Imreplys 250 mikrograma prašak za otopinu za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Imreplys 250 mikrograma
Imreplys je indiciran za liječenje bolesnika svih dobi koji su akutno izloženi mijelosupresivnim dozama zračenja s hematopoetskim subsindromom akutnog radijacijskog sindroma (engl.
Haematopoietic Sub-syndrome of Acute Radiation Syndrome, H-ARS).
Imreplys treba koristiti u skladu sa službenim preporukama za radiološke/nuklearne hitne slučajeve.
Liječenje lijekom Imreplys treba započeti što je prije moguće u bilo koje odrasle osobe, adolescenta, djeteta ili dojenčeta koji su bili akutno izloženi mijelosupresivnim dozama (veće od 2 greja [Gy]) zračenja kod kojih se sumnja na H-ARS na temelju kliničkih znakova i simptoma ili koji imaju potvrđeni H-ARS na temelju laboratorijskih pretraga. Ako je moguće, potrebno je dobiti početnu kompletnu krvnu sliku (KKS) s diferencijalnom.
Ako je moguće, procijenite apsorbiranu dozu zračenja bolesnika (tj. razinu izloženosti zračenju) na temelju informacija tijela javnog zdravstva, biodozimetrije ako je dostupna ili kliničkih značajki i laboratorijskih nalaza kao što su kinetika deplecije limfocita.
Liječenje se ne smije obustaviti ako se sumnja na ili se dijagnosticira H-ARS čak i ako se apsorbirana doza zračenja procjenjuje na nižu od 2 Gy. Primjena lijeka Imreplys se ne smije odgađati ako KKS nije lako dostupna ili se ne može procijeniti apsorbirana doza zračenja.
Doziranje
Imreplys se primjenjuje jednom dnevno kao supkutana injekcija, a doziranje se temelji na tjelesnoj težini kako slijedi:
-
7 mikrograma/kg u djece i adolescenata tjelesne težine veće od 40 kg i u odraslih
-
10 mikrograma/kg u djece i adolescenata tjelesne težine od 15 kg do 40 kg
-
12 mikrograma/kg kod novorođenčadi, dojenčadi ili djece tjelesne težine manje od 15 kg Vidjeti Odgovor na liječenje za smjernice koje se odnose na trajanje liječenja lijekom Imreplys. Prilagodba doze
Za nuspojave 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.8), dozu lijeka Imreplys treba smanjiti na 50 % ili prekinuti dok se nuspojava ne povuče, a zatim nastaviti s primjenom 50 % doze. Potrebno je uvesti i po potrebi nastaviti druge mjere za zbrinjavanje nuspojava. Ako nuspojava 3. ili 4. stupnja potraje ili se ponavlja nakon prilagodbe/nastavka primjene doze, Imreplys treba trajno prekinuti.
Za nuspojave 1. ili 2. stupnja (vidjeti dio 4.8), primjenu sargramostima treba nastaviti uz pomno praćenje bolesnika i zbrinjavanje nuspojava.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze kod starijih osoba u dobi ≥ 65 godina. Odgovor na liječenje
Treba prikupiti osnovnu KKS s diferencijalnom, a zatim serijske KKS otprilike svaki treći dan (kada je to moguće) dok apsolutni broj neutrofila (ABN) ne ostane veći od 1000/mm3 tijekom 3 uzastopne KKS. Nakon prvog postignuća ABN-a većeg od 1000/mm3, serijsku KKS treba prikupljati svakodnevno (kada je to moguće) kako bi se izbjeglo nepotrebno liječenje i smanjio bilo kakav rizik od leukocitoze (vidjeti dio 4.4). Ne smije se odgađati početak ili nastavak primjene lijeka Imreplys ako KKS nije dostupna.
Primjenu lijeka Imreplys treba nastaviti dok ABN ne ostane veći od 1000/mm3 tijekom 3 uzastopne KKS ili prijeđe 10 000/mm3 nakon najnižeg broja izazvanog zračenjem. Ako KKS nisu dostupne ili u odsutnosti odgovora na liječenje, primjena lijeka Imreplys se može prekinuti nakon 23 uzastopna dana doziranja.
Način primjene
Imreplys treba primijeniti supkutano u trbuh, bedro ili nadlakticu. Imreplys se može primijeniti samostalno ili uz pomoć njegovatelja.
Imreplys se mora rekonstituirati u 1 ml vode za injekcije. Upute za pripremu i primjenu rekonstituiranog Imreplys praška nalaze se u uputi o lijeku, dio 3, „Kako koristiti Imreplys“.
Povijest ozbiljnih reakcija preosjetljivosti, uključujući anafilaksu, na ljudski GM-CSF ili proizvode dobivene od kvasca ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Opće preporuke
Imreplys se može koristiti zajedno s drugom potpornom skrbi za liječenje H-ARS-a.
S obzirom da mehanizam toksičnosti zračenja počinje u vrijeme izlaganja, liječenje lijekom Imreplys treba započeti što je prije moguće nakon izlaganja zračenju. Međutim, ispitivanja djelotvornosti sargramostima kada se primjenjuje ranije od 24 sata nakon izlaganja mijelosupresivnim dozama zračenja nisu provedena na modelu velikih životinja s H-ARS-om induciranim ozračivanjem cijelog tijela (engl. total body irradiation, TBI).
Preosjetljivost i anafilaksa
Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije, prijavljene su sa sargramostimom. Liječenje sargramostimom treba prekinuti u osoba koje su doživjele anafilaksu nakon prethodne doze sargramostima.
Hemodinamički edem, izljevi i preopterećenje tekućinom
Edem, sindrom kapilarnog curenja te pleuralni i/ili perikardijalni izljev prijavljeni su u bolesnika nakon primjene sargramostima u hematološkim stanjima.
U bolesnika s već postojećim pleuralnim i perikardijalnim izljevima primjena sargramostima može pogoršati zadržavanje tekućine. Zadržavanje tekućine povezano sa ili pogoršano sargramostimom bilo je reverzibilno nakon privremenog prekida primjene ili smanjenja doze sargramostima sa ili bez terapije diuretikom.
Imreplys treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s već postojećim zadržavanjem tekućine, plućnim infiltratima ili kongestivnim zatajenjem srca. Tijekom primjene sargramostima potrebno je pažljivo pratiti tjelesnu težinu i status hidratacije.
Supraventrikularne aritmije
Supraventrikularna aritmija prijavljena je u nekontroliranim ispitivanjima tijekom primjene sargramostima u hematološkim stanjima, osobito u bolesnika s prethodnom anamnezom srčane aritmije. Te su aritmije bile reverzibilne nakon prekida liječenja. Imreplys treba koristiti s oprezom u bolesnika s već postojećom srčanom bolešću. Ako se primijeti bilo koja nova ili pogoršana aritmija, potrebno je konzultirati liječnika ili drugog zdravstvenog radnika.
Potencijalni učinak na zloćudne stanice
Sargramostim je faktor rasta koji stimulira normalne mijeloične prekursore. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da sargramostim može djelovati kao faktor rasta za bilo koji tip tumora, osobito mijeloične zloćudne bolesti. Bolesnike s već prisutnim rakom ili poviješću raka treba liječiti lijekom Imreplys što je prije moguće nakon izlaganja zračenju zbog životno ugrožavajuće prirode izloženosti i konzultirati onkologa što je prije moguće.
Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunogenost.
Liječenje sargramostimom u osoba koje nisu bile izložene mijelosupresivnim dozama zračenja može inducirati neutralizirajuća protutijela protiv lijeka koja mogu biti povezana s trajanjem izloženosti sargramostimu.
Rizik od leukocitoze
Broj bijelih krvnih stanica od ≥ 50 000/mm3 uočen je u bolesnika koji su primali sargramostim za hematološka stanja. Nakon prekida terapije sargramostimom, leukocitoza se povukla u roku od 3 do 7 dana. Ako broj bijelih krvnih stanica prijeđe ≥ 50 000/mm3 u bilo kojeg bolesnika, primjenu lijeka Imreplys treba odmah prekinuti.
Ograničenja učinkovitosti
Učinkovitost sargramostima može biti ograničena u imunokompromitiranih bolesnika i onih s osnovnim stanjima koja utječu na funkciju koštane srži. Bolesnici s već postojećom supresijom koštane srži, poput onih s hematološkim zloćudnim bolestima, autoimunim poremećajima ili onih koji su podvrgnuti kemoterapiji / terapiji zračenjem, mogu pokazati suboptimalni odgovor na sargramostim zbog smanjenih rezervi progenitorskih stanica ili smanjene hematopoeze. Osim toga, postoji neizvjesnost u pogledu djelotvornosti sargramostima kod osoba koje su akutno izložene visokoj dozi zračenja koja prelazi 7,3 Gy (vidjeti dio 5.1, neklinička djelotvornost). Izloženost visokim dozama zračenja može uzrokovati nepovratno zatajenje koštane srži, ograničavajući potencijalnu korist lijeka Imreplys u promicanju hematopoetskog oporavka.
Dostupni su ograničeni podaci o interakcijama s lijekovima. Bolesnici koji primaju i sargramostim i lijekove koji induciraju leukocitozu (npr. kortikosteroide, druge faktore stimulacije kolonija, litij) mogu imati povećani rizik od leukocitoze (vidjeti dio 4.4).
Akutna izloženost mijelosupresivnim dozama zračenja sama po sebi ima toksični učinak na plodnost i embrionalni/fetalni razvoj. To treba uzeti u obzir za kliničku prosudbu o primjeni lijeka Imreplys u trudnica i/ili dojilja.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni sargramostima u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Imreplys se može koristiti kod trudnica s H-ARS-om ako je klinički potrebno. Dojenje
Nije poznato izlučuju li se sargramostim/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče.
Dojenje se može uzeti u obzir tijekom liječenja lijekom Imreplys, imajući u vidu da novorođenčad također može trebati liječenje.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o sargramostimu i plodnosti kod ljudi. Ispitivanja na kunićima pokazala su štetne učinke na plodnost ženki (vidjeti dio 5.3).
Imreplys ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sigurnost sargramostima procijenjena je pomoću svih dostupnih izvora, uključujući klinička ispitivanja u odraslih i djece u raznim indikacijama, ispitivanja na zdravim ljudskim dobrovoljcima, poticane i spontane prijave i događaje opisane u literaturi.
Sažetak sigurnosnog profila
Najozbiljnije nuspojave koje su se pojavile tijekom liječenja sargramostimom bile su:
-
Ozbiljne reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksu
-
Hemodinamički edem, izljevi i preopterećenje tekućinom
-
Supraventrikularne aritmije
Najčešće nuspojave uočene kod bolesnika s hematološkim karcinomom liječenih s intravenski primijenjenim sargramostimom su: vrućica (bez infekcije; do 95 %), proljev (do 88 %), povraćanje (do 84 %), kožne reakcije (do 77 %), osip (do 70 %), astenija (do 69 %), odstupanja u metaboličkim laboratorijskim pretragama (do 58 %), malaksalost (do 58 %), visoka razina glukoze (do 49 %), bol u abdomenu (do 38 %), gubitak težine (do 37 %), niska razina albumina (do 36 %), pruritus (do 23 %), krvarenje iz gastrointestinalnog trakta (do 27 %), zimica (do 25 %), faringitis (do 23 %), bol u kostima (do 21 %), bol u prsnom košu (do 15 %), hipomagnezijemija (do 15 %), hematemeza (do 13 %), artralgija (bol u zglobovima; do 11 %), anksioznost (do 11 %), krvarenje u oku (do 11 %). Kod nekih ispitanika, osnovne bolesti mogle su doprinijeti pojavi tih nuspojava.
Tablični popis nuspojava
Tablični prikaz nuspojava temelji se na 5 kliničkih ispitivanja u 182 bolesnika s hematološkim tumorima gdje su bijele krvne stanice pogođene slično onome što se događa tijekom akutne izloženosti mijelosupresivnim dozama zračenja. U tim ispitivanjima, sargramostim je primijenjen intravenski.
Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1: Nuspojave prijavljene u odraslih i djece s hematološkim tumorima liječenim intravenskim sargramostimom u kontroliranim kliničkim ispitivanjima
Klasifikacija organskih sustava(MedDRA) Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Poremećaji živčanog sustava Anksioznost Poremećaji oka Krvarenje u oku Krvožilni poremećaji Vazodilatacija Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja Faringitis Poremećaji probavnog sustava Bol u abdomenu Proljev Klasifikacija organskih sustava(MedDRA) Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Krvarenje iz gastrointestinalnogtrakta Hematemeza Povraćanje Poremećaji kože i potkožnog tkiva Pruritus Osip Kožne reakcije Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva Bol u kostima Artralgija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Astenija Bol u prsnom košu Zimica Vrućica (bez infekcije) Malaksalost Gubitak težine Pretrage Visoka razina glukoze Niska razina albumina Hipomagnezijemija Odstupanja u nalazima testova metaboličke funkcije,nespecificirana Pedijatrijska populacija
Ukupno su 332 pedijatrijska ispitanika liječena intravenskim sargramostimom u 15 kliničkih ispitivanja kod hematoloških stanja, nedonoščadi i Crohnove bolesti od kojih je 5 bilo kontrolirano. 190 bolesnika bilo je u dobi od 0-1 mjeseca, 6 bolesnika bilo je u dobi od > 1 mjeseca do < 2 godine, 1 bolesnik bio je u dobi < 1 godine (nije drugačije navedeno), 86 bolesnika bilo je u dobi od 2 do
< 12 godina, a 49 bolesnika bilo je u dobi od 12 do < 18 godina. Ukupni sigurnosni profil bio je sličan onom opaženom u odraslih.
Nuspojave lijeka prijavljene kod supkutane primjene sargramostima
Dodatne nuspojave opažene su u kliničkim ispitivanjima na zdravim odraslim dobrovoljcima i djeci s Crohnovom bolešću, gdje je većini bolesnika sargramostim primjenjivan supkutano. Iz tih ispitivanja, pored Tablice 1, nuspojave uključuju reakcije na mjestu primjene injekcije (do 91 %), glavobolju (do 50 %), bolove u leđima (do 47 %), mučninu (do 23 %), grčeve u abdomenu (do 17 %), dispneju (do 12 %) i opću bol u tijelu (do 13 %).
Poticane i spontane prijave te događaji prijavljeni u literaturi u bolesnika liječenih sargramostimom (s različitim putevima primjene)
Najčešće nuspojave bile su vrućica, reakcija na mjestu primjene injekcije, dispneja, mučnina, bol u prsnom košu, povraćanje, proljev, zimica, osip, hipotenzija, bol u abdomenu, febrilna neutropenija, sepsa, upala pluća, omaglica i sinkopa.
Ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, hemodinamski edem, izljeve i preopterećenje tekućinom te supraventrikularne aritmije, zabilježene su kod primjene sargramostima u različitim zdravstvenim stanjima.
Nisu zapažene sveukupne razlike u sigurnosnom profilu između izvješća u odraslim i pedijatrijskim populacijama.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Doze do 100 µg/kg/dan (4000 µg/m2/dan ili oko 16 puta više od preporučene doze) primijenjene su na 4 bolesnika sa čvrstim tumorima u nekontroliranom ispitivanju faze 1 kontinuiranom intravenskom infuzijom tijekom 7 do 18 dana. Uočena su povećanja broja bijelih krvnih stanica do 200 000 stanica/mm3.
Prijavljene su dispneja, malaksalost, mučnina, vrućica, osip, tahikardija, respiratorni poremećaj, trombocitopenija, glavobolja i zimica koji su bili reverzibilni nakon prekida primjene sargramostima.
U slučaju predoziranja, prekinite terapiju lijekom Imreplys i pratite povećanje broja bijelih krvnih stanica i respiratorne simptome kod bolesnika.
Farmakološka svojstva - Imreplys 250 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: Imunostimulansi, faktori stimulacije kolonije, ATK oznaka: L03AA09 Mehanizam djelovanja
Sargramostim je rekombinantni ljudski GM-CSF. Vezanje na receptore GM-CSF-a izražene na površini ciljanih stanica (hematopoetske progenitorske i zrele imunosne stanice) pokreće unutarstaničnu signalnu kaskadu koja inducira stanične odgovore (tj. podjelu, sazrijevanje, aktivaciju). GM-CSF je multilinijski faktor i, pored učinaka ovisnih o dozi na mijelomonocitnu liniju, može potaknuti proliferaciju i sazrijevanje megakariocitnih i eritroidnih progenitora.
Neklinička djelotvornost
Ispitivanja djelotvornosti sargramostima za indikaciju H-ARS-a nisu se mogla provesti na ljudima jer je provođenje takvih ispitivanja u suprotnosti s općeprihvaćenim načelima medicinske etike, a terenska ispitivanja nakon slučajnog ili namjernog izlaganja dozama ionizirajućeg zračenja opasnim po život nisu moguća. Stoga su provedena 3 odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja (tj. randomizirana, slijepa, placebom kontrolirana) na dobro karakteriziranom modelu H-ARS-a induciranog ozračivanjem cijelog tijela u rezus majmuna.
U tim je ispitivanjima pružena minimalna potporna skrb, oponašajući okruženje s ograničenim resursima nakon radiološkog i/ili nuklearnog incidenta s masovnim žrtvama. Nisu bili pruženi puna krv, krvni proizvodi ili individualizirani antibiotici.
U svim ispitivanjima, rezus majmuni su dobili 7 µg/kg u obliku jedne supkutane injekcije dnevno, što je klinička preporučena doza za odrasle izložene mijelosupresivnim dozama zračenja (vidjeti dio 4.2).
Primarni dokaz djelotvornosti sargramostima sažet je u tablicama u nastavku.
Tablica 2: Randomizirano, slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u rezus majmuna (Ispitivanje 1)
| Ustroj | Randomizirano, slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje djelotvornosti provedeno na rezus majmunima |
| Broj životinja | 108 neljudskih primata (54 mužjaka, 54 ženke). Životinje izložene6,55 Gy (36 mužjaka:36 ženki) ili 7,13 Gy (18 mužjaka:18 ženki) |
| Randomizacija | Neljudski primati randomizirani za primanje sargramostima (7 µg/kg/dan) ili placeba (voda za injekcije). Liječenje je započelo 48 ± 1 sat nakonTBI-ja i nastavilo se svakodnevno sve do ABN-a ≥ 1000 stanica/μltijekom 3 uzastopna dana ili ABN-a ≥ 10 000 stanica/μl |
| Doza zračenja | 6,55 i 7,13 Gy |
| Primarna mjera ishoad | 60-dnevno preživljenje nakon zračenja |
| Rezultati | |
| Rezultati primarne mjere ishoda (6,55 GyTBI) | Sargramostim je značajno povećao preživljenje od 60 dana: 28/36(77,8 %) preživjelo je u usporedbi s 15/36 (41,7 %) u kontrolnoj skupini (p = 0,0018, Fisherov egzaktni jednostrani) |
| Rezultati primarne mjere ishoda (7,13 Gy TBI) | Sargramostim je poboljšao preživljenje od 60 dana: 11/18 (61,1 %) je preživjelo u usporedbi s 3/18 (16,7 %) u kontrolnoj skupini (p = 0,0076, Fisherov egzaktni jednostrani) |
| Rezultati sekundarne mjere ishoda | Sargramostim je poboljšao stope oporavka leukocita, neutrofila i trombocita pri obje doze zračenja (6,55 i 7,13 Gy). Također je zabilježenosmanjenje učestalosti bakterijskih infekcija. |
| Prosječno trajanjeizloženosti lijeku Imreplys | 17,6 dana (raspon od 12 do 23) [6,55 Gy skupina] 16,8 dana (raspon od 12 do 23*) [7,13 Gy skupina] |
Kratice: ABN: apsolutni broj neutrofila; TBI: ozračivanje cijelog tijela
*U Tablici 32 izvješća o ispitivanju navodi se raspon trajanja od 12 do 24, međutim, 1 dan je propušten
16. dana za životinju koja je primala liječenje od 2. do 25. dana.
Tablica 3: Vrijeme do oporavka neutrofila (ABN) i trombocita te incidencija infekcije u rezus majmuna (Ispitivanje 1)
| Ispitivanje 1 | Doza TBI-ja | Sargramostim (N = 36) | Vehikulum kaokontrola(N = 36) | Statističkaznačajnost (log-rang test) |
| Vrijeme do oporavka (dani), medijan dana (95% CI) | ||||
| ABN ≥ 500/μl | 6,55 Gy | 17 (16, 18) | 19 (18, 20) | p < 0,0001 |
| ABN ≥ 1000/μl | 18 (17, 18) | 20 (19, 20) | p < 0,0001 | |
| Broj trombocita≥ 20 000/μl | 16 (NP, NP) | 18 (18, NP) | p = 0,0008 | |
| ABN ≥ 500/μl | 7,13 Gy | 17 (16, 18) | 19 (19, 20) | p = 0,2076 |
| ABN ≥ 1000/μl | 17 (17, 18) | 19 (18, 20) | p = 0,0206 | |
| Broj trombocita≥ 20 000/μl | 16 (15, 17) | 20 (17, NP) | p = 0,0002 | |
| Incidencija infekcije | ||||
| Incidencija bakterijske infekcije, % (95% CI) | 6,55 Gy | 32 (27, 38) | 63 (58, 69) | p < 0,0001 |
| Incidencija pozitivne hemokulture, % | 6,55 Gy | 18 % | 45 % | nije primjenjivo |
Kratice: ABN: apsolutni broj neutrofila; CI: interval pouzdanosti; NP: nije procijenjeno
Tablica 4: Randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje djelotvornosti na modelu rezus majmuna s H-ARS-om induciranim TBI-jem (Ispitivanje 2)
| Ustroj | Ispitivanje djelotvornosti, posebno koristi u smislu preživljenja i odgođenog odgovora (očekivani odgovor hematopoetskog oporavka) na sargramostim 60 dana nakon smrtonosnog TBI-a pri dozi LD50/60 uzminimalnu potpornu skrb (antibiotici i tekućine) u rezus majmuna |
| Broj životinja | 105 mužjaka neljudskih primata randomiziranih u 3 skupine (n = 35 po skupini) |
| Liječenje | Svakodnevno do ABN broj ≥ 1000 stanica/μl |
| Doza zračenja | 6,80 Gy TBI |
| Primarna mjera ishoda | Preživljenje od 60 dana |
| Rezultati | |
| Preživljenje od 60 danaPočetak liječenja nakon:24 sata48 sati | Broj preživjelih neljudskih primata liječenih sargramostimom17 od 35 (49 %) (p = 0,11, log-rang test)21 od 35 (60 %) (p = 0,03, log-rang test) |
| Preživljenje od 60 dana Kontrola | Broj preživjelih kontrolnih neljudskih primata10 od 34 (29 %) |
| Prosječno trajanje izloženosti lijeku Imreplys | 18 dana ili dok se ABN ne poveća iznad 1000 stanica/μl |
Kratice: ABN: apsolutni broj neutrofila; LD: smrtonosna doza: TBI: ozračivanje cijelog tijela
Odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja djelotvornosti i potvrdna odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja djelotvornosti na neljudskim primatima sažeta su u Tablici 5.
Tablica 5: Randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje djelotvornosti na modelu rezus majmuna s H-ARS-om induciranim TBI-jem (Ispitivanje 3)
| Ustroj | Randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje djelotvornosti namodelu neljudskih primata s H-ARS-om induciranim TBI-jem |
| Broj životinja | 308 neljudskih primata (154 mužjaka: 154 ženke) |
| Liječenje | Svakodnevno s početkom 48, 72, 96 ili 120 sati nakon zračenja dok seABN ne vrati na ≥ 1000/μl tijekom 3 uzastopna dana. Liječenje je prekinuto ako je ABN bio ≥ 10 000/μl |
| Doza zračenja | 7,13 Gy TBI |
| Primarni cilj | Procijeniti djelotvornost sargramostima (7 µg/kg/dan) u odnosu na placebo kada se primjenjuje 48, 72, 96 ili 120 sati nakon TBI-ja u neljudskih primata izloženih 7,13 Gy TBI-ja |
| Primarna mjera ishoda | Preživljenje od 60 dana |
| Sekundarni ciljevi | Procijeniti djelotvornost na hematološkim parametrima i incidencijuinfekcije |
| Rezultati | |
| Preživljenje od60 danaPočetak liječenja nakon: 48 sati72 sata96 sati120 sati | Broj preživjelih neljudskih primata liječenih sargramostimom 30 od 44 (68 %)33 od 44 (75 %)30 od 44 (68 %)37 od 44 (84 %) |
| Preživljenje od60 danaKontrola | Broj preživjelih kontrolnih neljudskih primata38 od 44 (86 %) |
| Prosječno trajanje izloženosti lijeku Imreplys | Približno 16 dana do ABN-a ≥ 1000 stanica/μl tijekom 3 uzastopna danaili ABN-a ≥ 10 000 stanica/μl |
* Rezultati preživljenja od 60 dana nisu statistički kontrolirani za višestrukost. Kao rezultat toga, snaga dokaza je ograničena, a nalaze treba tumačiti s oprezom.
Kratice: ABN: apsolutni broj neutrofila; TBI: ozračivanje cijelog tijela
Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunogenost sa sargramostimom.
U rezus majmuna izloženih zračenju nižem od 2 Gy i liječenih sa 7 µg/kg/dan sargramostima supkutanom injekcijom tijekom 14 dana, nisu primijećena protutijela na lijek. Očekuje se da učinak zračenja utječe na sposobnost ljudskog tijela da razvija protutijela na lijek.
Do danas nije bilo povezanih kliničkih sigurnosnih signala povezanih s protutijelima na lijek ili
neutralizirajućim protutijelima na lijek u bolesnika bez mijelosupresije. Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Imreplys u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u traitement du syndrome d’irradiation aiguë (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Iznimnim okolnosti
Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti, zbog znanstvenih razloga i zbog etičkih razloga nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Farmakokinetika sargramostima nije dostupna u bolesnika koji su akutno izloženi mijelosupresivnim dozama zračenja.
Modeliranje i simulacija farmakokinetičkih podataka u zdravih odraslih ljudi ukazuje da se očekuje da će izloženost prema Cmax i području ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) sargramostima u dozi od 7 µg/kg u zdravih odraslih osoba premašiti Cmax (97,6 % bolesnika) i AUC (100 % bolesnika) sargramostima pri istoj dozi od 7 µg/kg u rezus majmuna.
Farmakokinetika sargramostima u zdravih pedijatrijskih bolesnika procijenjena je skaliranjem farmakokinetičkog modela odrasle populacije na pedijatrijsku populaciju. Modelom predviđene srednje vrijednosti AUC0-24 pri dozama sargramostima od 7, 10 i 12 µg/kg u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine veće od 40 kg (~adolescenti), od 15 do 40 kg (~mlađa djeca) odnosno od 0 do manje od 15 kg (~novorođenčad do mala djeca), bile su slične vrijednostima AUC-a u odraslih nakon doze od
7 µg/kg.
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka o liofiliziranom sargramostimu, srednja vrijednost Cmax nakon supkutane doze od 7 µg/kg (što odgovara dozi od 250 µg/m2 u osobe od 70 kg s površinom tijela od 1,96 m2) bila je 3,03 ng/ml, a srednja vrijednost AUC0-24 bila je 21,3 ng•h/ml.
Nema nakupljanja sargramostima nakon ponovljenog supkutanog doziranja, a stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon jedne supkutane doze.
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene, sargramostim je otkriven u serumu rano (15 min) i dostigao je maksimalne koncentracije u serumu između 2,5 i 4 h.
Opaženo je povećanje AUC-a više nego proporcionalno dozi nakon jednokratne supkutane primjene sargramostima u rasponu doza od 2 do 8 µg/kg u zdravih muških ispitanika.
Distribucija
U ispitivanju su zdravi ispitanici primali 250 µg sargramostima putem intravenske infuzije tijekom 2 sata. Opaženi volumen distribucije (Vz) nakon intravenske primjene bio je 14 l.
Biotransformacija
Specifična ispitivanja metabolizma nisu provedena, jer je sargramostim protein i očekuje se da će se razgraditi na male peptide i pojedinačne aminokiseline.
Eliminacija
Kada je sargramostim primjenjivan supkutano zdravim odraslim dobrovoljcima, imao je terminalni poluvijek eliminacije od 1,4 h. Opažen ukupni klirens iz tijela / supkutana bioraspoloživost (CL/F) iznosio je 23,9 l/h.
Farmaceutski podaci - Imreplys 250 mikrograma
Neotvorena bočica 4 godine
Dodatne informacije:
-
Ako neotvorene bočice dosegnu temperaturu do 25 °C, stabilne su do 1 godine ako su zaštićene od svjetlosti.
-
Ako neotvorene bočice dosegnu temperaturu do 40 °C, stabilne su do 1 mjesec ako su zaštićene od svjetlosti.
-
Ne izlagati ionizirajućem zračenju od više od 1 Gy. Ako se neotvorene bočice izlože do 1 Gy ionizirajućeg zračenja, stabilne su do 2 tjedna na temperaturama do 40 °C ako su zaštićene od svjetlosti.
Nakon rekonstitucije
Nakon rekonstitucije vodom za injekcije (nije upakirano s lijekom Imreplys), dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni tijekom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.
S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako rekonstitucija nije provedena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.
Bočice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.