Metalyse 5000 jedinica (25 mg) prašak za otopinu za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Metalyse 5000 jedinica
Metalyse je indiciran u odraslih za trombolitičko liječenje u slučaju akutnog ishemijskog moždanog udara (AIMU) unutar 4,5 sati od posljednjeg poznatog trenutka kad je osoba još bila dobro i nakon što se isključi postojanje intrakranijalnog krvarenja.
Doziranje
Metalyse moraju propisivati liječnici koji imaju iskustva u neurovaskularnom liječenju i primjeni trombolitičkih lijekova uz mogućnost praćenja njihove primjene.
Liječenje lijekom Metalyse mora se započeti što ranije od nastupa simptoma i ne kasnije od 4,5 sati od posljednjeg poznatog trenutka kad je osoba još bila dobro, a nakon što se isključi postojanje intrakranijalnog krvarenja odgovarajućim tehnikama oslikavanja. Učinak liječenja ovisi o vremenu, tako da ranije liječenje povećava vjerojatnost povoljnog ishoda.
Potrebno je pažljivo izabrati odgovarajući oblik tenekteplaze u skladu s indikacijom. Oblik tenekteplaze od 25 mg namijenjen je samo za primjenu kod akutnog ishemijskog moždanog udara.
Metalyse se za indikaciju akutnog ishemijskog moždanog udara treba primijeniti na temelju tjelesne težine, do najviše dozvoljene jednokratne doze od 5000 jedinica (25 mg tenekteplaze).
U bolesnika tjelesne težine 50 kg ili manje potrebno je pažljivo procijeniti koristi i rizike liječenja tenekteplazom budući da su podaci ograničeni.
Volumen potreban za primjenu ispravne ukupne doze može se izračunati prema sljedećoj shemi:
| Tjelesna težinabolesnika prema kategorijama (kg) | Tenekteplaza (U) | Tenekteplaza (mg) | Odgovarajući volumenrekonstituirane otopine (ml) |
| < 60 | 3000 | 15,0 | 3,0 |
| ≥ 60 do < 70 | 3500 | 17,5 | 3,5 |
| ≥ 70 do < 80 | 4000 | 20,0 | 4,0 |
| ≥ 80 do < 90 | 4500 | 22,5 | 4,5 |
| ≥ 90 | 5000 | 25,0 | 5,0 |
| Za detaljne informacije vidjeti dio 6.6: Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom | |||
Starije osobe (> 80 godina)
Metalyse je potrebno primjenjivati s oprezom u starijih osoba (> 80 godina) zbog većeg rizika od krvarenja (vidjeti informacije o krvarenju u dijelu 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Metalyse u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Dodatna terapija
Lijekovi koji utječu na koagulaciju / funkciju trombocita
Sigurnost i djelotvornost ovog režima uz istodobnu primjenu heparina ili inhibitora agregacije trombocita, kao što je acetilsalicilatna kiselina, tijekom prva 24 sata nakon liječenja lijekom Metalyse nisu dovoljno ispitane. Stoga je potrebno izbjegavati intravensku primjenu heparina ili primjenu inhibitora agregacije trombocita, kao što je acetilsalicilatna kiselina, u prva 24 sata nakon liječenja lijekom Metalyse zbog povećanog rizika od krvarenja.
Ako je primjena heparina potrebna zbog drugih indikacija, doza ne smije premašiti 10 000 IU na dan primjenjenih supkutano.
Način primjene
Rekonstituirana otopina primjenjuje se intravenski, te se mora primijeniti odmah nakon pripreme. Rekonstituirana otopina je bistra i bezbojna do blago žuta otopina.
Potrebna doza primjenjuje se u obliku jednokratnog intravenskog bolusa tijekom otprilike 5 do 10 sekundi.
Bočice tenekteplaze od 40 mg i 50 mg nisu namijenjene za primjenu kod akutnog ishemijskog moždanog udara. Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na gentamicin (ostatak iz proizvodnog procesa u tragovima).
Nadalje, Metalyse je kontraindiciran u sljedećim situacijama jer je trombolitičko liječenje povezano s povećanim rizikom od krvarenja:
-
značajni poremećaj krvarenja, bilo da je trenutno prisutan ili je bio prisutan u proteklih 6 mjeseci
-
bolesnici koji primaju učinkovitu antikoagulacijsku terapiju (npr. antagoniste vitamina K s INR > 1,7) (vidjeti dio 4.4, odlomak „Krvarenje“)
-
intrakranijalno krvarenje, u anamnezi ili suspektno
-
simptomi koji sugeriraju subarahnoidalno krvarenje, čak i kada je CT snimka normalna
-
teški moždani udar prema kliničkoj ocjeni (npr. NIHSS > 25) i/ili odgovarajućim tehnikama
oslikavanja
-
akutni ishemijski moždani udar bez onesposobljavajućeg neurološkog deficita ili simptomi koji se brzo povlače prije početka davanja injekcije
-
oštećenje središnjeg živčanog sustava u anamnezi (tj. neoplazma, aneurizma, intrakranijska ili spinalna operacija)
-
poznata hemoragijska dijateza
-
teška nekontrolirana arterijska hipertenzija (vidjeti dio 4.4)
-
veći operativni zahvat, biopsija parenhimalnog organa ili značajna trauma u protekla 2 mjeseca
-
nedavna trauma glave ili lubanje
-
bakterijski endokarditis, perikarditis
-
akutni pankreatitis
-
teška disfunkcija jetre, uključujući zatajenje jetre, cirozu, portalnu hipertenziju (varikoziteti jednjaka) i aktivni hepatitis
-
aktivna ulcerozna gastrointestinalna bolest
-
poznata aneurizma arterije i/ili arteriovenska malformacija
-
neoplazma s povećanim rizikom od krvarenja
-
davanje heparina unutar proteklih 48 sati, a tromboplastinsko vrijeme je premašilo gornju granicu normale za laboratorij
-
bolesnici koji u anamnezi imaju prethodni moždani udar i istodobni dijabetes
-
prethodni moždani udar u protekla 3 mjeseca
-
broj trombocita manji od 100 000/mm3
-
sistolički krvni tlak > 185 mmHg ili dijastolički krvni tlak > 110 mmHg ili kad se krvni tlak pomno planiranim liječenjem ne može smanjiti ispod tih granica
-
glukoza u krvi < 50 mg/dL (vidjeti dio 4.4) ili > 400 mg/dL (< 2,8 mM ili > 22,2 mM).
Trombolitičko liječenje zahtijeva odgovarajuće praćenje. Liječenje se mora provoditi pod odgovornošću i praćenjem liječnika obučenih i iskusnih u području neurovaskularne skrbi i primjeni trombolitičkog liječenja u jedinicama koje omogućuju praćenje primjene. Za potvrdu indikacije može se razmotriti primjena odgovarajućih dijagnostičkih metoda na daljinu, vidjeti dijelove 4.1 i 4.2.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Krvarenje
Najčešća komplikacija tijekom liječenja tenekteplazom je krvarenje. Istodobna primjena drugih djelatnih tvari koje utječu na koagulaciju ili funkciju trombocita (npr. heparin) može pridonijeti krvarenju, vidjeti dijelove 4.2 i 4.3. Kako se fibrin lizira tijekom terapije tenekteplazom, može doći do pojave krvarenja iz mjesta nedavne punkcije. Stoga, trombolitička terapija zahtijeva obraćanje posebne pozornosti na sva moguća mjesta krvarenja (uključujući mjesta uvođenja katetera, mjesta intraarterijske i intravenske punkcije, rezove te mjesta punkcije iglom). Tijekom liječenja tenekteplazom, potrebno je izbjegavati uporabu krutih katetera kao i intramuskularne injekcije te sve postupke na bolesnicima koji nisu nužni.
Ako dođe do pojave ozbiljnog krvarenja, osobito cerebralne hemoragije, nužno je odmah prekinuti istovremenu primjenu heparina. Potrebno je razmotriti primjenu protamina ako je heparin primijenjen unutar 4 sata prije pojave krvarenja. U pojedinih bolesnika koji ne reagiraju na ovakve konzervativne mjere liječenja treba razmisliti o primjeni transfuzijskih pripravaka. Potrebno je nakon svake primjene transfuzije krioprecipitata, svježe zamrznute plazme i trombocita učiniti kliničku i laboratorijsku procjenu. Kod infuzije krioprecipitata poželjna je vrijednost fibrinogena od 1 g/l. Antifibrinolitički lijekovi primjenjuju se kao posljednja mogućnost u liječenju.
Rizik liječenja tenekteplazom može biti povećan u sljedećim stanjima te ga treba usporediti s
očekivanom koristi:
-
nedavna intramuskularna injekcija ili nedavne male traume, ubodi u veće krvne žile
-
bolesnici koji primaju oralne antikoagulanse: primjenu lijeka Metalyse može se razmotriti kada odgovarajući test (ili testovi) ne pokazuje klinički značajnu aktivnost prema sustavu koagulacije (npr. INR ≤ 1,7 za antagoniste vitamina K ili drugi relevantni test (ili testovi) za ostale oralne antikoagulanse koji su unutar relevantne gornje granice normalnih vrijednosti), vidjeti dio 4.3
-
produljena (> 2 minute) ili traumatska kardiopulmonalna reanimacija ili masaža srca.
Glavna nuspojava pri liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara je intracerebralna hemoragija (u do 19 % bolesnika, bez porasta ukupnog morbiditeta ili mortaliteta).
Rizik od intrakranijalne hemoragije u bolesnika s akutnim ishemijskim moždanim udarom može biti povećan uz primjenu lijeka Metalyse.
To se posebice odnosi na sljedeće slučajeve:
-
kad je prošlo previše vremena od posljednjeg poznatog trenutka kad je osoba još bila dobro pa do početka liječenja. Zato se primjena lijeka Metalyse ne smije odgađati
-
bolesnici koji su prethodno liječeni acetilsalicilatnom kiselinom (ASK) mogu imati veći rizik od intracerebralne hemoragije i/ili mortaliteta, osobito ako je liječenje lijekom Metalyse odgođeno
-
u usporedbi s mlađim bolesnicima, stariji bolesnici (stariji od 80 godina) mogu imati ponešto slabiji ishod neovisno o liječenju i mogu imati veći rizik od intracerebralne hemoragije pri trombolizi. Općenito, omjer koristi i rizika trombolize u bolesnika starije dobi ostaje pozitivan. Odluku o trombolizi u bolesnika s AIMU-om treba donijeti na temelju procjene koristi i rizika zasebno za svakog pojedinca.
Tromboembolija
Primjena lijeka Metalyse može povećati rizik od tromboembolijskih događaja u bolesnika s postojećim trombima, npr. trombom u lijevoj srčanoj klijetki ili pretklijetki (mitralna stenoza ili fibrilacija atrija, itd.).
Praćenje krvnog tlaka
Praćenje krvnog tlaka nužno je tijekom prva 24 sata od primjene tenekteplaze. Ako je sistolički krvni tlak > 180 mmHg ili dijastolički krvni tlak > 105 mmHg preporučuje se intravenska primjena antihipertenziva.
Posebne skupine bolesnika sa smanjenim omjerom koristi i rizika
Omjer koristi i rizika trombolitičke terapije smatra se manje povoljnim, ali ipak pozitivnim, u bolesnika koji su prethodno imali moždani udar ili u onih s poznatim nekontroliranim dijabetesom (vidjeti također dio 4.3).
Omjer koristi i rizika primjene lijeka Metalyse potrebno je temeljito razmotriti u bolesnika s AIMU-om i sljedećim stanjima:
-
epileptički napad pri nastupu moždanog udara. (U tih se bolesnika trombolitička terapija smije uzeti u obzir samo kad se ne sumnja da se radi o drugom medicinskom stanju koje uzrokuje simptome slične moždanom udaru ili o značajnoj traumi glave.)
-
u bolesnika s početnom vrijednošću glukoze u krvi < 50 mg/dL u kojih dijagnoza AIMU-a perzistira, tromboliza se može razmotriti nakon korekcije glukoze na normalnu vrijednost (vidjeti dio 4.3).
U bolesnika s moždanim udarom vjerojatnost povoljnog ishoda opada s protokom vremena od nastupa simptoma do trombolitičkog liječenja, s porastom dobi, s porastom težine moždanog udara i porastom razina glukoze u krvi pri prijemu dok vjerojatnost teške onesposobljenosti i smrti ili simptomatskog intrakranijalnog krvarenja raste neovisno o liječenju.
Cerebralni edem
Reperfuzija područja ishemije može dovesti do nastanka cerebralnog edema u zoni infarkta. Preosjetljivost / ponovljena primjena
Imunosno posredovane reakcije preosjetljivosti povezane s primjenom lijeka Metalyse mogu biti uzrokovane djelatnom tvari tenekteplazom, gentamicinom (zaostalim u tragovima iz proizvodnog procesa) ili bilo kojom pomoćnom tvari, vidjeti dijelove 4.3 i 6.1.
Nije primijećeno održano stvaranje antitijela na molekulu tenekteplaze nakon liječenja. Međutim, ne postoji sustavno iskustvo s ponovljenom primjenom tenekteplaze.
Postoji i rizik od reakcija preosjetljivosti posredovanih neimunosnim mehanizmima.
Najčešća reakcija preosjetljivosti prijavljena kod primjene lijeka Metalyse je angioedem. Rizik od angioedema može biti povećan kod indikacije akutnog ishemijskog moždanog udara i/ili kod istodobnog liječenja ACE inhibitorima. Bolesnike liječene lijekom Metalyse potrebno je pratiti tijekom primjene i do 24 sata nakon primjene zbog mogućeg razvoja angioedema.
Ako dođe do teške reakcije preosjetljivosti (npr. angioedema) mora se hitno započeti odgovarajuće liječenje, koje može uključivati i intubaciju.
Pedijatrijska populacija
Podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka Metalyse u djece mlađe od 18 godina nisu dostupni. Stoga se primjena lijeka Metalyse ne preporučuje u djece mlađe od 18 godina.
Metalyse sadrži polisorbat 20
Ovaj lijek sadrži 2,0 mg polisorbata 20 u jednoj bočici od 25 mg. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena službena ispitivanja interakcija lijeka Metalyse s ostalim lijekovima koji se najčešće primjenjuju u bolesnika s akutnim ishemijskim moždanim udarom.
Lijekovi koji utječu na koagulaciju / funkciju trombocita
Lijekovi koji utječu na koagulaciju ili oni koji mijenjaju funkciju trombocita mogu povećati rizik od krvarenja (kad se primjenjuju prije, tijekom, ili nakon liječenja tenekteplazom). Te je lijekove potrebno izbjegavati tijekom prva 24 sata nakon primjene lijeka Metalyse za liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara. Za prethodno liječenje tim lijekovima vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4.
ACE inhibitori
Istodobno liječenje ACE inhibitorima može povećati rizik of pojave reakcije preosjetljivosti, vidjeti dio 4.4.
Objavljeni rezultati akademskih randomiziranih ispitivanja u koja je bilo uključeno više od
2000 bolesnika liječenih tenekteplazom nisu pokazali nikakve klinički značajne interakcije s drugim lijekovima koji se često primjenjuju u bolesnika s AIMU-om.
Trudnoća
Podaci o primjeni lijeka Metalyse u trudnica su ograničeni.
Podaci iz nekliničkih ispitivanja provedenih s tenekteplazom pokazali su krvarenje s posljedičnom smrću ženki zbog poznate farmakološke aktivnosti djelatne tvari, kao i nekoliko slučajeva gubitka trudnoće i resorpcije fetusa (ovi su učinci opaženi isključivo uz primjenu ponovljenih doza).
Tenekteplaza se ne smatra teratogenom (vidjeti dio 5.3).
Koristi liječenja moraju se procijeniti s obzirom na moguće rizike tijekom trudnoće. Dojenje
Nije poznato izlučuje li se tenekteplaza u majčino mlijeko.
Potreban je oprez kada se Metalyse primjenjuje u dojilje te se mora donijeti odluka o tome treba li prekinuti dojenje tijekom prva 24 sata od primjene lijeka Metalyse.
Plodnost
Ne postoje klinički podaci niti su provedena neklinička ispitivanja plodnosti s tenekteplazom (Metalyse).
Sažetak profila sigurnosti
Krvarenje je najčešća nuspojava povezana s primjenom tenekteplaze. Prema vrsti krvarenje može biti površinsko na mjestu primjene injekcije ili unutarnje na bilo kojem mjestu ili tjelesnoj šupljini.
U bolesnika u h su se pojavile epizode krvarenja zabilježeni su slučajevi smrti i trajne onesposobljenosti.
Tablični popis nuspojava
U nastavku navedene nuspojave klasificiraju se prema učestalosti i organskim sustavima. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).
Osim razvoja nuspojave aritmija nakon reperfuzije kod primjene u indikaciji akutnog infarkta miokarda i učestalosti nuspojave intrakranijalnog krvarenja kod primjene u indikaciji akutnog ishemijskog moždanog udara, nema medicinskog razloga za pretpostavku da je profil sigurnosti lijeka Metalyse u indikaciji akutnog ishemijskog moždanog udara različit od profila u indikaciji akutnog infarkta miokarda.
Tablica 1 pokazuje učestalost nuspojava.
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava |
| Poremećaji imunosnog sustava | |
| Rijetko | Anafilaktoidne reakcije (uključujući osip, urtikariju, bronhospazam, edem larinksa) |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| Vrlo često | Intrakranijalno krvarenje (kao što je cerebralna hemoragija, cerebralni hematom, hemoragijski moždani udar, transformacija u hemoragijski moždani udar, intrakranijalni hematom, subarahnoidalna hemoragija), uključujući s time povezane simptome kao što susomnolencija, afazija, hemipareza, konvulzije |
| Poremećaji oka | |
| Manje često | Hemoragija oka |
| Srčani poremećaji | |
| Rijetko | Perikardijalno krvarenje |
| Krvožilni poremećaji | |
| Vrlo često | Krvarenje |
| Rijetko | Embolija (trombotska embolija) |
| Poremećaji dišnog ustava, prsišta i sredoprsja | |
| Često | Epistaksa |
| Rijetko | Plućno krvarenje |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Često | Gastrointestinalno krvarenje (želučano krvarenje, krvarenje želučanog ulkusa, rektalno krvarenje,hematemeza, melena, krvarenje u ustima) |
| Manje često | Retroperitonealno krvarenje (kao što je retroperitonealni hematom) |
| Nepoznato | Mučnina, povraćanje |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Često | Ekhimoza |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| Često | Urogenitalno krvarenje (kao što je hematurija, krvarenje iz mokraćnog sustava) |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Često | Krvarenje iz mjesta uboda injekcije ili punkcije |
| Pretrage | |
| Rijetko | Sniženi krvni tlak |
| Nepoznato | Povišena tjelesna temperatura |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Nepoznato | Masna embolija koja može dovesti do odgovarajućih posljedica u zahvaćenim organima |
| Operativni i medicinski postupci | |
| Nepoznato | Transfuzija |
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
U slučaju predoziranja može doći do povećanog rizika od krvarenja. Terapija
U slučaju teškog oblika produljenog krvarenja, potrebno je razmisliti o supstitucijskoj terapiji (plazma, trombociti), također vidjeti dio 4.4.
Farmakološka svojstva - Metalyse 5000 jedinica
Farmakoterapijska skupina: Antitrombotici, enzimi; ATK oznaka: B01A D11 Mehanizam djelovanja
Tenekteplaza je rekombinantni fibrin-specifični aktivator plazminogena dobiven iz fiziološkog t-PA modifikacijama proteinske strukture na tri mjesta. Tenekteplaza se veže za fibrinsku komponentu tromba (krvnog ugruška) i selektivno pretvara plazminogen, koji je vezan u trombu, u plazmin, koji razgrađuje fibrinski matriks tromba. Tenekteplaza ima veću fibrinsku specifičnost i otpornija je na inaktivaciju endogenim inhibitorom (PAI-1) nego fiziološki t-PA.
Farmakodinamički učinci
Nakon primjene tenekteplaze opažena je o dozi ovisna potrošnja α2-antiplazmina (inhibitora plazmina u tekućoj fazi) s posljedičnim povećanjem sistemskog stvaranja plazmina. Ovo je opažanje u skladu s očekivanim učinkom aktivacije plazminogena. U usporednim ispitivanjima, primijećeno je smanjenje fibrinogena za manje od 15 %, te smanjenje plazminogena za manje od 25 % u ispitanika liječenih najvišom dozvoljenom dozom tenekteplaze (10 000 U, što odgovara 50 mg), dok je alteplaza dovela do smanjenja od oko 50 % u vrijednostima fibrinogena i plazminogena. Nije pronađeno klinički značajno stvaranje antitijela tijekom 30 dana.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ispitivanje AcT
Ispitivanje u kojem se tenekteplaza uspoređivala s alteplazom (engl. Alteplase Compared to Tenecteplase, AcT) bilo je ustrojeno kao pragmatično, prospektivno, randomizirano, kontrolirano, otvoreno ispitivanje na temelju registra u kojem je pomoću zaslijepljene ocjene mjera ishoda uspoređena intravenska primjena tenekteplaze s intravenskom primjenom alteplaze kako bi se dokazalo da tenekteplaza nije inferiorna u odnosu na alteplazu u bolesnika s akutnim ishemijskim moždanim udarom ako se primijeni unutar 4,5 sati od kad je osoba još bila dobro u osoba koje zadovoljavaju ostale kriterije za intravensku trombolizu prema trenutno važećim smjernicama.
Primarni ishod ispitivanja je postignut, čime se dokazala neinferiornost tenekteplaze u dozi od
0,25 mg/kg (maks. 25 mg) u odnosu na alteplazu u dozi od 0,9 mg/kg (maks. 90 mg): 296 (36,9 %) od 802 bolesnika u skupini s tenekteplazom i 266 (34,8 %) od 765 bolesnika u skupini s alteplazom imalo je rezultat 0 – 1 prema mRS-u (engl. modified Rankin Scale, Rankinova ljestvica onesposobljenosti nakon moždanog udara) nakon 90-120 dana (neprilagođena razlika rizika 2,1 % [95 % CI -2,6; 6,9].
Rezultati za modificiranu populaciju predviđenu za liječenje prema modificiranom predviđenom liječenju (engl. modified intention-to-treat, mITT) i modificiranu populaciju liječenu prema planu ispitavanja (engl. modified per-protocol, mPP) bili su slični.
Ključni ishodi sigurnosti bili su simptomatska intracerebralna hemoragija, angioedem usne šupljine i
jezika i ekstrakranijalno krvarenje zbog kojeg je bila potrebna transfuzija, sve unutar 24 sata od primjene trombolitika, te 90-dnevna smrtnost bez obzira na uzrok.
Nije bilo značajnih razlika u stopi simptomatske intracerebralne hemoragije unutar 24 sata. Stope intrakranijalne hemoragije otkrivene oslikavanjem (ocijena zaslijepljena za simptome i dodijeljeno liječenje) nisu pokazale razlike između dvije skupine, a stope oslikavanjem otkrivenih parenhimalnih hematoma tipa 2 (tj. hematoma koji zahvaćaju ≥ 30 % infarkta s očitim učinkom povećanja intrakranijske mase (engl. mass effect)) bile su slične stopama simptomatske intracerebralne hemoragije zabilježenim u ispitivanju. Nije bilo značajnih razlika u stopama 90-dnevne smrtnosti
90 dana od liječenja. Angioedem usne šupljine i jezika te periferno krvarenje zbog kojeg je bila potrebna transfuzija bili su rijetki i slični u obje skupine (vidjeti tablicu 2).
Tablica 2. Učestalost ključnih ishoda sigurnosti u skupini s tenekteplazom i skupini s alteplazom
| Skupina s tenekteplazom | Skupina s alteplazom | Razlika rizika (95 % CI) | |
| Simptomatska intracerebralna hemoragija unutar 24 sata | 27/800 (3,4 %) | 24/763 (3,2 %) | 0,2 (-1,5 do2,0) |
| Intrakranijalna hemoragija otkrivena oslikavanjem | 154/800 (19,3 %) | 157/763 (20,6 %) | -1,3 (-5,3 do2,6) |
| Ekstrakranijalno krvarenje zbog kojeg je bila potrebna transfuzija | 6/800 (0,8 %) | 6/763 (0,8 %) | 0,0 (-0,9 do0,8) |
| Smrt unutar 90 dana od randomizacije (n = 1554) | 122/796 (15,3 %) | 117/758 (15,4 %) | -0,1 (-3,7 do3,5) |
| Angioedem usne šupljine i jezika | 9/800 (1,1 %) | 9/763 (1,2 %) | -0,1 (-1,1 do1,0) |
| Parenhimalni hematom tipa 2 (hematom koji zahvaća ≥ 30 % infarkta s očitim učinkom povećanjaintrakranijske mase) | 21/800 (2,6 %) | 18/763 (2,4 %) | 0,3 (-1,3 do1,8) |
Ispitivanje EXTENDIA TNK
Ispitivanje EXTEND-IA TNK ustrojeno je za procjenu neinferiornosti tenekteplaze u odnosu na alteplazu u postizanju reperfuzije pri početnom angiogramu kada se primijeni unutar 4,5 sati od nastupa ishemijskog moždanog udara u bolesnika u kojih je planiran endovaskularni zahvat.
Bolesnici s ishemijskim moždanim udarom u kojih je bila prisutna okluzija unutarnje karotidne, bazilarne ili srednje cerebralne arterije i koji su bili pogodni za izvođenje trombektomije, randomizirani su na primanje tenekteplaze u dozi od 0,25 mg/kg ili alteplaze u dozi od 0,9 mg/kg unutar 4,5 sati od nastupa simptoma. U svakoj terapijskoj skupini bio je 101 bolesnik. Primana mjera ishoda bila je reperfuzija više od 50 % zahvaćenog ishemičnog područja ili odsutnost ugruška koji bi se mogao ukloniti u vrijeme početne angiografske procjene. Ispitivana je neinferiornost tenekteplaze, a zatim superiornost.
Primarni ishod postignut je u 22 % bolesnika liječenih tenekteplazom i u 10 % onih liječenih alteplazom (razlika incidencije 12 %; 95 % CI 2; 21; omjer incidencije 2,2; 95 % CI 1,1; 4,4).
Sekundarne mjere ishoda uključivale su rezultat mRS-a nakon 90 dana.
Udio rezultata mRS-a 0 - 1 nakon 90 dana bio je 51 % u skupini s tenekteplazom, a 43 % u skupini s alteplazom (prilagođeni omjer incidencije 1,2; 95 % CI 0,9 do 1,6).
Simptomatska intrakranijalna hemoragija pojavila se u 1 % bolesnika u obje skupine. Bilo je
10 smrtnih slučajeva (10 %) u skupini s tenekteplazom i 18 (18 %) u skupini s alteplazom, što nije bilo značajno prema prethodno zadanoj logističkoj regresijskoj analizi. Većina smrtnih slučajeva bila je
povezana s progresijom moždanog udara (njih 9 u skupini s tenekteplazom i 14 u skupini s alteplazom). Profil sigurnosti tenekteplaze u dozi od 0,25 mg/kg bio je sličan profilu sigurnosti alteplaze u dozi od 0,9 mg/kg.
U nekoliko neintervencijskih ispitivanja uspoređena je primjena tenekteplaze (0,25 mg/kg) s primjenom alteplaze (0,9 mg/kg) kod AIMU-a s okluzijom velikih krvnih žila ili bez nje, unutar 4,5 sati od nastupa simptoma. U tim opservacijskim ispitivanjima koja su uključivala ukupno
> 2900 bolesnika s AIMU-om (iz ispitivanja u kojima je više od 100 bolesnika liječeno tenekteplazom) prijavljene su prilagođene (ili uparene prema sklonosti, engl. propensity score matched) procjene te dosljedan sličan profil sigurnosti i djelotvornosti tenekteplaze u odnosu na alteplazu.
Apsorpcija i distribucija
Tenekteplaza se primjenjuje intravenski. To je rekombinantni protein koji aktivira plazminogen. Nakon intravenske primjene bolusa od 30 mg tenekteplaze u bolesnika s akutnim infarktom miokarda, početna procjena koncentracije tenekteplaze u plazmi bila je 6,45 ± 3,60 µg/ml (srednja
vrijednost ± SD). Faza distribucije predstavlja 31 % ± 22 % do 69 % ± 15 % (srednja vrijednost ± SD) ukupnog AUC-a nakon primjene doza u rasponu od 5 do 50 mg.
Podaci o distribuciji u tkiva dobiveni su pomoću ispitivanja na štakorima s radioaktivno obilježenom tenekteplazom. Glavni organ u koji se tenekteplaza distribuira je jetra. Nije poznato veže li se, i u kojoj mjeri, tenekteplaza na proteine plazme u ljudi. Srednja vrijednost vremena zadržavanja (engl. mean residence time, MRT) u tijelu je oko 1 sat, a srednja vrijednost (± SD) volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) varirao je od 6,3 ± 2 l do 15 ± 7 l.
Biotransformacija
Tenekteplaza se uklanja iz cirkulacije vezanjem na specifične receptore u jetri, iza čega slijedi razgradnja u male peptide. Vezanje na jetrene receptore je, međutim, smanjeno u usporedbi s fiziološkim t-PA, što rezultira produljenim poluvijekom.
Eliminacija
Nakon jednokratne intravenske bolus injekcije tenekteplaze u bolesnika s akutnim infarktom miokarda, antigen tenekteplaze pokazuje bifaznu eliminaciju iz plazme. Ne postoji ovisnost klirensa tenkteplaze o dozi u rasponu terapijskih doza. Početni, dominantni poluvijek je 24 ± 5,5 (srednja vrijednost ± SD) minuta, što je 5 puta dulje od fiziološkog t-PA. Terminalni poluvijek je
129 ± 87 min, a klirens plazme je 119 ± 49 ml/min.
Povećanje tjelesne težine rezultira umjerenim povećanjem klirensa tenekteplaze, a sa starijom dobi dolazi do neznatnog smanjenja klirensa. Žene su pokazale općenito niži klirens nego muškarci, što može biti objašnjeno općenito manjom tjelesnom težinom žena.
Linearnost/nelinearnost
Analiza linearnosti doze na osnovi AUC-a pokazala je nelinearnu farmakokinetiku tenekteplaze u ispitivanom rasponu doza, tj. od 5 do 50 mg.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Budući da se eliminacija tenekteplaze odvija putem jetre, ne očekuje se utjecaj disfunkcije bubrega na njezinu farmakokinetiku. Ovome u prilog idu i podaci iz ispitivanja na životinjama. Međutim, učinak disfunkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku tenekteplaze u ljudi nije posebno ispitivan. Shodno tome, ne postoji smjernica za prilagodbu doze tenekteplaze u bolesnika s insuficijencijom jetre i
teškom insuficijencijom bubrega.
Farmaceutski podaci - Metalyse 5000 jedinica
arginin
koncentrirana fosfatna kiselina (E 338) polisorbat 20 (E 432)
ostaci u tragovima iz proizvodnog procesa: gentamicin
Rok valjanosti neotvorenog pakiranja
3 godine Rekonstituirana otopina
Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni je 24 sata na 2-8 °C i 8 sati na 30 °C.
S mikrobiološkog stajališta, rekonstituirana otopina mora se primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika te ne bi, u redovnim uvjetima, trebali biti dulji od 24 sata na 2-8 °C.
Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C. Spremnik čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja rekonstituiranog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Prozirna staklena bočica od 10 ml, s obloženim (B2-44) sivim gumenim čepom i aluminijskim prstenom s poklopcem, napunjena praškom za otopinu za injekciju. Jedna bočica sadrži 25 mg tenekteplaze.
i druga rukovanja lijekom
Metalyse se rekonstituira dodavanjem 5 ml sterilne vode za injekcije u bočicu s praškom za otopinu za injekciju pomoću igle i štrcaljke (nije isporučeno u pakiranju).
-
Uklonite poklopac s aluminisjkim prstenom bočice.
-
Napunite štrcaljku s 5 ml sterilne vode za injekcije i iglom probijte čep bočice u sredini.
-
Dodajte svu sterilnu vodu za injekcije u bočicu polaganim potiskivanjem klipa štrcaljke prema dolje kako biste izbjegli pjenjenje.
-
Ostavite štrcaljku pričvršćenu na bočici i rekonstituirajte nježnim okretanjem.
-
Rekonstituirana otopina za injekciju bezbojna je do blijedožuta, bistra otopina. Smije se primijeniti isključivo bistra otopina, bez vidljivih čestica.
-
Izravno prije primjene otopine, preokrenite bočicu s još uvijek pričvršćenom štrcaljkom, tako da štrcaljka stoji ispod bočice.
-
Prebacite odgovarajući volumen rekonstituirane otopine lijeka Metalyse u štrcaljku, ovisno o težini bolesnika.
Tjelesna težina bolesnika premakategorijama (kg) Volumen rekonstituirane otopine(ml) Tenekteplaza (U) Tenekteplaza (mg) < 60 3,0 3000 15,0 ≥ 60 do < 70 3,5 3500 17,5 ≥ 70 do < 80 4,0 4000 20,0 ≥ 80 do < 90 4,5 4500 22,5 ≥ 90 5,0 5000 25,0 -
Već postojeći intravenski put, koji je bio upotrijebljen samo za primjenu 0,9 %-tne otopine natrijeva klorida, može se koristiti za primjenu lijeka Metalyse. Otopini za injekciju ne smiju se dodavati nikakvi drugi lijekovi.
-
Metalyse se bolesniku mora primijeniti intravenski tijekom 5 do 10 sekundi. Ne smije se primijeniti linijom koja sadrži glukozu jer Metalyse nije kompatibilan s otopinom glukoze.
-
Radi pravilne isporuke, linija se mora isprati nakon injekcije lijeka Metalyse.
-
Neiskorištena rekonstituirana otopina mora se zbrinuti.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.