Imunea 75 mg filmom obložene tablete

Imunea se primjenjuje kao imunosupresivni antimetabolit ili u monoterapiji ili, što je češće, u kombinaciji s drugim lijekovima (obično kortikosteroidima) i postupcima koji utječu na imuni

odgovor organizma. Učinak liječenja možda će biti primjetan tek nakon više tjedana ili mjeseci i može uključivati smanjivanje potrebe za kortikosteroidima, što rezultira manjom toksičnošću povezanom s uporabom visokih doza i dugotrajnom primjenom kortikosteroida.

Imunea je, u kombinaciji s kortikosteroidima i/ili drugim imunosupresivnim lijekovima i

postupcima, indiciran za poboljšanje preživljenja transplantiranih organa, kao što su bubreg, srce i jetra. Također smanjuje potrebu za primjenom kortikosteroida u primatelja bubrežnog presatka.

Imunea je indicirana za liječenje umjerene do teške upalne bolesti crijeva (Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis) u bolesnika kojima je potrebna terapija kortikosteroidima, bolesnika koji ne podnose terapiju kortikosteroidima ili bolesnika čija je bolest otporna na druge standardne terapije prve linije.

Imunea se s povoljnim kliničkim učinkom primjenjuje u monoterapiji ili, što je češće, u

kombinaciji s kortikosteroidima i/ili drugim lijekovima i postupcima (što može uključivati smanjenje doze ili prestanak primjene kortikosteroida) u nekih bolesnika sa sljedećim bolestima:

• teškim reumatoidnim artritisom

• sistemskim eritematoznim lupusom

• dermatomiozitisom i polimiozitisom

• autoimunim kroničnim aktivnim hepatitisom

• vulgarnim pemfigusom

• nodoznim poliarteritisom

• autoimunom hemolitičkom anemijom

• kroničnom refraktornom idiopatskom trombocitopeničnom purpurom

Doziranje

Kada peroralna primjena lijeka nije praktična, može se primijeniti injekcija azatioprina, ali isključivo intravenskim putem. Međutim, ovaj put primjene treba prekinuti čim bolesnik opet bude mogao podnositi peroralnu terapiju.

Imuneu treba primijeniti najmanje 1 sat prije ili 3 sata poslije uzimanja hrane ili mlijeka (vidjeti dio 5.2. „Apsorpcija“).

Smjernice o kliničkom iskustvu u pojedinim stanjima potražite u specijalističkoj medicinskoj literaturi.

Populacije:

• Odrasli

  Transplantacije:

  Ovisno o režimu imunosupresivnog liječenja, prvog dana liječenja se peroralnim ili intravenskim putem može primijeniti doza od najviše 5 mg/kg tjelesne težine na dan.

  Doza održavanja mora se kretati u rasponu od 1 do 4mg/kg tjelesne težine na dan i mora se prilagoditi kliničkim potrebama i hematološkoj podnošljivosti.

  Dokazi upućuju na to da bi zbog rizika od odbacivanja presatka liječenje azatioprinom trebalo nastaviti na neodređeno vrijeme, čak i ako su potrebne samo male doze lijeka.

  Druge indikacije:

  Početna doza u načelu iznosi 1-3 mg/kg tjelesne težine na dan te se unutar tog raspona prilagođava sukladno kliničkom odgovoru (koji ne mora biti vidljiv tjednima ili mjesecima) i hematološkoj podnošljivosti.

  Kada se postigne terapijski učinak, treba razmotriti smanjenje doze održavanja na najnižu razinu kojom se odgovor može održavati. Ako se bolesnikovo stanje nimalo ne popravi nakon 3 mjeseca liječenja, treba razmotriti prekid liječenja azatioprinom. Međutim, u bolesnika s upalnom bolešću

  crijeva treba razmotriti liječenje u trajanju od najmanje 12 mjeseci, a odgovor na liječenje možda će biti klinički primjetan tek nakon tri ili četiri mjeseca liječenja.

  Potrebna doza održavanja može varirati u rasponu od manje od 1 mg/kg tjelesne težine na dan do 3 mg/kg tjelesne težine na dan, ovisno o bolesti koja se liječi i odgovoru pojedinog bolesnika, koji uključuje i hematološku podnošljivost.

• Pedijatrijska populacija

  U bolesnika sa zatajenjem bubrega i/ili jetre, treba primjeniti najniže učinkovite doze (vidjeti dio 4.4.). Transplantacije:

  Vidjeti „Doziranje i način primjene: – Odrasli – Transplantacije“.

  Druge indikacije:

  Vidjeti „Doziranje i način primjene – Odrasli – Druge indikacije“.

• Djeca prekomjerne tjelesne težine

  Djeci za koju se smatra da imaju prekomjernu tjelesnu težinu možda će biti potrebne više doze unutar preporučenog raspona doza, pa se preporučuje pomno praćenje odgovora na liječenje (vidjeti dio 5.2.

  „Posebne populacije“).

• Starije osobe

  Malobrojni su podaci o primjeni azatioprina u starijih bolesnika. Iako dostupni podaci ne upućuju na veću učestalost nuspojava među starijim bolesnicima u odnosu na ostale bolesnike liječene

  azatioprinom, preporučuje se pratiti bubrežnu i jetrenu funkciju te razmotriti smanjenje doze u slučaju oštećenja (vidjeti dio „Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre“).

• Oštećenje funkcije bubrega

  U bolesnika sa zatajivanjem bubrežne funkcije, potrebno je razmotriti smanjenje doze (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

• Oštećenje funkcije jetre

  U bolesnika sa zatajivanjem jetrene funkcije treba razmotriti smanjenje doze (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

• Interakcije s drugim lijekovima

  Kada se uzima istodobno s inhibitorima ksantin oksidaze kao što je alopurinol, smije se primijeniti samo 25% uobičajene doze azatioprina jer alopurinol smanjuje brzinu katabolizma azatioprina (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

• Bolesnici sa nedostatkom TPMT-a

  Bolesnici s nasljednim nedostatkom ili izostankom aktivnosti tiopurin-S-metil-transferaze (TPMT) imaju povećan rizik od teške toksičnosti povezane s azatioprinom kada se on primjenjuje u

  uobičajenim dozama pa je u tih bolesnika općenito potrebno značajno smanjiti dozu. Nije utvrđena optimalna početna doza za bolesnike s homozigotnim nedostatkom (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

  Većina bolesnika s heterozigotnim nedostatkom TPMT može podnijeti preporučene doze azatioprina, ali u nekih može biti potrebno smanjenje doze. Genotipski i fenotipski TPMT testovi su dostupni (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).

• Bolesnici s varijantom NUDT15

  Kod pacijenata s naslijeđenim mutiranim NUDT15 genom postoji povećan rizik od teške toksičnosti azatioprina (vidjeti dio 4.4.). Kod ovih pacijenata je općenito potrebno smanjiti dozu, posebno kod pacijenata koji su homozigoti za varijantu NUDT15 (videti 4.4.). Stoga se prije početka liječenja

  azatioprinom može razmotriti genotipizacija za određivanje varijanti NUDT15. U svakom slučaju potrebno je pažljivo praćenje krvne slike.

Imunea je kontraindicirana u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na azatioprin ili neki drugi sastojak ovoga lijeka. Preosjetljivost na 6-merkaptopurin (6-MP) trebala bi liječnika koji propisuje lijek upozoriti na moguću preosjetljivost na azatioprin.

Liječenje lijekom Imunea se ne smije započinjati u bolesnica koje bi mogle biti trudne ili planiraju trudnoću u skorije vrijeme bez prethodne pažljive procjene koristi i rizika za bolesnice (vidjeti 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi i 4.6. Trudnoća i dojenje).

Imunizacija živim cjepivima može dovesti do infekcija kod imunokompromitiranih pacijenata. Stoga se preporučuje da bolesnici ne primaju nikakvo živo cjepivo najmanje 3 mjeseca nakon završetka liječenja azatioprinom (vidjeti dio 4.5.).

Ne preporučuje se istodobna primjena ribavirina i azatioprina. Ribavirin može oslabiti učinak azatioprina i povećati toksičnost azatioprina (vidjeti dio 4.5.).

Praćenje

Primjena azatioprina može biti opasna. Lijek treba propisati samo ako se bolesnika može na odgovarajući način pratiti tijekom čitavog liječenja kako bi se uočila moguća pojava toksičnih učinaka. Potrebno je osobito pažljivo pratiti hematološki odgovor i smanjiti dozu održavanja na najmanju dozu kojom se postiže klinički odgovor.

Preporučuje se tijekom prvih 8 tjedana liječenja pratiti kompletnu krvnu sliku, uključujući trombocite, jednom tjedno ili čak i češće ako se primjenjuju visoke doze lijeka ili ako se lijek daje bolesnicima s teškim bubrežnim i/ili jetrenim oštećenjem. Kasnije se učestalost praćenja kompletne krvne slike može smanjiti, ali se ipak preporučuje napraviti kompletnu krvnu sliku jednom mjesečno ili barem u

intervalima ne dužima od 3 mjeseca. Kod prvih znakova prekomjernog smanjenja broja krvnih stanica liječenje se mora odmah privremeno prekinuti jer broj leukocita i trombocita može nastaviti padati i nakon prekida liječenja. Bolesnike koji uzimaju azatioprin je potrebno uputiti da se odmah jave

liječniku na prvi znak infekcije, neočekivane pojave modrica ili krvarenja ili drugih pokazatelja depresije koštane srži.

Supresija koštane srži je reverzibilna ako se primjena azatioprina obustavi na vrijeme. Azatioprin je hepatotoksičan, pa za vrijeme liječenja treba rutinski pratiti nalaze testova funkcije jetre. Češće

praćenje može se preporučiti u bolesnika s već postojećom bolešću jetre ili onih koji primaju neku drugu potencijalno hepatotoksičnu terapiju. Prijavljeni su slučajevi portalne hipertenzije koja nije uzrokovana cirozom/portosinusoidalne vaskularne bolesti. Rani klinički znakovi obuhvaćaju abnormalne vrijednosti jetrenih enzima, blagu žuticu, trombocitopeniju i splenomegaliju (vidjeti dio 4.8.). Bolesnika je potrebno upoznati sa simptomima oštećenja jetre i savjetovati da se odmah obrati svom liječniku ako se ti simptomi pojave.

Tiopurin-Smetiltransferaza (TPMT)

Osobe s nasljednim nedostatkom enzima tiopurin-metiltransferaze (TPMT) mogu biti osobito osjetljive na mijelosupresivno djelovanje azatioprina i sklone brzom razvoju depresije koštane srži nakon početka liječenja azatioprinom. Istodobna primjena drugih lijekova koji inhibiraju TPMT, poput olsalazina, mesalazina ili sulfasalazina, može pogoršati taj problem. Isto tako, u bolesnika koji primaju 6-merkaptopurin (aktivni metabolit azatioprina) u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima prijavljena je moguća povezanost između smanjene aktivnosti TPMT-a te sekundarnih leukemija i mijelodisplazije (vidjeti dio 4.8.). Neki laboratoriji nude testiranje na nedostatak TPMT-a, no nije se pokazalo da se tim pretragama mogu utvrditi svi bolesnici u kojih postoji rizik od teške toksičnosti.

Stoga je i dalje neophodno pomno pratiti krvnu sliku.

Bolesnici sa varijantom NUDT15

Bolesnici s naslijeđenim mutiranim genom NUDT15 pod povećanim su rizikom od teške toksičnosti azatioprina, kao što su rana leukopenija i alopecija, od uobičajenih doza tiopurina. Njima je

općenito potrebno smanjiti dozu, osobito onima koji su homozigoti za varijantu NUDT15 (vidjeti 4.2.).

Učestalost NUDT15 c.415C>T ima etničku varijabilnost od otprilike 10 % u istočnih Azijata, 4 % u Latinoamerikanaca, 0,2 % u Europljana i 0 % u Afrikanaca. U svakom slučaju, potrebno je pomno praćenje krvne slike.

Preosjetljivost

Bolesnicima kod kojih postoji sumnja da su prethodno pokazali reakciju preosjetljivosti na 6-

merkaptopurin ne smije se preporučiti primjena njegovog prolijeka azatioprina i obrnuto, osim ako je alergološkim testovima potvrđeno da je bolesnik preosjetljiv na azatioprin, a testiran je negativno na 6-merkaptopurin.

Dozu azatioprina možda će trebati smanjiti kada se ovaj lijek kombinira s drugim lijekovima čija je primarna ili sekundarna toksičnost mijelosupresija (vidjeti dio 4.5. Citostatici/mijelosupresivni lijekovi).

Oštećenje bubrežne i/ili jetrene funkcije

Potreban je oprez tijekom primjene azatioprina u bolesnika s oštećenjem bubrežne i/ili jetrene funkcije. U tih bolesnika treba razmotriti smanjenje doze i pažljivo pratiti hematološki odgovor (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).

Lesch-Nyhanov sindrom

Ograničeni podaci ukazuju na to da azatioprin nije učinkovit u pacijenata sa značajnim nedostatkom enzima hipoksantin-guanin-fosforiboziltransferaze (Lesch-Nyhanov sindrom). Stoga u tih bolesnika ne bi bilo razborito preporučiti liječenje azatioprinom, uzimajući u obzir njihov poremećaj metabolizma.

Mutagenost

Kromosomski poremećaji su dokazani i kod žena i muškaraca koji su liječeni azatioprinom. Teško je procijeniti ulogu koju je azatioprin imao u razvoju ovih promjena.

U limfocitima potomaka bolesnika liječenih azatioprinom pronađeni su kromosomski poremećaji, koji s vremenom nestaju. Osim u iznimno rijetkim slučajevima, u potomaka bolesnika liječenih

azatioprinom nije primijećen nikakav vidljiv fizički dokaz poremećaja.

Kancerogenost (vidjeti i dio 4.8.)

U bolesnika koji primaju terapiju imunosupresivima, uključujući azatioprin postoji povećani rizik od nastanka limfoproliferativnih poremećaja i drugih zloćudnih bolesti, posebice raka kože (melanomski i nemelanomski), sarkoma (Kaposijev i ne-Kaposijev) te raka vrata maternice in situ. Smatra se da je povećani rizik povezan sa stupnjem i trajanjem imunosupresije. Zabilježeno je da prekidom imunosupresije može doći do djelomične regresije limfoproliferativnog poremećaja.

Stoga je potreban oprez pri primjeni režima liječenja koji sadrži višestruke imunosupresive (uključujući tiopurine) jer bi moglo doći do limfoproliferativnih poremećaja, među kojima su

zabilježeni i neki sa smrtnim ishodom. Kombinacija višestrukih imunosupresiva koji se istodobno primjenjuju povećava rizik od limfoproliferativnih poremećaja povezanih s Epstein-Barrovim virusom (EBV).

Bolesnici koji primaju više imunosupresivnih lijekova imaju povećan rizik od prekomjerne imunosupresije pa u njih takvo liječenje valja provoditi primjenom najniže učinkovite doze.

Pokazalo se da azatioprin i dugovalna ultraljubičasta svjetlost imaju sinergijski klastogeni učinak u bolesnika koji se liječe azatioprinom zbog niza različitih poremećaja. Kao što je i uobičajeno u

bolesnika s povećanim rizikom od raka kože, treba ograničiti izlaganje suncu i ultraljubičastim zrakama, nositi zaštitnu odjeću i nanositi kremu za sunčanje s visokim zaštitnim faktorom.

Sindrom aktivacije makrofaga

Sindrom aktivacije makrofaga poznat je i po život opasan poremećaj koji se može razviti u bolesnika s autoimunim bolestima, osobito s upalnom bolesti crijeva (neodobrena indikacija) te bi mogla postojati povećana podložnost za razvoj te bolesti pri primjeni azatioprina. Ako se pojavi sindrom aktivacije makrofaga ili se na njega posumnja, potrebno je započeti procjenu i liječenje što je prije moguće te je potrebno prekinuti liječenje azatioprinom. Liječnici trebaju obratiti pozornost na simptome infekcije, kao što su one izazvane EBV-om i citomegalovirusom (CMV), jer su one poznati pokretači sindroma aktivacije makrofaga.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Primjena analoga purina, azatioprina i merkaptopurina može utjecati na metabolizam niacina i potencijalno dovesti do pomanjkanja nikotinske kiseline (pelagra). Kod primjene azatioprina prijavljeno je nekoliko slučajeva, osobito u bolesnika s upalnom bolešću crijeva (Chronova bolest, ulcerozni kolitis). Dijagnozu pelagre treba razmotriti u bolesnika s lokaliziranim pigmentiranim

osipom (dermatitisom), gastroenteritisom (proljevom) ili neurološkim deficitom, uključujući smanjenu kognitivnu funkciju (demenciju). Potreba za ocjenom omjera koristi i rizika radi prilagodbe doze ili prekida primjene ovisi od slučaja do slučaja.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

U bolesnika koji uzimaju azatioprin zabilježeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Ako bolesnici koji uzimaju azatioprin pokažu simptome koji ukazuju na PRES poput glavobolje, izmijenjenog mentalnog statusa, napadaja, hipertenzije i poremećaja vida, potrebno je napraviti dijagnostičko snimanje. Ako je dijagnosticiran PRES, savjetuje se odgovarajuća kontrola krvnog tlaka i napadaja, te hitni prekid

uzimanja azatioprina. U većine prijavljenih slučajeva simptomi su se povukli nakon prestanka uzimanja azatioprina i primjene odgovarajućeg liječenja.

Infekcija virusom varicella zoster (vidjeti dio 4.8.)

Tijekom liječenja imunosupresivnim lijekovima infekcije virusom varicella zoster (VZV; vodene kozice i herpes zoster) mogu postati teške. Stoga je neophodan oprez, osobito s obzirom na sljedeće:

Prije početka primjene imunosupresivnih lijekova, liječnik koji propisuje lijek treba provjeriti ima li bolesnik u anamnezi infekcije virusom varicella zoster. Serološko testiranje može biti korisno za utvrđivanje prethodne izloženosti ovom virusu. Bolesnici koji nisu bili izloženi virusu trebaju izbjegavati kontakt s oboljelima od vodenih kozica ili herpes zostera. Ako je bolesnik bio izložen VZV-u, moraju se poduzeti posebne mjere opreza kako bi se izbjegao razvoj vodenih kozica ili herpes zostera te se može razmotriti pasivna imunizacija varicella zoster imunoglobulinom (VZIG).

Ako je bolesnik zaražen VZV-om, treba poduzeti odgovarajuće mjere, koje mogu uključivati antivirusno liječenje i suportivne mjere.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

PML, oportunistička infekcija uzrokovana JC virusom, prijavljena je u pacijenata koji su istodobno liječeni azatioprinom i drugim imunosupresivima. Imunosupresivnu terapiju treba prekinuti kod prvih znakova ili simptoma koji upućuju na PML i potrebno je izvršiti odgovarajuću evaluaciju radi postavljanja dijagnoze (vidjeti dio 4.8.).

Inhibitori ksantin oksidaze

Ako se alopurinol, oksipurinol i/ili tiopurinol primjenjuju istovremeno s azatioprinom, doza azatioprina se mora smanjiti na jednu četvrtinu prvobitne doze (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).

Neuromuskularni blokatori

Potreban je poseban oprez ako se azatioprin primjenjuje zajedno s neuromuskularnim blokatorima kao što su atrakurij, rokuronij, cisatrakurij ili suksametonij (također poznat kao sukcinilkolin) (vidjeti

dio 4.5.). Anesteziolozi moraju provjeriti jesu li njihovi bolesnici primili azatioprin prije operacije.

Napomena o rukovanju lijekom: Azatioprin je mutagen i potencijalno kancerogen. Prilikom rukovanja ovom supstancom treba poduzeti odgovarajuće mjere predostrožnosti. Ovo se posebno odnosi na medicinsko osoblje u trudnoći (vidjeti dio 6.6.).

Imunea 50 mg filmom obložene tablete

Ako se 50 mg filmom obložena tableta treba podijeliti na pola, potrebno je izbjegavati kontakt između kože i prašine tablete ili područja lomljenja (vidjeti dijelove 4.2. i 6.6.).

Imunea 75 mg filmom obložene tablete

Filmom obložene tablete od 75 mg ne smiju se dijeliti.

Imunea 100 mg filmom obložene tablete

Ako se 100 mg filmom obložena tableta treba podijeliti na pola, potrebno je izbjegavati kontakt između kože i prašine tablete ili područja lomljenja (vidjeti dijelove 4.2. i 6.6.).

Imunea sadrži laktozu

Ovaj lijek sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkom nasljednom netolerancijom galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati Imunea

50 mg/75 mg/100 mg filmom obložene tablete.

Imunea sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Cjepiva

Imunosupresivni učinak azatioprina može dovesti do atipične i potencijalno štetne reakcije na primjenu živih cjepiva u tih bolesnika. Stoga bolesnici ne smiju primiti živa cjepiva do najmanje 3 mjeseca nakon završetka liječenja azatioprinom (vidjeti dio 4.4.).

Najvjerojatnije će odgovor na umrtvljena cjepiva biti oslabljen; takav je odgovor na cjepivo protiv hepatitisa B primijećen u bolesnika liječenih kombinacijom azatioprina i kortikosteroida.

Jedno malo kliničko ispitivanje pokazalo je da standardne terapijske doze azatioprina nemaju štetan učinak na odgovor na polivalentno pneumokokno cjepivo, što je ocijenjeno na temelju srednje

koncentracije specifičnih antikapsularnih protutijela. Učinak istodobno primijenjenih lijekova na azatioprin

Ribavirin

Ribavirin inhibira enzim inozin monofosfat dehidrogenazu (IMPDH), što dovodi do smanjenog nastanka aktivnih nukleotida 6-tiogvanina. Zabilježena je teška mijelosupresija tijekom istodobne primjene azatioprina i ribavirina. Stoga se istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.4. i 5.2.).

Citostatici/mijelosupresivni lijekovi (vidjeti dio 4.4.)

Kad god je to moguće, treba izbjegavati istodobnu primjenu citostatika ili lijekova koji mogu imati mijelosupresivni učinak kao što je penicilamin. Postoje kontradiktorna klinička izvješća o

interakcijama između azatioprina i trimetoprima/sulfametoksazola, koje su dovele do ozbiljnih hematoloških poremećaja.

Prijavljeni su slučajevi koji pokazuju da se hematološki poremećaji mogu razviti tijekom istodobne primjene azatioprina i ACE inhibitora.

Postoje navodi da cimetidin i indometacin mogu imati mijelosupresivne učinke koji se mogu pojačati istodobnom primjenom azatioprina.

Alopurinol/oksipurinol/tiopurinol i drugi inhibitori ksantinoksidaze

Aktivnost ksantin oksidaze inhibiraju alopurinol, oksipurinol i tiopurinol, što za posljedicu ima

smanjenu konverziju biološki aktivne 6-tioinozinske kiseline u biološki neaktivnu 6-tiouričnu kiselinu. Kada se alopurinol, oksipurinol i/ili tiopurinol uzimaju istodobno sa 6-merkaptopurinom ili azatioprinom, dozu 6-merkaptopurina i azatioprina treba smanjiti na 25% originalne doze (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.). U bolesnika koji su istodobno liječeni azatioprinom i alopurinolom, prijavljeni su smrtni slučajevi.

Na temelju nekliničkih podataka, drugi inhibitori ksantinoksidaze kao što je febuksostat mogu

produžiti djelovanje azatioprina, što može dovesti do pojačane supresije koštane srži. Ne preporučuje se istodobna primjena, jer podaci nisu dovoljni za određivanje odgovarajućeg smanjenja doze azatioprina.

Aminosalicilati

Postoje in vitro i in vivo dokazi da derivati aminosalicilata (npr. olsalazin, mesalazin ili sulfasalazin) inhibiraju enzim TPMT. Stoga će možda trebati tijekom istodobne primjene s derivatima aminosalicilata razmotriti niže doze azatioprina (vidjeti i dio 4.4.).

Metotreksat

Metotreksat u oralnoj dozi od 20 mg/m², povećao je AUC 6-merkaptopurina za približno 31%, a metotreksat u intravenskoj dozi od 2 odnosno 5 g/m², povećao je AUC 6-merkaptopurina za

69% odnosno 93%. Stoga pri istodobnoj primjeni s visokim dozama metotreksata dozu azatioprina treba prilagoditi tako da se održi odgovarajući broj bijelih krvnih stanica.

Neuromuskularni blokatori

Postoje kliničke indikacije da azatioprin antagonizira učinak nedepolarizirajućih miorelaksansa.

Eksperimentalni podaci potvrđuju da azatioprin prekida neuromuskularnu blokadu putem

nedepolarizirajućih miorelaksansa i pokazuju da azatioprin povećava neuromišićnu blokadu putem depolarizirajućih miorelaksansa (vidjeti dio 4.4.).

Učinak azatioprina na druge lijekove

Antikoagulansi

Prijavljena je inhibicija antikoagulacijskog učinka varfarina i acenokumarola pri istodobnoj primjeni s azatioprinom; stoga će možda biti potrebne veće doze antikoagulansa. Preporučuje se pažljivo pratiti nalaze koagulacijskih testova kada se antikoagulansi primjenjuju istodobno s azatioprinom.

Trudnoća

Pokazalo se da azatioprin i njegovi metaboliti u znatnoj mjeri prolaze s majke na fetus kroz posteljicu i plodovu vodu.

Azatioprin se ne smije davati trudnicama niti ženama koje bi mogle zatrudnjeti u bliskoj budućnosti bez prethodne pažljive procjene koristi i rizika liječenja.

Dokazi o teratogenosti azatioprina u ljudi nisu jednoznačni. Kao i kod ostalih citotoksičnih

kemoterapija, preporučuje se primjena odgovarajućih mjera kontracepcije kada se bilo koji od partnera

liječi azatioprinom.

Prijavljeni su slučajevi unutarmaterničnog zastoja rasta, prijevremenog poroda i niske porođajne težine djece čije su majke liječene azatioprinom, osobito ako su ga uzimale u kombinaciji s kortikosteroidima. Prijavljeni su i slučajevi spontanog pobačaja ako su majka ili otac bili izloženi azatioprinu.

U dijela novorođene djece čije su majke liječene azatioprinom za vrijeme čitave trudnoće prijavljene su leukopenija i/ili trombocitopenija. Preporučuje se osobito pažljivo hematološko praćenje tijekom trudnoće.

Prijavljeni su neki slučajevi kolestaze u trudnoći povezani s terapijom azatioprinom. Rana dijagnoza i prekid primjene azatioprina mogu svesti utjecaj na fetus na najmanju moguću razinu. Ako se

dijagnoza potvrdi, potrebno je pažljivo ocijeniti koristi za majku i utjecaj na fetus.

Dojenje

6-merkaptopurin je pronađen u kolostrumu i mlijeku žena koje su liječene azatioprinom. Majkama koje se liječe azatioprinom ne preporučuje se dojenje.

Plodnost

Liječenje kroničnog bubrežnog zatajenja transplantacijom bubrega koje je uključivalo i primjenu azatioprina bilo je praćeno povećanom plodnošću u muškaraca i žena s transplantatom.

Nema podataka o utjecaju azatioprina na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Za ovaj lijek nema novijih kliničkih podataka koji bi se mogli upotrijebiti za utvrđivanje učestalosti nuspojava. Učestalost nuspojava može varirati ovisno o indikaciji.

Tablični prikaz nuspojava

Prihvaćena je sljedeća klasifikacija učestalosti nuspojava: vrlo često: ≥1/10

često: ≥1/100 i <1/10

manje često: ≥1/1000 i <1/100 rijetko: ≥1/10 000 i <1/1000 vrlo rijetko: <1/10 000

Nepoznato: ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka.

Opisi odabranih nuspojava:

Infekcije i infestacije

Bolesnici koji uzimaju azatioprin sam ili u kombinaciji s drugim imunosupresivnim agensima, posebno s kortikosteroidima, imaju povećanu sklonost virusnim, gljivičnim i bakterijskim infekcijama, uključujući teške ili atipične infekcije i reaktivaciju virusa varicella zoster, virusa hepatitisa B i drugih infektivnih patogena (vidjeti dio 4.4.).

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Rijetke: novotvorine uključujući limfoproliferativne poremećaje, rak kože (melanomski i nemelanomski), sarkome (Kaposijev i ne-Kaposijev) te rak vrata maternice in situ, akutnu mijeloičnu leukemiju i mijelodisplaziju (vidjeti dio 4.4.).

Rizik od razvoja ne-Hodgkinovih limfoma i drugih novotvorina, posebice raka kože (melanomskog i nemelanomskog tipa), sarkoma (Kaposijevog sarkoma i ostalih sarkoma) i raka grlića maternice in situ, povećan je u bolesnika koji primaju imunosupresivne lijekove, osobito u bolesnika s transplantatom koji primaju agresivnu terapiju; stoga takvo liječenje treba nastaviti najnižom

učinkovitom dozom. Čini se da je povećan rizik od nastanka ne-Hodgkinovih limfoma u imunosuprimiranih bolesnika s reumatoidnim artritisom u odnosu na opću populaciju barem dijelom povezan i s osnovnom bolešću.

Rijetko su prijavljeni slučajevi akutne mijeloične leukemije i mijelodisplazije (neki su bili povezani s kromosomskim poremećajima).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Primjena azatioprina može biti povezana s depresijom funkcije koštane srži, koja je proporcionalna dozi i općenito reverzibilna. Najčešće se manifestira u obliku leukopenije, ponekad anemije i

trombocitopenije, a rijetko u obliku agranulocitoze, pancitopenije i aplastične anemije. Ove se nuspojave javljaju osobito u bolesnika koji imaju predispoziciju za mijelotoksičnost, poput onih s nasljednim nedostatkom TPMT-a, bubrežnim ili jetrenim zatajivanjem te u bolesnika kojima nije smanjena doza azatioprina pri istodobnom liječenju alopurinolom (vidjeti dijelove 4.2. i 4.5.).

U bolesnika koji primaju azatioprin primijećena su reverzibilna i dozi proporcionalna povećanja srednjeg volumena eritrocita i razine hemoglobina u eritrocitima. Primijećene su i megaloblastične promjene u koštanoj srži, no pojava teške megaloblastične anemije i eritroidne hipoplazije je rijetka.

Poremećaji imunološkog sustava

Nakon primjene azatioprina povremeno je prijavljivano nekoliko različitih kliničkih sindroma koji se mogu ocijeniti kao idiosinkratične manifestacije reakcije preosjetljivosti. Klinički simptomi uključuju malaksalost, omaglicu, mučninu, povraćanje, proljev, vrućicu, tresavicu, egzantem, osip, nodozni eritem, vaskulitis, mijalgiju, artralgiju, hipotenziju, disfunkciju srca, poremećaj bubrežne i jetrene funkcije i kolestazu (vidjeti „Poremećaji jetre i žuči“).

U mnogim je slučajevima ponovna pojava nuspojave nakon ponovnog uvođenje azatioprina u terapiju potvrdila povezanost njegove primjene s navedenim nuspojavama.

Trenutačan prekid liječenja azatioprinom i uvođenje cirkulatorne potpore po potrebi u većini je slučajeva dovelo do oporavka.

Vrlo su rijetko prijavljeni smrtni slučajevi izazvani drugim značajnim podležećim patološkim mehanizmima.

U slučaju reakcija preosjetljivosti na azatioprin, potrebu za nastavkom liječenja treba pažljivo procijeniti u svakog bolesnika zasebno.

Poremećaji probavnog sustava

Neki bolesnici osjete mučninu prilikom prve primjene azatioprina. Ako se azatioprin primjenjuje

peroralno, čini se da uzimanje tableta nakon jela ublažava simptome mučnine. Međutim, primjena tableta azatioprina nakon jela može smanjiti oralnu apsorpciju, pa u slučaju tog puta primjene treba razmotriti praćenje terapijske djelotvornosti (vidjeti dio 5.2.).

U primatelja transplantata koji se liječe imunosupresivnim lijekovima opisane su ozbiljne

komplikacije, koje uključuju kolitis, divertikulitis i perforaciju crijeva. Međutim, etiologija je nejasna, a mogla bi biti povezana s visokim dozama kortikosteroida. Pri ponovnom uvođenju azatioprina u

liječenje bolesnika s upalnom bolešću crijeva prijavljena je ponovna pojava teškog proljeva. Prilikom liječenja ovih bolesnika treba imati na umu da bi egzacerbacija simptoma mogla biti povezana s lijekom.

U malom postotku bolesnika liječenih azatioprinom prijavljen je pankreatitis, osobito u bolesnika s presatkom bubrega i onih s dijagnosticiranom upalnom bolešću crijeva. Iako je teško utvrditi povezanost između pojave pankreatitisa i primjene određenog lijeka, ponovno uvođenje azatioprina ponekad je potvrdilo povezanost njegove primjene s pankreatitisom.

Poremećaji jetre i žuči

Kolestaza i pogoršanje jetrene funkcije povremeno su prijavljene tijekom liječenja azatioprinom, a

obično se povlače nakon prekida liječenja. Ove nuspojave mogu biti povezane sa simptomima reakcije preosjetljivosti (vidjeti „Poremećaji imunološkog sustava“).

Zabilježeno je rijetko ali po život opasno oštećenje jetre povezano s kroničnom primjenom azatioprina. Histološki nalazi uključuju dilataciju sinusoida, peliozu jetre, venookluzivnu bolest i nodularnu regenerativnu hiperplaziju. U nekim je slučajevima prekid upotrebe azatioprina doveo do privremenog ili trajnog poboljšanja histologije jetre i simptoma.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

U određenog broja bolesnika liječenih azatioprinom i drugim imunosupresivnim lijekovima javlja se gubitak kose. U velikom broju slučajeva došlo je do spontanog povlačenja te nuspojave uprkos nastavku liječenja. Povezanost između alopecije i liječenja azatioprinom ostaje nejasna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi i znakovi

Pojava neobjašnjivih infekcija, ulceracija u grlu, modrica i krvarenja glavni su znakovi predoziranja azatioprinom i posljedica su depresije koštane srži, koja je najizraženija nakon 9-14 dana liječenja. Ovi se znakovi češće javljaju nakon dugotrajne primjene prekomjernih doza nego nakon primjene jedne prekomjerne doze. Prijavljen je slučaj bolesnika koji je uzeo jednu prekomjernu dozu od 7,5 g azatioprina. Trenutni toksični učinci te prekomjerne doze bili su mučnina, povraćanje i proljev,

praćeni blagom leukopenijom i blagim poremećajem jetrene funkcije. Oporavak je bio uredan.

Liječenje

Budući da ne postoji specifičan protulijek, potrebno je pažljivo pratiti krvnu sliku te po potrebi primijeniti opće potporne mjere zajedno s odgovarajućom transfuzijom krvi. Aktivne mjere (kao što je primjena aktivnog ugljena) možda neće biti učinkovite u slučaju predoziranja azatioprinom ako se ne mogu primijeniti u roku od 60 minuta nakon uzimanja azatioprina.

Daljnje liječenje mora biti sukladno kliničkim indikacijama ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu otrovanja, gdje je dostupan.

Nije poznato postoji li korist od dijalize u bolesnika koji su se predozirali azatioprinom, iako se azatioprin može djelomično ukloniti dijalizom.