TAGRISSO 80 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi, inhibitori protein kinaze. ATK oznaka: L01EB04.

Mehanizam djelovanja

Osimertinib je inhibitor tirozin kinaze. On je ireverzibilni inhibitor EGFR-a koji sadrži senzibilizirajuće mutacije (EGFRm) i T790M mutaciju rezistencije na inhibitore tirozin kinaze.

Farmakodinamički učinci

In vitro ispitivanja su pokazala da osimertinib ima visoku potentnost i inhibitornu aktivnost spram EGFR-a u staničnim linijama NSCLC-a u rasponu svih klinički relevantnih senzibilizirajućih mutacija i T790M mutacija EGFR-a (utvrđene vrijednosti IC50 od 6 nM do 54 nM za fosfo-EGFR). To dovodi do inhibicije rasta stanica, istodobno pokazujući značajno manje aktivnosti spram EGFR-a u staničnim linijama divljeg tipa (utvrđene vrijednosti IC50 od 480 nM do 1,8 µM za fosfo-EGFR). In vivo peroralna primjena osimertiniba u miševa dovodi do smanjenja tumora i u slučaju EGFRm i T790M ksenografta NSCLC-a i u slučaju transgeničnih modela raka pluća.

Elektrofiziologija srca

Potencijal lijeka TAGRISSO za produljenje QTc intervala procijenjen je u 210 bolesnika koji su primali osimertinib u dozi od 80 mg dnevno, u ispitivanju AURA2. Prikupljeni su serijski EKG-ovi nakon primjene jednokratne doze i u stanju dinamičke ravnoteže, kako bi se procijenio učinak osimertiniba na QTc interval. Farmakokinetička/farmakodinamička analiza predvidjela je produljenje QTc intervala povezano s lijekom od 14 ms za dozu od 80 mg, uz gornju granicu od 16 ms (CI: 90%)

Klinička djelotvornost i sigurnost

Adjuvantno liječenje NSCLC-a pozitivnog na mutacije EGFR-a, neovisno o prethodnoj primjeni adjuvantne kemoterapije – ADAURA

Djelotvornost i sigurnost lijeka TAGRISSO za adjuvantno liječenje bolesnika s NSCLC-om pozitivnim na mutacije EGFR-a (Ex19del ili L858R) koji su podvrgnuti potpunoj resekciji tumora, neovisno o prethodnoj primjeni adjuvantne kemoterapije, dokazane su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (ADAURA).

U ispitivanju su mogli sudjelovati bolesnici s resektabilnim tumorom stadija IB - IIIA (prema

7. izdanju klasifikacije Američkog povjerenstva za rak [engl. American Joint Commission on Cancer, AJCC]) koji su imali mutacije EGFR-a (Ex19del ili L858R), utvrđene cobas testom na mutacije EGFR-a prospektivno provedenim u središnjem laboratoriju na uzorku prikupljenom biopsijom ili kirurškim zahvatom.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje lijeka TAGRISSO (n=339, 80 mg peroralno jedanput na dan) ili placeba (n=343) nakon oporavka od kirurškog zahvata i standardne adjuvantne kemoterapije, ako su je primali. Bolesnici koji nisu primali adjuvantnu kemoterapiju bili su randomizirani unutar 10 tjedana, dok su oni koji su primali adjuvantnu kemoterapiju bili randomizirani unutar 26 tjedana nakon kirurškog zahvata. Randomizacija je bila stratificirana prema tipu mutacije EGFR-a (Ex19del ili L858R), etničkoj pripadnosti (Azijati i ostali) i stadiju bolesti utvrđenom patološkom TNM klasifikacijom (engl. pathological tumor-node-metastasis, pTNM) (IB ili II ili IIIA) na temelju 7. izdanja AJCC klasifikacije. Liječenje se primjenjivalo do recidiva bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili tijekom 3 godine.

Glavna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) prema ocjeni ispitivača u populaciji s bolešću stadija II - IIIA. DFS prema ocjeni ispitivača u populaciji s bolešću stadija IB - IIIA (cjelokupna populacija) bila je dodatna mjera ishoda za djelotvornost. Druge dodatne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su stopu DFS-a, ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), stopu OS-a i vrijeme do pogoršanja kvalitete života vezane uz zdravlje (engl. health-related quality of life, HRQoL), mjerene upitnikom SF-36.

Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u cjelokupnoj populaciji bile su sljedeće: medijan dobi od 63 godine (raspon: 30 - 86 godina), dob ≥ 75 godina (11%), žene (70%),

Azijati (64%), osobe koje nikad nisu pušile (72%), funkcionalni status 0 (64%) ili 1 (36%) prema klasifikaciji SZO (Svjetske zdravstvene organizacije), stadij IB (31%), stadij II (34%) i

stadij IIIA (35%). Što se tiče statusa mutacija EGFR-a, 55% bolesnika imalo je deleciju eksona 19, a njih 45% supstituciju eksona 21 (L858R); 9 bolesnika (1%) istodobno je imalo i de novo mutaciju T790M. Većina (60%) bolesnika primala je adjuvantnu kemoterapiju prije randomizacije (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA). U trenutku provedbe analize DFS-a 205 (61%) bolesnika i dalje je primalo aktivno liječenje; od 73 (11%) bolesnika koja su mogla dovršiti 3-godišnje liječenje, njih

40 (12%) primalo je osimertinib, a njih 33 (10%) placebo.

U 37 bolesnika došlo je do recidiva bolesti uz TAGRISSO. Najčešće prijavljena sijela bolesti kod recidiva bila su: pluća (19 bolesnika), limfni čvorovi (10 bolesnika) i središnji živčani sustav (SŽS) (5 bolesnika). U 157 bolesnika došlo je do recidiva bolesti uz placebo. Najčešće prijavljena sijela bila su: pluća (61 bolesnik); limfni čvorovi (48 bolesnika) i SŽS (34 bolesnika).

U ispitivanju ADAURA dokazano je statistički značajno smanjenje rizika od recidiva bolesti ili smrti za bolesnike liječene lijekom TAGRISSO u odnosu na one koji su primali placebo u populaciji s bolešću stadija II - IIIA. Slični rezultati opaženi su i u populaciji s bolešću stadija IB - IIIA.

Rezultati za djelotvornost iz ispitivanja ADAURA prema ocjeni ispitivača sažeto su prikazani u Tablici 3.

Tablica 3. Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja ADAURA prema ocjeni ispitivača

HR (engl. Hazard Ratio) = omjer hazarda; CI (engl. Confidence Interval) = interval pouzdanosti; NI = ne može se izračunati

Rezultati za DFS temelje se na ocjeni ispitivača. HR < 1 govori u prilog lijeku TAGRISSO.

Medijan trajanja praćenja za DFS iznosio je 22,1 mjesec u bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO, 14,9 mjeseci u bolesnika koji su primali placebo (populacija s bolešću stadija II - IIIA) i 16,6 mjeseci u bolesnika koji su primali placebo (populacija s bolešću stadija IB - IIIA).

Rezultati za DFS su iz primarne analize (17. siječnja 2020.)

a Prilagođeno za interim analizu (zrelost podataka od 33%); za postizanje statističke značajnosti bila je potrebna p-vrijednost < 0,0094.

b Prilagođeno za interim analizu (zrelost podataka od 29%); za postizanje statističke značajnosti bila je potrebna p-vrijednost < 0,0088.

c Broj bolesnika pod rizikom nakon 36 mjeseci iznosio je 18 bolesnika u skupini liječenoj lijekom TAGRISSO i 9 bolesnika u onoj koja je primala placebo (populacija s bolešću stadija II - IIIA).

d Broj bolesnika pod rizikom nakon 36 mjeseci iznosio je 27 bolesnika u skupini liječenoj lijekom TAGRISSO i 20 bolesnika u onoj koja je primala placebo (populacija s bolešću stadija IB - IIIA).

Završna analiza OS-a (završni datum prikupljanja podataka: 27. siječnja 2023.) pokazala je statistički značajno poboljšanje OS-a kod bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u odnosu na one koji su primali placebo i u populaciji s bolešću stadija II-IIIA (100 događaja OS-a [zrelost podataka od 21%]; HR=0,49; 95,03% CI: 0,33; 0,73; p-vrijednost=0,0004) i u cjelokupnoj populaciji (IB-IIIA;

124 događaja OS-a [zrelost podataka od 18%]; HR=0,49; 95,03% CI: 0,34; 0,70; p-vrijednost

< 0,0001). U objema populacijama medijan OS-a nije dosegnut ni u jednoj liječenoj skupini, a intervali pouzdanosti od 95% nisu se mogli izračunati. Medijan praćenja OS-a u svih bolesnika iznosio je 59,9 mjeseci (populacija s bolešću stadija II-IIIA) i 60,4 mjeseca (populacija s bolešću stadija

IB-IIIA) u skupini liječenoj lijekom TAGRISSO odnosno 56,2 mjeseca (populacija s bolešću stadija II-IIIA) i 59,4 mjeseca (populacija s bolešću stadija IB-IIIA) u skupini koja je primala placebo.

Slika 1. Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez znakova bolesti u bolesnika s bolešću stadija II – IIIA prema ocjeni ispitivača

TAGRISSO (N=233)

Medijan: NI

Vjerojatnost preživljenja bez znakova bolesti

Placebo (N=237) Medijan: 19,6 mjeseci

Omjer hazarda = 0,17 99,06% CI (0,11; 0,26)

P-vrijednost <0,0001

TAGRISSO

Placebo

Broj bolesnika pod rizikom TAGRISSO

Placebo

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

+ Cenzurirani bolesnici.

Vrijednosti na dnu slike odnose se na broj ispitanika pod rizikom. NI = Ne može se izračunati.

Slika 2. Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez znakova bolesti u bolesnika s bolešću stadija IB - IIIA (cjelokupna populacija) prema ocjeni ispitivača

TAGRISSO (N=339)

Medijan: NI

Vjerojatnost preživljenja bez znakova bolesti

Placebo (N=343) Medijan: 27,5 mjeseci

Omjer hazarda = 0,20 99,12% CI (0,14; 0,30)

P-vrijednost <0,0001

TAGRISSO

Placebo

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom TAGRISSO

Placebo

+ Cenzurirani bolesnici.

Vrijednosti na dnu slike odnose se na broj ispitanika pod rizikom. NI = Ne može se izračunati.

Korisni učinci na DFS uz TAGRISSO u odnosu na placebo dosljedno su opaženi u svim unaprijed definiranim analiziranim podskupinama, uključujući podskupine prema etničkoj pripadnosti, dobi, spolu i tipu mutacije EGFR-a (Ex19Del ili L858R).

Slika 3. Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja u bolesnika s bolešću stadija II-IIIA

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Omjer hazarda = 0,49 95,03% CI (0,33; 0,73)

P-vrijednost 0,0004

TAGRISSO

Placebo

Broj bolesnika pod rizikom TAGRISSO

Placebo

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

+ Cenzurirani bolesnici.

Vrijednosti na dnu slike odnose se na broj ispitanika pod rizikom.

Slika 4. Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja u bolesnika s bolešću stadija IB-IIIA (cjelokupna populacija)

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Omjer hazarda = 0,49 95,03% CI (0,34; 0,70)

P-vrijednost < 0,0001

TAGRISSO

Placebo

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom TAGRISSO

Placebo

+ Cenzurirani bolesnici.

Vrijednosti na dnu slike odnose se na broj ispitanika pod rizikom.

U eksploracijskoj analizi DFS-a u SŽS-u (vrijeme do recidiva bolesti u SŽS-u ili smrti) u bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u odnosu na one koji su primali placebo utvrđen je HR od

0,18 (95% CI: 0,10; 0,33; p < 0,0001) za cjelokupnu populaciju (bolest stadija IB - IIIA).

Ishodi koje su prijavljivali bolesnici

Kvaliteta života vezana uz zdravlje (HRQL) u ispitivanju ADAURA ocjenjivala se verzijom 2 kratkog upitnika o zdravlju od 36 pitanja (engl. Short Form (36) Health Survey, SF-36). Taj se upitnik ispunjavao u 12. i 24. tjednu, a zatim svaka 24 tjedna od randomizacije do dovršetka ili prekida liječenja. Sveukupno se u obje skupine HRQoL održala tijekom razdoblja do 30 mjeseci, pri čemu u najmanje 70% bolesnika u populaciji s bolešću stadija II - IIIA nije zabilježeno klinički važno pogoršanje rezultata za tjelesnu domenu upitnika SF-36 ili smrt (70% naspram 76% za TAGRISSO u odnosu na placebo) ili klinički važno pogoršanje rezultata za psihičku domenu upitnika SF-36 ili smrt (70% naspram 71% za TAGRISSO u odnosu na placebo).

Lokalno uznapredovali, neresektabilni NSCLC pozitivan na mutacije EGFR-a – Ispitivanje LAURA

Djelotvornost i sigurnost lijeka TAGRISSO za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim, neresektabilnim NSCLC-om pozitivnim na mutacije EGFR-a kojima bolest nije uznapredovala tijekom ili nakon definitivne kemoradioterapije utemeljene na platini ocjenjivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (LAURA). Bolesnici su morali primiti konkomitantni ili sekvencijski kemoradioterapijski protokol, pri čemu je najmanje

2 ciklusa ili 5 tjednih doza kemoterapije utemeljene na platini i ukupna doza zračenja od 60 Gy ± 10% (od 54 Gy do 66 Gy) moralo biti primijenjeno ≤ 6 tjedana prije randomizacije. Uzorci tumorskog tkiva bolesnika morali su imati deleciju eksona 19 ili mutaciju eksona 21 L858R u EGFR-u, što se utvrđivalo testiranjem u lokalnoj ili središnjoj ustanovi certificiranim/odobrenim testom.

Bolesnici su bili randomizirani (2:1) za primanje lijeka TAGRISSO u dozi od 80 mg peroralno jedanput na dan (n=143) ili placeba (n=73). Randomizacija je bila stratificirana prema prethodnoj strategiji kemoradioterapije (konkomitantna ili sekvencijska), stadiju tumora prije kemoradioterapije (IIIA naspram IIIB/IIIC) te prema kineskoj kohorti. Bolesnici su primali ispitivanu terapiju sve dok je nisu prestali podnositi ili do potvrđene progresije bolesti. Nakon progresije bolesti bio je dopušten prelazak s placeba na TAGRISSO.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) prema slijepoj neovisnoj središnjoj procjeni (engl. blinded independent central review, BICR). Dodatne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su OS i PFS u SŽS-u prema slijepoj neovisnoj središnjoj procjeni neuroradiologa.

Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji bile su sljedeće: medijan dobi od 63 godine (raspon: 36 – 84 godine), dob od ≥ 75 godina (13%), ženski

spol (61%), Azijati (82%), bijelci (14%), osobe koje nikad nisu pušile (70%). Početni funkcionalni status prema SZO klasifikaciji iznosio je 0 (51%) ili 1 (49%); 35% bolesnika imalo je NSCLC stadija IIIA, 49% njih NSCLC stadija IIIB, a 16% bolesnika imalo je NSCLC stadija IIIC. S obzirom

na vrstu mutacije EGFR-a, 54% bolesnika imalo je deleciju eksona 19, a njih 45% mutaciju eksona 21 L858R. Prije randomizacije 89% bolesnika primalo je konkomitantnu, a 11% njih sekvencijsku kemoradioterapiju. Svi su bolesnici primali kemoterapiju utemeljenu na platini (55% kemoterapiju utemeljenu na karboplatinu; 44% kemoterapiju utemeljenu na cisplatinu). Medijan ukupne doze zračenja iznosio je 60 Gy za bolesnike iz obje skupine.

Liječenje lijekom TAGRISSO nakon kemoradioterapije utemeljene na platini ostvarilo je statistički značajno poboljšanje PFS-a u odnosu na placebo (zrelost podataka: 56%; HR=0,16; 95% CI: 0,10; 0,24; P < 0,001; medijan: 39,1 mjesec odnosno 5,6 mjeseci).

Prema planu ispitivanja u svih je bolesnika provedeno oslikavanje mozga magnetskom rezonancijom (MR) na početku ispitivanja, a svi bolesnici osim jednoga bili su podvrgnuti planiranim MR oslikavanjima mozga MR-om tijekom liječenja. Nove lezije u SŽS-u prema ocjeni neuroradiologa zabilježene su u manjem udjelu bolesnika u skupini liječenoj lijekom TAGRISSO u odnosu na skupinu koja je primala placebo (17/143 [12%] naspram 26/73 [36%]).

U trenutku provedbe interim analize OS-a (završni datum prikupljanja podataka: 5. siječnja 2024.), statistička značajnost nije bila dosegnuta. Od 62 bolesnika u skupini koja je primala placebo, njih 50 (80,6%) liječeno je lijekom TAGRISSO nakon potvrđene progresije bolesti prema BICR-u.

Rezultati za djelotvornost iz ispitivanja LAURA sažeto su prikazani u Tablici 4, a Kaplan-Meierove krivulje PFS-a prikazane su na Slici 5.

Tablica 4. Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja LAURA

HR = omjer hazarda; CI = interval pouzdanosti, NI = ne može se izračunati Rezultati za PFS prema ocjeni BICR-a.

Medijan trajanja praćenja PFS-a u svih bolesnika iznosio je 22,0 mjeseci u skupini liječenoj lijekom TAGRISSO odnosno 5,6 mjeseci u skupini koja je primala placebo.

a Prilagođeno za interim analizu (zrelost podataka od 20%); za postizanje statističke značajnosti bila je potrebna p-vrijednost < 0,000036.

Slika 5. Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti prema BICR-u u ispitivanju LAURA

TAGRISSO (N=143)

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

Medijan: 39,1 mjesec

Placebo (N=73) Medijan: 5,6 mjeseci

Omjer hazarda=0,16 95% CI (0,10; 0,24)

P-vrijednost < 0,001

TAGRISSO

Placebo

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom TAGRISSO

Placebo

+ Cenzurirani bolesnici.

Vrijednosti na dnu slike odnose se na broj ispitanika pod rizikom.

Prethodno neliječeni bolesnici s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivnim na mutaciju EGFR-a

Ispitivanje FLAURA – monoterapija

Djelotvornost i sigurnost lijeka TAGRISSO u liječenju bolesnika s NSCLC-om pozitivnim na mutaciju EGFR-a koji je lokalno uznapredovao, nije pogodan za kurativni kirurški zahvat ili radioterapiju ili je metastazirao, a koji prethodno nisu primali sistemsko liječenje za uznapredovalu bolest, dokazane su u randomiziranom, dvostruko slijepom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju (FLAURA). Uzorci tumorskog tkiva bolesnika morali su imati najmanje jednu od dvije česte mutacije EGFR-a za koje je poznato da su povezane s osjetljivošću na inhibitore tirozin kinaze EGFR-a (deleciju eksona 19 ili L858R), što se utvrđivalo testiranjem u lokalnoj ili središnjoj ustanovi.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za primanje lijeka TAGRISSO (n=279, 80 mg peroralno jedanput dnevno) ili usporednog inhibitora tirozin kinaze EGFR-a (n=277; gefitinib u dozi od 250 mg peroralno jedanput dnevno ili erlotinib u dozi od 150 mg peroralno jedanput dnevno). Randomizacija je bila stratificirana prema tipu mutacije EGFR-a (Ex19del ili L858R) i etničkoj pripadnosti (Azijati i ostali). Bolesnici su primali ispitivanu terapiju sve dok je nisu prestali podnositi ili dok ispitivač nije utvrdio da više ne ostvaruju kliničku korist. Bolesnici koji su primali usporedni inhibitor tirozin kinaze EGFR-a mogli su nakon progresije bolesti prijeći na otvorenu primjenu lijeka TAGRISSO uz uvjet da su njihovi uzorci tumora bili pozitivni na mutaciju T790M. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je PFS prema ocjeni ispitivača.

Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji bile su sljedeće: medijan dobi 64 godine (raspon: 26 – 93 godine), dob ≥75 godina (14%), žene (63%), bijelci (36%), Azijati (62%), osobe koje nikad nisu pušile (64%), funkcionalni status 0 ili 1 (100%) prema klasifikaciji SZO, metastatska koštana bolest (36%), visceralne metastaze izvan toraksa (35%),

metastaze u SŽS-u (21%, utvrđene na temelju lezije u SŽS-u na početku ispitivanja, medicinske anamneze i/ili prethodnog kirurškog zahvata i/ili prethodne radioterapije zbog metastaza u SŽS-u).

TAGRISSO je pokazao klinički važno i statistički značajno poboljšanje PFS-a u odnosu na usporedni inhibitor tirozin kinaze EGFR-a (medijan od 18,9 mjeseci naspram 10,2 mjeseca, HR=0,46, 95% CI: 0,37; 0,57; P<0,0001). U Tablici 5 sažeto su prikazani rezultati djelotvornosti iz ispitivanja FLAURA prema ocjeni ispitivača, dok je na Slici 6 prikazana Kaplan-Meierova krivulja PFS-a. Završna analiza OS-a (zrelost podataka: 58%) pokazala je statistički značajno poboljšanje s omjerom hazarda (HR) od 0,799 (95,05% CI: 0,641; 0,997) i klinički značajno duži medijan vremena preživljenja kod bolesnika randomiziranih na TAGRISSO u odnosu na usporedni inhibitor tirozin kinaze EGFR-a (Tablica 5 i Slika 7). Udio živih bolesnika u 12., 18., 24. i 36. mjesecu bio je veći u skupini liječenoj lijekom TAGRISSO (89%, 81%, 74%, odnosno 54%) nego u skupini liječenoj usporednim inhibitorom tirozin

kinaze EGFR-a (83%, 71%, 59% odnosno 44%). Analiza mjera ishoda nakon progresije bolesti pokazala je da su se korisni učinci na PFS održali i tijekom sljedećih linija liječenja.

Tablica 5. Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja FLAURA prema ocjeni ispitivača

HR = omjer hazarda; CI = interval pouzdanosti, NI = ne može se izračunati

Rezultati za PFS, stopu objektivnog odgovora (ORR), trajanje odgovora i PFS2 temelje se na ocjeni ispitivača prema Kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST).

*Na temelju nepotvrđenog odgovora.

Medijan trajanja praćenja iznosio je 15,0 mjeseci u bolesnika koji su primali TAGRISSO te 9,7 mjeseci u bolesnika koji su primali usporedni inhibitor tirozin kinaze EGFR-a.

Medijan trajanja praćenja preživljenja iznosio je 35,8 mjeseci u bolesnika koji su primali TAGRISSO te 27,0 mjeseci u bolesnika koji su primali usporedni inhibitor tirozin kinaze EGFR-a.

Rezultati za PFS, ORR, trajanje odgovora, PFS2, vrijeme od randomizacije do prvog sljedećeg liječenja ili smrti, i vrijeme od randomizacije do drugog sljedećeg liječenja ili smrti prikupljeni su zaključno s datumom 12. lipnja 2017. OS rezultati prikupljeni su zaključno s datumom 25. lipnja 2019.

HR < 1 i omjer izgleda > 1 govore u prilog lijeku TAGRISSO.

a Prilagođeno za interim analizu (25%-tna zrelost podataka), za postizanje statističke značajnosti bila je potrebna p-vrijednost < 0,0495.

b Rezultati za ORR prema BICR-u bili su u skladu s onima utemeljenima na ocjeni ispitivača; ORR prema BICR-u iznosio je 78% (95% CI: 73; 83) uz TAGRISSO i 70% (95% CI :65; 76) uz usporedni inhibitor tirozin kinaze EGFR-a.

Slika 6. Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivača u ispitivanju FLAURA

TAGRISSO (N=279)

Medijan: 18,9 mjeseci

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

Standardno liječenje (N=277) Medijan: 10,2 mjeseca

Omjer hazarda = 0,46 95% CI (0,37; 0,57)

P-vrijednost < 0,0001

TAGRISSO

Standardno liječenje

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom

TAGRISSO

Standardno liječenje

+ Cenzurirani bolesnici.

Vrijednosti na dnu slike odnose se na broj ispitanika pod rizikom.

Slika 7. Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u ispitivanju FLAURA

TAGRISSO (N=279)

Medijan: 38,6 mjeseci

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Standardno liječenje (N=277) Medijan: 31,8 mjeseci

Omjer hazarda = 0,799 95,05% CI (0,641; 0,997)

P-vrijednost 0,0462

TAGRISSO

Standardno liječenje

Broj bolesnika pod rizikom TAGRISSO

Standardno liječenje

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

+ Cenzurirani bolesnici.

Vrijednosti na dnu slike odnose se na broj ispitanika pod rizikom.

Korisni učinci na PFS uz TAGRISSO u odnosu na usporedni inhibitor tirozin kinaze EGFR-a dosljedno su opaženi u svim unaprijed definiranim analiziranim podskupinama, uključujući podskupine prema etničkoj pripadnosti, dobi, spolu, pušačkoj anamnezi, statusu metastaza u SŽS-u pri uključivanju u ispitivanje i tipu mutacije EGFR-a (delecija eksona 19 ili L858R).

Podaci o djelotvornosti kod metastaza u SŽS-u iz ispitivanja FLAURA

U ispitivanje FLAURA mogli su biti randomizirani bolesnici s metastazama u SŽS-u kojima nisu bili potrebni steroidi i koji su imali stabilan neurološki status tijekom najmanje dva tjedna nakon završetka primjene definitivne terapije i steroida. Od 556 bolesnika, 200 ih je na početku ispitivanja imalo nalaze oslikavanja mozga. Slijepa neovisna središnja procjena (BICR) tih nalaza dovela je do stvaranja podskupine od 128/556 (23%) bolesnika s metastazama u SŽS-u, a podaci o njima sažeto su prikazani u Tablici 6. Podaci za djelotvornost u SŽS-u prema verziji 1.1 RECIST kriterija u ispitivanju FLAURA pokazali su statistički značajno poboljšanje preživljenja bez progresije bolesti u SŽS-u (HR=0,48; 95% CI: 0,26; 0,86; P=0,014).

Tablica 6. Djelotvornost u SŽS-u prema BICR-u u bolesnika iz ispitivanja FLAURA u kojih su oslikavanjem mozga na početku ispitivanja otkrivene metastaze u SŽS-u

HR = omjer hazarda; CI = interval pouzdanosti, NI = ne može se izračunati HR < 1 i omjer izgleda > 1 govore u prilog lijeku TAGRISSO.

a Preživljenje bez progresije bolesti u SŽS-u prema BICR-u za SŽS na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija (mjerljive i nemjerljive lezije u SŽS-u na početku ispitivanja prema BICR-u) n=61 za TAGRISSO i n=67 za usporedni inhibitor tirozin kinaze EGFR-a; odgovori nisu potvrđeni.

U ispitivanju FLAURA provedena je unaprijed specificirana analiza PFS-a u podskupinama prema statusu metastaza u SŽS-u pri uključivanju u ispitivanje (utvrđenih na temelju lezije u SŽS-u na početku ispitivanja, medicinske anamneze i/ili prethodnog kirurškog zahvata i/ili prethodne radioterapije zbog metastaza u SŽS-u), a dobiveni rezultati prikazani su na Slici 8. Neovisno o statusu lezija u SŽS-u pri uključivanju u ispitivanje, bolesnici koji su primali lijek TAGRISSO ostvarili su veću korist u smislu djelotvornosti lijeka od onih liječenih usporednim inhibitorom tirozin kinaze EGFR-a, a i broj bolesnika s novim lezijama u SŽS-u bio je manji u skupini koja je primala TAGRISSO nego u skupini koja je primala usporedni inhibitor tirozin kinaze EGFR-a (TAGRISSO, 11/279 [3,9%] naspram usporednog inhibitora tirozin kinaze EGFR-a, 34/277 [12,3%]). U podskupini bolesnika koji na početku ispitivanja nisu imali lezije u SŽS-u, broj novih lezija u SŽS-u bio je manji u skupini koja je primala TAGRISSO nego u skupini koja je primala usporedni inhibitor tirozin kinaze EGFR-a (7/226 [3,1%] naspram 15/214 [7,0%]).

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

Slika 8. Ukupni PFS prema ocjeni ispitivača na temelju statusa metastaza u SŽS-u pri uključivanju u ispitivanje FLAURA, Kaplan-Meierova krivulja (svi randomizirani bolesnici)

Metastaze u SŽS-u = Ne

Metastaze u SŽS-u = Da

TAGRISSO (N=226)

Medijan: 19,1 mjesec

TAGRISSO (N=53)

Medijan: 15,2 mjeseca

Standardno liječenje (N=214) Medijan: 10,9 mjeseci

Standardno liječenje (N=63) Medijan: 9,6 mjeseci

Omjer hazarda = 0,46 95% CI (0,36; 0,59)

P-vrijednost < 0,0001

Omjer hazarda = 0,47 95% CI (0,30; 0,74)

P-vrijednost 0,0009

1. Metastaze u SŽS-u pri uključivanju = Ne: TAGRISSO

2. Metastaze u SŽS-u pri uključivanju = Ne: standardno liječenje

3. Metastaze u SŽS-u pri uključivanju = Da: TAGRISSO

4. Metastaze u SŽS-u pri uključivanju = Da: standardno liječenje

Broj bolesnika pod rizikom 1.

2.

3.

4.

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

+ Cenzurirani bolesnici.

Vrijednosti na dnu slike odnose se na broj ispitanika pod rizikom.

Ishodi koje su prijavili bolesnici

Podaci o simptomima i kvaliteti života vezanoj uz zdravlje (HRQoL) koje su prijavljivali bolesnici prikupljali su se elektronički uz pomoć upitnika o kvaliteti života (engl. Quality of Life Questionnaire, QLQ-C30) Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) i njegova modula za rak pluća (EORTC QLQ-LC13).

Upitnik LC13 najprije se ispunjavao jedanput tjedno tijekom prvih 6 tjedana, a zatim svaka 3 tjedna prije i nakon progresije. Upitnik C30 ispunjavao se svakih 6 tjedana prije i nakon progresije. Na početku ispitivanja nisu opažene razlike u simptomima, funkciji ni HRQoL koje su prijavili bolesnici između skupine koja je primala TAGRISSO i one liječene usporednim inhibitorom tirozin kinaze EGFR-a (gefitinibom ili erlotinibom). Tijekom prvih 9 mjeseci razina pridržavanja liječenja u načelu je bila visoka (≥ 70%) i slična u obje skupine.

Analiza ključnih simptoma raka pluća

Podaci prikupljeni od početka ispitivanja do 9. mjeseca pokazali su slična poboljšanja u skupini koja je primala TAGRISSO i onoj liječenoj usporednim inhibitorom tirozin kinaze EGFR-a s obzirom na pet unaprijed specificiranih primarnih simptoma ishoda koje su prijavljivali bolesnici (kašalj, dispneju, bol u prsištu, umor i gubitak teka), pri čemu je poboljšanje kašlja dosegnulo utvrđenu klinički značajnu granicu. Do 9. mjeseca između skupine koja je primala TAGRISSO i one liječene usporednim inhibitorom tirozin kinaze EGFR-a nisu opažene klinički značajne razlike u simptomima koje su prijavljivali bolesnici (ocijenjene na temelju razlike od ≥ 10 bodova).

Analiza poboljšanja HRQoL i tjelesne funkcije

Obje su skupine prijavile slična poboljšanja u većini domena tjelesne funkcije, kao i poboljšanja općeg zdravstvenog statusa/HRQoL, što ukazuje na poboljšanje cjelokupnog zdravstvenog statusa bolesnika.

Do 9. mjeseca nisu opažene klinički značajne razlike između skupine koja je primala TAGRISSO i one liječene usporednim inhibitorom tirozin kinaze EGFR-a s obzirom na tjelesnu funkciju ili HRQoL.

FLAURA2 – kombinirana terapija

Djelotvornost i sigurnost lijeka TAGRISSO u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom utemeljenom na platini u liječenju bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivnim na mutaciju EGFR-a koji prethodno nisu primali sistemsko liječenje za uznapredovalu bolest dokazane su u randomiziranom, otvorenom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju (FLAURA2). Uzorci tumorskog tkiva bolesnika morali su imati najmanje jednu od dvije česte mutacije EGFR-a za koje je poznato da su povezane s osjetljivošću na inhibitore tirozin kinaze EGFR-a (deleciju eksona 19 ili supstituciju L858R), što se utvrđivalo testiranjem u lokalnoj ili središnjoj ustanovi.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 u jednu od sljedećih liječenih skupina:

• TAGRISSO (80 mg) peroralno jedanput na dan uz pemetreksed (500 mg/m²) i cisplatin

  (75 mg/m²) ili karboplatin (AUC5) prema izboru ispitivača primijenjene intravenski 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom 4 ciklusa, a zatim TAGRISSO (80 mg) peroralno jedanput na dan i pemetreksed (500 mg/m²) primijenjen intravenski svaka 3 tjedna (n=279)

• TAGRISSO (80 mg) peroralno jedanput na dan (n=278)

Randomizacija je bila stratificirana prema rasi (kinesko/azijsko, nekinesko/azijsko ili neazijsko porijeklo), funkcionalnom statusu prema SZO klasifikaciji (0 ili 1) te metodi testiranja uzorka tkiva (u središnjoj ili lokalnoj ustanovi). Bolesnici su primali ispitivanu terapiju sve dok je nisu prestali podnositi ili dok ispitivač nije utvrdio da više ne ostvaruju kliničku korist.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je PFS prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija, a glavna sekundarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS.

Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji bile su sljedeće: medijan dobi 61 godina (raspon: 26 – 85 godina), dob ≥ 75 godina (8%), žene (61%), Azijati (64%), bijelci (28%), osobe koje nikad nisu pušile (66%). Početni funkcionalni status prema SZO klasifikaciji iznosio je 0 (37%) ili 1 (63%); kod 98,7% bolesnika prevladavale su histološke značajke adenokarcinoma. Među bolesnicima koji su imali metastatsku bolest njih 49% imalo je koštane metastaze, 53% imalo je ekstratorakalne metastaze, a njih 20% jetrene metastaze. Četrdeset i jedan posto (41%) bolesnika imalo je metastaze u SŽS-u (koje je utvrdio ispitivač na temelju sijela lezije u SŽS-u na početku ispitivanja, medicinske anamneze i/ili prethodnog kirurškog zahvata i/ili prethodne radioterapije metastaza u SŽS-u). S obzirom na vrstu tumorske mutacije EGFR-a pri randomizaciji, 60,5% bolesnika imalo je deleciju eksona 19, a njih 38,2% supstituciju eksona 21 (L858R); 0,7% bolesnika imalo je tumor pozitivan i na deleciju eksona 19 i na supstituciju eksona 21 (L858R).

TAGRISSO je u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom utemeljenom na platini pokazao statistički značajno poboljšanje PFS-a u odnosu na TAGRISSO u monoterapiji. Korisni učinci na PFS bili su dosljedni u svim analiziranim podskupinama. Završna analiza OS-a pokazala je statistički značajno poboljšanje OS-a u bolesnika randomiziranih za primanje lijeka TAGRISSO u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom utemeljenom na platini u odnosu na TAGRISSO u monoterapiji.

Rezultati za djelotvornost iz ispitivanja FLAURA2 prema ocjeni ispitivača sažeto su prikazani u Tablici 7, Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prikazana je na Slici 9, a Kaplan-Meierova krivulja OS-a na Slici 10.

Tablica 7. Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja FLAURA2 prema ocjeni ispitivača

HR=omjer hazarda; CI=interval pouzdanosti, NI=ne može se izračunati Rezultati za PFS temelje se na ocjeni ispitivača prema RECIST kriterijima.

Medijan trajanja praćenja PFS-a u svih bolesnika iznosio je 19,5 mjeseci u skupini liječenoj lijekom TAGRISSO u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom utemeljenom na platini te 16,5 mjeseci u skupini liječenoj lijekom TAGRISSO u monoterapiji.

Rezultati za PFS prikupljeni su zaključno s datumom 3. travnja 2023. (zrelost podataka 51%). Rezultati za OS prikupljeni su zaključno s datumom 12. lipnja 2025. (zrelost podataka 57%).

a Rezultati za PFS dobiveni slijepom neovisnom središnjom procjenom (BICR) bili su u skladu s onima prema ocjeni ispitivača.

b Radi prilagodbe za rezultate interim analiza, za postizanje statističke značajnosti u završnoj analizi OS-a bila je potrebna p-vrijednost < 0,04953.

Slika 9. Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivača u ispitivanju FLAURA2

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

TAGRISSO + kemo TAGRISSO

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom TAGRISSO + kemo TAGRISSO

+ Cenzurirani bolesnici.

Kemo = pemetreksed i kemoterapija utemeljena na platini. Vrijednosti na dnu slike odnose se na broj bolesnika pod rizikom.

Slika 10. Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u ispitivanju FLAURA2

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

TAGRISSO + kemo TAGRISSO

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Broj bolesnika pod rizikom TAGRISSO + kemo TAGRISSO

+ Cenzurirani bolesnici.

Kemo = pemetreksed i kemoterapija utemeljena na platini. Vrijednosti na dnu slike odnose se na broj bolesnika pod rizikom.

Podaci o djelotvornosti kod metastaza u SŽS-u iz ispitivanja FLAURA2

U ispitivanje FLAURA2 mogli su biti randomizirani bolesnici s asimptomatskim metastazama u

SŽS-u kojima nisu bili potrebni steroidi i koji su imali stabilan neurološki status tijekom najmanje dva tjedna nakon završetka primjene definitivne terapije i steroida. Za sve su bolesnike na početku ispitivanja bili dostupni nalazi oslikavanja mozga. Slijepa neovisna središnja procjena tih nalaza temeljem prilagođenih RECIST kriterija dovela je do stvaranja podskupine od 222/557 (40%) bolesnika s mjerljivim i/ili nemjerljivim lezijama u SŽS-u (cjelovita populacija za analizu djelotvornosti u SŽS-u [engl. CNS full analysis set, cFAS]) i dodatne podskupine od 78/557 (14%) bolesnika s mjerljivim lezijama u SŽS-u (populacija u kojoj se mogao ocijeniti odgovor u SŽS-u [engl. CNS evaluable-for-response set, cEFR]). Prema eksploracijskoj je analizi stopa odgovora u SŽS-u iznosila > 65% u objema liječenim skupinama, uz veću stopu potpunog odgovora u skupini liječenoj lijekom TAGRISSO u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom utemeljenom na platini (59,3% bolesnika) nego u onoj koja je primala TAGRISSO u monoterapiji (43,3% bolesnika). Medijan trajanja odgovora nije bio dosegnut u skupini liječenoj lijekom TAGRISSO u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom utemeljenom na platini, dok je u skupini koja je primala TAGRISSO u monoterapiji iznosio 26,2 mjeseca. U cEFR podskupini potpun odgovor u SŽS-u ostvarilo je

47,5% bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom utemeljenom na platini u odnosu na 15,8% bolesnika koji su primali TAGRISSO u monoterapiji.

Prethodno liječeni bolesnici s NSCLC-om pozitivnim na mutaciju T790M – AURA3

Djelotvornost i sigurnost lijeka TAGRISSO u liječenju bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivnim na mutaciju T790M, kojima je bolest uznapredovala tijekom ili nakon liječenja inhibitorima tirozin kinaze EGFR-a, dokazane su u randomiziranom, otvorenom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju faze 3 (AURA3). Svi su bolesnici morali imati NSCLC pozitivan na T790M mutaciju EGFR-a, koja se određivala cobas testom za mutacije EGFR-a provedenim u središnjem laboratoriju prije randomizacije. Status mutacije T790M ocjenjivao se i korištenjem ctDNA dobivene iz uzorka plazme uzetog tijekom probira. Primarna mjera ishoda za

djelotvornost bio je PFS prema ocjeni ispitivača. Dodatne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), trajanje odgovora i OS prema ocjeni ispitivača.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 (TAGRISSO : dvojna kemoterapija na bazi platine) za primanje lijeka TAGRISSO (n=279) ili dvojne kemoterapije na bazi platine (n=140). Randomizacija je bila stratificirana prema etničkoj pripadnosti (Azijati i ostali). Bolesnici u skupini liječenoj lijekom TAGRISSO primali su TAGRISSO peroralno u dozi od 80 mg jedanput dnevno sve dok nisu prestali podnositi terapiju ili dok ispitivač nije utvrdio da više ne ostvaruju kliničku korist. Kemoterapija se sastojala od pemetrekseda u dozi od 500 mg/m² i karboplatina AUC5 ili pemetrekseda u dozi od

500 mg/m² i cisplatina u dozi od 75 mg/m², a primjenjivala se 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom najviše 6 ciklusa. Bolesnici kojima bolest nije uznapredovala nakon četiri ciklusa kemoterapije na bazi platine mogli su primati terapiju održavanja pemetreksedom (pemetreksed u dozi od 500 mg/m² 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa). Ispitanicima u skupini liječenoj kemoterapijom koji su doživjeli objektivnu radiološku progresiju (prema ocjeni ispitivača i potvrđenu neovisnom središnjom procjenom snimaka) ponuđena je mogućnost da započnu liječenje lijekom TAGRISSO.

Početne demografske karakteristike i karakteritike bolesti u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji bile su sljedeće: medijan dobi 62 godine, dob ≥ 75 godina (15%), žene (64%), bijelci (32%), Azijati (65%), osobe koje nikad nisu pušile (68%), funkcionalni status 0 ili 1 (100%) prema klasifikaciji SZO. Pedeset i četiri posto (54%) bolesnika imalo je visceralne metastaze izvan toraksa, uključujući

34% bolesnika s metastazama u središnjem živčanom sustavu (SŽS) (utvrđenima na temelju lezije u SŽS-u na početku ispitivanja, medicinske anamneze i/ili prethodnog kirurškog zahvata i/ili prethodne radioterapije zbog metastaza u SŽS-u) i 23% bolesnika s jetrenim metastazama. Četrdeset i dva posto (42%) bolesnika imalo je metastatsku koštanu bolest.

Ispitivanje AURA3 pokazalo je statistički značajno poboljšanje PFS-a u bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u usporedbi s onima koji su primali kemoterapiju. Tablica 8 sažeto prikazuje rezultate djelotvornosti iz ispitivanja AURA3 prema ocjeni ispitivača, dok je na Slici 11 prikazana

Kaplan-Meierova krivulja PFS-a. Nije bilo statistički značajne razlike između terapijskih skupina kod završne analize OS-a.

Tablica 8. Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja AURA3 prema ocjeni ispitivača

HR = omjer hazarda; CI = interval pouzdanosti; NI = ne može se izračunati; OS = ukupno preživljenje Svi rezultati djelotvornosti temelje se na ocjeni ispitivača prema RECIST kriterijima.

a Završna analiza OS-a provedena je pri 67% zrelosti. CI za HR prilagođen je za prijašnje interim analize. Analiza OS-a nije bila prilagođena za potencijalno ometajuće učinke prelaska na drugo liječenje (99 [71%] bolesnika u skupini liječenoj kemoterapijom kasnije je primalo osimertinib).

b Rezultati za ORR i trajanje odgovora prema ocjeni ispitivača bili su u skladu s onima prijavljenima u slijepoj neovisnoj središnjoj procjeni (BICR); ORR prema BICR-u iznosio je 64,9% [95% CI: 59,0; 70,5] uz osimertinib i 34,3% [95% CI: 25,6; 42,8] uz kemoterapiju; trajanje odgovora prema BICR-u iznosilo je 11,2 mjeseca (95%

CI: 8,3; NI) uz osimertinib i 3,1 mjesec (95% CI: 2,9; 4,3) uz kemoterapiju.

Slika 11. Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivača u ispitivanju AURA3

Analiza osjetljivosti PFS-a provedena je slijepom neovisnom središnjom procjenom (BICR), te je pokazala da medijan PFS-a iznosi 11,0 mjeseci uz TAGRISSO u odnosu na 4,2 mjeseca uz kemoterapiju. Analiza je pokazala terapijski učinak (HR 0,28; 95% CI: 0,20; 0,38) koji je bio u skladu s onim prema ocjeni ispitivača.

Klinički značajna poboljšanja PFS-a uz vrijednosti HR-a manje od 0,50 u korist bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u odnosu na one koji su primali kemoterapiju dosljedno su opažena u svim unaprijed definiranim analiziranim podskupinama, uključujući podskupine prema etničkoj pripadnosti, dobi, spolu, pušačkoj anamnezi i mutaciji EGFR-a (delecija eksona 19 i L858R).

Podaci o djelotvornosti kod metastaza u SŽS-u iz ispitivanja AURA3

U ispitivanju su mogli sudjelovati bolesnici s asimptomatskim, stabilnim moždanim metastazama kojima najmanje 4 tjedna prije početka ispitivanog liječenja nisu bili potrebni steroidi. Tablica 9 sažeto prikazuje djelotvornost u SŽS-u prema BICR-u na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija u podskupini od 116/419 (28%) bolesnika u kojih su oslikavanjem mozga na početku ispitivanja otkrivene metastaze u SŽS-u.

Tablica 9. Djelotvornost u SŽS-u prema BICR-u u bolesnika iz ispitivanja AURA3 u kojih su oslikavanjem mozga na početku ispitivanja otkrivene metastaze u SŽS-u

a Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora u SŽS-u prema BICR-u za SŽS na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija u populaciji u kojoj se mogao ocijeniti odgovor (mjerljive lezije u SŽS-u na početku ispitivanja prema BICR-u) n=30 za TAGRISSO i n=16 za kemoterapiju.

b Temeljeno samo na bolesnicima s odgovorom; trajanje odgovora definiralo se kao vrijeme od datuma prvog dokumentiranog odgovora (potpun ili djelomičan odgovor) do događaja progresije ili smrti; stopa kontrole bolesti definirala se kao udio bolesnika s odgovorom (potpunim ili djelomičnim) ili stabilnom bolešću tijekom

≥ 6 tjedana.

c Preživljenje bez progresije bolesti u SŽS-u prema BICR-u za SŽS na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija u populaciji svih randomiziranih bolesnika (mjerljive i nemjerljive lezije u SŽS-u na početku ispitivanja prema BICR-u) n=75 za TAGRISSO i n=41 za kemoterapiju.

HR < 1 ide u korist lijeka TAGRISSO.

U ispitivanju AURA3 provedena je unaprijed specificirana analiza PFS-a u podskupinama prema statusu metastaza u SŽS-u pri uključivanju u ispitivanje, koja je prikazana na Slici 12.

Slika 12. Ukupni PFS prema ocjeni ispitivača na temelju statusa metastaza u SŽS-u pri uključivanju u ispitivanje AURA3, Kaplan-Meierova krivulja (svi randomizirani bolesnici)

Ispitivanje AURA3 pokazalo je statistički značajno poboljšanje PFS-a u bolesnika koji su primali TAGRISSO u odnosu na one liječene kemoterapijom, neovisno o statusu metastaza u SŽS-u pri uključivanju u ispitivanje.

Ishodi koje su prijavili bolesnici

Podaci o simptomima i HRQoL koje su prijavljivali bolesnici prikupljali su se elektronički uz pomoć upitnika o kvaliteti života QLQ-C30 organizacije EORTC i njegova modula za rak pluća (EORTC QLQ-LC13). Upitnik LC13 najprije se ispunjavao jedanput tjedno tijekom prvih 6 tjedana, a zatim svaka 3 tjedna prije i nakon progresije. Upitnik C30 ispunjavao se svakih 6 tjedana prije i nakon progresije.

Analiza ključnih simptoma raka pluća

U usporedbi s kemoterapijom, TAGRISSO je poboljšao simptome raka pluća koje su prijavljivali bolesnici – ostvario je statistički značajnu razliku u srednjoj vrijednosti promjene početnog rezultata za 5 unaprijed specificiranih primarnih simptoma ishoda koje su prijavljivali bolesnici (gubitak teka, kašalj, bol u prsištu, dispneja i umor) u odnosu na kemoterapiju tijekom cijelog razdoblja od randomizacije do 6. mjeseca, što je prikazano u Tablici 10.

Tablica 10. Miješani model ponovljenih mjerenja (engl. Mixed Model Repeated Measures, MMRM) – ključni simptomi raka pluća – srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u odnosu na one liječene kemoterapijom

Prilagođena srednja vrijednost i procijenjene razlike dobivene analizom na temelju miješanog modela ponovljenih mjerenja (MMRM). Navedeni je model uključivao bolesnika, liječenje, posjet, liječenje s obzirom na interakciju tijekom posjete, početni rezultat za simptome s obzirom na interakciju tijekom posjete, a koristio je nestrukturiranu kovarijantnu matricu.

Analiza poboljšanja HRQoL i tjelesne funkcije

Bolesnici liječeni lijekom TAGRISSO imali su značajno veću vjerojatnost postizanja klinički značajnog poboljšanja rezultata za opći zdravstveni status i tjelesnu funkciju prema upitniku EORTC-C30, za 10 ili više bodova u odnosu na kemoterapiju tijekom razdoblja ispitivanja. Omjer

izgleda (engl. odds ratio, OR) za opće zdravstveno stanje: 2,11 (95% CI: 1,24; 3,67, p=0,007); OR za tjelesnu funkciju: 2,79 (95% CI: 1,50; 5,46, p=0,002).

Prethodno liječeni bolesnici s NSCLC-om pozitivnim na mutaciju T790M – AURAex i AURA2

Provedena su dva otvorena klinička ispitivanja s jednom skupinom, AURAex (kohortni nastavak

faze 2, (n=201)) i AURA2 (n=210) u bolesnika s rakom pluća pozitivnim na T790M mutaciju EGFR-a čija je bolest napredovala tijekom jedne ili više prethodnih sustavnih terapija, koja je uključivala i inhibitore tirozin kinaze EGFR-a. Svi bolesnici su morali imati NSCLC pozitivan na T790M mutaciju EGFR-a, identificiranu pomoću cobas testa za mutacije EGFR-a provedenog u središnjem laboratoriju prije početka liječenja. Status mutacije T790M ocjenjivao se i retrospektivno korištenjem ctDNA dobivene iz uzorka plazme uzetog tijekom probira. Svi su bolesnici primali TAGRISSO u dozi od

80 mg jedanput dnevno. Mjera primarnog ishoda djelotvornosti u ova dva ispitivanja bio je ORR prema verziji 1.1 RECIST kriterija, procijenjen prema BICR-u. Mjere sekundarnih ishoda djelotvornosti uključivale su trajanje odgovora i PFS.

Početne karakteristike sveukupne ispitivane populacije (ispitivanja AURAex i AURA2) bile su sljedeće: medijan dobi 63 godine, 13% bolesnika bilo je u dobi ≥ 75 godina, žene (68%), bijelci (36%), Azijati (60%). Svi bolesnici primili su najmanje jednu prethodnu liniju liječenja. Trideset i jedan posto (31%) njih (N=129) je primilo 1 prethodnu liniju liječenja (samo inhibitor tirozin kinaze EGFR-a), dok je njih 69% (N=282) primilo 2 ili više prethodnih linija liječenja. Sedamdeset i dva posto (72%) bolesnika nije nikada pušilo, a 100% njih imalo je funkcionalni status od 0 ili 1 prema klasifikaciji SZO. Pedeset i devet posto (59%) bolesnika imalo je visceralne metastaze izvan toraksa, uključujući 39% bolesnika s metastazama u SŽS-u (utvrđenima na temelju lezije u SŽS-u na početku ispitivanja, medicinske anamneze i/ili prethodnog kirurškog zahvata i/ili prethodne radioterapije zbog metastaza u SŽS-u) i 29% bolesnika s jetrenim metastazama. Četrdeset i sedam posto (47%) bolesnika imalo je metastatsku koštanu bolest. Medijan trajanja praćenja za PFS bio je 12,6 mjeseci.

Ukupan ORR prema BICR-u u 411 prethodno liječenih bolesnika pozitivnih na T790M mutaciju EGFR-a iznosio je 66% (95% CI: 61; 71). Medijan trajanja odgovora u bolesnika s odgovorom potvrđenim BICR-om iznosio je 12,5 mjeseci (95% CI: 11,1; ne može se ocijeniti). ORR prema

BICR-u iznosio je 62% (95% CI: 55; 68) u ispitivanju AURAex te 70% (95% CI: 63; 77) u ispitivanju

AURA2. Medijan PFS-a iznosio je 11,0 mjeseci (95% CI: 9,6; 12,4).

Stopa objektivnog odgovora iznad 50% prema BICR-u zamijećena je za sve analizirane prethodno definirane podskupine, uključujući liniju liječenja, etničku pripadnost, dob i regiju.

U populaciji u kojoj se mogao ocijeniti odgovor, 85% (223/262) bolesnika imalo je zabilježen odgovor u trenutku prvog pregleda (6 tjedana); 94% (247/262) imalo je zabilježen odgovor u trenutku drugog pregleda (12 tjedana).

Podaci o djelotvornosti kod metastaza u SŽS-u u ispitivanjima faze 2 (AURAex i AURA2)

Provedena je slijepa neovisna središnja procjena (BICR) djelotvornosti u SŽS-u prema verziji 1.1 RECIST kriterija u podskupini od 50 (od 411) bolesnika u kojih je oslikavanje mozga na početku ispitivanja pokazalo mjerljive metastaze u SŽS-u. ORR u SŽS-u iznosio je 54% (27/50 bolesnika; 95% CI: 39,3; 68,2), a 12% tih odgovora bili su potpuni odgovori.

Nisu provedena klinička ispitivanja u bolesnika s de novo NSCLC-om s pozitivnom T790M mutacijom EGFR-a.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka TAGRISSO u svim podskupinama pedijatrijske populacije za NSCLC (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetički parametri osimertiniba utvrđeni su u zdravih ispitanika i bolesnika s NSCLC-om. Temeljeno na analizi populacijske farmakokinetike, prividni klirens osimertiniba u plazmi je 14,3 l/h, prividni volumen distribucije je 918 l i terminalni poluvijek je približno 44 sata. Farmakokinetika u bolesnika liječenih osimertinibom u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom utemeljenom na ^{platini slična je onoj u bolesnika liječenih osimertinibom u monoterapiji. Vrijednosti AUC i C}max povisile su se proporcionalno dozi u rasponu doza od 20 mg do 240 mg. Primjena osimertiniba jedanput dnevno rezultirala je približno trostrukom akumulacijom uz postizanje izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže nakon 15 dana doziranja. U stanju dinamičke ravnoteže, cirkulirajuće koncentracije u plazmi tipično se održavaju unutar raspona od 1,6 puta tijekom intervala doziranja od 24 sata.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene lijeka TAGRISSO, vršne koncentracije osimertiniba u plazmi postignute su uz medijan (min-max) tmax od 6 (3-24) sata, uz nekoliko vršnih vrijednosti opaženih tijekom prvih

1. sata u nekih bolesnika. Apsolutna bioraspoloživost lijeka TAGRISSO iznosi 70% (90% CI: 67, 73). Temeljeno na kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika liječenih dozom od 80 mg, hrana nema klinički značajan utjecaj na bioraspoloživost osimertiniba (povećanje vrijednosti AUC za 6% (90% CI: -5, 19) i sniženje vrijednosti Cmax za 7% (90% CI: -19, 6)). U zdravih dobrovoljaca u kojih je primijenjena tableta od 80 mg i u kojih je pH vrijednost želuca povišena doziranjem omeprazola tijekom 5 dana, nije bilo utjecaja na izloženost osimertinibu (povećanje vrijednosti AUC i Cmax za 7% odnosno 2%), uz 90% CI za omjer izloženosti zadržan unutar granica od 80-125%.

   Distribucija

   Populacijski procijenjen srednji volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss/F) osimertiniba je 918 l, što upućuje na opsežnu distribuciju u tkiva. In vitro, vezanje osimertiniba na proteine u plazmi je 94,7% (5,3% nevezanog). Također se pokazalo da se osimertinib kovalentno veže na proteine u plazmi ljudi i štakora, ljudski serumski albumin te hepatocite štakora i ljudi.

   Biotransformacija

   In vitro ispitivanja ukazuju da se osimertinib pretežno metabolizira putem CYP3A4 i CYP3A5. Međutim, s obzirom na dosad dostupne podatke, ne mogu se u potpunosti isključiti alternativni metabolički putevi. Na temelju in vitro ispitivanja, naknadno su identificirana 2 farmakološki aktivna metabolita (AZ7550 i AZ5104) u plazmi nekliničkih vrsta i u ljudi, nakon peroralne primjene osimertiniba; AZ7550 pokazuje sličan farmakološki profil kao i TAGRISSO, dok AZ5104 ima veću potentnost i za mutirani i za divlji tip EGFR-a. Oba su se metabolita pojavila sporo u plazmi bolesnika ^{nakon primjene lijeka TAGRISSO, uz medijan (min-max) t}max ^{od 24 (4-72) odnosno 24 (6-72) sata. U} ljudskoj plazmi, ishodišni spoj osimertinib doprinio je 0,8%, dok su 2 metabolita doprinijela 0,08% odnosno 0,07% ukupnoj radioaktivnosti uz većinu radioaktivnosti kovalentno vezane na proteine u plazmi. Geometrijska srednja vrijednost izloženosti i za AZ5104 i za AZ7550, na temelju AUC vrijednosti, bila je približno 10% svake od izloženosti osimertiniba u stanju dinamičke ravnoteže.

   Glavni metabolički put osimertiniba bio je oksidacija i dealkilacija. Najmanje 12 komponenti je zamijećeno u združenim uzorcima urina i stolice u ljudi, gdje je 5 komponenti iznosilo >1% doze, gdje su nepromijenjeni osimertinib, AZ5104 i AZ7660 iznosili približno 1,9, 6,6 odnosno 2,7% doze, dok su cisteinilni adukt (M21) i nepoznati metabolit (M25) činili 1,5% odnosno 1,9% doze.

   Na temelju in vitro ispitivanja, pri klinički relevantnim koncentracijama, osimertinib je kompetitivni inhibitor CYP3A4/5, ali ne i CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Na temelju in vitro ispitivanja, pri klinički relevantnim koncentracijama u jetri, osimertinib nije inhibitor UGT1A1 i UGT2B7. Moguća je inhibicija UGT1A1 u crijevu, ali klinički učinak je nepoznat.

   Eliminacija

   Nakon jednokratne peroralne doze od 20 mg, 67,8% doze izlučuje se u fecesu (1,2% u obliku ishodišnog spoja), dok je 14,2% primijenjene doze (0,8% u obliku ishodišnog spoja) pronađeno u urinu do 84. dana prikupljanja uzoraka. Nepromijenjeni osimertinib čini približno 2% eliminacije, od čega je 0,8% u urinu i 1,2% u fecesu.

   Interakcije s transportnim proteinima

   In vitro ispitivanja su pokazala da osimertinib nije supstrat OATP1B1 i OATP1B3. In vitro, osimertinib ne inhibira OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 i MATE2K pri klinički relevantnim koncentracijama.

   Na temelju in vitro ispitivanja, osimertinib je supstrat P-gp-a i BCRP-a, ali nije vjerojatno da će pri kliničkim dozama doći do klinički relevantnih interakcija. Na temelju in vitro podataka, osimertinib je inhibitor BCRP-a i P-gp-a (vidjeti dio 4.5).

   Posebne populacije

   U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi (n=1367), nisu identificirani klinički značajni odnosi između predviđene izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (AUCss) i bolesnikove dobi (raspon:

2. do 91 godinu), spola (65% žena), etničke pripadnosti (uključujući bijelce, Azijate, Japance, Kineze i bolesnike koji nisu bijelci, ali nisu azijskog podrijetla), linije liječenja i pušačkog statusa

(n=34 trenutna pušača, n=419 bivših pušača). Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje da je tjelesna težina bila značajna kovarijanta, uz promjenu vrijednosti AUCss osimertiniba za manje od 20% za raspon tjelesne težine od 88 kg do 43 kg (95% do 5% kvantil), kada se uspoređuje s vrijednosti AUCss za medijan tjelesne težine od 61 kg. Uzimajući u obzir ekstreme tjelesne težine, od < 43 kg do

> 88 kg, omjeri metabolita AZ5104 bili su u rasponu od 11,8% do 9,6%, dok su za metabolit AZ7550 bili u rasponu od 12,8% do 8,1%. Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da je serumski albumin bio značajna kovarijanta, uz očekivanu promjenu vrijednosti AUCss osimertiniba od < 30% kod raspona vrijednosti albumina od 29 do 46 g/l (95% do 5% kvantil), kada se uspoređuje s vrijednosti AUCss za medijan početne vrijednosti albumina u serumu od 39 g/l. Ove promjene u

izloženosti zbog razlika u tjelesnoj težini ili početnim vrijednostima albumina ne smatraju se klinički značajnima.

Oštećenje funkcije jetre

Osimertinib se pretežno eliminira putem jetre. U kliničkom ispitivanju, bolesnici s različitim vrstama uznapredovalih solidnih tumora i s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh A, srednja vrijednost = 5,3, n=7) ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B, srednja vrijednost = 8,2, n=5) nisu imali povećanje izloženosti u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (n=10) nakon jednokratne doze od 80 mg lijeka TAGRISSO. Omjer geometrijske srednje vrijednosti (90% CI) AUC i Cmax osimertiniba, bio je 63,3% (47,3; 84,5) i 51,4% (36,6; 72,3) u bolesnika s blagim

oštećenjem jetrene funkcije i 68,4% (49,6; 94,2) i 60,7% (41,6; 88,6) u bolesnika s umjerenim

oštećenjem jetrene funkcije; AUC i Cmax metabolita AZ5104 bili su 66,5% (43,4; 101,9) i 66,3% (45,3;

96,9) u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre i 50,9% (31,7; 81,6) i 44,0% (28,9; 67,1) u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, u usporedbi sa izloženošću u bolesnika sa normalnom funkcijom jetre. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, nije bilo odnosa između pokazatelja jetrene funkcije (ALT, AST, bilirubin) i izloženosti osimertinibu. Pokazatelj oštećenja funkcije jetre, serumski albumin, pokazao je da postoji učinak na farmakokinetiku osimertiniba. Provedena klinička ispitivanja isključivala su bolesnike s vrijednostima AST ili ALT

> 2,5 x višim od gornje granice normale (GGN), ili ako je uzrok bio podležeća maligna bolesti, > 5,0 x GGN ili s ukupnim bilirubinom >1,5 x GGN. Na temelju farmakokinetičkih analiza u 134 bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre i 1216 bolesnika s normalnom funkcijom jetre, izloženosti osimertinibu bile su slične. Nema podataka za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kliničko ispitivanje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr od 15 do manje od 30 ml/min, n=7) u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (CLcr veći ili jednak

90 ml/min, n=8), nakon primjene jednokratne peroralne doze od 80 mg lijeka Tagrisso, pokazalo je povećanje AUC od 1,85 puta (90% CI; 0,94, 3,64) i povećanje Cmax od 1,19 puta (90% CI: 0,69, 2,07). Nadalje, na temelju populacijske farmakokinetičke analize 593 bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr od 60 do manje od 90 ml/min), 254 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr od 30 do manje od 60 ml/min), 5 bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr od 15 do manje od 30 ml/min), i 502 bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (CLcr od

90 ml/min ili više), izloženosti osimertinibu bile su slične. Bolesnici s CLcr manjim ili jednakim 10 ml/min nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Bolesnici s metastazama u mozgu

PET slike nakon primjene mikro doza [¹¹C]osimertiniba u NSCLC bolesnika pozitivnih na mutaciju EGFR-a s metastazama u mozgu (n=4) i zdravih dobrovoljaca (n=7), pokazale su da je omjer koncentracije u mozgu i plazmi (Kp) sličan i da je [¹¹C]osimertinib brzo prošao krvno-moždanu barijeru i bio homogeno raspoređen u svim regijama mozga i kod bolesnika i kod zdravih dobrovoljaca.

Jezgra tablete

manitol

celuloza, mikrokristalična

hidroksipropilceluloza, djelomično supstituirana natrijev stearilfumarat

Ovojnica tablete

poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E 171) makrogol 3350

talk

željezov oksid, žuti (E 172) željezov oksid, crveni (E 172) željezov oksid, crni (E 172)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne mjere čuvanja.

Al/Al perforirani blisteri s jediničnim dozama. Kutije od 30 x 1 tableta (3 blistera). Al/Al perforirani blisteri s jediničnim dozama. Kutije od 28 x 1 tableta (4 blistera). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.