Ivakaftor Galenika 150 mg filmom obložene tableta

Farmakoterapijska skupina: Drugi lijekovi za dišni sustav, ATK oznaka: R07AX02 Mehanizam djelovanja

Ivakaftor kao monoterapija

Ivakaftor pojačava aktivnost proteina CFTR, tj. ivakaftor in vitro povećava otvaranje kanala CFTR kako bi se poboljšao transport klorida kod određenih mutacija kanala (engl. gating mutations) (navedenih u dijelu 4.1) sa smanjenom vjerojatnošću otvaranja kanala u usporedbi s normalnim CFTR-om. Ivakaftor je također povećao vjerojatnost otvaranja kanala R117H-CFTR koji ima i malu vjerojatnost otvaranja i smanjenu amplitudu struje (provodljivost). Mutacija G970R uzrokuje defekt u prekrajanju s posljedicom da na površini stanice gotovo ili uopće nema proteina CFTR, što može objasniti rezultate opažene u ispitanika s tom mutacijom u ispitivanju 770-111 (vidjeti podatke u Farmakodinamički učinci i Klinička djelotvornost i sigurnost).

Odgovori opaženi u pokusima in vitro, u kojima se na djelićima membrane stanica glodavaca s mutiranim oblicima CFTR-a metodom priklještenja (engl. patch clamp) ispitivao pojedinačni kanal, ne podudaraju se nužno s farmakodinamičkim odgovorom in vivo (npr. koncentracija klorida u znoju) ili s kliničkom koristi. Točan mehanizam zbog kojega ivakaftor pojačava otvaranje kanala u normalnim i nekim mutiranim oblicima CFTR-a u ovom sustavu još nije potpuno razjašnjen.

Ivakaftor u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom

Eleksakaftor i tezakaftor korektori su CFTR-a koji se vežu na različita mjesta proteina CFTR i imaju aditivni učinak na olakšavanje stanične obrade i transporta CFTR-a, čime se povećava količina proteina CFTR koji se doprema do površine stanice u usporedbi s primjenom samo jedne ili druge molekule. Kad se ivakaftor primjenjuje s kombinacijom ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor, postiže se kombinirani učinak koji se sastoji od veće količine i bolje funkcije CFTR-a na površini stanice, što

rezultira povećanom aktivnosti CFTR-a mjerenom na temelju prijenosa klorida posredovanog CFTR-om.

Test prijenosa klorida CFTR-om na stanicama štitnjače štakora (soja Fischer koje izražavaju mutirani CFTR

Prijenos klorida kojim je mutirani protein CFTR odgovorio na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor utvrđen je u elektrofiziološkim ispitivanjima u Ussingovoj komori na panelu staničnih linija štitnjače štakora soja Fischer (engl. Fischer Rat Thyroid, FRT) transfektiranih pojedinačnim mutacijama u genu CFTR. Kombinacija ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor povećala je prijenos klorida u stanicama štitnjače štakora soja Fischer koje su izražavale odabrane CFTR mutacije.

Prag odgovora CFTR-a u vidu prijenosa klorida in vitro određen je kao neto povećanje od najmanje 10% normale iznad početne vrijednosti, jer je prediktivan ili se logično očekuje da će se njime predvidjeti klinički odgovor. U pojedinačnim mutacijama, magnituda neto promjene iznad početne vrijednosti prijenosa klorida posredovanog CFTR-om in vitro nije u korelaciji s magnitudom kliničkog odgovora.

Na temelju in vitro podataka dobivenih za FRT stanice, vjerojatno je da će u cističnoj fibrozi prisutnost jedne CFTR mutacije koja može odgovoriti na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor rezultirati kliničkim odgovorom.

Tablica 6 sadrži popis CFTR mutacija koje mogu odgovoriti na liječenje kombinacijom ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor. CFTR mutacije navedene u tablici ne smiju se upotrijebiti umjesto dijagnoze cistične fibroze niti kao jedini odlučujući čimbenik u svrhu propisivanja lijeka.

17

H A L M E D

10 - 03 - 2026

Farmakodinamički učinci

Ivakaftor kao monoterapija

U ispitivanjima 770-102 i 770-103 u bolesnika s G551D mutacijom jednog alela gena CFTR, ivakaftor je doveo do brzog (15 dana), znatnog (srednja vrijednost promjene koncentracije klorida u znoju od početka do 24. tjedna iznosila je -48 mmol/l [95% CI: -51; -45] odnosno -54 mmol/l [95% CI: -62; - 47]) i održanog (do 48 tjedana) smanjenja koncentracije klorida u znoju.

U ispitivanju 770-111, 1. dijelu, provedenom u bolesnika s mutacijom gena CFTR koja dovodi do nepravilne regulacije kanala, ali nije mutacija G551D, liječenje ivakaftorom dovelo je u 8 tjedana liječenja do brze (15 dana) i znatne srednje vrijednosti promjene u odnosu na početne vrijednosti u koncentraciji klorida u znoju od -49 mmol/l (95% CI: -57; -41). Međutim, u bolesnika s mutacijom G970R gena CFTR, srednja vrijednost (SD) apsolutne promjene u koncentraciji klorida u znoju u 8. tjednu iznosila je -6,25 (6,55) mmol/l. Rezultati slični onima dobivenim u 1. dijelu opaženi su i u 2. dijelu ispitivanja. Na kontrolnom pregledu nakon 4 tjedna (4 tjedna nakon završetka primjene ivakaftora), srednje vrijednosti koncentracije klorida u znoju za svaku skupinu kretale su se prema razinama prije liječenja.

U ispitivanju 770-110 u bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 6 i više godina koji su imali mutaciju R117H gena CFTR, terapijska razlika srednje vrijednosti promjene u koncentraciji klorida u znoju od početne vrijednosti do 24. tjedna iznosila je -24 mmol/l (95% CI: -28; -20). U analizama podskupina prema dobi, terapijska razlika iznosila je -21,87 mmol/l (95% CI: -26,46; -17,28) u bolesnika u dobi od 18 ili više godina i -27,63 mmol/l (95% CI: -37,16; -18,10) u bolesnika u dobi od 6 do 11 godina. U ovo ispitivanje bila su uključena dva bolesnika u dobi između 12 i 17 godina.

Ivakaftor u kombiniranom režimu s tezakaftorom/ivakaftorom

U ispitivanju 661-106 (bolesnici homozigoti za mutaciju F508del), terapijska razlika između ivakaftora u kombinaciji s tezakaftorom/ivakaftorom i placeba u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju od početka do 24. tjedna iznosila je -10,1 mmol/l (95% CI: - 11,4; -8,8).

U ispitivanju 661-108 (bolesnici heterozigoti za mutaciju F508del i s drugom mutacijom povezanom s rezidualnom aktivnošću CFTR-a), terapijska razlika u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju od početka do 8. tjedna iznosila je -9,5 mmol/l (95% CI: -11,7; -7,3) između tezakaftora/ivakaftora u kombinaciji s ivakaftorom i placeba, te -4,5 mmol/l (95% CI: -6,7; - 2,3) između ivakaftora i placeba.

U ispitivanju 661-115 (bolesnici u dobi od 6 do manje od 12 godina koji su bili homozigoti ili heterozigoti za mutaciju F508del i drugu mutaciju povezanu s rezidualnom aktivnošću CFTR-a), srednja vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju unutar liječene skupine koja je primala tezakaftor/ivakaftor iznosila je od početka do 8. tjedna -12,3 mmol/l (95% CI: -15,3; -9,3).

Ivakaftor u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom

U ispitivanju 445-102 (bolesnici s mutacijom F508del na jednom alelu i mutacijom na drugom alelu koja ukazuje na to da ili nema proizvodnje proteina CFTR ili da protein CFTR ne transportira klorid i ne odgovara na ivakaftor i tezakaftor/ivakaftor (mutacija koja dovodi do minimalne funkcije) in vitro), terapijska razlika između ivakaftora/tezakaftora/eleksakaftora i placeba u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju u odnosu na početnu vrijednost iznosila je do 24. tjedna -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3).

U ispitivanju 445-103 (bolesnici homozigoti za mutaciju F508del), terapijska razlika između ivakaftora/tezakaftora/eleksakaftora i tezakaftora/ivakaftora u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju u odnosu na početnu vrijednost iznosila je u 4. tjednu -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1).

U ispitivanju 445-104 (bolesnici heterozigoti za mutaciju F508del i s mutacijom na drugom alelu s defektom otvaranja kanala (engl. gating) ili rezidualnom aktivnošću CFTR-a), terapijska razlika između ivakaftora/tezakaftora/eleksakaftora i kontrolne skupine (skupina koja je primala samo ivakaftor ili skupina koja je primala tezakaftor/ivakaftor u kombinaciji s ivakaftorom) u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju u odnosu na početnu vrijednost iznosila je do 8. tjedna -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1; -20,1).

U ispitivanju 445-106 (bolesnici u dobi od 6 do manje od 12 godina, homozigoti za mutaciju F508del ili heterozigoti za mutaciju F508del i mutaciju koja dovodi do minimalne funkcije), srednja vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju u odnosu na početnu vrijednost (n = 62) iznosila je do 24. tjedna (n = 60) -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2)*. Srednja vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju u 12. tjednu (n = 59) u odnosu na početak ispitivanja iznosila je -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1).

* Neki ispitanici uključeni u analize nisu imali rezultate svih kontrolnih pregleda, osobito za one od 16. tjedna nadalje. Na mogućnost prikupljanja podataka u 24. tjednu utjecala je pandemija bolesti COVID-19. Pandemija je manje utjecala na prikupljanje podataka u 12. tjednu.

U ispitivanju 445-116 (bolesnici u dobi od 6 do manje od 12 godina koji su heterozigoti za mutaciju F508del i mutaciju koja dovodi do minimalne funkcije), srednja vrijednost terapijske razlike za apsolutnu promjenu koncentracije klorida u znoju između skupine koja je primala ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor u kombinaciji s ivakaftorom i skupine koja je primala placebo, iznosila je do 24. tjedna u odnosu na početnu vrijednost -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1).

U ispitivanju 445-124 (bolesnici u dobi od 6 i više godina s odgovarajućom ne-F508del mutacijom u genu CFTR koja može odgovoriti na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor), srednja vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna u usporedbi s placebom iznosila je -28,3 mmol/l (95% CI: -32,1; -24,5 mmol/l; P < 0,0001).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ivakaftor kao monoterapija

Ispitivanja 770-102 i 770-103: ispitivanja u bolesnika s cističnom fibrozom i mutacijama G551D koje dovode do nepravilne regulacije kanala

Djelotvornost ivakaftora procijenjena je u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična ispitivanja faze 3 u klinički stabilnih bolesnika s cističnom fibrozom koji su imali mutaciju G551D gena CFTR na najmanje jednom alelu i FEV1 ≥ 40% predviđenog.

Bolesnici su u oba ispitivanja bili randomizirani u omjeru 1:1, i tijekom 48 tjedana primali su 150 mg ivakaftora ili placebo svakih 12 sati s hranom koja sadrži masti, uz terapiju za CF koja im je bilapropisana (npr. tobramicin, dornaza alfa). Primjena hipertonične otopine natrijevog klorida za inhalaciju nije bila dopuštena.

Ispitivanje 770-102 uključilo je 161 bolesnika u dobi od 12 ili više godina; 122 (75,8%) bolesnika imalo je mutaciju F508del na drugom alelu. Na početku ispitivanja, bolesnici u skupini koja je primala placebo češće su uzimali neke lijekove nego bolesnici u skupini liječenoj ivakaftorom. Među tim su lijekovima bili dornaza alfa (73,1% naspram 65,1%), salbutamol (53,8% naspram 42,2%), tobramicin

(44,9% naspram 33,7%) i salmeterol/flutikazon (41,0% naspram 27,7%). Na početku je srednja vrijednost predviđenog FEV1 iznosila 63,6% (raspon: 31,6% do 98,2%), a srednja vrijednost dobi bila je 26 godina (raspon: 12 do 53 godine).

Ispitivanje 770-103 uključilo je 52 bolesnika koji su na probiru bili u dobi od 6 do 11 godina; srednja vrijednost (SD) tjelesne težine bila je 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) bolesnika imalo je mutaciju F508del na drugom alelu. Na početku je srednja vrijednost predviđenog FEV1 iznosila 84,2% (raspon: 44,0%

do 133,8%), a srednja vrijednost dobi bila je 9 godina (raspon: 6 do 12 godina); 8 (30,8%) bolesnika u skupini koja je primala placebo i 4 (15,4%) bolesnika u skupini koja je primala ivakaftor imalo je FEV1 na početku manji od 70% predviđenog.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti u oba ispitivanja bila je srednja vrijednost apsolutne promjene postotka predviđenog FEV1 nakon 24 tjedna liječenja u odnosu na početnu vrijednost.

Terapijska razlika između ivakaftora i placeba u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene (95% CI) postotka predviđenog FEV1 od početka do 24. tjedna, iznosila je 10,6 postotnih bodova (8,6; 12,6) u ispitivanju 770-102 i 12,5 postotnih bodova (6,6; 18,3) u ispitivanju 770-103. Terapijska razlika između ivakaftora i placeba u srednjoj vrijednosti relativne promjene (95% CI) postotka predviđenog FEV1 od početka do 24. tjedna iznosila je 17,1% (13,9; 20,2) u ispitivanju 770-102 i 15,8% (8,4; 23,2) u ispitivanju 770-103. Srednja vrijednost promjene FEV1 (l) od početka do 24. tjedna iznosila je 0,37 l u skupini koja se liječila ivakaftorom i 0,01 l u skupini koja je primala placebo u ispitivanju 770-102 te 0,30 l u skupini koja se liječila ivakaftorom i 0,07 l u skupini koja je primala placebo u ispitivanju 770-103. U oba je ispitivanja poboljšanje FEV1 nastupilo brzo (15. dana) i trajalo je 48 tjedana.

U ispitivanju 770-102, terapijska razlika između ivakaftora i placeba u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene (95% CI) postotka predviđenog FEV1 od početne vrijednosti do 24. tjedna u bolesnika u dobi od 12 do 17 godina iznosila je 11,9 postotnih bodova (5,9; 17,9). U ispitivanju 770-103, terapijska razlika između ivakaftora i placeba u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene (95% CI) postotka predviđenog FEV1 od početne vrijednosti do 24. tjedna u bolesnika s početnim predviđenim FEV1 većim od 90% iznosila je 6,9 postotnih bodova (-3,8; 17,6).

Rezultati klinički relevantnih sekundarnih mjera ishoda prikazani su u tablici 7.

CI: interval pouzdanosti; NA: nije analizirano zbog male incidencije događaja

a Terapijska razlika = učinak ivakaftora – učinak placeba

b CFQ-R: Revidirani upitnik za cističnu fibrozu; služi za procjenu kvalitete života povezanu sa zdravljem isključivo u oboljelih od CF-a.

c U ispitivanju 770-102 podaci su prikupljeni pomoću upitnika CFQ-R, verzija za odrasle/adolescente i CFQ-R, verzija za djecu u dobi od 12 do 13 godina; u ispitivanju 770-103 podaci su prikupljeni upitnikom CFQ-R, verzija za djecu u dobi od 6 do 11 godina.

d Omjer hazarda (HR) za vrijeme do prvog pogoršanja plućnih simptoma

e U ispitanika mlađih od 20 godina (CDC krivulje rasta)

Ispitivanje 770-111: ispitivanje u bolesnika s cističnom fibrozom i mutacijom koja dovodi do nepravilne regulacije kanala, ali nije mutacija G551D

Ispitivanje 770-111 bilo je ispitivanje faze 3 u dva dijela; randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano križno ispitivanje (1. dio) za kojim je slijedilo razdoblje otvorenog produžetka ispitivanja od 16 tjedana (2. dio) kako bi se procijenila djelotvornost i sigurnost ivakaftora u bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 6 i više godina koji su imali mutaciju gena CFTR koja dovodi do nepravilne regulacije kanala, a koja je bila mutacija G970R ili nije bila mutacija G551D (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ili G1349D).

U 1. dijelu ispitivanja bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 i tijekom 8 tjedana primali su 150 mg ivakaftora ili placebo svakih 12 sati s hranom koja sadrži masti, uz terapiju za cističnu fibrozu koja im je bila propisana, a nakon razdoblja od 4 do 8 tjedana bez terapije (engl. washout period), križno su raspoređeni na drugu terapiju koju su primali sljedećih 8 tjedana. Primjena hipertonične otopine natrijevog klorida za inhalaciju nije bila dopuštena. U 2. dijelu ispitivanja svi bolesnici primali su ivakaftor dodatnih 16 tjedana kako je navedeno za 1. dio ispitivanja. Trajanje neprekidnog liječenja ivakaftorom iznosilo je 24 tjedna za bolesnike randomizirane u 1. dijelu ispitivanja u skupinu koja je primala slijed liječenja placebo/ivakaftor, a 16 tjedana za bolesnike randomizirane u 1. dijelu u skupinu koja je primala slijed liječenja ivakaftor/placebo.

Uključeno je trideset i devet bolesnika (srednja vrijednost dobi 23 godine) s početnim FEV1 ≥ 40% predviđene vrijednosti (srednja vrijednost FEV1 78% od predviđenog [raspon: od 43% do 119%]). Šezdeset i dva posto tih bolesnika (24/39) imalo je mutaciju F508del na drugom alelu gena CFTR. U

2. dio ispitivanja bilo je uključeno ukupno 36 bolesnika (18 po slijedu liječenja).

U bolesnika koji su u 1. dijelu ispitivanja 770-111 primali placebo, srednja vrijednost postotka predviđenog FEV1 iznosila je na početku 79,3%, dok je u bolesnika liječenih ivakaftorom iznosila 76,4%. Nakon početka, sveukupna srednja vrijednost iznosila je 76,0% odnosno 83,7%. Srednja vrijednost apsolutne promjene od početka do 8. tjedna u postotku predviđenog FEV1 (primarna mjera ishoda djelotvornosti) bila je 7,5% u razdoblju liječenja ivakaftorom i -3,2% u razdoblju liječenja placebom. Opažena terapijska razlika (95% CI) između ivakaftora i placeba iznosila je 10,7% (7,3; 14,1) (p < 0,0001).

Učinak ivakaftora u cjelokupnoj populaciji u ispitivanju 770-111 (uključujući kao mjere sekundarnih ishoda apsolutnu promjenu u indeksu tjelesne mase (BMI) u 8. tjednu liječenja i apsolutnu promjenu rezultata u respiratornoj domeni mjerenoj upitnikom CFQ-R u 8 tjedana liječenja) te na pojedinačne mutacije (apsolutna promjena u koncentraciji klorida u znoju i u postotku predviđenog FEV1 u 8.

tjednu) prikazan je u tablici 8. Na temelju kliničkog (postotak predviđenog FEV1) i farmakodinamičkog (klorid u znoju) odgovora na ivakaftor, u bolesnika s mutacijom G970R nije se mogla ustanoviti djelotvornost.

* Statističko testiranje nije provedeno zbog malog broja pojedinačnih mutacija.

^† Pokazuje rezultate za jednog bolesnika s mutacijom G551S i podatke u vremenskoj točki od 8 tjedana.

†† n = 3 za analizu apsolutne promjene u koncentraciji klorida u znoju.

# Uzrokuje defekt u prekrajanju s posljedicom da na površini stanice gotovo ili uopće nema proteina CFTR.

U 2. dijelu ispitivanja 770-111, srednja vrijednost (SD) apsolutne promjene u postotku predviđenog FEV1 nakon neprekidnog liječenja ivakaftorom u trajanju od 16 tjedana (bolesnici randomizirani u 1. dijelu ispitivanja na slijed liječenja ivakaftor/placebo) iznosila je 10,4% (13,2%). Na kontrolnom pregledu 4 tjedna nakon što je završila primjena ivakaftora, srednja vrijednost (SD) apsolutne promjene u postotku predviđenog FEV1 u odnosu na 16. tjedan 2. dijela ispitivanja iznosila je -5,9% (9,4%). U bolesnika koji su u 1. dijelu ispitivanja randomizirani na slijed liječenja placebo/ivakaftor, nakon dodatnih 16 tjedana liječenja ivakaftorom došlo je do daljnje promjene srednje vrijednosti (SD) u postotku predviđenog FEV1 od 3,3% (9,3%). Na kontrolnom pregledu 4 tjedna nakon što je završila primjena ivakaftora, srednja vrijednost (SD) apsolutne promjene u postotku predviđenog FEV1 u odnosu na 16. tjedan 2. dijela ispitivanja iznosila je -7,4% (5,5%).

Ispitivanje 770-104: ispitivanje u bolesnika s cističnom fibrozom i F508del mutacijom gena CFTR

Ispitivanje 770-104 (dio A) bilo je randomizirano u omjeru 4:1, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 2 na usporednim skupinama u trajanju od 16 tjedana, u kojem je ivakaftor

(150 mg svakih 12 sati) ispitan u 140 bolesnika s CF-om u dobi od 12 ili više godina koji su bili homozigoti za mutaciju F508del gena CFTR i imali predviđeni FEV1 ≥ 40%.

Srednja vrijednost apsolutne promjene od početka ispitivanja do 16. tjedna u postotku predviđenog FEV1 (primarna mjera ishoda djelotvornosti) iznosila je 1,5 postotnih bodova u skupini koja je primala ivakaftor i -0,2 postotna boda u skupini koja je primala placebo. Procijenjena terapijska razlika između ivakaftora i placeba iznosila je 1,7 postotnih bodova (95% CI: -0,6; 4,1); ova razlika nije bila statistički značajna (p = 0,15).

Ispitivanje 770-105: otvoreni produžetak ispitivanja

U ispitivanju 770-105 bolesnici koji su završili s primanjem placeba u ispitivanjima 770-102 i 770-103 prešli su na ivakaftor, dok su bolesnici koji su primali ivakaftor nastavili primati ivakaftor još najmanje 96 tjedana, odnosno, liječenje ivakaftorom trajalo je za bolesnike iz skupine koja je primala placebo/ivakaftor najmanje 96 tjedana, a za bolesnike iz skupine koja je primala ivakaftor/ivakaftor najmanje 144 tjedna.

Stotinu četrdeset i četiri (144) bolesnika iz ispitivanja 770-102 prebačeno je u ispitivanje 770-105; 67 u skupinu placebo/ivakaftor i 77 u skupinu ivakaftor/ivakaftor. Četrdeset i osam (48) bolesnika iz ispitivanja 770-103 prebačeno je u ispitivanje 770-105; 22 u skupinu placebo/ivakaftor i 26 u skupinu ivakaftor/ivakaftor.

Tablica 9 prikazuje rezultate srednje vrijednosti (SD) apsolutne promjene u postotku predviđenog FEV1 za obje skupine bolesnika. Za bolesnike iz skupine koja je primala placebo/ivakaftor, početna vrijednost postotka predviđene vrijednosti FEV1 bila je ona iz ispitivanja 770-105, dok je za bolesnike u skupini ivakaftor/ivakaftor početna vrijednost bila ona iz ispitivanja 770-102 i 770-103.

*Terapija se provodila tijekom slijepog, kontroliranog ispitivanja faze 3 u trajanju od 48 tjedana.

† Promjena u odnosu na početne vrijednosti iz prethodnog ispitivanja nakon liječenja placebom od 48 tjedana.

Usporedbom srednje vrijednosti (SD) apsolutne promjene u postotku predviđenog FEV1 i početnih vrijednosti u ispitivanju 770-105, u bolesnika iz skupine koja je primala ivakaftor/ivakaftor (n = 72), a koji su prebačeni iz ispitivanja 770-102, srednja vrijednost (SD) apsolutne promjene u postotku predviđenog FEV1 iznosila je 0,0% (9,05), dok je u bolesnika iz skupine koja je primala ivakaftor/ivakaftor (n = 25), a koji su prebačeni iz ispitivanja 770-103, ta vrijednost iznosila 0,6% (9,1). To pokazuje da su bolesnici iz skupine koja je primala ivakaftor/ivakaftor do 144. tjedna održali poboljšanje u postotku predviđenog FEV1 kakvo je opaženo u 48. tjednu prvotnog ispitivanja (od 0. dana do 48. tjedna). U ispitivanju 770-105 nije bilo dodatnih poboljšanja (od 48. tjedna do 144. tjedna).

U bolesnika iz skupine koja je u ispitivanju 770-102 primala placebo/ivakaftor, stopa pogoršanja plućnih simptoma iskazana na godišnjoj razini bila je viša u prvotnom ispitivanju kada su bolesnici primali placebo (1,34 događaja/godina) nego tijekom kasnijeg ispitivanja 770-105 kada se bolesnici prebačeni na ivakaftor (0,48 događaja/godina od 1. dana do 48. tjedna i 0,67 događaja/godina od 48. do 96. tjedna). U bolesnika iz skupine koja je u ispitivanju 770-102 primala ivakaftor/ivakaftor, stopa pogoršanja plućnih simptoma iskazana na godišnjoj razini bila je 0,57 događaja/godina od 1. dana do

48. tjedna kada su bolesnici primali ivakaftor. Kada su prebačeni u ispitivanje 770-105, stopa pogoršanja plućnih simptoma iskazana na godišnjoj razini iznosila je 0,91 događaja/godina od 1. dana do 48. tjedna i 0,77 događaja/godina od 48. do 96. tjedna.

U bolesnika koji su prebačeni iz ispitivanja 770-103, broj događaja bio je, sveukupno gledano, mali.

Ispitivanje 770-110: ispitivanje u bolesnika s cističnom fibrozom i mutacijom R117H gena CFTR

U ispitivanju 770-110 procijenjeno je 69 bolesnika u dobi od 6 i više godina; 53 (76,8%) bolesnika imalo je mutaciju F508del na drugom alelu. Potvrđena varijanta poli-T R117H bila je 5T u 38 bolesnika i 7T u 16 bolesnika. Na početku je srednja vrijednost predviđenog FEV1 iznosila 73% (raspon: od 32,5% do 105,5%), a srednja vrijednost dobi bila je 31 godina (raspon: od 6 do 68 godina). Srednja vrijednost apsolutne promjene od početka do 24. tjedna u postotku predviđenog FEV1 (primarna mjera ishoda djelotvornosti) iznosila je 2,57 postotnih bodova u skupini koja je primala ivakaftor i 0,46 postotnih bodova u skupini koja je primala placebo. Procijenjena terapijska razlika između ivakaftora i placeba iznosila je 2,1 postotnih bodova (95% CI: -1,1; 5,4).

Unaprijed planirana analiza podskupina bila je provedena u bolesnika u dobi od 18 i više godina (26 bolesnika primalo je placebo, a 24 bolesnika ivakaftor). Liječenje ivakaftorom dovelo je do srednje vrijednosti apsolutne promjene postotka predviđenog FEV1 do 24. tjedna za 4,5 postotnih bodova u skupini koja je primala ivakaftor naspram -0,46 postotnih bodova u skupini koja je primala placebo. Procijenjena terapijska razlika između ivakaftora i placeba iznosila je 5,0 postotnih bodova (95% CI: 1,1; 8,8).

U analizi podskupine bolesnika s potvrđenom genetskom varijantom R117H-5T, razlika u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene od početka do 24. tjedna u postotku predviđenog FEV1 između ivakaftora i placeba iznosila je 5,3% (95% CI: 1,3; 9,3). U bolesnika s potvrđenom genetskom varijantom R117H-7T terapijska razlika između ivakaftora i placeba iznosila je 0,2% (95% CI: -8,1; 8,5).

Za sekundarne varijable djelotvornosti nisu opažene terapijske razlike između ivakaftora i placeba u apsolutnoj promjeni BMI-ja od početka do 24. tjedna liječenja ili vremena do prve plućne egzacerbacije. Terapijske razlike opažene su u apsolutnoj promjeni rezultata u respiratornoj domeni CFQ-R-a do 24. tjedna (terapijska razlika između ivakaftora i placeba iznosila je 8,4 [95% CI: 2,2; 14,6] bodova) i srednjoj vrijednosti promjene od početka u koncentraciji klorida u znoju (vidjeti Farmakodinamički učinci).

Ivakaftor u kombiniranom režimu s tezakaftorom/ivakaftorom ili s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom

Djelotvornost i sigurnost ivakaftora u kombiniranom režimu s tezakaftorom/ivakaftorom u bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 12 i više godina procijenjene su u dva klinička ispitivanja; randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna, provedenom u 504 bolesnika koji su bili homozigoti za mutaciju F508del (ispitivanje 661-106); i randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom i ivakaftorom kontroliranom, ukriženom (engl. crossover) ispitivanju 3 vrste liječenja u 2 razdoblja u trajanju od 8 tjedana, provedenom u 244 bolesnika u dobi od 12 i više godina koji su bili heterozigoti za mutaciju F508del i drugu mutaciju povezanu s rezidualnom aktivnošću CFTR-a (ispitivanje 661-108). Dugoročna sigurnost i djelotvornost kombiniranog režima u obje populacije bolesnika procijenjene su također u otvorenom, dugotrajnom produžetku ispitivanja s prijelazom bolesnika (engl. rollover) u trajanju od 96 tjedana (ispitivanje 661-110). Za dodatne podatke vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za tezakaftor/ivakaftor.

Djelotvornost i sigurnost primjene ivakaftora u kombiniranom režimu s tabletama ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor u bolesnika u dobi od 12 i više godina ispitivane su u tri randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja faze 3 kontrolirana placebom (bolesnici su bili heterozigoti za mutaciju F508del i imali su mutaciju s minimalnom funkcijom na drugom alelu, n =

403) i usporednim lijekom (bolesnici su bili homozigoti za mutaciju F508del, n = 107 ili heterozigoti za mutaciju F508del i s mutacijom na drugom alelu s defektom otvaranja kanala (engl. gating) ili rezidualnom aktivnošću CFTR-a, n = 258), u trajanju od 24 (ispitivanje 445-102), 4 (ispitivanje 445-103) odnosno 8 tjedana (ispitivanje 445-104). Bolesnici iz svih ispitivanja bili su prikladni za uključenje u otvorene dugotrajne produžetke ispitivanja s prijelazom bolesnika (engl. rollover) (ispitivanje 445-105 ili 445-110).

Djelotvornost i sigurnost primjene ivakaftora u kombiniranom režimu s tabletama ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor u bolesnika u dobi od 6 i više godina bez mutacije F508del, ali s odgovarajućom CFTR mutacijom koja može odgovoriti na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor, dokazane su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 (n = 307) i jednom opservacijskom retrospektivnom ispitivanju (CFD-016; n = 422) temeljenom na podacima o kliničkim ishodima prikupljenima izvan kliničkih ispitivanja (engl. Real World).

Za dodatne podatke vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor. Pedijatrijska populacija

Ivakaftor u kombiniranom režimu s tezakaftorom/ivakaftorom

Djelotvornost i sigurnost primjene u bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina (srednja vrijednost dobi 8,6 godina) procijenjene su u 8-tjednom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 (ispitivanje 661-115) u 67 bolesnika koji su bili randomizirani u omjeru 4:1 na ivakaftor u kombiniranom režimu s tezakaftorom/ivakaftorom ili u zaslijepljenu skupinu. Četrdeset i dva bolesnika bila su homozigoti za mutaciju F508del (F/F), a 12 heterozigoti za mutaciju F508del i drugu mutaciju povezanu s rezidualnom aktivnošću CFTR-a (F/RF). Bolesnici su bili prikladni za uključenje u otvoreno ispitivanje s prijelazom bolesnika (engl. rollover) u trajanju od 96 tjedana (ispitivanje 661-116, dio A). Za dodatne podatke vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za tezakaftor/ivakaftor.

Ivakaftor u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom

Farmakokinetika i sigurnost primjene u bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina (n = 66) i u onih u dobi od 2 do manje od 6 godina (n = 75) koji imaju najmanje jednu mutaciju F508del procijenjene su u dva 24-tjedna otvorena ispitivanja (ispitivanje 445-106 i 445-116). Za dodatne podatke vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Kalydeco za cističnu fibrozu u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika ivakaftora slična je u zdravih odraslih dobrovoljaca i bolesnika s CF-om.

Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 150 mg zdravim ispitanicima nakon obroka, srednja vrijednost (±SD) AUC-a bila je 10,60 (5,26) μg∙h/ml, a Cmax 0,768 (0,233) μg/ml. Nakon doziranja svakih 12 sati, koncentracije ivakaftora u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postignute su za 3 do 5 dana, uz omjer nakupljanja lijeka u rasponu od 2,2 do 2,9.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene višestrukih doza ivakaftora, izloženost ivakaftoru obično se povećavala s povećanjem doze, od 25 mg svakih 12 sati do 450 mg svakih 12 sati. Kad se davao s hranom koja sadrži masti, izloženost ivakaftoru povećala se približno 2,5 do 4 puta. Kad se primjenjivao istodobno s tezakaftorom i eleksakaftorom, povećanje AUC-a bilo je slično (približno 3 puta odnosno 2,5 do 4 puta). Stoga ivakaftor, kao monoterapiju ili u kombiniranom režimu s tezakaftorom/ivakaftorom ili ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom, treba primjenjivati s hranom koja sadrži masti. Medijan (raspon) tmax iznosi približno 4,0 (3,0; 6,0) sati u sitom stanju.

Distribucija

Približno je 99% ivakaftora vezano za proteine plazme, prvenstveno alfa 1-kiseli glikoprotein i albumin. Ivakaftor se ne veže za ljudske crvene krvne stanice. Nakon peroralne primjene ivakaftora od 150 mg svakih 12 sati tijekom 7 dana zdravim ispitanicima u sitom stanju, srednja vrijednost (±SD) prividnog volumena distribucije iznosila je 353 l (122).

Biotransformacija

Ivakaftor se opsežno metabolizira u ljudi. Podaci dobiveni in vitro i in vivo pokazuju da ivakaftor prvenstveno metabolizira enzim CYP3A. M1 i M6 dva su glavna metabolita ivakaftora u ljudi. M1 ima približno jednu šestinu jačine ivakaftora i smatra se farmakološki aktivnim. M6 ima manje od jedne pedesetine jačine ivakaftora i ne smatra se farmakološki aktivnim.

Učinak heterozigotnog genotipa CYP3A4*22 na izloženost ivakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru sukladan je učinku istodobne primjene slabog inhibitora CYP3A4, što nije klinički relevantno. Prilagodba doze ivakaftora, tezakaftora ili eleksakaftora ne smatra se potrebnom. Očekuje se da će učinak biti jači u bolesnika s homozigotnim genotipom CYP3A4*22. Međutim, nema dostupnih podataka za te bolesnike.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene u zdravih dobrovoljaca, veći dio ivakaftora (87,8%) eliminirao se stolicom nakon metaboličke konverzije. Glavni metaboliti M1 i M6 činili su približno 65% ukupne doze, pri čemu se 22% eliminiralo u obliku M1, a 43% u obliku M6. Mokraćom se izlučila zanemariva količina ivakaftora u neizmijenjenom izvornom obliku. Prividni terminalni poluvijek eliminacije iznosio je približno 12 sati nakon jednokratne doze u sitom stanju. Prividni klirens (CL/F) ivakaftora bio jesličan u zdravih ispitanika i bolesnika s CF-om. Srednja vrijednost (±SD) CL/F kod jedne doze od 150 mg bila je 17,3 (8,4) l/h u zdravih ispitanika.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika ivakaftora uglavnom je linearna s obzirom na vrijeme i dozu, u rasponu od 25 mg do 250 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primjene jednokratne doze od 150 mg ivakaftora, odrasli ispitanici s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadij B, od 7 do 9 bodova) imali su Cmax ivakaftora (srednja vrijednost [±SD] 0,735 [0,331] μg/ml), sličan onome u zdravih ispitanika podjednake dobi i spola, ali AUC0-∞ ivakaftora (srednja vrijednost [±SD] 16,80 [6,14] μg∙h/ml) približno 2 puta veći. Simulacije za predviđanje izloženosti ivakaftoru u stanju dinamičke ravnoteže pokazale su da bi smanjenjem doze sa 150 mg svakih 12 sati na 150 mg jedanput na dan, odrasli s umjerenim oštećenjem funkcije jetre imali vrijednosti Cmin u stanju dinamičke ravnoteže slične onima koje se postižu dozom od 150 mg svakih 12 sati u odraslih bez oštećenja jetre.

U ispitanika s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadij B, od 7 do 9 bodova) nakon višestrukih doza ili tezakaftora i ivakaftora ili ivakaftora, tezakaftora i eleksakaftora tijekom 10 dana, AUC ivakaftora povećao se za približno 50%.

Utjecaj teškog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij C, od 10 do 15 bodova) na farmakokinetiku ivakaftora nije ispitan. Nije poznata veličina povećanja izloženosti u tih bolesnika, ali očekuje se da će biti veća nego ona opažena u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Za smjernice o odgovarajućoj primjeni i prilagodbi doze vidjeti tablicu 3 u dijelu 4.2.

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanja farmakokinetike ivakaftora nisu provedena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. U ispitivanju farmakokinetike ivakaftora u monoterapiji u ljudi, mokraćom se eliminirala minimalna količina ivakaftora i njegovih metabolita (samo 6,6% ukupne radioaktivnosti otkriveno je u mokraći). Zanemariva količina ivakaftora izlučila se mokraćom u neizmijenjenom izvornom obliku (manje od 0,01% nakon jednokratne peroralne doze od 500 mg).

Ne preporučuje se prilagodba doze kod blagog i umjerenog oštećenja funkcije bubrega. Preporučuje se oprez kad se ivakaftor primjenjuje bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od ili jednak 30 ml/min) ili u terminalnom stadiju bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Rasna pripadnost

Na temelju analize populacijske farmakokinetike, rasna pripadnost nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku ivakaftora ni u bolesnika koji su bili bijelci (n = 379) niti u onih koji nisu bili bijelci (n = 29).

Spol

Farmakokinetički parametri ivakaftora slični su u muškaraca i žena.

Starije osobe

U klinička ispitivanja ivakaftora nije bio uključen dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 i više godina da bi se moglo odrediti jesu li njihovi farmakokinetički parametri slični onima u mlađih odraslih osoba.

Farmakokinetički parametri ivakaftora u kombinaciji s tezakaftorom u starijih bolesnika (u dobi od 65 do 72 godine) usporedivi su s onima u mlađih odraslih osoba.

Pedijatrijska populacija

Predviđena izloženost ivakaftoru određena pomoću analize odjeljaka na temelju opaženih koncentracija ivakaftora u ispitivanjima faze 2 i 3, prikazana je po dobnim skupinama u tablici 10.

* Bolesnici u dobi od 1 do manje od 6 mjeseci bili su gestacijske dobi ≥ 37 tjedana.

† Izloženost u dobnoj skupini od 1 do manje od 4 mjeseca predikcije su dobivene iz simulacija iz fiziološki utemeljenog farmakokinetičkog modela, u kojem su upotrijebljeni podaci za tu dobnu skupinu.

‡ Vrijednosti se temelje na podacima dobivenim za jednog bolesnika; standardna devijacija nije navedena.

§ Izloženost u dobnoj skupini od 6 do 11 godina predikcije su na temelju simulacija iz modela populacijske farmakokinetike, pri čemu su se upotrebljavali podaci dobiveni za ovu dobnu skupinu.

Jezgra tablete

hipromeloza acetat sukcinat natrijev laurilsulfat (E487)

silicificirana mikrokristalična celuloza (sastoji se od mikrokristalične celuloze i bezvodnog koloidnog silicijevog dioksida)

manitol (E421) karmelozanatrij umrežena magnezijev stearat

Film ovojnica tablete

polivinilni alkohol, djelomično hidroliziran (E1203) kalcijev karbonat (E170)

makrogol 3350 (E1521) talk (E553b)

indigo carmine aluminium lake (E132) prah karnauba voska

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

OPA/Aluminij/PVC//Aluminij blisteri ili prozirni PVC/PCTFE(Aclar)//Aluminij blisteri Dostupne su sljedeće veličine pakiranja:

Blisteri koji sadrže 28 i 56 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.