesnika koji su uzimali druge diuretike u kombinaciji s risperidonom. Neovisno o vrsti liječenja, dehidracija je bila faktor rizika za mortalitet te se stoga mora pažljivo izbjegavati kod starijih bolesnika s demencijom.

Cerebrovaskularni štetni događaji (CVAE)

U randomiziranim placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima s određenim atipičnim antipsihoticima u bolesnika s demencijom, primijećena je približno 3 puta veća incidencija cerebrovaskularnih štetnih događaja. Skupni podaci dobiveni iz šest placebom kontroliranih ispitivanja s Rispoleptom kod pretežno starijih bolesnika (> 65 godina) s demencijom pokazala su da su se cerebrovaskularni štetni događaji

(ozbiljni i ne-ozbiljni te kombinirani) pojavili kod 3,3% (33/1009) bolesnika liječenih risperidonom i kod 1,2% (8/712) bolesnika u placebo skupini. Omjer šansi (95% točnosti u intervalu pouzdanosti) bio je 2,96 (1,34; 7,50). Mehanizam nastanka ovog povećanog rizika nije poznat. Povećani rizik ne može biti isključen i za druge antipsihotike ili drugu populaciju bolesnika. Rispolept Consta se mora primijenjivati s oprezom kod bolesnika s faktorima rizika za moždani udar.

Ortostatska hipotenzija

Risperidon djeluje kao alfa-blokator, stoga može uzrokovati (ortostatsku) hipotenziju, naročito u početnom razdoblju primjene. Nakon stavljanja lijeka na tržište (postmarketing) uočena je klinički značajna hipotenzija u bolesnika koji su uz risperidon uzimali i antihipertenzive. Kod bolesnika s kardiovaskularnim bolestima (npr. srčano zatajenje, infarkt miokarda, smetnje provođenja, dehidracija, hipovolemija ili cerebrovaskularna bolest) risperidon se mora primjenjivati s oprezom. Ukoliko klinički značajna ortostatska hipotenzija potraje, potrebno je procijeniti odnos moguće koristi i rizika za nastavak primjene Rispolept Conste.

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza

Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza bile su prijavljene uz antipsihotike, uključujući i Rispolept Constu. Tijekom postmarketinškog praćenja, agranulocitoza je bila prijavljena vrlo rijetko (< 1/10 000 bolesnika).

Bolesnike s klinički značajnim sniženjem broja leukocita u povijesti bolesti ili leukopenijom/neutropenijom koja je izazavana lijekovima, se mora pratiti tijekom prvih nekoliko mjeseci liječenja, a na prvi znak klinički značajnog pada leukocita, bez prisustva drugih uzročnih faktora, u obzir treba uzeti prestanak uzimanja lijeka Rispolept Consta.

Bolesnike s klinički značajnom neutropenijom se mora pažljivo pratiti zbog moguće vrućice ili drugih simptoma ili znakova infekcije, te ih hitno liječiti u slučaju pojave takvih simptoma ili znakova. Bolesnici s teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 x 10⁹/l) moraju prestati uzimati Rispolept Constu, te im je potrebno pratiti leukocite do oporavka.

Tardivna diskinezija/ Ekstrapiramidalni simptomi (TD/EPS)

Lijekovi koji imaju svojstva antagonista dopaminskih receptora povezani su s indukcijom tardivne diskinezije, koja je obilježena ritmičkim nevoljnim pokretima, pretežno jezika i/ili lica. Pojava ekstrapiramidalnih simptoma predstavlja faktor rizika za razvoj tardivne diskinezije. Ukoliko se pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, mora se razmotriti prekid primjene svih antipsihotika.

U bolesnika koji istodobno uzimaju psihostimulans (npr. metilfenidat) i risperidon potreban je oprez, jer se prilikom prilagodbe doziranja jednog ili oba lijeka mogu pojaviti ekstrapiramidni simptomi. Preporučeno je postupno ukidanje liječenja psihostimulansima (vidjeti dio 4.5.).

Maligni neuroleptični sindrom (NMS)

Zabilježeno je da se uz primjenu antipsihotika može javiti maligni neuroleptični sindrom, koji je karakteriziran hipertermijom, rigiditetom muskulature, autonomnom nestabilnošću, promijenjenim stanjem svijesti i povišenim vrijednostima serumske kreatin fosfokinaze. Dodatni znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. U tom slučaju se mora prekinuti primjena svih antipsihotika, uključujući i Rispolept Constu.

Parkinsonova bolest i demencija s Lewyjevim tjelešcima

Potrebno je procjeniti koliko korisni učinci primjene antipsihotika, uključujući i Rispolept Constu, kod bolesnika s Parkinsonovom bolešću ili “Lewy bodies” demencijom (DLB), nadilaze rizike. Parkinsonova bolest može se pogoršati uz primjenu risperidona. Obje grupe bolesnika mogu imati povećan rizik razvoja malignog neuroleptičnog sindroma i mogu biti pojačano osjetljivi na antipsihotike (ovi bolesnici su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja). Povećana osjetljivost na antipsihotike, osim ekstrapiramidalnim simptomima, može se manifestirati simptomima poput kofuzije, tuposti i posturalne nestabilnosti s čestim padovima.

Reakcije preosjetljivosti

Iako se prije početka liječenja RISPOLEPT CONSTOM mora uspostaviti podnošljivost s oralnim risperidonom, tijekom iskustva nakon stavljanja lijeka u promet rijetko su prijavljene anafilaktičke reakcije u bolesnika koji su prethodno dobro podnosili oralni risperidon (vidjeti dio 4.2. i 4.8.).

Ako se pojave reakcije preosjetljivosti, prekinite primjenu RISPOLEPT CONSTE; uvedite opće potporne mjere sukladno redovnoj kliničkoj praksi i pratite bolesnika dok se znakovi i simptomi ne povuku (vidjeti dio 4.3. i 4.8.).

Hiperglikemija i dijabetes melitus

Hiperglikemija, dijabetes melitus i egzacerbacija već postojećeg dijabetesa bili su prijavljeni tijekom liječenja Rispolept Constom. U nekim slučajevima, prijavljeno je prethodno povećanje tjelesne težine, što bi moglo biti predisponirajući čimbenik. Povezanost s ketoacidozom prijavljena je vrlo rijetko, a dijabetička koma rijetko. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje, sukladno uobičajenim smjernicama kod primjene antipsihotika. Bolesnike koji se liječe bilo kojim atipičnim antipsihotikom, uključujući Rispolept Constu, mora se pratiti zbog simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike s dijabetes melitusom mora se redovito pratiti zbog pogoršanja kontrole glukoze.

Povećanje tjelesne težine

Značajno povećanje tjelesne težine prijavljeno je pri uzimanju Rispolept Conste. Tjelesnu težinu potrebno je redovito kontrolirati.

Hipeprolaktinemija

Hiperprolaktinemija je česta nuspojava liječenja RISPOLEPT CONSTOM. Određivanje razine prolaktina u plazmi preporuča se u bolesnika koji pokazuju moguće nuspojave vezane uz prolaktin (npr. ginekomastiju, poremećaje menstrualnog ciklusa, anovulaciju, poremećaje plodnosti, smanjen libido, erektilnu disfunkciju, galaktoreju).

Ispitivanja na kulturama stanica upućuju na to da bi prolaktin mogao stimulirati rast stanica tumora dojke kod ljudi. Iako jasna povezanost s primjenom antipsihotika do sada nije bila pokazana u kliničkim i epidemiološkim ispitivanjima, potreban je oprez kod bolesnika s relevantnom poviješću bolesti. Rispolept Consta se mora primijenjivati s oprezom kod bolesnika kod kojih je već prisutna hiperprolaktinemija te kod bolesnika s mogućim prolaktin ovisnim tumorom.

Produljenje QT intervala

Produljenje QT intervala vrlo je rijetko prijavljeno nakon stavljanja lijeka u promet. Kao i kod drugih antipsihotika, potreban je oprez kada se risperidon propisuje bolesnicima koji u povijesti bolesti imaju kardiovaskularne bolesti, kod bolesnika koji u obiteljskoj anamnezi imaju produljeni QT interval, kod bolesnika s bradikardijom ili poremećajem elektrolita (hipokalemija, hipomagnezemija) jer sva navedena stanja mogu povećati rizik aritmogenog učinka. Oprez je potreban i u slučaju istodobne primjene lijekova za koje je poznato da produljuju QT interval.

Konvulzije

Rispolept Constu je potrebno primjenjivati s oprezom kod bolesnika s konvulzijama u povijesti bolesti ili s drugim stanjima koja potencijalno snižavaju konvulzivni prag.

Prijapizam

Zbog svog alfa adrenergičkog blokirajućeg učinka Rispolept Consta može uzrokovati prijapizam.

Reguliranje tjelesne temperature

Antipsihotici mogu poremetiti sposobnosti organizma da smanji tjelesnu temperaturu. Potreban je oprez kod propisivanja Rispolept Conste bolesnicima koji će biti izloženi uvjetima koji pridonose povišenju tjelesne temperature, npr. intenzivno vježbanje, izlaganje visokoj temperaturi, istodobna primjena lijekova s antikolinergičnim djelovanjem ili bi mogli biti izloženi uvjetima dehidracije.

Venska tromboembolija

Prijavljeni su slučaji venske tromboembolije (VTE) u bolesnika liječenih antipsihoticima. Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često već imaju stečeni rizik za nastanak venske tromboembolije, potrebno

je utvrditi sve moguće faktore rizika za vensku tromboemboliju prije ili tijekom liječenja Rispolept Constom te je potrebno poduzeti preventivne mjere.

Intraoperacijski sindrom meke šarenice

Intraoperacijski sindrom meke šarenice (engl. Intraoperative floppy iris syndrome; IFIS), primijećen je tijekom operacije katarakte u bolesnika liječenih lijekovima koji imaju učinak alfa 1a-adrenergičkih antagonista, uključujući Rispolept Constu (vidjeti dio 4.8).

IFIS može povećati rizik za nastanak komplikacija oka tijekom i nakon opreacije. Prije operativnog zahvata, oftalmolog kirurg mora biti upoznat sa statusom trenutnog ili prethodnog uzimanja lijekova koji imaju učinak alfa 1a-adrenergičkih antagonista. Potencijalna korist od prekida liječenja alfa 1 blokatorima prije operacije katarakte nije utvrđena, te mora biti procijenjena u odnosu na rizik vezan uz prekid antipsihotičkog liječenja.

Antiemetski učinak

U nekliničkim ispitivanjima risperidona opažen je antiemetski učinak. Ako se javi u ljudi,

taj učinak može prikriti znakove i simptome predoziranja nekim lijekovima ili stanja poput opstrukcije crijeva, Reyevog sindroma i tumora mozga.

Oštećenje bubrega ili jetre

Iako su bila provedena ispitivanja oralnog risperidona, Rispolept Consta nije ispitivan kod bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre. Potreban je oprez kad se Rispolept Consta propisuje ovoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Primjena

Potreban je oprez kako bi se izbjegla nenamjerna primjena injekcije Rispolept Conste u krvnu žilu.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Interakcije Rispolept Conste s drugim lijekovima uz istodobnu primjenu drugih lijekova nisu sustavno procijenjene. Podaci o interakcijama lijekova navedeni u ovom dijelu temelje se na ispitivanjima s oralnim Rispoleptom.

Interakcije povezane s farmakodinamikom

Lijekovi za koje je poznato da produljuju QT interval

Kao i kod drugih antipsihotika, preporučuje se oprez kada se risperidon propisuje zajedno s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval, poput antiaritmika (npr. kinidin, diziopiramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol), tricikličkih antidepresiva (npr. amitriptilin), tetracikličkih antidepresiva (npr. maprotilin), nekih antihistaminika, drugih antipsihotika, nekih antimalarika (npr. kinin i meflokin), te s lijekovima koji uzrokuju neravnotežu elektrolita (hipokalemija, hipomagnezemija), bradikardiju ili onima koji inhibiraju jetreni metabolizam risperidona. Ovaj je popis indikativan, a ne iscrpan.

Lijekovi s djelovanjem na središnji živčani sustav i alkohol

Risperidon treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s drugim lijekovima koji djeluju na središnji živčani sustav, posebice s alkoholom, opijatima, antihistaminicima i benzodiazepinima zbog povećanog rizika sedacije.

Levodopa i agonisti dopamina

Rispolept Consta može antagonizirati učinke levodope i ostalih dopaminskih agonista. Ako se ova kombinacija smatra neophodnom, posebno u završnom stadiju Parkinsonove bolesti, trebalo bi propisati najnižu učinkovitu dozu svakog lijeka.

Lijekovi s hipotenzivnim učincima

Nakon stavljanja lijeka na tržište primijećena je klinički značajna hipotenzija kod istodobne primjene risperidona i antihipertenzivne terapije.

Psihostimulansi

Istodobna primjena psihostimulansa (npr. metilfenidata) i risperidona može dovesti do ekstrapiramidnih simptoma prilikom promjene u terapiji jednog ili oba lijeka (vidjeti dio 4.4.).

Interakcije povezane s farmakokinetikom

Risperidon se uglavnom metabolizira putem CYP2D6, te u manjoj mjeri putem CYP3A4. I risperidon i njegov aktivni metabolit 9-hidroksirisperidon su supstrati P-glikoproteina (P-gp). Tvari koje modificiraju aktivnost CYP2D6 ili tvari koje snažno inhibiraju ili induciraju aktivnost CYP3A4 i/ili P-gp, mogu utjecati na farmakokinetiku aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom.

Snažni CYP2D6 inhibitori

Istodobna primjena Rispolept Conste sa snažnim CYP2D6 inhibitorima može povećati plazmatske koncentracije risperidona, ali manje koncentraciju aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom. Više doze snažnog CYP2D6 inhibitora mogu povećati koncentracije aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom (npr. paroksetin, vidjeti niže). Očekuje se da drugi CYP2D6 inhibitori, poput kinidina, mogu utjecati na plazmatske koncentracije risperidona na sličan način. Kada se započinje ili prekida istodobna primjena paroksetina, kinidina ili drugog snažnog CYP2D6 inhibitora, naročito pri višim dozama, liječnik mora ponovno procijeniti doziranje Rispolept Conste.

CYP3A4 i/ili P-gp inhibitori

Istodobna primjena Rispolept Conste sa snažnim CYP3A4 i/ili P-gp inhibitorom može bitno povećati plazmatske koncentracije aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom. Prilikom započinjanja ili prekida istodobne primjene itrakonazola ili drugog snažnog CYP3A4 i/ili P-gp inhibitora, liječnik mora ponovno procijeniti doziranje Rispolept Conste.

CYP3A4 i/ili P-gp induktori

Istodobna primjena Rispolept Conste sa snažnim CYP3A4 i/ili P-gp induktorom može sniziti plazmatske koncentracije aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom. Prilikom započinjanja ili prekida istodobe primjene karbamazepina ili drugog snažnog CYP3A4 i/ili P-gp induktora, liječnik mora ponovno procijeniti doziranje Rispolept Conste. CYP3A4 induktori iskazuju svoj učinak ovisno o vremenu, a najmanje dva tjedna potrebno je do postizanja maksimalnog učinka nakon uvođenja liječenja.Isto tako, nakon prekida liječenja, potrebno je najmanje dva tjedna do prestanka učinka CYP3A4 indukcije.

Lijekovi koji se snažno vežu za proteine

Kada se Rispolept Consta uzima zajedno s lijekovima koji se snažno vežu za proteine, nema klinički značajnog premještanja bilo kojeg od lijekova s proteina plazme.

Za lijek koji se istodobno primjenjuje, mora se pročitati odgovarajući dio informacija o putu metabolizma i mogućoj potrebi prilagodbe doze.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Važnost rezultata iz ovih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika nije poznata.

Primjeri

Primjeri lijekova koji potencijalno mogu stupiti u interakciju ili za koje se pokazalo da ne stupaju u interakciju s risperidonom navedeni su ispod:

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku risperidona

Antibakterijski lijekovi:

• eritromicin, umjereni inhibitor CPY3A4 i P-gp, ne mijenja farmakokinetiku risperidona i aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom.

• rifampicin, snažni induktor CYP3A4 i P-gp, smanjio je plazmatske koncentracije aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom.

  Antikolinesteraze:

• donepezil i galantamin, oba supstrati CYP2D6 i CYP3A4 ne pokazuju klinički značajan učinak na farmakokinetiku risperidona i aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom.

  Antiepileptici:

• pokazalo se da karbamazepin, snažni induktor CYP3A4 i P-gp, snižava plazmatske koncentracije aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom. Slični učinci mogu se opaziti s npr. fenitoinom i fenobarbitalom, koji također induciraju jetrene CYP3A4 enzime kao i P-glikoprotein.

• topiramat je umjereno smanjio biorapoloživost risperidona, ali ne i aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom. Stoga, ova interakcija vjerojatno neće biti od kliničkog značaja.

  Antifungici:

• itrakonazol, snažni inhibitor CYP3A4 i P-gp, pri dozama od 200 mg/dan povećao je plazmatske koncentracije aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom za oko 70%, pri dozama risperidona od 2 do 8 mg/dan.

• ketokonazol, snažni inhibitor CYP3A4 i P-gp, pri dozama od 200 mg/dan povećao je plazmatske koncentracije risperidona i smanjio plazmatske koncentracije 9-hidroksirisperidona.

  Antipsihotici:

• fenotijazini mogu povećati plazmatske koncentracije risperidona, ali ne i aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom.

  Antivirotici:

• inhibitori proteaze: Nisu dostupni podaci iz službenog ispitivanja; međutim, budući da je ritonavir snažni CYP3A4 inhibitor i slabi CYP2D6 inhibitor, ritonavir i ritonavirom pojačani inhibitori proteaze potencijalno povećavaju koncentracije aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom.

  Beta blokatori:

• neki beta blokatori mogu povećati plazmatske koncentracije risperidona ali ne i aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom.

  Blokatori kalcijevih kanala:

• verapamil, umjereni inhibitor CYP3A4 i P-gp, povećava plazmatsku koncentraciju risperidona i aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom.

  Gastrointestinalni lijekovi:

• antagonisti H²-receptora: cimetidin i ranitidin, oba slabi inhibitori CYP2D6 i CYP3A4, povećavali su bioraspoloživost risperidona, ali samo granično aktivnu frakciju s antipsihotičnim učinkom.

  SSRI i triciklički antidepresivi:

• fluoksetin, snažni CYP2D6 inhibitor, povećava plazmatsku koncentraciju risperidona, ali manje koncentraciju aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom.

• paroksetin, snažni CYP2D6 inhibitor, povećava plazmatske koncentracije risperidona, ali pri dozama do 20 mg/dan, manje koncentraciju aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom. Međutim, više doze paroksetina mogu povećati koncentracije aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom.

• triciklički antidepresivi mogu povećati plazmatske koncentracije risperidona, ali ne i koncentracije aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom. Amitriptilin ne utječe na farmakokinetiku risperidona ili aktivne frakcije s antipsihotičnim učinkom.

• sertralin, slabi inhibitor CYP2D6 i fluvoksamin, slabi inhibitor CYP3A4, pri dozama do 100 mg/dan nisu povezani s klinički značajnim promjenama koncentracije aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom. Međutim, doze sertralina ili fluvoksamina više od 100 mg/dan mogu povisiti koncentracije aktivne frakcije risperidona s antipsihotičnim učinkom.

  Učinci risperidona na farmakokinetiku drugih lijekova

  Antiepileptici:

• risperidon ne pokazuje klinički značajan učinak na farmakokinetiku valproata ili topiramata.

  Antipsihotici:

• aripiprazol, supstrat CYP2D6 i CYP3A4: tablete ili injekcije risperidona nisu utjecale na farmakokinetiku zbroja aripiprazola i njegovog aktivnog metabolita, dehidroaripiprazola.

  Glikozidi digitalisa:

• risperidon ne pokazuje klinički značajan učinak na farmakokinetiku digoksina.

  Litij:

• risperidon ne pokazuje klinički značajan učinak na farmakokinetiku litija.

  Istodobna primjena risperidona i furosemida:

• furosemid: Vidjeti dio 4.4., vezano uz povećani mortalitet u starijih bolesnika s demencijom koji istodobno primaju furosemid.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka vezanih uz primjenu risperidona kod trudnica.

Risperidon nije bio teratogen u ispitivanjima kod životinja, ali su uočene druge vrste reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat.

U novorođenčadi koja su tijekom trećeg tromjesečja trudnoće bila izložena antipsihoticima (uključujući Rispolept Constu), postoji rizik od nastanka nuspojava, uključuju ekstrapiramidalne simptome i/ili simptome ustezanja, koje mogu varirati po težini i trajanju nakon rođenja. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres i poremećaj hranjenja. Zbog toga se novorođenčad mora pažljivo nadzirati.

Rispolept Consta se u trudnoći smije koristiti samo ukoliko je to jasno neophodno. Dojenje

U istraživanjima na životinjama uočeno je kako se risperidon i 9-hidroksirisperidon izlučuju u mlijeko. Također je uočeno kako se risperidon i 9-hidroksirisperidon u malim količinama izlučuju i u humano mlijeko. Nema podataka o nuspojavama kod dojene djece. Stoga se mora procijeniti korist dojenja naspram potencijalnog rizika za dijete.

Plodnost

Kao i drugi lijekovi koji antagoniziraju dopaminske D2 receptore, Rispolept Consta podiže razinu prolaktina. Hiperprolaktinemija može suprimirati hipotalamički hormon GnRH i tako dovesti do smanjene sekrecije gonadotropina iz hipofize. Smanjujući gonadalnu steroidogenezu i u ženskih bolesnica i u muških bolesnika ovo povratno može inhibirati reproduktivnu funkciju.

U nekliničkim ispitivanjima nisu uočeni relevantni učinici.

Rispolept Consta malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog potencijalnog učinka na živčani sustav i vid (vidjeti dio 4.8.). Stoga se bolesnicima mora savjetovati da ne voze i ne upravljaju strojevima sve dok njihova osobna reakcija na ovaj lijek nije poznata.

Najčešće prijavljene nuspojave (s incidencijom ≥1/10) su: nesanica, anksioznost, glavobolja, infekcija gornjeg dišnog sustava, parkinsonizam i depresija.

Za nuspojave parkinsonizam i akatiziju čini se da su ovisne o dozi.

Nakon stavljanja lijeka u promet bile su prijavljene ozbiljne reakcije na mjestu primjene injekcije, uključujući nekrozu, apsces, celulitis, ulkus, hematom, cistu i nodul. Učestalost ovih nuspojava nije poznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Izolirani slučajevi zahtjevali su kiruršku intervenciju.

Slijede nuspojave koje su dobivene iz kliničkih ispitivanja te posmarketinškog iskustva s risperidonom prema kategoriji učestalosti procijenjenoj u kliničkim ispitivanjima Rispolept Conste. Nuspojave su navedene prema organskim sustavima i učestalosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

U svakoj grupi učestalosti, nuspojave su prikazane redosljedom prema padajućoj ozbiljnosti.

a Hiperprolaktinemija može u nekim slučajevima dovesti do ginekomastije, poremećaja menstruacije, amenoreje, anovulacije, galaktoreje, poremećaja plodnosti, smanjenog libida, erektilne disfunkcije.

b U placebo-kontroliranim ispitivanjima dijabetes melitus bio je prijavljen u 0,18% ispitanika liječenih risperidonom u usporedbi sa stopom od 0,11% u placebo skupini. Ukupna incidencija iz svih kliničkih ispitivanja bila je 0,43% kod svih ispitanika liječenih risperidonom.

c Nije primijećeno u kliničkom ispitivanjima s Rispolept Constom, ali je primijećeno s risperidonom nakon stavljanja u promet.

^d Ekstrapiramidalni poremećaj može se javiti kao: parkinsonizam (hipersekrecija sline, mišićno-koštana ukočenost, parkinsonizam, slinjenje, fenomen “zupčaste ukočenosti” (eng. cogwheel rigidity), bradikinezija, hipokinezija, izraz lica u obliku maske, mišićna napetost, akinezija, nuhalni rigiditet, rigiditet mišića, hod tipičan za parkinsonizam te abnormalni glabelarni refleks, parkinsonični tremor u mirovanju), akatizija (akatizija, nemir, hiperkinezija te sindrom nemirnih nogu), tremor, diskinezija (diskinezija, mišićni trzaji, koreoatetoza, atetoza te mioklonus), distonija. Distonija uključuje distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakture mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, spazam lica, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofaringealni spazam, pleurototonus odnosno Pisa sindrom, spazam jezika te trizmus. Potrebno je napomenuti da je uključen širi spektar simptoma koji ne moraju nužno biti ekstrapiramidalnog porijekla. Insomnija uključuje inicijalnu insomniju, srednju insomniju. Konvulzije uključuju: grand mal konvulzije. Menstrualni poremećaj uključuje nepravilnosti menstruacije, oligomenoreju. Edemi uključuju generelizirani edem, periferni edem, tjestasti edem.

Nuspojave zabilježene s formulacijama paliperidona

Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, stoga je profil nuspojava ovih tvari (uključujući oralne formulacije i one koje se primjenjuju injekcijom) međusobno povezan. Dodatno, uz iznad navedene nuspojave, slijedeće nuspojave zabilježene su pri uzimanju lijekova s paliperidonom te se mogu očekivati uz Rispolept Constu.

Sindrom posturalne ortostatske tahikardije

Anafilaktička reakcija

Nakon stavljanja lijeka u promet rijetko su prijavljeni slučajevi anafilaktičkih reakcija nakon primjene injekcije Rispolept Conste u bolesnika koji su prethodno podnosili oralni risperidon (vidjeti dio 4.4.).

Učinak razreda lijekova

Kao i kod drugih antipsihotika, tijekom postmarketinškog praćanja risperidona prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi produljenja QT intervala. Drugi učinci na srce povezani sa učinkom razreda antipsihotika koji su doveli do produljenja QT intervala uključivali su ventrikularnu aritmiju, ventrikularnu fibrilaciju, ventrikularnu tahikardiju, iznenadnu smrt, srčani zastoj i aritmiju torsades de pointes.

Venska tromboembolija

Prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije, uključujući i slučajeve plućne embolije i duboke venske tromboze, kod primjene antipsihotika (nepoznata učestalost nuspojave).

Povećanje tjelesne težine

Tijekom 12-mjesečnog dvostruko slijepog placebom kontroliranog ispitivanja, 9% bolesnika liječenih Rispolept Constom na kraju ispitivanja imalo je porast tjelesne težine od ≥ 7%, u usporedbi sa 6% bolesnika liječenih placebom. Tijekom jednogodišnjeg otvorenog ispitivanja Rispolept Conste, promjena u tjelesnoj težini pojedinih bolesnika bila je uglavnom unutar ± 7% od početne vrijednosti; 25% bolesnika imalo je porast tjelesne težine od ≥ 7%.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Iako je manje vjerojatno predoziranje parenteralnim u odnosu na oralni oblik lijeka, prikazani su raspoloživi podaci vezani uz oralni oblik.

Simptomi

Općenito, prijavljeni znakovi i simptomi posljedica su pretjerano izraženih poznatih farmakoloških učinaka risperidona. Oni uključuju omamljenost i sedaciju, tahikardiju i hipotenziju te ekstrapiramidalne simptome.U slučajevima predoziranja, prijavljeni su i produljenje QT intervala i konvulzije. Aritmija torsade de pointes bila je prijavljena u vezi s istodobnim predoziranjem Rispoleptom i paroksetinom.

U slučaju akutnog predoziranja, treba razmotriti mogućnost da se radi o većem broju korištenih lijekova.

Liječenje

Potrebno je osigurati i održavati prohodnost dišnih puteva te omogućiti odgovarajuću oksigenaciju i ventilaciju. Odmah treba započeti s praćenjem kardiovaskularne funkcije, uključujući i trajno elektrokardiografsko praćenje, kako bi se otkrile moguće aritmije.

Za Rispolept ne postoji specifični antidot. Stoga treba uvesti odgovarajuće potporne mjere. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba liječiti odgovarajućim mjerama kao što je intravenska nadoknada tekućine i/ili simpatomimetici. U slučaju jakih ekstrapiramidalnih simptoma, treba primijeniti antikolinergičke lijekove. Bolesnika treba dalje strogo liječnički nadzirati i pratiti sve do oporavka.