Piperacilin/tazobaktam Accord 4 g/0,5 g prašak za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g
Piperacilin/tazobaktam Accord je namijenjen liječenju sljedećih infekcija, u odraslih i djece starije od 2 godine (vidjeti dijelove 5.1):
Odrasli i adolescenti
-
Teške pneumonije uključujući bolničke i pneumonije povezane s mehaničkom ventilacijom
-
Komplicirane infekcije mokraćnog sustava (uključujući pijelonefritis)
-
Komplicirane infekcije trbušne šupljine
-
Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva (uključujući infekcije dijabetičkog stopala).
Liječenje bolesnika s bakterijemijom koja je povezana ili se sumnja da je povezana s gore navedenim infekcijama.
Piperacilin/tazobaktam Accord se može koristiti u liječenju bolesnika s febrilnom neutropenijom ako se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom.
Napomena: primjena se ne preporučuje u odraslih bolesnika s bakterijemijom uzrokovanom ESBL sojevima E. coli i K. pneumoniae koje proizvode beta laktamaze proširenog spektra (neosjetljive na ceftriakson), vidjeti dio 5.1.
Djeca u dobi od 2 do 12 godina
-
Komplicirane infekcije trbušne šupljine.
Piperacilin/tazobaktam Accord se može koristiti u liječenju djece s febrilnom neutropenijom ako se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom.
Potrebno je pridržavati se službenih smjernica o pravilnoj primjeni antibakterijskih lijekova.
Doziranje
Doza i učestalost primjene lijeka Piperacilin/tazobaktam Accord ovise o težini i mjestu infekcije i očekivanom patogenu.
Odrasli i adolescenti Infekcije
Uobičajena doza je 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama svakih 8 sati.
Kod nozokomijalne pneumonije i bakterijskih infekcija u neutropeničnih bolesnika, preporučena doza je 4 g piperacilina/0,5 g tazobaktama svakih 6 sati. Ovaj se režim može primijeniti i u bolesnika s ostalim, osobito teškim infekcijama.
U sljedećoj tablici je navedena učestalost liječenja i preporučena doza za odrasle i adolescente, prema indikaciji ili stanju:
| Učestalost liječenja | piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g |
| Svakih 6 sati | Teška pneumonija |
| Odrasli bolesnici s neutropeničnomvrućicom, ako se sumnja na bakterijsku infekciju | |
| Svakih 8 sati | Komplicirane infekcije mokraćnog sustava(uključujući pijelonefritis) |
| Komplicirane infekcije trbušne šupljine | |
| Infekcije kože i mekih tkiva (uključujućiinfekcije dijabetičkog stopala) |
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Intravensku dozu potrebno je prilagoditi stupnju oštećenja bubrega kako je navedeno u sljedećoj tablici (svaki bolesnik mora se pažljivo nadzirati zbog mogućnosti pojave znakova toksičnosti te sukladno tomu treba prilagoditi dozu i interval primjene):
| Klirens kreatinina (ml/min) | piperacilin/tazobaktam (preporučena doza) |
| > 40 | Nije potrebna prilagodba doze |
| 20 – 40 | Najviša preporučena doza: 4 g / 0,5 g svakih 8 sati |
| < 20 | Najviša preporučena doza: 4 g / 0,5 g svakih 12 sati |
Za bolesnike na hemodijalizi, potrebno je dodatno primijeniti jednu dozu piperacilina/tazobaktama 2 g + 0,25 g, nakon svakog perioda hemodijalize, obzirom da se hemodijalizom uklanja 30%-50% piperacilina u 4 sata.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Stariji bolesnici
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili klirensom kreatinina iznad 40 ml/min.
Pedijatrijska populacija (u dobi od 2 do 12 godina)
Infekcije
U sljedećoj tablici sažeti su podaci o učestalosti primjene i dozi po tjelesnoj masi za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 do 12 godina prema indikaciji ili stanju:
| Doza prema masi i učestalost primjene | Indikacija / stanje |
| 80 mg piperacilina/10 mg tazobaktama po kg tjelesne mase / svakih 6 sati | Djeca s febrilnom neutropenijom ako sesumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom* |
| 100 mg piperacilina/12,5 mg tazobaktama po kg tjelesne mase / svakih 8 sati | Komplicirane infekcije trbušne šupljine* |
* Ne smije se prekoračiti 4 g / 0,5 g po dozi tijekom 30 minuta.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Intravensku dozu potrebno je prilagoditi stupnju oštećenja bubrega kako je navedeno u sljedećoj tablici (svaki bolesnik mora se pažljivo nadzirati zbog mogućnosti pojave znakova toksičnosti te sukladno tomu treba prilagoditi dozu i interval primjene):
| Klirens kreatinina (ml/min) | piperacilin/tazobaktam (preporučena doza) |
| > 50 | Nije potrebna prilagodba doze |
| < 50 | 70 mg piperacilina/8,75 mg tazobaktama po kg tjelesne mase/svakih 8 sati |
Za djecu na hemodijalizi, potrebno je dodatno primijeniti jednu dozu od 40 mg piperacilina/ 5 mg tazobaktama/kg nakon svakog perioda dijalize.
Primjena u djece mlađe od 2 godine
Nije utvrđena sigurnost i djelotvornost lijeka Piperacilin/tazobaktam Accord u djece u dobi 0-2 godine.
Nisu dostupni podaci iz kontroliranih kliničkih ispitivanja. Trajanje liječenja
Uobičajeno trajanje liječenja za većinu indikacija u rasponu je od 5 do 14 dana. Međutim, trajanje liječenja ovisi o težini infekcije, patogenu ili patogenima i kliničkom i bakteriološkom napretku bolesnika.
Način primjene
Piperacilin/tazobaktam Accord se primjenjuje intravenskom infuzijom (tijekom 30 minuta). Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatne tvari, neki drugi penicilinski antibiotik ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Akutne teške alergijske reakcije na bilo koje beta-laktame (npr. cefalosporine, monobaktame ili karbapeneme) u anamnezi.
Pri izboru piperacilina/tazobaktama za liječenje pojedinog bolesnika potrebno je uzeti u obzir prikladnost korištenja polu-sintetskih penicilina širokog spektra na osnovu čimbenika kao što su težina infekcije i prevalencija rezistencije na druge prikladne antibiotike.
Prije započinjanja liječenja lijekom Piperacilin/tazobaktam Accord potrebno je pažljivo preispitati prethodne reakcije preosjetljivosti na peniciline, druge beta-laktame (npr. cefalosporine, monobaktame ili karbapeneme) i druge alergene. Ozbiljne i ponekad po život opasne reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije [uključujući šok]) zabilježene su u bolesnika koji su primali peniciline, uključujući piperacilin/tazobaktam. Ove reakcije češće se javljaju u osoba s anamnezom preosjetljivosti na brojne druge alergene. Ozbiljne reakcije preosjetljivosti zahtijevaju prekid primjene antibiotika i prema potrebi primjenu adrenalina i drugih hitnih mjera.
Piperacilin/tazobaktam Accord može izazvati teške kožne nuspojave poput Stevens- Johnsonovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize, reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima te akutne generalizirane egzantematozne pustule (vidjeti dio 4.8). U slučaju pojave kožnog osipa, bolesnika treba pomno nadzirati te prekinuti primjenu lijeka Piperacilin/tazobaktam Accord ako lezije progrediraju.
Pseudomembranozni kolitis uzrokovan antibioticima može se očitovati teškim ustrajnim proljevima koji mogu biti opasni po život. Nastup simptoma pseudomembranoznog kolitisa može se javiti za vrijeme ili nakon liječenja antibioticima. U tim slučajevima treba prekinuti primjenu lijeka Piperacilin/tazobaktam Accord.
Liječenje lijekom Piperacilin/tazobaktam Accord može rezultirati pojavom rezistentnih mikroorganizama koji mogu izazvati super-infekcije.
U nekih bolesnika liječenih beta-laktamskim antibioticima javilo se krvarenje. U nekim su slučajevima te reakcije bile povezane s poremećajima koagulacijskih testova, npr. s vremenom zgrušavanja, agregacijom trombocita i protrombinskim vremenom, te se javljaju češće u bolesnika sa zatajenjem bubrega. Javi li se krvarenje, primjena antibiotika mora se prekinuti i započeti odgovarajuće liječenje.
Mogu se javiti leukopenija i neutropenija, osobito pri dugotrajnom liječenju. Stoga je pri dugotrajnom liječenju potrebna redovita procjena hematopoetske funkcije.
Kao i pri primjeni ostalih penicilina, pri primjeni viših doza u bolesnika se mogu javiti neurološke komplikacije u obliku konvulzija (napadaja), osobito u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.8).
U bolesnika s malim rezervama kalija ili u onih koji istodobno primaju lijekove koji snižavaju razinu kalija, može se javiti hipokalemija. U tih bolesnika preporuča se povremeno provjeravati razine elektrolita.
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog potencijalne nefrotoksičnosti (vidjeti dio 4.2).
U sekundarnoj analizi korišteni su podaci iz velikog multicentričnog, randomiziranog, kontroliranog ispitivanja gdje je ispitivana brzina glomerularne filtracije (GFR) nakon primjene antibiotika koji se često primjenjuju u bolesnika u kritičnom stanju, primjena piperacilina/tazobaktama je bila povezana sa sporijom brzinom reverzibilnog poboljšanja GFR-a u usporedbi s drugim antibioticima. Ova sekundarna analiza je dovela do zaključka da je piperacilin/tazobaktam bio uzrok zakašnjelog oporavka bubrežne funkcije u ovih bolesnika.
Istovremena primjena piperacilin/tazobaktama i vankomicina može biti povezana s povećanom učestalošću akutnog oštećenja bubrega (vidjeti dio 4.5).
Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)
U bolesnika liječenih piperacilinom/tazobaktamom prijavljeni su slučajevi HLH-a, često nakon liječenja u trajanju duljem od 10 dana. HLH je sindrom patološke aktivacije imunološkog sustava koji je opasan po život i koji karakteriziraju klinički znakovi i simptomi prekomjerne sistemske upale (npr. vrućica, hepatosplenomegalija, hipertrigliceridemija, hipofibrinogenemija, visoke razine feritina u serumu, citopenije i hemofagocitoza). U bolesnika kod kojeg se jave rani znakovi patološke aktivacije imunološkog sustava treba odmah procijeniti na HLH. Ako se dijagnosticira HLH, treba prekinuti terapiju piperacilinom/tazobaktamom.
Ovaj lijek sadrži 216 mg natrija po bočici, što odgovara 10,8% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
O tome treba voditi računa u bolesnika koji su na dijeti s ograničenim unosom natrija.
Ne-depolarizirajući mišićni relaksansi
Pri istovremenoj primjeni s vekuronijem, piperacilin je utjecao na produljenje neuromuskularne blokade vekuronija. Zbog sličnog mehanizma djelovanja, u prisustvu piperacilina, može se očekivati produljenje neuromuskularne blokade bilo kojeg ne- depolarizirajućeg mišićnog relaksansa.
Antikoagulansi
Tijekom istovremene primjene heparina, oralnih antikoagulansa i drugih tvari koje mogu utjecati na sustav koagulacije krvi uključujući i funkciju trombocita, potreban je redoviti nadzor i češće provođenje koagulacijskih testova.
Metotreksat
Piperacilin može smanjiti izlučivanje metotreksata, stoga je potrebno pratiti razinu metotreksata u serumu, kako bi se izbjegla toksičnost.
Probenecid
Kao i s drugim penicilinima, istovremena primjena probenecida i piperacilina/tazobaktama uzrokuje produljeno poluvrijeme eliminacije i smanjenje bubrežnog klirensa piperacilina i tazobaktama. Međutim, vršne koncentracije obje tvari u plazmi su nepromijenjene.
Aminoglikozidi
Piperacilin, sam ili u kombinaciji s tazobaktamom, značajno ne mijenja farmakokinetiku tobramicina u osoba s normalnom funkcijom bubrega ili s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakokinetika piperacilina, tazobaktama i M1 metabolita nije se značajno promijenila nakon primjene tobramicina.
Inaktivacija tobramicina i gentamicina izazvana piperacilinom dokazana je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Za informacije koje se odnose na primjenu piperacilina/tazobaktama s aminoglikozidima, vidjeti dio 6.2 i 6.6.
Vankomicin
Ispitivanja su pokazala povećanu učestalost razvoja akutnog oštećenja bubrega u bolesnika koji su istovremeno primali piperacilin/tazobaktam i vankomicin u usporedbi sa samim vankomicinom (vidjeti dio 4.4). Neka od ovih ispitivanja su pokazala da interakcija ovisi o dozi vankomicina.
Nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije između piperacilina/tazobaktama i vankomicina.
Utjecaj na laboratorijske nalaze
Kao i kod drugih penicilina, neenzimatske metode određivanja glukoze u urinu mogu dati lažno pozitivan rezultat. Stoga je za vrijeme terapije lijekom Piperacilin/tazobaktam Accord glukozu u urinu potrebno određivati enzimatski.
Razne kemijske metode za određivanje proteina u urinu mogu dati lažno pozitivan rezultat. Nije zabilježen utjecaj na određivanje proteina testnom trakicom.
Direktni Coombsov test može biti pozitivan.
Kod primjene Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testa u bolesnika koji primaju Piperacilin/tazobaktam Accord, može doći do lažno pozitivnih rezultata. Kod primjene Bio- Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testa opisane su križne reakcije između polisaharida koji ne potječu od vrsta Aspergillus i polifuranoze.
Stoga je pozitivne nalaze u bolesnika koji primaju Piperacilin/tazobaktam Accord potrebno još jednom potvrditi drugim dijagnostičkim metodama.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka Piperacilin/tazobaktam Accord u trudnica ograničeni.
Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost, ali nema dokaza o teratogenosti pri primjeni doza koje su toksične za majku (vidjeti dio 5.3).
Piperacilin i tazobaktam prolaze kroz placentu pa ih se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako je to jasno indicirano, tj. samo ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika za trudnicu i fetus.
Dojenje
Piperacilin se u malim količinama izlučuje u majčino mlijeko. Nisu provedena ispitivanja koncentracija tazobaktama u majčinom mlijeku. Dojilje je dopušteno liječiti samo ako je očekivana korist veća od mogućeg rizika za majku i dijete.
Plodnost
Ispitivanje plodnosti u štakora nije pokazalo učinke na plodnost i parenje nakon intraperitonealne primjene tazobaktama ili kombinacije piperacilin/tazobaktam (vidjeti dio 5.3).
Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Najčešće prijavljena nuspojava je proljev (javlja se u 1 na 10 bolesnika).
Neke od najozbiljnijih nuspojava, pseudomembranozni kolitis i toksična epidermalna nekroliza, javljaju se u 1 do 10 na 10 000 bolesnika. Učestalost pancitopenije, anafilaktičkog šoka i Stevens-Johnsonovog sindroma nije moguće procijeniti na temelju trenutno dostupnih podataka.
U sljedećoj tablici nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i MedDRA- inom nazivlju. Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često(> 1/10) | Često(> 1/100 i< 1/10) | Manje često(> 1/1000 i< 1/100) | Rijetko(> 1/10 000 i< 1/1000) | Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti izdostupnih podataka) |
| Infekcije i infestacije | kandidijaza* | pseudomem-branozni kolitis | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | trombocito- penija, anemija* | leukopenija | agranulocitoza | pancitopenij a*, neutropenija, hemolitička anemija*, trombocitoza*, eozinofilija* | |
| Poremećaji | anafilaktoidn |
| imunološkog sustava | a reakcija*, anafilaktička reakcija*, anafilaktoidn i šok*, anafilaktički šok*,preosjetljivo st* | ||||
| Poremećaji metabolizma iprehrane | hipokalemija | ||||
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica | delirij* | |||
| Poremećajiživčanog sustava | glavobolja | napadaji* | |||
| Krvožilni poremećaji | hipotenzija, flebitis, tromboflebitis,valovi vrućine | ||||
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | epistaksa | eozinofilna pneumonija | |||
| Poremećaji probavnog sustava | proljev | bol u trbuhu, povraćanje, mučnina, zatvor,dispepsija | stomatitis | ||
| Poremećaji jetre i žuči | hepatitis*,žutica | ||||
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | osip, svrbež | erythema multiforme*, urtikarija, makulopapulo- zni osip* | toksična epidermalna nekroliza* | Stevens- Johnsonov sindrom*, eksfolijativni dermatitis, reakcija na lijek s eozinofilijo m i sistemskim simptomima (DRESS)*,akutna generaliziran a egzantemato zna pustoloza (AGEP)*,bulozni dermatitis, |
| purpura | |||||
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnogtkiva | artralgija, mialgija | ||||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | zatajenje bubrega, tubulointersti-cijski nefritis* | ||||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | pireksija, reakcija na mjestu primjeneinjekcije | zimica | |||
| Pretrage | povišena razina alanin aminotrans- feraze, povišena razina aspartat aminotrans- feraze, smanjene vrijednosti ukupnih proteina u krvi, smanjene vrijednosti albumina u krvi, pozitivni direktni Coombsov test, povišena razina kreatinina u krvi, povišena razina alkalne fosfataze u krvi, povišena razina ureje u krvi, produljeno aktivirano parcijalnotromboplas- | snižena razina glukoze u krvi, povišena razina bilirubina u krvi, produljeno protrombinsko vrijeme | produljeno vrijeme krvarenja, povišena razina gama- glutamiltrans-feraze |
| tinskovrijeme |
* Nuspojava zabilježena nakon stavljanja lijeka u promet
Liječenje piperacilinom povezano je s povećanom incidencijom vrućice i osipa u bolesnika s cističnom fibrozom.
Nuspojave beta-laktamskih antibiotika
Beta-laktamski antibiotici, uključujući piperacilin/tazobaktam, mogu dovesti do pojave encefalopatije i konvulzija (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Zabilježeni su slučajevi predoziranja s piperacilinom/tazobaktamom nakon stavljanja lijeka u promet. Većina opisanih slučajeva, uključujući mučninu, povraćanje i proljev, odnosila se na nuspojave koje su prijavljene i pri primjeni lijeka u uobičajenim preporučenim dozama. U bolesnika se može javiti pojačana neuromuskularna podražljivost ili konvulzije ako se lijek intravenski primjenjuje u dozama većim od preporučenih (osobito u bolesnika sa zatajenjem funkcije bubrega).
Liječenje
U slučaju predoziranja liječenje piperacilinom/tazobaktamom treba prekinuti. Nije poznat specifični antidot.
Liječenje treba biti suportivno i simptomatsko s obzirom na kliničku sliku bolesnika.
Prekomjerne koncentracije piperacilina ili tazobaktama u serumu se mogu smanjiti hemodijalizom (vidjeti dio 4.4).
Farmakološka svojstva - Piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g
Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu; kombinacije penicilina uključujući inhibitore beta-laktamaza;
ATK oznaka: J01CR05 Mehanizam djelovanja
Piperacilin je polusintetski penicilin širokog spektra s baktericidnim djelovanjem koje se zasniva na inhibiciji sinteze stanične stjenke i septuma.
Tazobaktam, koji je srodan penicilinima po beta-laktamskoj strukturi, inhibitor je brojnih beta-laktamaza, koje su česti uzrok rezistencije na peniciline i cefalosporine, ali ne inhibira AmpC enzime ili metalo beta-laktamaze. Tazobaktam proširuje antibiotski spektar piperacilina na brojne bakterije koje su stvarajući beta-laktamaze stekle rezistenciju na sam piperacilin.
Farmakokinetičko/farmakodinamički odnos
Vrijeme iznad minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIK) smatra se najvažnijom farmakodinamičkom odrednicom učinkovitosti piperacilina.
Mehanizam rezistencije
Dva su glavna mehanizma rezistencije na piperacilin/tazobaktam:
-
Inaktivacija piperacilinske komponente beta-laktamazama koje nisu inhibirane tazobaktamom: beta-laktamaze u molekularnom razredu B,C i D.
-
Promjena penicilin vezujućih proteina (engl. penicillin binding proteins, PBP), što uzrokuje smanjenje afiniteta piperacilina za molekulski cilj u bakterijama.
Nadalje, promjena propusnosti membrane bakterija, kao i ekspresija efluks-pumpe, može uzrokovati ili doprinijeti rezistenciji na piperacilin/tazobaktam, osobito kod Gram-negativnih bakterija.
Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti
Interpretacijske kriterije za ispitivanje osjetljivosti za MIK (minimalnu inhibitornu koncentraciju) utvrdio je Europski odbor za ispitivanje osjetljivosti na antimikrobna sredstva (EUCAST) za Piperacilin/tazobaktam, a navedeni su ovdje:
<https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx>
Osjetljivost
Prevalencija stečene rezistencije za odabrane sojeve može se razlikovati geografski i vremenski te je poželjno imati lokalne podatke o rezistenciji, osobito kod liječenja teških infekcija. Po potrebi treba potražiti savjet stručnjaka kad je lokalna prevalencija rezistencije takva da je upitna korisnost primjene određenog lijeka u nekim tipovima infekcija.
| Grupiranje značajnih sojeva prema osjetljivosti na piperacilin/tazobaktam |
| UOBIČAJENO OSJETLJIVI SOJEVI |
| Gram-pozitivni aerobiEnterococcus faecalis (samo izolati osjetljivi na ampicilin ili penicilin)Listeria monocytogenesStaphylococcus aureus (samo izolati osjetljivi na meticilin)Sojevi Staphylococcus, koagulaza negativni (samo izolati osjetljivi na meticilin)Streptococcus agalactiae (streptokoki skupine B)†Streptococcus pyogenes (streptokoki skupine A)† |
| Gram-negativni aerobiCitrobacter koseri Haemophilus influenzaeMoraxella catarrhalis Proteus mirabilis |
| Gram-pozitivni anaerobiSojevi ClostridiumSojevi EubacteriumAnaerobni gram-pozitivni koki†† |
| Gram-negativni anaerobiSkupina Bacteroides fragilis Sojevi Fusobacterium Sojevi PorphyromonasSojevi Prevotella |
| SOJEVI KOD KOJIH STEČENA REZISTENCIJA MOŽE PREDSTAVLJATI PROBLEM |
| Gram-pozitivni aerobiEnterococcus faecium Streptococcus pneumoniae† Skupina Streptococcus viridans†Gram-negativni aerobiAcinetobacter baumannii Citrobacter freundii Sojevi Enterobacter Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgarisSojevi Providencia Pseudomonas aeruginosaSojevi Serratia |
| INHERENTNO REZISTENTNI ORGANIZMI |
| Gram-pozitivni aerobiCorynebacterium jeikeiumGram-negativni aerobiBurkholderia cepacia Sojevi Legionella Ochrobactrum anthropiStenotrophomonas maltophiliaOstali mikroorganizmiChlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae |
| † Streptokoki nisu bakterije koje proizvode β-laktamazu; kod ovih organizama rezistencija je rezultat promjena na proteinima koji vežu penicilin (engl. penicillin-binding proteins, PBP), stoga su osjetljivi izolati isključivo osjetljivi na piperacilin. Kod S. pyogenes nije zabilježena rezistencija na penicilin.†† Uključujući sojeve Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus i Peptostreptococcus. |
Ispitivanje Merino (infekcije krvotoka uzrokovane bakterijama koje proizvode ESBL) U prospektivnom randomiziranom kliničkom ispitivanju s paralelnim skupinama za procjenu neinferiornosti, definitivno (tj. na temelju osjetljivosti potvrđene in vitro) liječenje piperacilinom/tazobaktamom, u usporedbi s meropenemom, nije rezultiralo neinferiornim 30- dnevnim mortalitetom u odraslih bolesnika s infekcijama krvotoka uzrokovanih bakterijom E. coli ili K. pneumonia neosjetljivim na ceftriakson.
Ukupno 23 od 187 bolesnika (12,3%) randomiziranih da primaju piperacilin/tazobaktam ostvarilo je primarni ishod mortaliteta nakon 30 dana u usporedbi sa 7 od 191 bolesnika (3,7%) randomiziranih da primaju meropenem (razlika u riziku, 8,6% [jednostrani 97,5% CI
− ∞ do 14,5%]; P = 0,90 za neinferiornost). Razlika nije zadovoljila marginu neinferiornosti od 5%.
Učinci su bili dosljedni u analizi populacije po protokolu, pri čemu je 18 od 170 bolesnika (10,6%) postiglo primarni ishod u skupini koja je primala piperacilin/tazobaktam u usporedbi sa 7 od 186 (3,8%) u skupini koja je primala meropenem (razlika u riziku, 6,8% [jednostrani 97,5% CI - ∞ do 12,8%]; P = 0,76 za neinferiornost).
Klinička i mikrobiološka rezolucija (sekundarni ishodi) do 4. dana dogodila se u 121 od 177 bolesnika (68,4%) u skupini koja je primala piperacilin/tazobaktam u usporedbi s 138 od 185 (74,6%) bolesnika randomiziranih da primaju meropenem (razlika u riziku, 6,2% [95% CI − 15,5 do 3,1%]; P = 0,19). Za sekundarne ishode statistički testovi bili su dvostrani, uz
P < 0,05 koji se smatra značajnim. U ovom ispitivanju utvrđeno je postojanje neravnoteže u mortalitetu između ispitivanih skupina. Pretpostavlja se da su smrtni slučajevi u skupini koja je primala piperacilin/tazobaktam bili povezani s osnovnim bolestima, a ne s istodobnom infekcijom.
Apsorpcija
Vršne koncentracije nakon intravenske infuzije piperacilina/tazobaktama 4 g/0,5 g primijenjene tijekom 30 minuta su 298 μg/ml piperacilina i 34 μg/ml tazobaktama.
Distribucija
I piperacilin i tazobaktam vezani su oko 30% na proteine plazme. Vezivanje piperacilina ili tazobaktama na proteine neovisno je o prisutnosti drugih tvari. Vezivanje metabolita tazobaktama je zanemarivo.
Piperacilin i tazobaktam dobro se raspodjeljuju u tkiva i tjelesne tekućine, uključujući sluznicu crijeva, žučni mjehur, pluća, žuč i kosti. Srednje koncentracije u tkivima iznose između 50 do 100% onih u plazmi. Distribucija piperacilina i tazobaktama u cerebralnoj tekućini u bolesnika s upalno nepromijenjenim moždanim ovojnicama je zanemariva, kao i kod drugih penicilina.
Biotransformacija
Piperacilin se metabolizira u mikrobiološki slabo aktivan dezetil-metabolit. Tazobaktam se metabolizira u jedan metabolit koji je mikrobiološki inaktivan.
Eliminacija
Piperacilin i tazobaktam izlučuju se glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom putem bubrega.
Oko 68% primijenjene doze piperacilina brzo se izlučuje u nepromijenjenom obliku u urinu. Tazobaktam i njegov metabolit izlučuju se uglavnom putem bubrega, pri čemu se 80% primijenjene doze izlučuje u nepromijenjenom obliku, a ostatak u obliku metabolita. Piperacilin, tazobaktam i dezetil-piperacilin se također izlučuju putem žuči.
Poluvrijeme eliminacije iz plazme zdravih dobrovoljaca je od 0,7 do 1,2 sata nakon primjene jednokratne ili višekratnih doza neovisno o dozi ili trajanju infuzije. Poluvrijeme eliminacije i piperacilina i tazobaktama povećava se sa smanjenjem bubrežnog klirensa.
Nema značajnijih promjena u farmakokinetici piperacilina prilikom istodobne primjene s tazobaktamom. Smatra se da piperacilin neznatno smanjuje klirens tazobaktama.
Posebne populacije
Poluvrijeme eliminacije u bolesnika s cirozom jetre produljuje se za oko 25% za piperacilin, odnosno 18% za tazobaktam u odnosu na zdrave osobe.
Poluvrijeme eliminacije piperacilina i tazobaktama raste sa smanjenjem vrijednosti klirensa kreatinina. Kod osoba s klirensom kreatinina manjim od 20 ml/min, vrijeme polueliminacije piperacilina se udvostručuje, dok je poluvrijeme eliminacije tazobaktama četiri puta duže u usporedbi s osobama s normalnom funkcijom bubrega.
Hemodijalizom se uklanja od 30% do 50% jedne doze piperacilina/tazobaktama te daljnjih 5% doze tazobaktama u obliku metabolita. Peritonejskom dijalizom uklanja se oko 6% doze piperacilina i oko 21% doze tazobaktama, od čega do 18% u obliku metabolita tazobaktama.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetičkom analizom populacije u dobi od 9 mjeseci do 12 godina, procijenjeni klirens bio je usporediv s onim u odraslih osoba, sa srednjom vrijednosti 5,64 (0,34) ml/min/kg. Procijenjeni klirens piperacilina je 80% od te vrijednosti za pedijatrijske bolesnike u dobi od 2 do 9 mjeseci. Srednji volumen distribucije je 0,243 (0,011) l/kg te je neovisan o dobi.
Stariji bolesnici
Srednje poluvrijeme eliminacije u starijih bolesnika za piperacilin je 32% dulje, a za tazobaktam 55% dulje, u odnosu na mlađe osobe. Ove razlike se mogu pripisati promjenama u klirensu kreatinina povezanim sa životnom dobi.
Rasa
Nije uočena razlika u farmakokinetici između zdravih dobrovoljaca azijskog podrijetla (N=9) i pripadnika bijele rase (N=9), koji su primili jednokratnu dozu od 4 g/0,5 g.
