BLINCYTO 38,5 mikrograma prašak za koncentrat i otopina za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - BLINCYTO 38,5 mikrograma
BLINCYTO je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih osoba s recidivirajućom ili refraktornom CD19 pozitivnom, akutnom limfoblastičnom leukemijom (ALL) prekursora B limfocita. Bolesnici s Philadelphia kromosom pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita trebali bi imati neuspješno liječenje s najmanje 2 inhibitora tirozin kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI) i nemati druge mogućnosti liječenja.
BLINCYTO je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih osoba s Philadelphia kromosom negativnim, CD19 pozitivnim, ALL-om prekursora B limfocita u prvoj ili drugoj potpunoj remisiji s minimalnom rezidualnom bolešću (MRB) većom ili jednakom 0,1%.
BLINCYTO je indiciran kao monoterapija za liječenje pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 mjeseca ili starijih s Philadelphia kromosom negativnim, CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita koji je refraktoran ili recidivirajući nakon primanja najmanje dvije prethodne terapije ili recidivirajući nakon prethodnog liječenja alogenom transplantacijom hematopoetskih matičnih stanica.
BLINCYTO je indiciran kao monoterapija za liječenje pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 mjeseca ili
starijih s visokorizičnim prvim recidivom Philadelphia kromosom negativnog, CD19 pozitivnog
ALL-a prekursora B limfocita, kao dio konsolidacijskog liječenja (vidjeti dio 4.2).
BLINCYTO je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim Philadelphia kromosom negativnim, CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita, kao dio konsolidacijskog liječenja.
Liječenje se mora započeti prema nalogu i provoditi pod nadzorom liječnika specijalista s iskustvom u liječenju hematoloških zloćudnih bolesti. Bolesnicima koji se liječe lijekom BLINCYTO treba dati edukacijsku brošuru za bolesnike i njegovatelje te karticu za bolesnika.
Prilikom liječenja recidivirajućeg ili refraktornog ALL-a prekursora B limfocita preporučuje se
hospitalizacija kroz najmanje prvih 9 dana prvog ciklusa i prva 2 dana drugog ciklusa.
Za liječenje Philadelphia kromosom negativnog ALL-a prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om
preporučuje se hospitalizacija kroz najmanje prva 3 dana prvog ciklusa i prva 2 dana sljedećih ciklusa.
U fazi konsolidacijskog liječenja ALL-a prekursora B limfocita preporučuje se hospitalizacija tijekom
prva 3 dana prvog ciklusa i prva 2 dana drugog ciklusa.
U bolesnika s anamnezom prisutnosti klinički relevantne patologije središnjeg živčanog sustava (SŽS) (vidjeti dio 4.4), preporučuje se hospitalizacija tijekom najmanje prvih 14 dana prvog ciklusa. U drugom ciklusu hospitalizacija se preporučuje tijekom najmanje 2 dana, a klinička procjena se mora temeljiti ovisno o podnošljivosti lijeka BLINCYTO u prvom ciklusu. Potreban je oprez jer su opaženi slučajevi kasne pojave prvih neuroloških događaja.
Prilikom početka svakog sljedećeg ciklusa i ponovnog započinjanja liječenja (npr. ako se liječenje privremeno prekine na 4 ili više sati) preporučuje se nadzor od strane zdravstvenog radnika ili hospitalizacija.
Doziranje
Recidivirajući ili refraktorni ALL prekursora B limfocita
U bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om prekursora B limfocita mogu se primijeniti 2 ciklusa liječenja. Jedan ciklus liječenja čini 28 dana (4 tjedna) kontinuirane infuzije. Svaki ciklus liječenja je razdvojen periodom bez liječenja u trajanju od 14 dana (2 tjedna).
U bolesnika koji su postigli potpunu remisiju (engl. complete remission, CR/CRh*) nakon 2 ciklusa liječenja mogu se primijeniti do 3 dodatna ciklusa konsolidacijskog liječenja lijekom BLINCYTO, ovisno o procjeni omjera koristi i rizika za pojedinca.
Preporučena dnevna doza je ovisna o tjelesnoj težini (vidjeti tablicu 1). Bolesnici tjelesne težine 45 kg ili veće primaju fiksnu dozu, a za bolesnike tjelesne težine manje od 45 kg doza se izračunava pomoću bolesnikove površine tijela (engl. body surface area, BSA).
Tablica 1. Preporučena doza lijeka BLINCYTO za recidivirajući ili refraktorni ALL prekursora
B limfocita
| Tjelesna | 1. ciklus | Sljedeći ciklusi | |||
| težina | Dani 1 – 7 | Dani 8 – 28 | Dani 29 – 42 | Dani 1 – 28 | Dani 29 – 42 |
| 45 kg ili veća | 9 µg/dan | 28 µg/dan | Period bez | 28 µg/dan | Period bez |
| (fiksna doza) | putem | putem | liječenja u | putem | liječenja u |
| kontinuirane | kontinuirane | trajanju od | kontinuirane | trajanju od | |
| infuzije | infuzije | 14 dana | infuzije | 14 dana | |
| Manja od | 5 µg/m2/dan | 15 µg/m2/dan | 15 µg/m2/dan | ||
| 45 kg | putem | putem | putem | ||
| (doza se | kontinuirane | kontinuirane | kontinuirane | ||
| temelji na | infuzije | infuzije | infuzije | ||
| BSA) | (ne smije se | (ne smije se | (ne smije se | ||
| prekoračiti | prekoračiti | prekoračiti | |||
| 9 µg/dan) | 28 µg/dan) | 28 µg/dan) | |||
Preporuke za premedikaciju i dodatno liječenje
U odraslih bolesnika sat vremena prije započinjanja svakog ciklusa terapije lijekom BLINCYTO mora
se intravenski primijeniti 20 mg deksametazona.
U pedijatrijskih bolesnika 6 do 12 sati prije započinjanja terapije lijekom BLINCYTO (1. ciklus, 1. dan) mora se oralno ili intravenski primijeniti 10 mg/m2 deksametazona (ne smije se prekoračiti 20 mg). Potom se treba oralno ili intravenski primijeniti 5 mg/m2 deksametazona unutar 30 minuta prije početka primjene lijeka BLINCYTO (1. ciklus, 1. dan).
Za smanjenje pireksije tijekom prvih 48 sati svakog ciklusa liječenja preporučuje se primjena
antipiretika (npr. paracetamol).
Profilaktičko liječenje intratekalnom kemoterapijom preporučuje se prije i tijekom terapije lijekom BLINCYTO kako bi se spriječio recidiv ALL-a u središnjem živčanom sustavu.
Prethodno liječenje za bolesnike s velikim tumorskim opterećenjem
Bolesnike s ≥ 50% leukemičnih blasta u koštanoj srži ili s > 15 000 leukemičnih blasta po mikrolitru periferne krvi potrebno je liječiti deksametazonom (ne smije se prekoračiti 24 mg/dan).
ALL prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om
Pri razmatranju korištenja lijeka BLINCYTO za liječenje Philadelphia kromosom negativnog ALL-a prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om, mjerljivi MRB treba se potvrditi u validiranom testu s minimalnom osjetljivošću od 10-4 (vidjeti dio 5.1). Kliničko ispitivanje MRB-a, bez obzira na tehniku, treba obaviti kvalificirani laboratorij koji je upoznat s tehnikom, prateći dobro utvrđene tehničke smjernice.
Bolesnici mogu primiti 1 ciklus indukcijskog liječenja, nakon čega slijede do 3 dodatna ciklusa konsolidacijskog liječenja lijekom BLINCYTO. Jedan ciklus indukcijskog ili konsolidacijskog liječenja lijekom BLINCYTO čini 28 dana (4 tjedna) kontinuirane intravenske infuzije nakon čega slijedi period bez liječenja u trajanju od 14 dana (2 tjedna) (ukupno 42 dana). Većina bolesnika koji reagiraju na blinatumomab postižu odgovor nakon 1 ciklusa (vidjeti dio 5.1). Stoga potencijalnu korist i rizike povezane s nastavkom terapije u bolesnika koji ne pokažu hematološko i/ili kliničko poboljšanje nakon 1 ciklusa liječenja treba procijeniti nadležni liječnik. Vidjeti tablicu 2 za preporučenu dnevnu dozu.
Tablica 2. Preporučena doza lijeka BLINCYTO za odrasle bolesnike s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om
| Tjelesna težina | Ciklus(i) liječenja | |
| Dani 1 ‒ 28 | Dani 29 ‒ 42 | |
| 45 kg ili veća(fiksna doza) | 28 μg/dan | Period bez liječenja utrajanju od 14 dana |
| Manja od 45 kg(doza se temelji na BSA) | 15 μg/m2/dan(ne smije se prekoračiti 28 μg/dan) | Period bez liječenja utrajanju od 14 dana |
Preporuke za premedikaciju i dodatno liječenje
Sat vremena prije započinjanja svakog ciklusa terapije lijekom BLINCYTO mora se intravenski
primijeniti 100 mg prednizona ili ekvivalenta (npr. 16 mg deksametazona).
Za smanjenje pireksije tijekom prvih 48 sati svakog ciklusa liječenja preporučuje se primjena
antipiretika (npr. paracetamol).
Profilaktičko liječenje intratekalnom kemoterapijom preporučuje se prije i tijekom terapije lijekom BLINCYTO kako bi se spriječio recidiv ALL-a u središnjem živčanom sustavu.
ALL prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja
BLINCYTO se primjenjuje u obliku kontinuirane intravenske infuzije pri konstantnoj brzini protoka, pomoću infuzijske pumpe. Jedan ciklus liječenja lijekom BLINCYTO čini 28 dana (4 tjedna) kontinuirane intravenske infuzije nakon čega slijedi period bez liječenja u trajanju od 14 dana
(2 tjedna). Bolesnici mogu primiti do 4 ciklusa konsolidacijskog liječenja lijekom BLINCYTO.
Vidjeti tablicu 3 za preporučenu dnevnu dozu prema tjelesnoj težini za odrasle osobe. Bolesnici tjelesne težine 45 kg ili veće primaju fiksnu dozu, a za bolesnike tjelesne težine manje od 45 kg doza se izračunava pomoću bolesnikove površine tijela (BSA).
Tablica 3. Preporučena doza lijeka BLINCYTO za ALL prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja za odrasle osobe
| Tjelesna težina | Konsolidacijski ciklusi (ciklusi 1-4) | |
| Dani 1 ‒ 28 | Dani 29 ‒ 42 | |
| 45 kg ili veća(fiksna doza) | 28 μg/dan | Period bez liječenja u trajanjuod 14 dana |
| Manja od 45 kg(doza se temelji na BSA) | 15 μg/m2/dan(ne smije se prekoračiti 28 μg/dan) | Period bez liječenja u trajanjuod 14 dana |
Visokorizični prvi recidiv ALL-a prekursora B limfocita
Pedijatrijski bolesnici s visokorizičnim prvim recidivom ALL-a prekursora B limfocita mogu primiti 1 ciklus liječenja lijekom BLINCYTO nakon indukcijskog liječenja i 2 bloka konsolidacijskog liječenja kemoterapijom. Jedan ciklus liječenja sastoji se od 28 dana (4 tjedna) kontinuirane infuzije. Pogledajte tablicu 4 za preporučenu dnevnu dozu prema tjelesnoj težini za pedijatrijske bolesnike.
Tablica 4: Preporučena doza lijeka BLINCYTO za pedijatrijske bolesnike s visokorizičnim
prvim recidivom ALL-a prekursora B limfocita na kemoterapiji nakon indukcijskog liječenja.
| Jedan konsolidacijski ciklus | Tjelesna težina 45 kg ili više(fiksna doza) | Tjelesna težina manja od 45 kg(doza se temelji na BSA) |
| Dani 1 ‒ 28 | 28 µg/dan | 15 µg/m2/dan(ne smije se prekoračiti 28 μg/dan) |
Preporuke za premedikaciju i dodatno liječenje
U odraslih bolesnika unutar sat vremena prije započinjanja svakog ciklusa terapije lijekom
BLINCYTO mora se intravenski primijeniti 20 mg deksametazona.
U pedijatrijskih bolesnika potrebno je primijeniti 5 mg/m2 (ne smije se prekoračiti 20 mg) deksametazona prije prve doze lijeka BLINCYTO u prvom ciklusu i prilikom ponovne primjene infuzije nakon prekida od 4 ili više sati u prvom ciklusu.
Profilaktičko liječenje intratekalnom kemoterapijom preporučuje se prije i tijekom terapije lijekom BLINCYTO kako bi se spriječio recidiv ALL-a u središnjem živčanom sustavu.
Prilagodba doze
Potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO prema potrebi, u slučaju sljedećih teških (3. stupnja) ili po život opasnih (4. stupnja) toksičnosti (vidjeti dio 4.4): sindrom otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS), sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS), neurološka toksičnost, povišeni jetreni enzimi i bilo koje druge klinički važne toksičnosti.
Ako privremeni prekid liječenja nakon nuspojave ne traje dulje od 7 dana, nastavite isti ciklus do ukupnog trajanja infuzije od 28 dana, uključujući i dane prije i dane nakon privremenog prekida u tom ciklusu. Ako privremeni prekid liječenja zbog nuspojave traje dulje od 7 dana, započnite novi ciklus. Ako je potrebno više od 14 dana za oporavak od toksičnosti, trajno prekinite primjenu lijeka BLINCYTO, osim ako nije drugačije navedeno u niže navedenoj tablici 5.
Tablica 5. Preporuke za zbrinjavanje toksičnosti (isključujući ICANS)
| Toksičnost | Stupanj* | Postupak za bolesnike tjelesnetežine 45 kg ili veće | Postupak za bolesnike tjelesnetežine manje od 45 kg |
| Sindrom | 3. stupanj | Prekinite primjenu lijeka | Prekinite primjenu lijeka |
| otpuštanja | BLINCYTO do oporavka, zatim | BLINCYTO do oporavka, zatim | |
| citokina, | ponovno započnite primjenu | ponovno započnite primjenu | |
| sindrom lize | lijeka BLINCYTO u dozi od | lijeka BLINCYTO u dozi od | |
| tumora | 9 µg/dan. Povisite dozu na | 5 µg/m2/dan. Povisite dozu na | |
| 28 µg/dan nakon 7 dana ako se | 15 µg/m2/dan nakon 7 dana ako | ||
| toksičnost ponovno ne javi. | se toksičnost ponovno ne javi. | ||
| 4. stupanj | Trajno prekinite primjenu lijeka | Trajno prekinite primjenu lijeka | |
| BLINCYTO. | BLINCYTO. |
| Toksičnost | Stupanj* | Postupak za bolesnike tjelesnetežine 45 kg ili veće | Postupak za bolesnike tjelesnetežine manje od 45 kg |
| Neurološka toksičnost (isključujući ICANS) | 3. stupanj | Prekinite primjenu lijeka BLINCYTO dok se ne postigne barem 1. stupanj (blago) i kroz najmanje 3 dana, zatim ponovno započnite primjenu lijeka BLINCYTO u dozi od 9 µg/dan. Povisite dozu na 28 µg/dan nakon 7 dana ako se toksičnost ponovno ne javi. Za ponovno uvođenje lijeka potrebna je premedikacija deksametazonom u dozi od 24 mg. Zatim postepeno smanjite dozu deksametazona tijekom 4 dana. Ako se toksičnost javi pri dozi od 9 µg/dan ili je potrebno više od 7 dana za oporavak, trajno prekinite primjenu lijeka BLINCYTO. | Prekinite primjenu lijeka BLINCYTO dok se ne postigne barem 1. stupanj (blago) i kroz najmanje 3 dana, zatim ponovno započnite primjenu lijeka BLINCYTO u dozi od5 µg/m2/dan. Povisite dozu na 15 µg/m2/dan nakon 7 dana ako se toksičnost ponovno ne javi. Ako se toksičnost javi pri dozi od 5 µg/m2/dan ili je potrebno više od 7 dana za oporavak, trajno prekinite primjenu lijeka BLINCYTO. |
| 4. stupanj | Trajno prekinite primjenu lijeka BLINCYTO. | Trajno prekinite primjenu lijeka BLINCYTO. | |
| Povišenijetreni enzimi | 3. stupanj | Ako je klinički značajno, prekinite primjenu lijeka BLINCYTO dok se ne postigne barem 1. stupanj (blago), zatim ponovno započnite primjenu lijeka BLINCYTO u dozi od9 µg/dan. Povisite dozu na28 µg/dan nakon 7 dana ako setoksičnost ponovno ne javi. | Ako je klinički značajno, prekinite primjenu lijeka BLINCYTO dok se ne postigne barem 1. stupanj (blago), zatim ponovno započnite primjenu lijeka BLINCYTO u dozi od5 µg/m2/dan. Povisite dozu na 15 µg/m2/dan nakon 7 dana ako se toksičnost ponovno ne javi. |
| 4. stupanj | Razmotrite trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO. | Razmotrite trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO. | |
| Druge klinički značajne (prema procjeni odgovornog liječnika) nuspojave | 3. stupanj | Prekinite primjenu lijeka BLINCYTO dok se ne postigne barem 1. stupanj (blago), zatim ponovno započnite primjenu lijeka BLINCYTO u dozi od9 µg/dan. Povisite dozu na28 µg/dan nakon 7 dana ako setoksičnost ponovno ne javi. | Prekinite primjenu lijeka BLINCYTO dok se ne postigne barem 1. stupanj (blago), zatim ponovno započnite primjenu lijeka BLINCYTO u dozi od5 µg/m2/dan. Povisite dozu na 15 µg/m2/dan nakon 7 dana ako se toksičnost ponovno ne javi. |
| 4. stupanj | Razmotrite trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO. | Razmotrite trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO. |
* Prema NCI Zajedničkim kriterijima terminologije za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), verzija 4.0. 3. stupanj je teško, a 4. stupanj je po život opasno stanje.
Tablica 6. Preporuke za zbrinjavanje sindroma neurotoksičnosti povezane s izvršnim stanicama
imunosnog sustava (engl. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)
| Stupanja | Prisutni simptomib | Postupci |
| 1. stupanj | Rezultat 7 – 9 za ICEcRezultat 1 – 8 za CAPD*ili smanjena razina svijestid: spontano se budi. | Prekinite primjenu lijeka BLINCYTO do oporavka od ICANS-a. Za ponovno uvođenje lijeka potrebna je premedikacija deksametazonom u dozi do 20 mg unutar 1 – 3 sata prije ponovnog početka primjene blinatumomaba.Motrite neurološke simptome i razmotrite savjetovanje s neurologom radi daljnjih procjena i zbrinjavanja.Razmotrite primjenu nesedativnih antikonvulziva (npr. levetiracetam) kao profilakse napadaja.Postupak za bolesnike tjelesne težine ≥ 45 kg: Razmotrite liječenje s do 8 mg/doza deksametazona u do 3 doze primijenjene tijekom 24 sata.Postupak za bolesnike tjelesne težine < 45 kg: Razmotrite liječenje deksametazonom pri ukupnoj dnevnoj dozi do 0,2 – 0,4 mg/kg/dan (do najviše 24 mg/dan). |
| Stupanja | Prisutni simptomib | Postupci |
| 2. stupanj | Rezultat 3 – 6 za ICEcRezultat 1 – 8 za CAPD*ili smanjena razina svijestid: budi se na zvuk glasa. | Prekinite primjenu lijeka BLINCYTO. Primijenite deksametazon:Za bolesnike tjelesne težine ≥ 45 kg:Primjenjujte 8 mg/doza deksametazona u do3 doze/dan (najviše 24 mg/dan) tijekom najviše2 dana ili do oporavka od događaja, što god nastupiranije.Za bolesnike tjelesne težine < 45 kg:Primjenjujte deksametazon pri ukupnoj dnevnoj dozi od najmanje 0,2 – 0,4 mg/kg/dan (najviše 24 mg dnevno) u 3 doze, tijekom najviše 2 dana ili do oporavka od događaja, što god nastupi ranije.Motrite neurološke simptome i razmotrite savjetovanje s neurologom i drugim specijalistima radi daljnjih procjena i zbrinjavanja.Razmotrite primjenu nesedativnih antikonvulziva (npr. levetiracetam) kao profilakse napadaja.Postupak za bolesnike tjelesne težine ≥ 45 kg: Prekinite primjenu lijeka BLINCYTO do oporavka od ICANS-a, zatim ponovno započnite primjenu lijeka BLINCYTO u dozi od 9 µg/dan. Povisite dozu na 28 µg/dan nakon 7 dana ako se toksičnost ponovno ne javi. Za ponovno uvođenje lijeka potrebna je premedikacija deksametazonom u dozi do 20 mg unutar 1 – 3 sata prije ponovnog početka primjene blinatumomaba.Postupak za bolesnike tjelesne težine < 45 kg: Prekinite primjenu lijeka BLINCYTO do oporavka od ICANS-a, zatim ponovno započnite primjenu lijeka BLINCYTO u dozi od 5 µg/m2/dan. Povisite dozu na 15 µg/m2/dan nakon 7 dana ako se toksičnost ponovno ne javi. Za ponovno uvođenje lijeka potrebna je premedikacija deksametazonom u dozi od 5 mg/m2 (maksimalna doza od 20 mg) unutar 1 –3 sata prije ponovnog početka primjeneblinatumomaba. |
| Stupanja | Prisutni simptomib | Postupci |
| 3. stupanj | Rezultat 0 – 2 za ICEcCAPD ≥ 9ili smanjena razina svijestid:podražajili jedna od dvije vrste napadajad:ili povišen intrakranijalni tlak: | Prekinite primjenu lijeka BLINCYTO. Primijenite deksametazon:Za bolesnike tjelesne težine ≥ 45 kg:Primjenjujte 8 mg/doza deksametazona u 3 doze/dan (najviše 24 mg/dan), do snižavanja razine događaja na 1. ili niži stupanj, a zatim postupno smanjujte dozu u skladu s kliničkim indikacijama.Za bolesnike tjelesne težine< 45 kg:Primjenjujte deksametazon pri ukupnoj dnevnoj dozi od najmanje 0,2 – 0,4 mg/kg/dan (najviše 24 mg dnevno) do snižavanja razine događaja na 1. ili niži stupanj, a zatim postupno smanjujte dozu u skladu s kliničkim indikacijama.Motrite neurološke simptome i razmotrite savjetovanje s neurologom i drugim specijalistima radi daljnjih procjena i zbrinjavanja.Razmotrite primjenu nesedativnih antikonvulziva (npr. levetiracetam) kao profilakse napadaja.Primjenjujte suportivnu terapiju, koja može uključivati intenzivnu njegu.Postupak za bolesnike tjelesne težine ≥ 45 kg: Prekinite primjenu lijeka BLINCYTO do oporavka od ICANS-a, zatim ponovno započnite primjenu lijeka BLINCYTO u dozi od 9 µg/dan. Povisite dozu na 28 µg/dan nakon 7 dana ako se toksičnost ponovno ne javi. Za ponovno uvođenje lijeka potrebna je premedikacija deksametazonom u dozi do 20 mg unutar 1 – 3 sata prije ponovnog početka primjene blinatumomaba. Ako se toksičnost javi pri dozi od 9 µg/dan ili je potrebno više od 7 dana za oporavak, trajno prekinite primjenu lijeka BLINCYTO.Postupak za bolesnike tjelesne težine < 45 kg: Prekinite primjenu lijeka BLINCYTO do oporavka od ICANS-a, zatim ponovno započnite primjenu lijeka BLINCYTO u dozi od 5 µg/m2/dan. Povisite dozu na 15 µg/m2/dan nakon 7 dana ako se toksičnost ponovno ne javi. Za ponovno uvođenje lijeka potrebna je premedikacija deksametazonom u dozi od 5 mg/m2 (najviše 20 mg/dan) unutar 1 – 3 sata prije ponovnog početka primjene blinatumomaba. Ako se toksičnost javi pri dozi od 5 µg/m2/dan ili je potrebno više od 7 dana za oporavak, trajno prekinite primjenu lijeka BLINCYTO.Za sve bolesnikeTrajno prekinite primjenu lijeka BLINCYTO ako sejavi više od jednog napadaja. |
-
budi se samo na dodirni
-
bilo kakav klinički značajan napad, žarišni ili generalizirani, koji brzo prestaje ili
-
nekonvulzivni napadaji na elektroencefalogramu (EEG) koji prestaju nakon intervencije;
-
žarišni/lokalni edem otkriven neurološkim snimanjemd
| Stupanja | Prisutni simptomib | Postupci |
| 4. stupanj | Rezultat 0 za ICEcNije moguće provesti CAPD* ili smanjena razina svijestid u jednom od dva oblika:ili jedna od dvije vrste napadajad:napadaj (> 5 minuta) iliili utvrđeni motorički poremećajid:ili povišen intrakranijalni tlak/cerebralni edemd, uz znakove/simptome kao što su:dekortikacijski položaj ili | Trajno prekinite primjenu lijeka BLINCYTO. Primijenite deksametazon:Za bolesnike tjelesne težine ≥ 45 kg:Primjenjujte 8 mg/doza deksametazona u 3 doze/dan do snižavanja razine događaja na 1. ili niži stupanj, a zatim postupno smanjujte dozu u skladu s kliničkim indikacijama.Umjesto toga može se razmotriti primjena metilprednizolona u dozi od 1000 mg na dan intravenski tijekom 3 dana; dozu postupno smanjivati u skladu s kliničkim indikacijama.Za bolesnike tjelesne težine< 45 kg:Primjenjujte deksametazon pri ukupnoj dnevnoj dozi od najmanje 0,2 – 0,4 mg/kg/dan do snižavanja razine događaja na 1. ili niži stupanj, a zatim postupno smanjujte dozu u skladu s kliničkim indikacijama.Umjesto toga može se razmotriti primjena metilprednizolona u dozi od 30 mg/kg/dan (najviše 1000 mg/dan) intravenski tijekom 3 dana; dozu postupno smanjivati u skladu s kliničkim indikacijama.Motrite neurološke simptome i razmotrite savjetovanje s neurologom i drugim specijalistima radi daljnjih procjena i zbrinjavanja.Razmotrite primjenu nesedativnih antikonvulziva (npr. levetiracetam) kao profilakse napadaja.Primjenjujte suportivnu terapiju, koja može uključivati intenzivnu njegu. |
-
bolesnik se ne može probuditi ili su potrebni snažni ili ponavljajući dodirni podražaji da bi se probudio ili
-
stupor ili koma
-
po život opasan dugotrajni
-
ponavljajući klinički napadaji ili električna izbijanja između kojih nema povrata u početno stanje
-
duboka žarišna motorička slabost, kao što su hemipareza ili parapareza
-
difuzni cerebralni edem na snimkama živčanog sustava ili
-
decerebracijski ili
-
pareza šestog moždanog živca ili
-
edem papile ili
-
Cushingova trijada.
Upotrijebite vrijednost ICE (engl. immune effector cell-associated encephalopathy) – encefalopatije povezane s
izvršnim stanicama imunosnog sustava u bolesnika u dobi od ≥ 12 godina
Upotrijebite alat CAPD (engl. Cornell Assessment of Paediatric Delirium) – ocjensku ljestvicu Sveučilišta Cornell za pedijatrijski delirij u bolesnika u dobi od < 12 godina. Za pojedinosti o ocjenjivanju CAPD pogledajte Lee, i dr., 2019.
a Na temelju kriterija za određivanje stupnja ICANS-a Američkog društva za transplantaciju i staničnu terapiju
(American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) iz 2019.
b Zbrinjavanje se određuje prema najtežem događaju koji se ne može pripisati nijednom drugom uzroku.
c Ako se bolesnik može probuditi i obaviti procjenu ICE-a, procijenite sljedeće:
orijentiranost (u pogledu godine, mjeseca, grada, bolnice = 4 boda); imenovanje predmeta (imenovanje
3 predmeta, npr. pokazivanje sata, olovke, gumba = 3 boda); praćenje uputa (npr. „pokažite mi 2 prsta” ili
„zatvorite oči i isplazite jezik” = 1 bod); pisanje (sposobnost pisanja standardne rečenice = 1 bod); i pozornost (brojanje desetica unatrag od 100 = 1 bod). Ako bolesnika nije moguće probuditi i provesti procjenu ICE-a (ICANS 4. stupnja) = 0 bodova.
d Ne može se pripisati nijednom drugom uzroku.
e Sva upućivanja na primjenu deksametazona odnose se na deksametazon ili ekvivalentne lijekove.
*Rezultati između 1 i 8 mogu predstavljati izostanak oštećenja ili ICANS 1. stupnja ili 2. stupnja i moraju se
kombinirati s kliničkom procjenom.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (u dobi od ≥ 65 godina), vidjeti dio 5.1. Iskustvo s
primjenom lijeka BLINCYTO u osoba u dobi od ≥ 75 godina je ograničeno.
Oštećenje funkcije bubrega
Na temelju farmakokinetičkih analiza nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Sigurnost i djelotvornost lijeka BLINCYTO nisu ispitane u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Na temelju farmakokinetičkih analiza, ne očekuje se utjecaj početne vrijednosti funkcije jetre na izloženost blinatumomabu te nije potrebna prilagodba početne doze (vidjeti dio 5.2). Sigurnost i djelotvornost lijeka BLINCYTO nisu ispitane u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Iskustvo primjene lijeka BLINCYTO u djece u dobi < 1 godine ograničeno je. Trenutno dostupni
podaci u djece opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1.
Način primjene
BLINCYTO je namijenjen intravenskoj primjeni.
Za upute o rukovanju i pripremi lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Primijenite BLINCYTO u obliku kontinuirane intravenske infuzije pri konstantnoj brzini protoka, pomoću infuzijske pumpe, tijekom perioda u trajanju do 96 sati. Pumpa treba imati mogućnost programiranja, zaključavanja, ne smije biti elastomerna i mora imati alarm.
Početni volumen (270 ml) veći je od volumena primijenjenog bolesniku (240 ml) zbog uračunatog volumena potrebnog za pripremu intravenske linije i kako bi se osiguralo da bolesnik primi punu dozu lijeka BLINCYTO.
Primijenite infuziju pripremljene konačne otopine za infuziju lijeka BLINCYTO u skladu s uputama na naljepnici lijeka na pripremljenoj vrećici pri jednoj od sljedećih konstantnih brzina infuzije:
-
Brzina infuzije od 10 ml/h u trajanju od 24 sata
-
Brzina infuzije od 5 ml/h u trajanju od 48 sati
-
Brzina infuzije od 3,3 ml/h u trajanju od 72 sata
-
Brzina infuzije od 2,5 ml/h u trajanju od 96 sati
Primijenite infuziju pripremljene konačne otopine za infuziju lijeka BLINCYTO pomoću intravenske cjevčice koja sadrži sterilni, nepirogeni in-line filter od 0,2 mikrometra niskog afiniteta za vezanje proteina.
Važna napomena: Ne ispirite infuzijsku cjevčicu lijeka BLINCYTO, osobito prilikom promjene infuzijskih vrećica. Ispiranje prilikom promjene vrećica ili po dovršetku infuzije može rezultirati prekomjernom dozom uslijed čega može doći do komplikacija. Prilikom primjene putem venskog katetera s višestrukim lumenima BLINCYTO se treba primijeniti infuzijom kroz zaseban lumen.
Odluku o trajanju infuzije treba donijeti odgovorni liječnik, uzimajući u obzir učestalost promjene infuzijskih vrećica i tjelesnu težinu bolesnika. Ciljana dostavljena terapijska doza lijeka BLINCYTO se ne mijenja.
Promjena infuzijske vrećice
Zbog sterilnosti, zdravstveni radnik mora promijeniti infuzijsku vrećicu najmanje svakih 96 sati.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1
-
Dojenje (vidjeti dio 4.6).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati.
Neurološki događaji, uključujući ICANS
Opaženi su neurološki događaji, uključujući i događaje sa smrtnim ishodom. Neurološki događaji 3. (CTCAE verzija 4.0) ili višeg (teški ili za život opasni) stupnja, uključujući ICANS, nakon započinjanja primjene blinatumomaba uključivali su encefalopatiju, napadaje, poremećaje govora, poremećaje svijesti, konfuziju i dezorijentaciju te poremećaje koordinacije i ravnoteže. Među bolesnicima kod kojih se pojavio neurološki događaj, medijan vremena do prvog događaja bio je unutar prva 2 tjedna liječenja, a većina događaja se povukla nakon privremenog prekida liječenja i rijetko je dovela do trajnog prekida primjene lijeka BLINCYTO.
Stariji bolesnici mogu biti podložniji ozbiljnim neurološkim događajima kao što su kognitivni poremećaji, encefalopatija i konfuzija.
U bolesnika s anamnezom neuroloških znakova i simptoma (poput omaglice, hipoestezije, hiporefleksije, tremora, dizestezije, parestezije i oštećenja pamćenja) stopa neuroloških događaja (poput tremora, omaglice, stanja konfuzije, encefalopatije i ataksije) je bila veća. Među ovim bolesnicima, medijan vremena do prvog neurološkog događaja bio je unutar prvog ciklusa liječenja.
Iskustvo u bolesnika koji u anamnezi imaju ili trenutno boluju od klinički značajne bolesti SŽS-a (npr. epilepsija, napadaji, pareza, afazija, moždani udar, teške ozljede mozga, demencija,
Parkinsonova bolest, cerebralna bolest, moždani sindrom organskog porijekla i psihoza) je ograničeno, jer su takvi bolesnici bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Postoji mogućnost većeg rizika od neuroloških događaja u ovoj populaciji. Potencijalna korist liječenja treba se pažljivo procijeniti u odnosu na rizik od neuroloških događaja te je potreban pojačan oprez prilikom primjene lijeka BLINCYTO u ovih bolesnika.
Iskustvo s blinatumomabom u bolesnika s potvrđenim aktivnim ALL-om u SŽS-u ili cerebrospinalnoj tekućini (CST) je ograničeno. Međutim, bolesnici su u kliničkim ispitivanjima liječeni blinatumomabom nakon klirensa blasta iz CST-a putem terapije usmjerene na SŽS (poput intratekalne kemoterapije). Prema tome, jednom kada se CST očisti, može se započeti liječenje lijekom BLINCYTO.
Bolesnici s Downovim sindromom mogu biti izloženi povećanom riziku od epileptičkih napadaja uz primjenu lijeka BLINCYTO; prije početka liječenja lijekom BLINCYTO u tih bolesnika treba razmotriti profilaksu napadaja.
Preporučuje se provođenje neurološkog pregleda bolesnika prije započinjanja terapije lijekom BLINCYTO, te kliničko praćenje bolesnika radi znakova i simptoma neuroloških događaja, uključujući ICANS (npr. pismeni test koji može biti dio opće neurološke procjene). Zbrinjavanje ovih znakova i simptoma do oporavka može zahtijevati bilo privremeni prekid bilo trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO i/ili liječenje kortikosteroidima (vidjeti dio 4.2). U slučaju napadaja, preporučuje se sekundarno profilaktičko liječenje odgovarajućim antikonvulzivima (npr. levetiracetamom).
Infekcije
U bolesnika liječenih blinatumomabom opažene su ozbiljne infekcije uključujući sepsu, pneumoniju, bakterijemiju, oportunističke infekcije i infekcije na mjestu uvođenja katetera, od kojih su neke bile opasne po život ili imale smrtan ishod. U odraslih bolesnika čija je vrijednost ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalnog statusa na početku liječenja bila 2, incidencija ozbiljnih infekcija bila je veća u odnosu na bolesnike s ECOG funkcionalnim statusom < 2. Iskustvo s lijekom BLINCYTO u bolesnika s aktivnom nekontroliranom infekcijom je ograničeno.
Bolesnike liječene lijekom BLINCYTO treba klinički pratiti radi znakova i simptoma infekcije te odgovarajuće liječiti. Zbrinjavanje infekcije može zahtijevati bilo privremeni prekid bilo trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO (vidjeti dio 4.2).
Sindrom otpuštanja citokina i reakcije povezane s infuzijom
U bolesnika u kojih se primjenjuje BLINCYTO prijavljen je sindrom otpuštanja citokina (CRS), koji može biti opasan za život ili imati smrtan ishod (stupanj ≥ 4) (vidjeti dio 4.8).
Ozbiljne nuspojave koje mogu biti znakovi i simptomi CRS-a uključujući pireksiju, asteniju, glavobolju, hipotenziju, povišen ukupni bilirubin i mučninu; manje često, ovi su događaji doveli do trajnog prekida primjene lijeka BLINCYTO. Medijan vremena do pojave događaja CRS-a bio je
2 dana. Bolesnike treba pomno pratiti radi znakova i simptoma ovih događaja.
Diseminirana intravaskularna koagulacija (engl. disseminated intravascular coagulation, DIC) i sindrom povećane propusnosti kapilara (engl. capillary leak syndrome, CLS; npr. hipotenzija, hipoalbuminemija, edem i hemokoncentracija) često se povezuju s CRS-om (vidjeti dio 4.8). Bolesnici u kojih je došlo do sindroma povećane propusnosti kapilara trebaju se hitno zbrinuti.
Manje često je u slučaju CRS-a prijavljena hemofagocitna histiocitoza/sindrom aktivacije makrofaga (engl. Macrophage activation syndrome, MAS).
Reakcije povezane s infuzijom ne moraju se klinički razlikovati od manifestacija CRS-a (vidjeti dio 4.8). Reakcije povezane s infuzijom općenito su bile brze, pojavljujući se unutar 48 sati nakon započinjanja infuzije. Međutim, u nekih je bolesnika pojava reakcija povezanih s infuzijom bila
odgođena ili se dogodila u kasnijim ciklusima. Bolesnike treba pomno pratiti radi reakcija povezanih s infuzijom, posebno tijekom započinjanja prvog i drugog ciklusa liječenja, te ih je potrebno odgovarajuće liječiti. Za smanjenje pireksije tijekom prvih 48 sati svakog ciklusa preporučuje se primjena antipiretika (npr. paracetamola). Kako bi se smanjio rizik od CRS-a, važno je liječenje lijekom BLINCYTO započeti (1. ciklus, 1. – 7. dan) s preporučenom početnom dozom u dijelu 4.2.
Zbrinjavanje ovih događaja može zahtijevati bilo privremeni prekid bilo trajni prekid primjene lijeka
BLINCYTO (vidjeti dio 4.2). Sindrom lize tumora
U bolesnika u kojih se primjenjuje BLINCYTO opažen je sindrom lize tumora (TLS), koji može biti
opasan za život ili imati smrtan ishod (stupanj ≥ 4).
Tijekom liječenja lijekom BLINCYTO trebaju se primijeniti odgovarajuće profilaktičke mjere za prevenciju i liječenje TLS-a, uključujući agresivnu hidraciju i terapiju za hiperuricemiju (poput
alopurinola ili rasburikaze), pogotovo u bolesnika s jačom leukocitozom ili većim tumorskim opterećenjem. Bolesnike treba pomno pratiti radi znakova i simptoma TLS-a, uključujući funkciju bubrega i ravnotežu tekućina u prvih 48 sati nakon prve infuzije. U kliničkim je ispitivanjima zapažena povišena incidencija TLS-a u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega u usporedbi s bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega ili normalnom bubrežnom funkcijom. Zbrinjavanje ovih događaja može zahtijevati bilo privremeni prekid bilo trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO (vidjeti dio 4.2).
Neutropenija i febrilna neutropenija
U bolesnika u kojih se primjenjuje BLINCYTO opažene su neutropenija i febrilna neutropenija, uključujući i slučajeve opasne po život. Tijekom infuzije lijeka BLINCYTO potrebno je redovito pratiti laboratorijske parametre (uključujući, ali ne ograničavajući se na broj leukocita u krvi i apsolutni broj neutrofila), pogotovo u prvih 9 dana prvog ciklusa, te odgovarajuće liječiti.
Povišeni jetreni enzimi
Liječenje lijekom BLINCYTO bilo je povezano s prolaznim povišenjem jetrenih enzima. Većina događaja opažena je unutar prvog tjedna od započinjanja liječenja i nije zahtijevala privremeni ili trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je pratiti alanin aminotransferazu (ALT), aspartat aminotransferazu (AST), gama-glutamil transferazu (GGT) i ukupni bilirubin u krvi prije početka i tijekom primjene lijeka BLINCYTO, pogotovo tijekom prvih 48 sati u prva dva ciklusa. Zbrinjavanje ovih događaja može zahtijevati bilo privremeni prekid bilo trajni prekid primjene lijeka BLINCYTO (vidjeti dio 4.2).
Pankreatitis
Pankreatitis, opasan po život ili sa smrtnim ishodom, prijavljen je u bolesnika koji su primali lijek BLINCYTO u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. Terapija visokim dozama steroida je, u nekim slučajevima, mogla doprinijeti pankreatitisu.
Bolesnike treba pozorno pratiti zbog znakova i simptoma pankreatitisa. Procjena bolesnika može uključivati fizički pregled, određivanje laboratorijske vrijednosti serumske amilaze i serumske lipaze, te snimanje abdomena metodama poput ultrazvuka i drugih odgovarajućih dijagnostičkih mjera.
Zbrinjavanje pankreatitisa može zahtijevati ili privremeni ili trajni prekid liječenja lijekom
BLINCYTO (vidjeti dio 4.2).
Leukoencefalopatija, uključujući progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju
U bolesnika u kojih se primjenjuje BLINCYTO, pogotovo u bolesnika prethodno liječenih zračenjem glave i kemoterapijom protiv leukemije (uključujući sistemsku primjenu visokih doza metotreksata ili intratekalnu primjenu citarabina), opažene su promjene nalaza MR-a glave (magnetska rezonancija) koje pokazuju leukoencefalopatiju. Klinička značajnost ovih promjena u nalazima nije poznata.
Zbog mogućnosti razvoja progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), bolesnike treba pratiti radi znakova i simptoma. U slučaju sumnje na događaj razmotrite konzultaciju s neurologom, MR mozga i pretragu cerebrospinalne tekućine (CST), vidjeti dio 4.8.
CD19 negativni recidiv
CD19 negativni ALL prekursora B limfocita prijavljen je u bolesnika s recidivom koji su primali BLINCYTO. Posebnu pozornost treba posvetiti procjeni ekspresije CD19 u vrijeme testiranja koštane srži.
Prijelaz ALL-a u akutnu mijeloičnu leukemiju (AML)
Prijelaz ALL-a u AML rijetko je prijavljen u bolesnika s recidivom koji su primali BLINCYTO, uključujući one bez imunofenotipskih i/ili citogenetskih abnormalnosti pri početnoj dijagnozi. Sve bolesnike s recidivom treba nadzirati na prisutnost AML-a.
Cijepljenje
Sigurnost cijepljenja živim virusnim cjepivima tijekom ili nakon terapije lijekom BLINCYTO nije ispitana. Cijepljenje živim virusnim cjepivima se ne preporučuje kroz najmanje 2 tjedna prije početka primjene lijeka BLINCYTO, tijekom liječenja i do oporavka B limfocita u raspone normalnih vrijednosti nakon posljednjeg ciklusa liječenja.
Zbog moguće deplecije B limfocita u novorođenčadi nakon izlaganja blinatumomabu tijekom trudnoće, novorođenčad treba pratiti radi deplecije B limfocita te se mora odgoditi cijepljenje živim virusnim cjepivom dok se broj B limfocita novorođenčeta ne oporavi (vidjeti dio 4.6).
Kontracepcija
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i kroz najmanje 48 sati
nakon liječenja lijekom BLINCYTO (vidjeti dio 4.6).
Medikacijske pogreške
Tijekom liječenja lijekom BLINCYTO opažene su medikacijske pogreške. Vrlo je važno strogo slijediti upute za pripremu (uključujući rekonstituciju i razrjeđivanje) i primjenu kako bi se medikacijske pogreške svele na najmanju moguću mjeru (uključujući primjenu preniske doze ili predoziranje) (vidjeti dio 4.2).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija tijekom 24-satne infuzije, tj. zanemarive količine
natrija.
Nisu provedena službena ispitivanja interakcija. Rezultati in vitro testiranja na ljudskim hepatocitima
ukazuju da blinatumomab ne utječe na aktivnosti enzima CYP450.
Započinjanje liječenja lijekom BLINCYTO uzrokuje prolazno otpuštanje citokina tijekom prvih dana liječenja, što može suzbiti aktivnost CYP450 enzima. Bolesnike u kojih se primjenjuju lijekovi koji su supstrati CYP450 i transportera, s uskim terapijskim indeksom, treba tijekom tog vremena pratiti radi nuspojava (npr. varfarin) ili koncentracija lijeka (npr. ciklosporin). Dozu istodobno primjenjivanog lijeka treba prilagoditi prema potrebi.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i kroz najmanje 48 sati
nakon liječenja blinatumomabom (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nisu provedena ispitivanja reproduktivne toksičnosti s blinatumomabom. U ispitivanju embrio-fetalne razvojne toksičnosti provedenom na miševima, mišja surogatna molekula je prešla placentu i nije
inducirala embriotoksičnost ili teratogenost (vidjeti dio 5.3). Očekivane deplecije B i T limfocita opažene su u gravidnih ženki miševa, ali nisu procijenjeni hematološki učinci u fetusa.
Nema podataka o primjeni blinatumomaba u trudnica.
Blinatumomab se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako potencijalna korist nadilazi potencijalan
rizik za fetus.
U slučaju izlaganja tijekom trudnoće može se očekivati deplecija B limfocita u novorođenčadi zbog farmakoloških svojstava lijeka. Posljedično, novorođenčad treba pratiti radi deplecije B limfocita te se mora odgoditi cijepljenje živim virusnim cjepivom dok se broj B limfocita novorođenčeta ne oporavi (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se blinatumomab ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. S obzirom na njegova farmakološka svojstva, ne može se isključiti rizik za dojenče. Posljedično, kao mjera predostrožnosti, dojenje je kontraindicirano tijekom i kroz najmanje 48 sati nakon liječenja blinatumomabom.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja za procjenu učinka blinatumomaba na plodnost. U ispitivanjima toksičnosti s mišjom surogatnom molekulom, u trajanju od 13 tjedana nije bilo nuspojava na reproduktivne organe mužjaka ili ženki miševa (vidjeti dio 5.3).
Blinatumomab značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Može doći do konfuzije i dezorijentacije, poremećaja koordinacije i ravnoteže te rizika od napadaja i poremećaja svijesti (vidjeti dio 4.4). Zbog mogućnosti neuroloških događaja, bolesnici liječeni blinatumomabom trebaju se tijekom primjene blinatumomaba suzdržavati od upravljanja vozilima, obavljanja rizičnih zanimanja ili aktivnosti poput rada sa teškim ili potencijalno opasnim strojevima. Bolesnike se mora obavijestiti o mogućnosti pojave neuroloških događaja.
Sažetak sigurnosnog profila
Nuspojave opisane u ovom dijelu identificirane su tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita (N = 1045).
Najozbiljnije nuspojave do kojih može doći tijekom liječenja blinatumomabom uključuju: infekcije (22,6%), neurološke događaje (12,2%), neutropeniju / febrilnu neutropeniju (9,1%), sindrom otpuštanja citokina (2,7%) i sindrom lize tumora (0,8%).
Najčešće nuspojave bile su: pireksija (70,8%), infekcije – patogen neodređen (41,4%), reakcije povezane s infuzijom (33,4%), glavobolja (32,7%), mučnina (23,9%), anemija (23,3%),
trombocitopenija (21,6%), edem (21,4%), neutropenija (20,8%), febrilna neutropenija (20,4%), proljev
(19,7%), povraćanje (19,0%), osip (18,0%), povišeni jetreni enzimi (17,2%), kašalj (15,0%), bakterijske zarazne bolesti (14,1%), tremor (14,1%), sindrom otpuštanja citokina (13,8%), leukopenija (13,8%), zatvor (13,5%), sniženi imunoglobulini (13,4%), virusne zarazne bolesti (13,3%), hipotenzija
(13,0%), bolovi u leđima (12,5%), zimica (11,7%), bolovi u trbuhu (10,6%), tahikardija (10,6%), nesanica (10,4%), bolovi u udovima (10,1%) i gljivične zarazne bolesti (9,6%).
Tablični prikaz nuspojava
Niže navedene nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti određene su prema gruboj stopi incidencije prijavljene za svaku nuspojavu u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita (N = 1045). Unutar svake pojedine skupine učestalosti nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskog sustava (MedDRA) | Vrlo često (≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 do < 1/10) | Manje često(≥ 1/1000 do < 1/100) |
| Infekcije i infestacije | Bakterijske infekcijea,b Virusne infekcijea,b Infekcije – patogenneodređena,b | Sepsa PneumonijaGljivične infekcijea,b | |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | Febrilna neutropenija Anemija1 Neutropenija2Trombocitopenija3 Leukopenija4 | Leukocitoza5 Limfopenija6 | Limfadenopatija Hemofagocitna histiocitoza |
| Poremećaji imunološkog sustava | Sindrom otpuštanjacitokinaa | Preosjetljivost | Citokinska oluja |
| Poremećajimetabolizma i prehrane | Sindrom lize tumora | ||
| Psihijatrijskiporemećajia | Nesanica18 | Stanje konfuzije18 Dezorijentacija18 | |
| Poremećaji živčanogsustavaa | Glavobolja18 Tremor18 | Encefalopatija18 Afazija18 Parestezija18 Napadaji18Kognitivni poremećaji18 Oštećenje pamćenja Omaglica18 Somnolencija18 Hipoestezija18 Poremećaj kranijalnog živcabAtaksija18 Sindrom neurotoksičnostipovezane s izvršnimstanicama imunosnog sustava (ICANS) | Poremećaj govora18 |
| Srčani poremećaji | Tahikardija7 | ||
| Krvožilni poremećaji | Hipotenzija8 Hipertenzija9 | Crvenilo uz osjećaj vrućine | Sindrom povećanepropusnosti kapilara |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Kašalj | DispnejaProduktivni kašaljRespiratorno zatajenje Piskanje | Dispneja u naporu Akutno respiratorno zatajenje |
| Poremećaji probavnogsustava | Mučnina Proljev Povraćanje ZatvorBol u trbuhu | Pankreatitisa | |
| Poremećaji jetre i žuči | Hiperbilirubinemijaa,10 | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip11 |
| Klasifikacijaorganskog sustava (MedDRA) | Vrlo često (≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 do < 1/10) | Manje često(≥ 1/1000 do < 1/100) |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | Bol u leđimaBol u udovima | Bol u kostima | |
| Opći poremećaji ireakcije na mjestu primjene | Pireksija12Zimica Edem13 | Bol u prsnom košu14Bol | |
| Pretrage | Povišeni jetreni enzimia,15 Sniženiimunoglobulini16 | Povišena tjelesna težina Povišena alkalna fosfataza u krvi | |
| Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije | Reakcije povezane s infuzijom17 |
a Dodatne informacije nalaze se u dijelu „Opis odabranih nuspojava”.
b MedDRA HLGT klasifikacija (engl. high level group terms) (MedDRA verzija 23.0).
U tablici iznad, pojmovi za događaje koji predstavljaju isti medicinski koncept ili stanje združeni su i prijavljeni kao jedna nuspojava. Pojmovi koji doprinose određenoj nuspojavi navedeni su niže:
1 Anemija uključuje anemiju i sniženi hemoglobin.
2 Neutropenija uključuje neutropeniju i snižen broj neutrofila.
3 Trombocitopenija uključuje snižen broj trombocita i trombocitopeniju.
4 Leukopenija uključuje leukopeniju i snižen broj bijelih krvnih stanica.
5 Leukocitoza uključuje leukocitozu i povišen broj bijelih krvnih stanica.
6 Limfopenija uključuje snižen broj limfocita i limfopeniju.
7 Tahikardija uključuje sinusnu tahikardiju, supraventrikularnu tahikardiju, tahikardiju, atrijsku tahikardiju i
ventrikulsku tahikardiju.
8 Hipotenzija uključuje sniženi krvni tlak i hipotenziju.
9 Hipertenzija uključuje povišeni krvni tlak i hipertenziju.
10 Hiperbilirubinemija uključuje povišen bilirubin u krvi i hiperbilirubinemiju.
11 Osip uključuje eritem, osip, eritemski osip, generalizirani osip, makularni osip, makulo-papularni osip,
pruritički osip, osip na mjestu katetera, pustularni osip, genitalni osip, papularni osip i vezikularni osip.
12 Pireksija uključuje povišenu tjelesnu temperaturu i pireksiju.
13 Edem uključuje edem koštane srži, periorbitalni edem, edem očnih kapaka, edem oka, edem usnica, edem lica, lokalizirani edem, generalizirani edem, edem, periferni edem, edem na mjestu infuzije, edem bubrega, edem skrotuma, genitalni edem, plućni edem, edem grkljana, angioedem, cirkumoralni edem i limfedem.
14 Bol u prsnom košu uključuje nelagodu u prsnom košu, bol u prsnom košu, mišićno-koštanu bol u prsnom košu i bol u prsnom košu nekardiološke etiologije.
15 Povišeni jetreni enzimi uključuju povišenu alanin aminotransferazu, povišenu aspartat aminotransferazu, povišenu gama-glutamil transferazu, povišene jetrene enzime, povišeni test funkcije jetre i povišene transaminaze.
16 Sniženi imunoglobulini uključuju sniženi imunoglobulin G u krvi, sniženi imunoglobulin A u krvi, sniženi imunoglobulin M u krvi, snižene globuline, hipogamaglobulinemiju, hipoglobulinemiju i snižene imunoglobuline.
17 Reakcije povezane s infuzijom složen su pojam koji uključuje reakciju povezanu s infuzijom i sljedeće događaje koji se javljaju u prvih 48 sati od infuzije u trajanju događaja od ≤ 2 dana: pireksija, sindrom otpuštanja citokina, hipotenzija, mijalgija, akutna ozljeda bubrega, hipertenzija, osip, tahipneja, oticanje lica, edem lica i eritemski osip.
18 Događaji mogu predstavljati ICANS.
Opis odabranih nuspojava
Neurološki događaji, uključujući ICANS
U bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora B limfocita liječenih lijekom BLINCYTO u randomiziranom kliničkom ispitivanju faze III (N = 267) i kliničkom ispitivanju faze II s jednom skupinom (N = 189), 66,0% bolesnika imalo je jednu ili više neuroloških nuspojava (uključujući psihijatrijske poremećaje), primarno uključujući SŽS. U 11,6%
odnosno 12,1% bolesnika opažene su ozbiljne neurološke nuspojave odnosno neurološke nuspojave stupnja ≥ 3, od čega su najčešće ozbiljne nuspojave bile encefalopatija, tremor, afazija i stanje konfuzije. Većina neuroloških događaja (80,5%) bili su klinički reverzibilni i povukli su se nakon privremenog prekida primjene lijeka BLINCYTO. Medijan vremena do prvog događaja bio je unutar prva 2 tjedna liječenja. Jedan slučaj encefalopatije sa smrtnim ishodom prijavljen je u ranijem kliničkom ispitivanju faze II s jednom skupinom.
Neurološki događaji prijavljeni su kod 62,2% odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita (N = 45). Ozbiljni neurološki događaji i događaji stupnja ≥ 3 prijavljeni su kod po 13,3% odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita.
Neurološki događaji prijavljeni su kod 71,5% odraslih bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om (N = 137), a 22,6% bolesnika imalo je ozbiljne događaje. Događaji stupnja ≥ 3 i stupnja ≥ 4 prijavljeni su za 16,1% i 2,2% odraslih bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om.
Neurološki događaji prijavljeni su u 61,2% odraslih bolesnika s CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja pri čemu je lijek BLINCYTO bio primijenjen naizmjence s kemoterapijom (N = 147). Događaji stupnja ≥ 3 i stupnja ≥ 4 prijavljeni su za 28,6% i 2,0% odraslih bolesnika s CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja.
ICANS, uključujući ICANS 3. i višeg stupnja, prijavljen je u kliničkim ispitivanjima i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće kliničke manifestacije ICANS-a bile su stanje konfuzije, afazija, dezorijentacija, izmijenjeno stanje svijesti, dizartrija, encefalopatija, napadaj, promjene mentalnog stanja, somnolencija i disgrafija.
Zabilježeno vrijeme do pojave ICANS-a trajalo je od 0 do 299 dana, a većina slučajeva ICANS-a dogodila se unutar prva tri tjedna.
Za kliničko zbrinjavanje neuroloških događaja i ICANS-a vidjeti dio 4.2.
Infekcije
U bolesnika liječenih lijekom BLINCYTO prijavljene su virusne, bakterijske ili gljivične infekcije opasne po život ili sa smrtnim ishodom (stupanj ≥ 4). Dodatno, opažene su i ponovne aktivacije virusne infekcije (npr. Polyoma (BK) infekcije) u kliničkom ispitivanju faze II u odraslih osoba s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora B limfocita. Incidencija ozbiljnih infekcija u bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora B limfocita bila je veća u bolesnika početnog ECOG funkcionalnog statusa 2 u usporedbi s bolesnicima ECOG funkcionalnog statusa < 2.
Infekcije su prijavljene u 34,7% odraslih bolesnika s CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja pri čemu je lijek BLINCYTO bio primijenjen naizmjence s kemoterapijom (N = 147). Događaji stupnja ≥ 3 i stupnja ≥ 4 prijavljeni su za 28,6% i 10,2% odraslih bolesnika s CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja.
Za kliničko zbrinjavanje infekcija, vidjeti dio 4.4.
Sindrom otpuštanja citokina (CRS)
U bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora B limfocita liječenih lijekom BLINCYTO u randomiziranom kliničkom ispitivanju faze III (N = 267) i kliničkom ispitivanju faze II s jednom skupinom (N = 189), 14,7% bolesnika imalo je CRS. Ozbiljne reakcije CRS-a prijavljene su u 2,4% bolesnika, uz medijan vremena do pojave od 2 dana.
Sindrom otpuštanja citokina prijavljen je u 8,9% odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita (N = 45), a 2,2% bolesnika imala su ozbiljne događaje. Nisu prijavljeni slučajevi stupnja ≥ 3 ili ≥ 4.
Sindrom otpuštanja citokina prijavljen je u 2,9% odraslih bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om (N = 137). Događaji stupnja 3 i ozbiljni događaji prijavljeni su za 1,5% svih odraslih bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om; nisu prijavljeni događaji stupnja ≥ 4.
Sindrom otpuštanja citokina prijavljen je u 15,6% odraslih bolesnika s CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja pri čemu je lijek BLINCYTO bio primijenjen naizmjence s kemoterapijom (N = 147). Događaji stupnja ≥ 3 i stupnja ≥ 4 prijavljeni su za 4,1% i 0,7% odraslih bolesnika s CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja.
Sindrom povećane propusnosti kapilara opažen je u 1 bolesnika u kliničkom ispitivanju faze II u odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora B limfocita i u 1 bolesnika u kliničkom ispitivanju faze II u odraslih bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om. Sindrom povećane propusnosti kapilara nije opažen u odraslih bolesnika u kliničkom ispitivanju faze II u bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita. Sindrom povećane propusnosti kapilara prijavljen je u 1 bolesnika (0,7%) s CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja pri čemu je lijek BLINCYTO bio primijenjen naizmjence s kemoterapijom (N = 147). Događaj je bio 3. stupnja.
Za kliničko zbrinjavanje CRS-a, vidjeti dio 4.4.
Povišeni jetreni enzimi
U bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora B limfocita liječenih lijekom BLINCYTO u randomiziranom kliničkom ispitivanju faze III (N = 267) i kliničkom ispitivanju faze II s jednom skupinom (N = 189), u 22,4% bolesnika prijavljeni su povišeni jetreni enzimi i povezani znakovi/simptomi. Ozbiljne nuspojave odnosno nuspojave stupnja ≥ 3 (poput povišene razine ALT-a, povišene razine AST-a i povišene razine bilirubina u krvi) opažene su u 1,5% odnosno 13,6% bolesnika. Medijan vremena do pojave prvog događaja bio je 4 dana od započinjanja liječenja lijekom BLINCYTO.
Povišeni jetreni enzimi prijavljeni su kod 17,8% odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita (N = 45), a 2,2% bolesnika imala su ozbiljne događaje. Događaji stupnja ≥ 3 i stupnja ≥ 4 prijavljeni su za 13,3%, odnosno 6,7% odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita.
Događaji s povišenim jetrenim enzimima prijavljeni su za 12,4% odraslih bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om (N = 137). Događaji stupnja ≥ 3 i stupnja ≥ 4 prijavljeni su za 8,0% i 4,4% odraslih bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om.
Povišeni jetreni enzimi prijavljeni su u 15,6% odraslih bolesnika s CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja pri čemu je lijek BLINCYTO bio primijenjen naizmjence s kemoterapijom (N = 147). Događaji stupnja ≥ 3 i stupnja ≥ 4 prijavljeni su za 8,8% i 2,7% odraslih bolesnika s CD19 pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja.
Trajanje jetrenih nuspojava bilo je općenito kratko i uz brz oporavak, često bez trajnog prekida kontinuiranog liječenja lijekom BLINCYTO.
Za kliničko zbrinjavanje povišenih jetrenih enzima, vidjeti dio 4.4.
Pankreatitis
Pankreatitis, opasan po život ili sa smrtnim ishodom, prijavljen je u bolesnika koji su primali lijek BLINCYTO u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. Medijan vremena do nastupa bio je 7,5 dana. Za kliničko zbrinjavanje pankreatitisa, vidjeti dio 4.4.
Leukoencefalopatija, uključujući progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju
Prijavljena je leukoencefalopatija. U bolesnika čiji su nalazi MR-a/CT-a mozga ukazivali na leukoencefalopatiju dolazilo je do istodobnih ozbiljnih nuspojava, uključujući stanje konfuzije, tremor, kognitivne poremećaje, encefalopatiju i konvulzije. Iako postoji mogućnost za razvoj progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), u kliničkim ispitivanjima nije prijavljen ni jedan potvrđen slučaj PML-a.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i učinkovitost lijeka BLINCYTO procijenjene su u pedijatrijskih bolesnika s Philadelphia kromosom negativnim recidivirajućim ili refraktornim ALL-om prekursora B limfocita u dva otvorena ispitivanja: ispitivanje faze I/II s jednom skupinom (MT103-205) i randomizirano, kontrolirano ispitivanje faze III (20120215).
Ispitivanje MT103-205 bilo je ispitivanje eskalacije/određivanja doze u pedijatrijskih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om prekursora B limfocita u ispitivanju eskalacije/određivanja doze faze I/II s jednom skupinom (MT103-205), u kojoj je 70 bolesnika dobi od 7 mjeseci do
17 godina liječeno preporučenim režimom doziranja.
Najčešće prijavljivane ozbiljne nuspojave bile su pireksija (11,4%), febrilna neutropenija (11,4%), sindrom otpuštanja citokina (5,7%), sepsa (4,3%), infekcije povezane s uređajem (4,3%), previsoka doza (4,3%), konvulzije (2,9%), respiratorno zatajenje (2,9%), hipoksija (2,9%), upala pluća (2,9%) i višestruko zatajenje organa (2,9%).
Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom BLINCYTO bile su slične onima viđenima u odraslih bolesnika. Češće zamijećene nuspojave (s razlikom ≥ 10%) u pedijatrijskoj populaciji u usporedbi s odraslom populacijom bile su anemija, trombocitopenija, leukopenija, pireksija, reakcije povezane s infuzijom, povećanje tjelesne težine i hipertenzija.
Vrsta i učestalost nuspojava bile su slične u različitim pedijatrijskim podskupinama (spol, dob i
geografska regija).
Pri dozi višoj od preporučene doze u ispitivanju MT103-205, došlo je do slučaja srčanog zatajenja sa smrtnim ishodom u okviru po život opasnog sindroma otpuštanja citokina (CRS) i sindroma lize tumora (TLS), vidjeti dio 4.4.
Lijek BLINCYTO također je procijenjen u pedijatrijskih bolesnika s visokorizičnim prvim recidivom
ALL-a prekursora B limfocita u randomiziranom, kontroliranom, otvorenom ispitivanju
faze III (20120215), u kojem je 54 bolesnika dobi od 1 do 18 godina liječeno preporučenim režimom doziranja za visokorizični prvi recidiv ALL-a prekursora B limfocita. Sigurnosni profil lijeka BLINCYTO u ispitivanju 20120215 sukladan je profilu ispitivane pedijatrijske populacije s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om prekursora B limfocita.
Druge posebne populacije
Iskustva s lijekom BLINCYTO u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina su ograničena. Općenito, sigurnost je bila slična između starijih bolesnika (≥ 65 godina) i bolesnika mlađih od 65 godina liječenih lijekom BLINCYTO. Međutim, stariji bolesnici mogu biti podložniji ozbiljnim neurološkim događajima poput kognitivnih poremećaja, encefalopatije i konfuzije.
Stariji bolesnici s ALL-om s pozitivnim MRB-om liječeni lijekom BLINCYTO mogu imati povećani rizik od hipogamaglobulinemije u usporedbi s mlađim bolesnicima. Preporuča se praćenje razine imunoglobulina u starijih bolesnika tijekom liječenja lijekom BLINCYTO.
Sigurnost lijeka BLINCYTO nije ispitana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.
Imunogenost
U kliničkim ispitivanjima odraslih bolesnika s ALL-om liječenih lijekom BLINCYTO, manje od 2%
bolesnika bilo je pozitivno na anti-blinatumomab antitijela. Od onih bolesnika koji su razvili anti-blinatumomab antitijela, većina je imala in vitro neutralizirajuću aktivnost. U kliničkim ispitivanjima pedijatrijskih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om liječenih blinatumomabom nisu otkrivena anti-blinatumomab antitijela.
Stvaranje anti-blinatumomab antitijela može utjecati na farmakokinetiku lijeka BLINCYTO. Općenito, sveukupni klinički dokazi podržavaju nalaz da anti-blinatumomab antitijela ne ukazuju ni na
kakav klinički učinak na sigurnost i učinkovitost lijeka BLINCYTO.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Opažena su predoziranja uključujući i jednog bolesnika u kojeg je primijenjena 133 puta veća doza od preporučene terapijske doze lijeka BLINCYTO u kratkom vremenskom razdoblju. Predoziranja su rezultirala nuspojavama koje su bile u skladu s reakcijama opaženima prilikom primjene preporučenih terapijskih doza, a uključivale su vrućicu, tremor i glavobolju. U slučaju predoziranja, infuziju treba privremeno obustaviti, a bolesnika treba pratiti. Ponovna primjena lijeka BLINCYTO u ispravnoj terapijskoj dozi treba se razmotriti kad se povuku sve toksičnosti i ne ranije od 12 sati nakon privremenog prekida infuzije (vidjeti dio 4.2).
Farmakološka svojstva - BLINCYTO 38,5 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, ostala monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka, ATK oznaka: L01FX07.
Mehanizam djelovanja
Blinatumomab je bispecifični aktivator T limfocita u obliku molekule koja se specifično veže na protein CD19 koji se nalazi na površini stanica B linije i protein CD3 koji se nalazi na površini T limfocita. Aktivira endogene T limfocite povezujući CD3 u receptorskom kompleksu T limfocita (engl. T-cell receptor, TCR) i CD19 na benignim i malignim B limfocitima. Antitumorska aktivnost imunoterapije blinatumomabom ne ovisi o prisutnosti specifičnog TCR-a na površini T limfocita ili o specifičnim peptidima antigenima na površini tumorskih stanica, već je po prirodi poliklonska i ne ovisi o ljudskim leukocitnim antigenima (HLA) na ciljnim stanicama. Blinatumomab posreduje u stvaranju citolitičke sinapse između T limfocita i tumorske stanice, otpuštajući proteolitičke enzime koji ubijaju i proliferirajuće ciljane stanice i ciljane stanice u mirovanju. Blinatumomab je povezan s
prolaznom uzvodnom regulacijom staničnih adhezijskih molekula, proizvodnjom citolitičkih proteina, otpuštanjem upalnih citokina i proliferacijom T limfocita, te rezultira eliminacijom CD19+ stanica.
Farmakodinamički učinci
U ispitivanih bolesnika opažen je nepromjenjiv imuno-farmakodinamički odgovor. Tijekom 4 tjedna kontinuirane intravenske infuzije, farmakodinamički odgovor bio je karakteriziran aktivacijom i početnom redistribucijom T limfocita, brzom deplecijom perifernih B limfocita i prolaznim povišenjem citokina.
Redistribucija perifernih T limfocita (tj. adhezija T limfocita na endotel krvnih žila i/ili transmigracija u tkivo) dogodila se nakon početka infuzije blinatumomaba ili eskalacije doze. Broj T limfocita početno se smanjio unutar 1 do 2 dana, nakon čega se vratio do razine početne vrijednosti unutar
7 do 14 dana u većine bolesnika. Povećanje broja T limfocita iznad početne vrijednosti (ekspanzija T limfocita) opažena je u nekoliko bolesnika.
U većine bolesnika tijekom liječenja dozama od ≥ 5 µg/m2/dan ili ≥ 9 µg/dan broj perifernih B limfocita brzo se smanjio do razine koju nije bilo moguće detektirati. U dvotjednom periodu između ciklusa liječenja, u kojem nije primjenjivano liječenje, nije opažen oporavak broja perifernih B limfocita. Do nepotpune deplecije B limfocita došlo je pri dozama od 0,5 µg/m2/dan i 1,5 µg/m2/dan, te pri višim dozama u nekoliko bolesnika koji nisu reagirali na liječenje.
U pedjatrijskih ispitanika nisu mjereni limfociti periferne krvi.
Izmjereni su citokini, uključujući IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α i IFN-γ, od čega su najviše povišeni bili IL-6, IL-10 i IFN-γ. Prolazno povišenje citokina opaženo je u prva 2 dana nakon početka infuzije blinatumomaba. Povišene razine citokina vratile su se na početne vrijednosti unutar 24 do 48 sati tijekom infuzije. U sljedećim ciklusima liječenja, do povišenja citokina došlo je u manje bolesnika i uz manji intenzitet, u usporedbi s početnih 48 sati prvog ciklusa liječenja.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Recidivirajući ili refraktorni Philadelphia kromosom negativni ALL prekursora B limfocita
Tijekom kliničkih ispitivanja faze II i faze III opisanih niže, ukupno je 456 bolesnika u dobi od ≥ 18 godina s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om prekursora B limfocita bilo izloženo lijeku BLINCYTO.
Sigurnost i djelotvornost lijeka BLINCYTO u odnosu na standardno liječenje (engl. standard of care, SOC) kemoterapijom procijenjene su u randomiziranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze III (TOWER). Podobni bolesnici bili su u dobi od ≥ 18 godina i s ECOG funkcionalnim statusom ≤ 2 s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om prekursora B limfocita (> 5% blasta u koštanoj srži i nešto od sljedećeg: recidiv u bilo kojem trenutku nakon alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (engl. hematopoietic stem cell transplantation, HSCT), ili neliječen prvi recidiv uz trajanje prve remisije < 12 mjeseci, ili refraktorni na zadnju terapiju).
Bolesnici su randomizirani 2:1 za primanje lijeka BLINCYTO ili 1 od 4 prethodno specificirana, od ispitivača odabrana SOC temeljna kemoterapijska režima. Randomizacija je stratificirana prema dobi (< 35 godina naspram ≥ 35 godina), prethodnoj spasonosnoj terapiji (da naspram ne) i prethodnom alogenom HSCT-u (da naspram ne) sukladno procjeni u trenutku pristanka. Demografske i početne karakteristike bile su ujednačene između dviju skupina (vidjeti tablicu 7).
Tablica 7. Demografske i početne karakteristike u ispitivanju faze III (TOWER)
| Karakteristike | BLINCYTO (N = 271) | SOC kemoterapija (N = 134) |
| Dob | ||
| Medijan, godine (min, maks) | 37 (18; 80) | 37 (18; 78) |
| Srednja vrijednost, godine (SD) | 40,8 (17,1) | 41,1 (17,3) |
| ≥ 65 godina, n (%) | 33 (12,2) | 15 (11,2) |
| Prethodna spasonosna terapija | 164 (60,5) | 80 (59,7) |
| 0 | 114 (42,1) | 65 (48,5) |
| 1 | 91 (33,6) | 43 (32,1) |
| ≥ 2 | 66 (24,3) | 26 (19,4) |
| Prethodni aloHSCT | 94 (34,7) | 46 (34,3) |
| ECOG status - n (%) | ||
| 0 | 96 (35,4) | 52 (38,8) |
| 1 | 134 (49,4) | 61 (45,5) |
| 2 | 41 (15,1) | 20 (14,9) |
| Refraktorni status - n (%) | ||
| Primarno refraktorni | 46 (17,0) | 27 (20,1) |
| Refraktorni na spasonosnu terapiju | 87 (32,1) | 34 (25,4) |
| Najveća vrijednost blasta u koštanoj srži centralno/lokalno – n (%) | ||
| ≥ 50% | 201 (74,2) | 104 (77,6) |
aloHSCT = alogena transplantacija hematopoetskih matičnih stanica SOC = standardno liječenje
BLINCYTO je primjenjivan kao kontinuirana intravenska infuzija. U prvom ciklusu, početna doza je bila 9 µg/dan za 1. tjedan, zatim 28 µg/dan za preostala 3 tjedna. Ciljna doza od 28 µg/dan primijenjena je u drugom ciklusu i svim sljedećim ciklusima, počevši od 1. dana svakog ciklusa.
Prilagodba doze bila je moguća u slučaju nuspojava. Od 267 bolesnika koji su primili BLINCYTO, srednja vrijednost broja završenih ciklusa liječenja iznosila je 2,0; od 109 bolesnika koji su primili SOC kemoterapiju, srednja vrijednost broja ciklusa liječenja bila je 1,3.
Primarna mjera ishoda bila je ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Medijan OS-a bio je 4,0 mjeseci (95% CI: 2,9; 5,3) u skupini koja je primala SOC kemoterapiju u odnosu na 7,7 mjeseci (95% CI: 5,6; 9,6) u skupini koja je primala BLINCYTO. Omjer hazarda (95% CI) bio je 0,71 (0,55; 0,93) između liječenih skupina u korist lijeka BLINCYTO, ukazujući na smanjenje od 29% u stopi hazarda u skupini koja je primala BLINCYTO (p-vrijednost = 0,012 (stratificirani log-rang test)).
Dosljednost u rezultatima OS-a potvrđena je u podskupinama prema faktorima stratifikacije.
Dosljedni rezultati opaženi su nakon cenzuriranja u vrijeme HSCT-a; medijan OS-a, cenzuriran u vrijeme HSCT-a, bio je 6,9 mjeseci (95% CI, 5,3; 8,8) u skupini na lijeku BLINCYTO i 3,9 mjeseci (95% CI, 2,8; 4,9) u skupini na SOC-u (omjer hazarda 0,66; 95% CI, 0,50; 0,88; p-vrijednost = 0,004). Stopa smrtnosti nakon aloHSCT-a kod svih bolesnika s odgovorom koji nisu primili terapiju za leukemiju bila je 10/38 (26,3%; 95% CI: 13,4; 43,1) u BLINCYTO skupini i 3/12 (25%; 95% CI: 5,5; 57,2) u SOC skupini. Stopa smrtnosti 100-ti dan nakon aloHSCT-a bila je 4/38 (12,4%, 95% CI 4,8%; 29,9%) u BLINCYTO skupini i 0/12 (0%, 95% CI nije procjenjivo) u SOC skupini. Rezultati djelotvornosti prema drugim ključnim mjerama ishoda u ispitivanju sažeti su u tablici 8.
Vjerojatnost preživljenja
Slika 1. Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja
| 1,0 |
| 0,9 |
| 0,8 |
| 0,7 |
| 0,6 |
| 0,5 |
| 0,4 |
| 0,3 |
| 0,2 |
| 0,1 |
| 0,0 |
| Medijan sveukupnog preživljenja, mjeseci | BLINCYTO (N=271)7,7 (5,6, 9,6) | SOC kemoterapija (N=134)4,0 (2,9, 5,3) |
| Omjer hazarda (BLINCYTO/SOC kemoterapija) (95% CI) | 0,71 (0,55, 0,93) | |
| p-vrijednost (dvostrana) | 0,012 | |
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 |
Mjeseci
| BLINCYTO | SOC Kemoterapija |
Broj ispitanika izloženih riziku
| BLINCYTO | 271 | 176 | 124 | 79 | 45 | 27 | 9 | 4 | 0 | 0 |
| SOC Kemoterapija | 134 | 71 | 41 | 27 | 17 | 7 | 4 | 1 | 0 | 0 |
Cenzurirani ispitanici označeni su vertikalnom osi I.
GRH0358 v1Tablica 8. Rezultati djelotvornosti u bolesnika u dobi od ≥ 18 godina s recidivirajućim ili
refraktornim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora B limfocita (TOWER)
| BLINCYTO (N = 271) | SOC kemoterapija (N = 134) | |
| Potpuna remisija (CR) | ||
| CRa/CRh*b/CRic, n (%) [95% CI] | 119 (43,9) (37,9; 50,0) | 33 (24,6) (17,6; 32,8) |
| Razlika u liječenju [95% CI] | 19,3 (9,9; 28,7) | |
| p-vrijednost | < 0,001 | |
| CR, n (%) [95% CI] | 91 (33,6) (28,0; 39,5) | 21 (15,7) (10,0; 23,0) |
| Razlika u liječenju [95% CI] | 17,9 (9,6; 26,2) | |
| p-vrijednost | < 0,001 | |
| Preživljenje bez događajad | ||
| 6-mjesečna procjena % [95% CI] | 30,7 (25,0; 36,5) | 12,5 (7,2; 19,2) |
| 18-mjesečna procjena % [95% CI] | 9,5 (5,1; 15,6) | 7,9 (3,7; 14,2) |
| Omjer hazarda [95% CI] | 0,55 (0,43; 0,71) | |
| Trajanje hematološkog odgovora-Medijan vremena do događaja [95% CI] | ||
| CR | 8,3 (5,7; 10,7) | 7,8 (2,2; 19,0) |
| CR/CRh*/CRi | 7,3 (5,8; 9,9) | 4,6 (1,8; 19,0) |
| MRBe odgovor za CR/CRh*/CRi | ||
| MRB procjenjivi bolesnici (%) [95% CI]f | 74/97 (76,3) (66,6; 84,3) | 16/33 (48,5)(30,8; 66,5) |
| Trajanje MRB odgovora-Medijan vremena do događaja[95% CI] | 4,5 mjeseca (3,6; 9,0) | 3,8 mjeseca (1,9; 19,0) |
| Naknadni aloHSCT - n (%) | ||
| Ukupni ispitanici | 65 (24) | 32 (23,9) |
| Ispitanici s hematološkimodgovorom (CR/CRh*/CRi) | 50 (42,0) | 18 (54,5) |
| Vrijeme do aloHSCT-a među svimtransplantiranim bolesnicimaMedijan vremena do događaja(Interkvartilni raspon) | 3,7 mjeseca (3,0; 5,3)(N = 65) | 3,1 mjeseca (2,6; 4,3)(N = 32) |
| BLINCYTO (N = 271) | SOC kemoterapija (N = 134) | |
| Vrijeme do aloHSCT-a među ispitanicima s odgovorom za CR/CRh*/CRiMedijan vremena do događaja[95% CI] (KM procjena) | 11,3 mjeseci (5,2; NP)(N = 119) | 3,6 mjeseca (2,3; 7,2)(N = 33) |
| Smrtnost 100 dana nakon aloHSCT-a | ||
| n/N (%), [95% CI] | 4/38, 12,4% (4,8; 29,9) | 0/12, 0,0% (0,0; NP) |
a CR (potpuna remisija; engl. complete remission) je definiran kao ≤ 5% blasta u koštanoj srži, bez dokaza bolesti, uz potpuni oporavak broja stanica u perifernoj krvi (trombociti > 100 000/mikrolitar i apsolutni broj neutrofila [ABN] > 1000/mikrolitar).
b CRh* (potpuna remisija uz djelomičan hematološki oporavak; engl. complete remission with partial haematologic recovery) je definiran kao ≤ 5% blasta u koštanoj srži, bez dokaza bolesti, uz djelomični oporavak broja stanica u perifernoj krvi (trombociti > 50 000/mikrolitar i apsolutni broj neutrofila
[ABN] > 500/mikrolitar).
c CRi (potpuna remisija uz nepotpun hematološki oporavak; engl. complete remission with incomplete haematologic recovery) je definiran kao ≤ 5% blasta u koštanoj srži, bez dokaza bolesti, uz nepotpuni oporavak broja stanica u perifernoj krvi (trombociti > 100 000/mikrolitar ili apsolutni broj neutrofila
[ABN] > 1000/mikrolitar).
d Vrijeme preživljenja bez događaja računa se od trenutka randomizacije do datuma procjene bolesti ukazujući na relaps nakon postizanja CR/CRh*/CRi ili smrti, ovisno o tome što je nastupilo prije. Ispitanici koji ne uspiju postići CR/CRh*/CRi unutar 12 tjedana od početka liječenja smatraju se neuspjehom liječenja i pripisuje im se trajanje preživljenja bez događaja od 1 dana.
e MRB (minimalna rezidualna bolest; engl. Minimum Residual Disease) odgovor je definiran kao MRB po PCR
ili protočnoj citometriji < 1 × 10-4.
f Bolesnici koji su postignuli CR/CRh*/CRi i imali su procjenjivu naknadnu MRB procjenu.
Kvaliteta života uvjetovana zdravljem
U otvorenom ispitivanju, kvaliteta života uvjetovana zdravljem (engl. Health Related Quality of Life, HRQoL) koju su prijavili bolesnici mjerena je korištenjem upitnika EORTC QLQ-C30. U post-hoc analizi osjetljivosti, u usporedbi sa standardnim liječenjem, BLINCYTO je dosljedno odgađao vrijeme do klinički značajnog pogoršanja HRQoL-a (pogoršanje od ≥ 10 bodova od početne vrijednosti) za opći zdravstveni status [medijan za lijek BLINCYTO naspram standardnog liječenja: 8,1 mjeseci naspram 1,0 mjeseca; omjer hazarda = 0,60 (95% CI = 0,42; 0,85)], ljestvice funkcionalnosti, ljestvice simptoma i pojedinačne stavke. Budući da se rezultati kvalitete života uvjetovane zdravljem temelje na post-hoc analizi osjetljivosti, rezultati bi se trebali tumačiti s oprezom.
BLINCYTO je također procijenjen u 189 bolesnika u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze II s jednom skupinom (MT103-211). Podobni bolesnici bili su u dobi od ≥ 18 godina, s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora limfocita B (recidivirajući uz trajanje prve remisije ≤ 12 mjeseci kod prvog spasonosnog liječenja, ili recidivirajući ili refraktorni nakon prve spasonosne terapije, ili recidivirajući unutar 12 mjeseci od alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (engl. hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) i uz ≥ 10% blasta u koštanoj srži).
Premedikacija, doza lijeka BLINCYTO po ciklusu liječenja i put primjene bili su identični onima iz ispitivanja faze III. Unutar tjedan dana prije započinjanja liječenja lijekom BLINCYTO, bolesnici su primili premedikaciju obavezne profilakse cerebrospinalne tekućine koju je činio intratekalni režim usklađen s nacionalnim ili institucionalnim smjernicama. BLINCYTO je primjenjivan kao kontinuirana intravenska infuzija. U prvom ciklusu, početna doza je bila 9 µg/dan za 1. tjedan, zatim 28 µg/dan za preostala 3 tjedna. Ciljana doza od 28 µg/dan primijenjena je u drugom ciklusu i svim sljedećim ciklusima, počevši od 1. dana svakog ciklusa. Prilagodba doze bila je moguća u slučaju nuspojava. Liječena populacija uključivala je 189 bolesnika koji su primili najmanje 1 infuziju lijeka BLINCYTO; srednja vrijednost broja ciklusa po bolesniku bio je 1,6. Bolesnici koji su odgovorili na BLINCYTO, ali u kojih je kasnije došlo do recidiva, imali su mogućnost ponovnog liječenja lijekom BLINCYTO. Među liječenim bolesnicima, medijan dobi bio je 39 godina (raspon: 18 do 79 godina, uključujući 25 bolesnika u dobi od ≥ 65 godina), u 64 od 189 bolesnika (33,9%) bilo je primijenjeno
HSCT liječenje prije primjene lijeka BLINCYTO dok su u 32 od 189 bolesnika (16,9%) prethodno
primijenjena više od 2 spasonosne terapije.
Primarni ishod bila je stopa potpune remisije/potpune remisije uz djelomičan hematološki oporavak (engl. complete remission/complete remission with partial haematological recovery, CR/CRh*) unutar 2 ciklusa liječenja lijekom BLINCYTO. Osamdeset i jedan od 189 (42,9%) bolesnika postigli su CR/CRh* unutar prva 2 ciklusa liječenja uz postizanje većine odgovora (64 od 81) unutar prvog ciklusa liječenja. U populaciji starijih osoba (u dobi od ≥ 65 godina) 11 od 25 (44,0%) bolesnika postiglo je CR/CRh* unutar prva 2 ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.8 za informacije o sigurnosti u starijih osoba). Četiri su bolesnika postigla CR tijekom konsolidacijskih ciklusa, što rezultira kumulativnom stopom CR-a od 35,4% (67/189; 95% CI: 28,6% - 42,7%). U trideset i dva od
189 (17%) bolesnika primijenjeno je alogeno HSCT liječenje tijekom CR-a/CRh*-a induciranog lijekom BLINCYTO (vidjeti tablicu 9).
Tablica 9. Rezultati djelotvornosti u bolesnika u dobi od ≥ 18 godina s recidivirajućim ili
refraktornim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora limfocita B (MT103-211)
| n (%) n = 189 | 95% CI | |
| Potpuna remisija (CR)1/Potpuna remisija uzdjelomičan hematološki oporavak (CRh*)2 | 81 (42,9%) | [35,7% – 50,2%] |
| CR | 63 (33,3%) | [26,7% – 40,5%] |
| CRh* | 18 (9,5%) | [5,7% – 14,6%] |
| Hipoplastična ili aplastična koštana srž bezblasta3 | 17 (9,0%) | [5,3% – 14,0%] |
| Djelomična remisija4 | 5 (2,6%) | [0,9% – 6,1%] |
| Preživljenje bez recidiva5 za CR/CRh* | 5,9 mjeseci | [4,8 do 8,3 mjeseci] |
| Ukupno preživljenje | 6,1 mjeseci | [4,2 do 7,5 mjeseci] |
1 CR je definiran kao ≤ 5% blasta u koštanoj srži, bez dokaza bolesti, uz potpuni oporavak broja stanica u
perifernoj krvi (trombociti > 100 000/mikrolitar i apsolutni broj neutrofila > 1,000/mikrolitar).
2 CRh* je definiran kao ≤ 5% blasta u koštanoj srži, bez dokaza bolesti, uz djelomični oporavak broja stanica u
perifernoj krvi (trombociti > 50 000/mikrolitar i apsolutni broj neutrofila > 500/mikrolitar).
3 Hipoplastična ili aplastična koštana srž bez blasta je definirana kao blasti u koštanoj srži ≤ 5%, bez dokaza bolesti, nedovoljan oporavak broja stanica u perifernoj krvi: trombociti ≤ 50 000/mikrolitar i/ili apsolutni broj neutrofila ≤ 500/mikrolitar.
4 Djelomična remisija je definirana kao blasti u koštanoj srži 6% do 25% uz najmanje 50% redukcije od početne
vrijednosti.
5 Recidiv je definiran kao hematološki recidiv (blasti u koštanoj srži veći od 5% nakon CR-a) ili ekstramedularni recidiv.
U prethodno specificiranoj eksplorativnoj analizi, 60 od 73 bolesnika procjenjivih za minimalnu rezidualnu bolest (engl. Minimal Residual Disease, MRB) s CR/CRh* (82,2%) također je imalo MRB odgovor (definiran kao MRB po PCR < 1 × 10-4).
Bolesnici s prethodnim alogenim HSCT-om imali su slične stope odgovora onim bolesnicima bez prethodnog HSCT-a, stariji bolesnici su imali slične stope odgovora mlađim bolesnicima te nije opažena značajna razlika u stopi remisije s obzirom na broj linija prethodnog spasonosnog liječenja.
U bolesnika koji su prilikom probira imali ekstramedularnu bolest nevezanu uz SŽS ili testise (definirano kao najmanje jedna lezija od ≥ 1,5 cm) (N = 8/189), stopa kliničkog odgovora (25% [95% CI: 3,2-65,1]) bila je niža u usporedbi s bolesnicima u kojih nije bilo dokaza ekstramedularne bolesti (N = 181, 43,6% [95% CI: 36,3 – 51,2]) (vidjeti sliku 2).
Bolesnici s najvišim tumorskim opterećenjem, izmjerenim kao postotak stanica blasta u koštanoj srži na početku liječenja (≥ 90%), i dalje su imali klinički značajan odgovor uz stopu CR/CRh* od 21,6% (95% CI: 12,9 – 32,7) (vidjeti sliku 2). Bolesnici s niskim tumorskim opterećenjem (< 50%)
najbolje su odgovorili na liječenje lijekom BLINCYTO uz stopu CR/CRh* od 72,9% (95% CI: 59,7 –
83,6).
Slika 2. Grafikon raspona pouzdanosti za stope CR/CRh* tijekom prva 2 ciklusa u ispitivanju MT103-211 (Primarni skup podataka za analizu)
| Podskupina |
| Infiltracija blasta u koštanu srž (Središnji laboratorij) |
| < 50% |
| ≥ 50% do < 75% |
| ≥ 75% do < 90% |
| ≥ 90% |
| Ekstramedularna bolest na početku liječenja |
| Da |
| Ne |
| Ukupno |
| n/N | Stopa (95% CI) |
| 43/59 | 72,9% (59,7% - 83,6%) |
| 8/25 | 32,0% (14,9% - 53,5%) |
| 14/31 | 45,2% (27,3% - 64,0%) |
| 16/74 | 21,6% (12,9% - 32,7%) |
| 2/8 | 25,0% (3,2% - 65,1%) |
| 79/181 | 43,6% (36,3% - 51,2%) |
| 81/189 | 42,9% (35,7% - 50,2%) |
| 0 | 20 | 40 | 60 | 80 | 100 | ||
| Postotak koji je postigao CR/CRh* | |||||||
Stopa i interval pouzdanosti (CI) 95%
GRH0148v3
n = broj bolesnika koji su postigli CR ili CRh* u prva 2 ciklusa liječenja u specificiranoj podskupini.
N = ukupni broj bolesnika u specificiranoj podskupini.
Ograničeni su podaci u bolesnika s kasnim prvim recidivom ALL-a prekursora limfocita B, definiranim kao recidiv koji se pojavio više od 12 mjeseci nakon prve remisije ili više od 12 mjeseci nakon HSCT-a u prvoj remisiji. U kliničkim ispitivanjima faze II, 88,9% (8/9) bolesnika s kasnim prvim recidivom, kako je definirano u pojedinim ispitivanjima, postiglo je CR/CRh* unutar prva
2 ciklusa liječenja, s 62,5% (6/9) bolesnika koji su postigli MRB odgovor, i 37,5% (3/9) bolesnika u kojih je provedena alogena HSCT nakon liječenja lijekom BLINCYTO. Medijan ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) bio je 17,7 mjeseci (95% CI 3,1 – nije procjenjivo).
U randomiziranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze III (TOWER), 70% (7/10) bolesnika nakon transplantacije liječenih u kasnom prvom recidivu lijekom BLINCYTO u usporedbi s 20% (1/5) liječenih SOC kemoterapijom postiglo je CR/CRh* unutar prva 2 ciklusa liječenja. Pedeset
posto (5/10) u usporedbi s 0% (0/5) postiglo je MRB odgovor i u 20% (2/10) u usporedbi s 40% (2/5)
proveden je alogeni HSCT nakon liječenja. Medijan ukupnog preživljenja bio je 15,6 mjeseci
(95% CI 5,5 – nije procjenjivo) za BLINCYTO skupinu i 5,3 mjeseci (95% CI: 1,1 – nije procjenjivo)
za skupinu liječenu SOC kemoterapijom.
Recidivirajući ili refraktorni Philadelphia kromosom pozitivni ALL prekursora B limfocita u odraslih
bolesnika
Sigurnost i djelotvornost lijeka BLINCYTO procijenjene su u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze II s jednom skupinom (ALCANTARA). Podobni bolesnici bili su u dobi od ≥ 18 godina, s Philadelphia kromosom pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita: recidivirajućim ili refraktornim na najmanje 1 inhibitor tirozin kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI) druge generacije ili kasnije; ILI netolerantni na TKI druge generacije, i netolerantni ili refraktorni na imatinibmesilat.
BLINCYTO je primjenjivan kao kontinuirana intravenska infuzija. U prvom ciklusu, početna doza je bila 9 µg/dan za 1. tjedan, zatim 28 µg/dan za preostala 3 tjedna. Doza od 28 µg/dan primijenjena je u drugom ciklusu i svim sljedećim ciklusima, počevši od 1. dana svakog ciklusa. Prilagodba doze bila je moguća u slučaju nuspojava. Liječena populacija uključivala je 45 bolesnika koji su primili najmanje jednu infuziju lijeka BLINCYTO; srednja vrijednost broja ciklusa liječenja po bolesniku bila je 2,2 (vidjeti tablicu 10 za demografske i početne karakteristike bolesnika).
Tablica 10. Demografske i početne karakteristike u ispitivanju faze II (ALCANTARA)
| Karakteristike | BLINCYTO (N = 45) |
| Dob | |
| Medijan, godine (min, maks) | 55 (23; 78) |
| Srednja vrijednost, godine (SD) | 52,8 (15) |
| ≥ 65 godina i < 75 godina, n (%) | 10 (22,2) |
| ≥ 75 godina, n (%) | 2 (4,4) |
| Muškarci, n (%) | 24 (53,3) |
| Rasa, n (%) | |
| Azijati | 1 (2,2) |
| Crnci (ili Afroamerikanci) | 3 (6,7) |
| Drugo | 2 (4,4) |
| Bijelci | 39 (86,7) |
| Povijest bolesti, n (%) | |
| Ranije liječenje TKI-oma | |
| 1 | 7 (15,6) |
| 2 | 21 (46,7) |
| ≥ 3 | 17 (37,8) |
| Prethodna spasonosna terapija | 31 (61,9) |
| Prethodni aloHSCTb | 20 (44,4) |
| Blasti u koštanoj sržic, n (%) | |
| ≥ 50% do < 75% | 6 (13,3) |
| ≥ 75% | 28 (62,2) |
a Broj bolesnika koji su neuspješno liječeni ponatinibom = 23 (51,1%)
b aloHSCT = alogena transplantacija hematopoetskih matičnih stanica
c Centralno procijenjeno
Primarna mjera ishoda bila je stopa CR/CRh* unutar 2 ciklusa liječenja lijekom BLINCYTO. Šesnaest od 45 (35,6%) bolesnika postiglo je CR/CRh* unutar prva 2 ciklusa liječenja. Od 16 bolesnika s CR/CRh* u prva 2 ciklusa, 12 od 14 (85,7%) bolesnika s CR i 2 od 2 (100%) bolesnika s CRh* postigla su i potpuni MRB odgovor (vidjeti tablicu 11).
Dva su bolesnika postigla CR tijekom sljedećih ciklusa, što rezultira kumulativnom stopom CR-a od 35,6% (16/45; 95% CI: 21,9 – 51,2). U pet od 16 (31,3%) bolesnika primijenjeno je alogeno HSCT liječenje tijekom CR-a/CRh*-a induciranog lijekom BLINCYTO.
Tablica 11. Rezultati djelotvornosti u bolesnika u dobi od ≥ 18 godina s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom pozitivnim ALL-om prekursora B limfocita (ALCANTARA)
| N = 45 | |
| Potpuna remisija (CR)a/Potpuna remisija uz djelomičan hematološkioporavak (CRh*)b, n (%) [95% CI] | 16 (35,6) [21,9; 51,2] |
| CR | 14 (31,1) [18,2; 46,6] |
| CRh* | 2 (4,4) [0,5; 15,1] |
| CRic (bez CRh*), n (%) [95% CI] | 2 (4,4) [0,5; 15,1] |
| Hipoplastična ili aplastična koštana srž bez blasta (bez CRi)d, n (%) [95% CI] | 3 (6,7) [1,4; 18,3] |
| Djelomična remisijae, n (%) [95% CI] | 2 (4,4) [0,5; 15,1] |
| Potpuni MRB odgovorf, n (%) [95% CI] | 18 (40,0) [25,7; 55,7] |
| N = 45 | |
| Medijan preživljenja bez recidivag za CR/CRh* [95% CI] | 6,7 mjeseci [4,4 do NPh] |
| Medijan ukupnog preživljenja [95% CI] | 7,1 mjeseci [5,6 do NPh] |
a CR (potpuna remisija; engl. complete remission) je definiran kao ≤ 5% blasta u koštanoj srži, bez dokaza bolesti, uz potpuni oporavak broja stanica u perifernoj krvi (trombociti > 100 000/mikrolitar i apsolutni broj neutrofila [ABN] > 1000/mikrolitar).
b CRh* (potpuna remisija uz djelomičan hematološki oporavak; engl. complete remission with partial haematologic recovery) je definiran kao ≤ 5% blasta u koštanoj srži, bez dokaza bolesti, uz djelomični oporavak broja stanica u perifernoj krvi (trombociti > 50 000/mikrolitar i apsolutni broj neutrofila
[ABN] > 500/mikrolitar).
c CRi (potpuna remisija uz nepotpun hematološki oporavak; engl. complete remission with incomplete haematologic recovery) je definiran kao ≤ 5% blasta u koštanoj srži, bez dokaza bolesti, uz nepotpuni oporavak broja stanica u perifernoj krvi (trombociti > 100 000/mikrolitar ili apsolutni broj neutrofila
[ABN] > 1000/mikrolitar).
d Hipoplastična ili aplastična koštana srž bez blasta je definirana kao blasti u koštanoj srži ≤ 5%, bez dokaza bolesti, nedovoljan oporavak broja stanica u perifernoj krvi: trombociti ≤ 50 000/mikrolitar i/ili apsolutni broj neutrofila ≤ 500/mikrolitar.
e Djelomična remisija je definirana kao blasti u koštanoj srži 6% do 25% uz najmanje 50% redukcije od početne
vrijednosti.
f Potpuni MRB odgovor definiran je kao izostanak detektabilnog MRBa potvrđeno u testu s minimalnom osjetljivošću od 10-4.
g Recidiv je definiran kao hematološki recidiv (blasti u koštanoj srži veći od 5% nakon CR-a) ili ekstramedularni recidiv.
h NP = nije procjenjivo.
Bolesnici s višim tumorskim opterećenjem, izmjerenim kao postotak stanica blasta u koštanoj srži na početku liječenja (≥ 50%), i dalje su imali klinički značajan odgovor uz stopu CR/CRh* od
26,5% (95% CI 12,9 – 44,4). Bolesnici s niskim tumorskim opterećenjem (< 50%) najbolje su odgovorili na liječenje lijekom BLINCYTO uz stopu CR/CRh* od 63,6% (95% CI 30,8 – 89,1). Za bolesnike s visokim brojem bijelih krvnih stanica u perifernoj krvi (≥ 3,0 × 109/l), stopa odgovora bila je 27,3% (95% CI 10,7 – 50,2), dok je postotak odgovora za one s nižim brojem bijelih krvnih stanica (< 3,0 × 109/l) bio 43,5% (95% CI 23,2 - 65,5).
Učinci liječenja u procjenjivim podskupinama (npr. status mutacije, broj prethodnih inhibitora tirozin kinaze, prethodni status HSCT-a i recidiv bez prethodnog HSCT-a) općenito su bili u skladu s rezultatima u ukupnoj populaciji. Bolesnici s mutacijom T315I, drugim mutacijama ili dodatnim citogenetskim abnormalnostima imali su sličnu stopu odgovora u usporedbi s onima koji nisu imali te mutacije ili abnormalnosti.
ALL prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om
Sigurnost i djelotvornost lijeka BLINCYTO u odraslih bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnim MRB-om procijenjene su u otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze II s jednom skupinom (BLAST). Podobni bolesnici, u dobi od ≥ 18 godina bez prethodnog HSCT-a, primili su najmanje 3 bloka standardne indukcijske terapije ALL-a, bili su u potpunoj hematološkoj remisiji (definirano kao < 5% blasta u koštanoj srži, apsolutni broj neutrofila ≥ 1000/mikrolitar,
trombociti ≥ 50 000/mikrolitar i razina hemoglobina ≥ 9 g/dl) i nisu imali molekularni odgovor ili su imali molekularni recidiv (definirano kao MRB ≥ 10-3), vidjeti tablicu 12. MRB status prilikom probira određen je iz aspiracija koštane srži protočnom citometrijom ili lančanom reakcijom polimeraze (PCR) uz minimalnu osjetljivost od 10-4 na temelju procjene lokalnih laboratorija. Središnji laboratorij naknadno je potvrdio razine MRB-a prema PCR-u. Konačno tumačenje rezultata MRB bilo je u skladu sa smjernicama konzorcija EuroMRD.
Tablica 12. Demografske i početne karakteristike u ispitivanju MRB (BLAST)
| Karakteristike | BLINCYTO (N = 116) |
| Dob | |
| Medijan, godine (min, maks) | 45 (18; 76) |
| Srednja vrijednost, godine (SD) | 44,6 (16,4) |
| ≥ 65 godina, n (%) | 15 (12,9) |
| Muškarci, n (%) | 68 (58,6) |
| Rasa, n (%) | |
| Azijati | 1 (0,9) |
| Drugo (miješano) | 1 (0,9) |
| Bijelci | 102 (87,9) |
| Nepoznato | 12 (10,3) |
| Povijest recidiva, n (%) | |
| Bolesnici u 1. CR | 75 (64,7) |
| Bolesnici u 2. CR | 39 (33,6) |
| Bolesnici u 3. CR | 2 (1,7) |
| Početna razina MRB-a*, n (%) | |
| ≥ 10-1 i < 1 | 9 (7,8) |
| ≥ 10-2 i < 10-1 | 45 (38,8) |
| ≥ 10-3 i < 10-2 | 52 (44,8) |
| < 10-3 | 3 (2,6) |
| Ispod donje granice kvantifikacije | 5 (4,3) |
| Nepoznato | 2 (1,7) |
* Centralno procijenjeno u testu uz minimalnu osjetljivost od 10-4
BLINCYTO je primjenjivan kao kontinuirana intravenska infuzija. Bolesnici su primali lijek BLINCYTO u stalnoj dozi od 15 µg/m2/dan (ekvivalentno preporučenoj dozi od 28 µg/dan) za sve cikluse liječenja. Bolesnici su primili do 4 ciklusa liječenja. Prilagodba doze bila je moguća u slučaju nuspojava. Liječena populacija uključivala je 116 bolesnika koji su primili najmanje jednu infuziju lijeka BLINCYTO; srednja vrijednost dovršenih ciklusa po bolesniku bila je 1,8 (raspon: 1 do 4).
Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika koji su postigli potpuni MRB odgovor unutar jednog ciklusa liječenja lijekom BLINCYTO. Osamdeset i osam od 113 (77,9%) procjenjivih bolesnika postigli su potpuni MRB odgovor nakon jednog ciklusa liječenja; vidjeti tablicu 13. Dva su ispitanika postigla potpuni MRB odgovor s 1 dodatnim ciklusom lijeka BLINCYTO. Stope MRB odgovora po dobi i razini MRB-a u početnim podskupinama bile su u skladu s rezultatima u ukupnoj populaciji.
Preživljenje bez recidiva u bolesnika s Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora B limfocita nakon 18 mjeseci, cenzurirano kod HSCT-a ili kemoterapije nakon lijeka BLINCYTO, bilo je 54% (33%, 70%). Preživljenje bez recidiva nakon 18 mjeseci bez cenzure kod HSCT-a ili kemoterapije nakon lijeka BLINCYTO, bilo je 53% (44%, 62%).
Tablica 13. Rezultati djelotvornosti u bolesnika u dobi od ≥ 18 godina s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnom MRB-om (BLAST)
| Potpuni MRB odgovora, n/N (%), [95% CI] | 88/113b (77,9) [69,1 – 85,1] |
| ≥ 65 godina | 12/15 (80,0) [51,9 – 95,7] |
| Bolesnici u 1. CR | 60/73 (82,2) [71,5 – 90,2] |
| Bolesnici u 2. CR | 27/38 (71,1) [54,1 – 84,6] |
| Bolesnici u 3. CR | 1/2 (50,0) [1,3 – 98,7] |
| Trajanje potpunog MRB odgovora [95% CI] | 17,3 mjeseca [12,6 – 23,3] |
a Potpuni MRB odgovor definiran je kao izostanak detektabilnog MRB-a potvrđeno u testu s minimalnom osjetljivošću od 10-4.
b Stotinu trinaest bolesnika (97,4%, 113/116) uključeno je u potpuni skup podataka za analizu primarne mjere
ishoda.
ALL prekursora B limfocita u fazi konsolidacijskog liječenja
Djelotvornost lijeka BLINCYTO u fazi konsolidacijskog liječenja ALL-a prekursora B limfocita u odraslih i pedijatrijskih bolesnika procijenjena je u ispitivanju E1910 i 20120215. Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja E1910 opisani su u nastavku, a ispitivanja koja obuhvaćaju pedijatrijske bolesnike i mlade odrasle osobe opisana su u dijelu o pedijatrijskoj populaciji.
U ispitivanju E1910 (20129152) sigurnost i djelotvornost lijeka BLINCYTO procijenjeni su u randomiziranom, kontroliranom ispitivanju faze III u odraslih bolesnika s novo dijagnosticiranim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora B limfocita. Podobni bolesnici primili su indukcijsku kemoterapiju. Nakon indukcije bolesnici u potpunoj hematološkoj remisiji (CR) ili u potpunoj remisiji uz nepotpuni oporavak broja stanica u perifernoj krvi (CRi) nastavili su sa sudjelovanjem u ispitivanju i primili su intenziviranu kemoterapiju. Nakon intenzivirane terapije 286 bolesnika bilo je randomizirano ili im je dodijeljeno primanje lijeka BLINCYTO naizmjence s konsolidacijskom kemoterapijom (n = 152) ili samo konsolidacijska kemoterapija kao standard liječenja (SOC) (n = 134). Režimi kemoterapije koji su se primjenjivali u ispitivanju E1910 temeljili
su se na protokolu UKALL12/ECOG2993. Svaka je skupina primila terapiju održavanja, a liječenje je ukupno trajalo 2,5 godine nakon početka intenzivirane terapije. Randomizacija je stratificirana prema MRB statusu (negativan MRB status definiran je kao < 1 × 10-4), dobi (< 55 godina naspram
≥ 55 godina), CD20 statusu, primjeni rituksimaba i namjeri primanja alogene transplantacije matičnih
stanica (SCT).
Liječenje u sklopu ispitivanja u skupini koja je primala BLINCYTO sastojalo se od 4 ciklusa blinatumomaba i 4 ciklusa kemoterapije koji su se primjenjivali u slijedu. Obuhvaćalo je 2 ciklusa lijeka BLINCYTO (jedan se ciklus sastojao od doze lijeka BLINCYTO od 28 μg/dan primijenjenog kao kontinuirane intravenske infuzije tijekom 28 dana, uz period bez liječenja u trajanju od 14 dana između ciklusa), nakon čega su slijedila 3 ciklusa konsolidacijske kemoterapije, zatim treći ciklus lijeka BLINCYTO nakon čega je slijedio dodatni ciklus konsolidacijske kemoterapije i zatim četvrti ciklus lijeka BLINCYTO. U post-hoc analizi u ispitanika koji nisu primili HSCT, brojčano veće ukupno preživljenje opaženo je u bolesnika koji su primili 4 ciklusa naspram 1 – 2 ciklusa lijeka BLINCYTO u konsolidaciji prve linije. Bolesnici su primili prosječno 3,04 ciklusa lijeka BLINCYTO. Ako je bolesnik nastavio na alogeni SCT, izričita preporuka bila je da bolesnici randomizirani za primanje blinatumomaba prime oba ciklusa terapije blinatumomabom prije nastavka s alogenim
SCT-om. Skupina u kojoj se primjenjivalo standardno liječenje obuhvaćala je 4 ciklusa konsolidacijske kemoterapije. Bolesnici u svakoj skupini primili su isti broj ciklusa i doza konsolidacijske kemoterapije. Bolesnici koji su randomizirani u skupinu za primanje standardnog liječenja mogli su izravno prijeći na alogeni SCT ili na konsolidacijsku kemoterapiju.
Osnovni demografski podaci i karakteristike između liječenih skupina bili su slični. Demografski
podaci i informacije o karakteristikama dani su u tablici 14.
Tablica 14. Demografski podaci i karakteristike (E1910)
| Karakteristike | Skupina BLINCYTO (N = 152) | Skupina SOCa (N = 134) | ||
| MRBpozitivan (N = 40) | MRBnegativan (N = 112) | MRBpozitivan (N = 22) | MRBnegativan (N = 112) | |
| Dob | ||||
| Srednja vrijednost, godine (min, maks) | 49,6 (30, 69) | 50,2 (30, 70) | ||
| Muškarci, n (%) | 69 (45,4) | 70 (52,2) | ||
| Rasa, n (%) | ||||
| Američki Indijanci ili domoroci Aljaske | 2 (1,3) | 1 (0,7) | ||
| Azijati | 4 (2,6) | 2 (1,5) | ||
| Crnci (ili Afroamerikanci) | 12 (7,9) | 5 (3,7) | ||
| Hispanoamerikanci (ili latino) | 21 (13,8) | 15 (11,2) | ||
| Havajski domoroci ili domoroci drugihpacifičkih otoka | 1 (0,7) | 0 (0,0) | ||
| Bijelci | 117 (77,0) | 110 (82,1) | ||
| Primljen alogeni SCTb, n (%) | 37 (24,3) | 28 (20,9) | ||
| Srednji broj ciklusa lijeka BLINCYTO u bolesnika koji su primili alogeni SCTb, n (ciklusi) | 15 (1,93) | 22 (1,95) | ||
| Srednji broj ciklusa lijeka BLINCYTO u bolesnika koji nisu primili alogeni SCTb, n (ciklusi) | 21 (2,90) | 89 (3,30) | ||
a SOC = standardno liječenje.
b alogeni SCT = alogena transplantacija matičnih stanica.
Primarna mjera ishoda bila je ukupno preživljenje (OS) u bolesnika koji su bili MRB negativni. Sekundarna mjera ishoda obuhvaćala je preživljenje bez recidiva u bolesnika koji su bili MRB negativni, OS i preživljenje bez recidiva u u bolesnika koji su bili MRB pozitivni.
Ispitivanje je dokazalo poboljšanje ukupnog preživljenja i preživljenja bez recidiva. U tablici 15 navedeni su stratificirani omjeri hazarda i Kaplan-Meierove procjene za OS i preživljenje bez recidiva u bolesnika koji su bili MRB negativni, MRB pozitivni i u svih bolesnika zajedno bez obzira na MRB status. Kaplan-Meierova krivulja za OS u bolesnika koji su bili MRB negativni prikazana je na slici 3. Kaplan-Meierova krivulja za OS u svih bolesnika zajedno bez obzira na MRB status prikazana je na slici 4.
Stratificirani log-rang: p = 0,001
Omjer hazarda (95% CI) iz stratificirane Coxove regresije: 0,44 (0,25; 0,76)
Broj ispitanika izloženih riziku
Vjerojatnost preživljenja
Slika 3. Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje u bolesnika koji su bili MRB negativni pri randomizaciji (prije početka konsolidacije) (E1910)
| 1,0 |
| 0,9 |
| 0,8 |
| 0,7 |
| 0,6 |
| 0,5 |
| 0,4 |
| 0,3 |
| 0,2 |
| 0,1 |
| 0,0 |
| 1: | 112 | 107 | 100 | 89 | 60 | 32 | 16 | 4 | 0 | ||
| 2: | 112 | 97 | 86 | 71 | 45 | 30 | 10 | 4 | 0 | ||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
Godine
| Liječenje (N = xx): 5-godišnja KM procjena % (95% CI) | ||
| 1: BLINCYTO (N = 112): 82,4 (73,7; 88,4) | 2: SOC kemoterapija (N = 112): 62,5 (52,0; 71,3) | |
SOC = standard liječenja, KM = Kaplan-Meierova krivulja, CI = interval pouzdanosti, N = broj bolesnika u
skupu za analizu, cenzuriranje označeno vertikalnom linijom.
Omjer hazarda (95% CI) iz stratificirane Coxove regresije: 0,47 (0,30; 0,74)
Broj ispitanika izloženih riziku
Vjerojatnost preživljenja
Slika 4. Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje za kombinaciju bolesnika koji su bili MRB pozitivni i MRB negativni pri randomizaciji (prije početka konsolidacije) (E1910)
| 1,0 |
| 0,9 |
| 0,8 |
| 0,7 |
| 0,6 |
| 0,5 |
| 0,4 |
| 0,3 |
| 0,2 |
| 0,1 |
| 0,0 |
| 1: | 152 | 142 | 130 | 117 | 78 | 43 | 26 | 10 | 0 | ||
| 2: | 134 | 109 | 96 | 80 | 53 | 25 | 13 | 4 | 0 | ||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
Godine
| Liječenje (N = xx): 5-godišnja KM procjena % (95% CI) | ||
| 1: BLINCYTO (N = 152): 79,1 (71,4; 85,0) | 2: SOC kemoterapija (N = 134): 58,3 (48,8; 66,7) | |
SOC = standard liječenja, KM = Kaplan-Meierova krivulja, CI = interval pouzdanosti, N = broj bolesnika u
skupu za analizu, cenzuriranje označeno vertikalnom linijom.
Tablica 15. Ukupno preživljenje i preživljenje bez recidiva u MRB negativnih i MRB pozitivnih
bolesnika (E1910)
| Skupina BLINCYTO | Skupina SOC | |
| MRB negativni | ||
| Broj bolesnika | 112 | 112 |
| Medijan praćenja (godine)a,b | 4,5 | 4,5 |
| Ukupno preživljenje | ||
| 5-godišnja Kaplan-Meierova procjena (%) [95% CI] | 82,4 [73,7; 88,4] | 62,5 [52,0; 71,3] |
| Omjer hazarda [95% CI]c | 0,44 [0,25; 0,76] | |
| p-vrijednost | 0,003 | |
| Preživljenje bez recidiva | ||
| 5-godišnja Kaplan-Meierova procjena (%) [95% CI] | 77,0 [67,8; 83,8] | 60,5 [50,1; 69,4] |
| Omjer hazarda [95% CI]d | 0,53 [0,32; 0,88] | |
| MRB pozitivni | ||
| Broj bolesnika | 40 | 22 |
| Medijan praćenja (godine)e,b | 4,6 | 5,0 |
| Ukupno preživljenje | ||
| 5-godišnja Kaplan-Meierova procjena (%) [95% CI] | 70,1 [52,0; 82,5] | 37,8 [17,8; 57,7] |
| Omjer hazarda [95% CI]f | 0,40 [0,14; 1,12] | |
| Preživljenje bez recidiva | ||
| 5-godišnja Kaplan-Meierova procjena (%) [95% CI] | 71,8 [54,8; 83,3] | 39,4 [19,3; 59,0] |
| Omjer hazarda [95% CI]g | 0,37 [0,13; 1,03] | |
| Zajedno MRB negativni i MRB pozitivni | ||
| Broj bolesnika | 152 | 134 |
| Medijan praćenja (godine)a,b,e | 4,5 | 4,5 |
| Ukupno preživljenje | ||
| 5-godišnja Kaplan-Meierova procjena (%) [95% CI] | 79,1 [71,4; 85,0] | 58,3 [48,8; 66,7] |
| Omjer hazarda [95% CI]f | 0,47 [0,30; 0,74] | |
| Preživljenje bez recidiva | ||
| 5-godišnja Kaplan-Meierova procjena (%) [95% CI] | 75,6 [67,8; 81,8] | 57,2 [47,9; 65,4] |
| Omjer hazarda [95% CI]g | 0,53 [0,35; 0,81] | |
Potpun skup podataka za analizu uključuje sve randomizirane bolesnike ili bolesnike kojima je dodijeljeno liječenje koji su procijenjeni kao MRB negativni ili MRB pozitivni u središnjem laboratoriju nakon indukcije i intenzivirane kemoterapije. CI = interval pouzdanosti. Preživljenje bez recidiva izračunava se od vremena randomizacije ili registracije do recidiva ili smrti zbog bilo kojeg uzroka. Ukupno preživljenje (OS) izračunava se od vremena randomizacije ili registracije do smrti zbog bilo kojeg uzroka.
MRB pozitivno definira se kao MRB vrijednost ≥ 1 × 10-4, a MRB negativno definira se kao MRB vrijednost
< 1 × 10-4.
a Godine se izračunavaju kao dani od datuma randomizacije do datuma događaja/cenzuriranja, podijeljeno s
365,25.
b Vrijeme do cenzuriranja mjeri vrijeme praćenja izračunato preokretanjem pokazatelja statusa za cenzuriranje i događaje.
c Procjene omjera hazarda dobivene su iz stratificiranog modela Coxove regresije. Omjer hazarda < 1,0 ukazuje na nižu prosječnu stopu smrti i duže preživljenje za bolesnike u skupini koja je primala lijek BLINCYTO u odnosu na bolesnike u skupini koja je primala standardno liječenje.
d Procjene omjera hazarda dobivene su iz stratificiranog modela Coxove regresije. Omjer hazarda < 1,0 ukazuje na nižu prosječnu stopu događaja i duže preživljenje bez recidiva za bolesnike u skupini koja je primala lijek BLINCYTO u odnosu na bolesnike u skupini koja je primala standardno liječenje.
e Godine se izračunavaju kao dani od datuma randomizacije ili registracije do datuma događaja/cenzuriranja,
podijeljeno s 365,25.
f Procjene omjera hazarda dobivene su iz stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda. Omjer hazarda < 1,0 ukazuje na nižu prosječnu stopu smrti i duže preživljenje za bolesnike u skupini koja je primala lijek BLINCYTO u odnosu na bolesnike u skupini koja je primala standardno liječenje.
G Procjene omjera hazarda dobivene su iz stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda. Omjer hazarda < 1,0 ukazuje na nižu prosječnu stopu događaja i duže preživljenje bez recidiva za bolesnike u skupini koja je primala lijek BLINCYTO u odnosu na bolesnike u skupini koja je primala standardno liječenje.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i učinkovitost lijeka BLINCYTO ustanovljene su u pedijatrijskih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim Philadelphia kromosom negativnim ALL-om prekursora B limfocita u dva otvorena ispitivanja: ispitivanje faze I/II s jednom skupinom (MT103-205) i randomizirano, kontrolirano ispitivanje faze III (20120215).
Sigurnost i djelotvornost lijeka BLINCYTO u odnosu na standardno konsolidacijsko liječenje (engl. standard of care, SOC) kemoterapijom procijenjene su u randomiziranom, kontroliranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju (20120215). Podobni bolesnici bili su u dobi između 28 dana i 18 godina, s visokorizičnim prvim recidivom Philadelphia kromosom negativnog ALL-a prekursora B limfocita i imali su < 25% blasta u koštanoj srži. Visokorizični bolesnici definirani su prema IntReALL kriterijima. Bolesnici s klinički značajnim bolestima SŽS-a koje zahtijevaju liječenje (npr. nestabilna epilepsija) ili znakovima trenutne zahvaćenosti SŽS-a ALL-om isključeni su iz ispitivanja. Bolesnici su uključeni i randomizirani nakon indukcijskog liječenja i 2 bloka konsolidacijskog liječenja kemoterapijom.
Bolesnici su randomizirani 1:1 za primanje lijeka BLINCYTO ili trećeg bloka SOC konsolidacijskog liječenja kemoterapijom (visokorizična konsolidacija 3, HC3). Bolesnici u skupini koja je primala lijek BLINCYTO primili su jedan ciklus lijeka BLINCYTO kao kontinuiranu intravensku infuziju u dozi od 15 µg/m2/dan tijekom 4 tjedna (maksimalna dnevna doza nije smjela biti veća od 28 µg/dan).
Prilagodba doze bila je moguća u slučaju nuspojava. Randomizacija je stratificirana prema dobi
(< 1 godina, 1 do 9 godina i > 9 godina), statusu koštane srži utvrđenom na kraju drugog bloka konsolidacijskog liječenja kemoterapijom i MRB statusu utvrđenom na kraju indukcijskog liječenja (blasti < 5% s razinom MRB-a < 10-3, blasti < 5% s razinom MRB-a ≥ 10-3 i blasti ≥ 5% i < 25%). Demografske i početne karakteristike bile su ujednačene između dviju skupina (vidjeti tablicu 16). Nijedan ispitanik nije imao prethodni HSCT.
Tablica 16. Demografske i početne karakteristike u ispitivanju 20120215
| Karakteristike | BLINCYTO (N = 54) | SOC kemoterapija (N = 54) |
| Dob, n (%) | ||
| < 1 godina | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| 1 do 9 godina | 39 (72,2) | 38 (70,4) |
| ≥ 10 do 18 godina | 15 (27,8) | 16 (29,6) |
| Muškarci, n (%) | 30 (55,6) | 22 (40,7) |
| Karakteristike | BLINCYTO (N = 54) | SOC kemoterapija (N = 54) |
| Rasa, n (%) | ||
| Američki Indijanci ili domoroci Aljaske | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Azijati | 1 (1,9) | 3 (5,6) |
| Crnci (ili Afroamerikanci) | 0 (0,0) | 3 (5,6) |
| Havajski domoroci ili domoroci drugihpacifičkih otoka | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Drugo | 3 (5,6) | 5 (9,3) |
| Bijelci | 50 (92,6) | 43 (79,6) |
| Pojava i vrsta bilo koje genetske abnormalnosti, n (%) | ||
| Ne | 34 (63,0) | 29 (53,7) |
| Da | 20 (37,0) | 25 (46,3) |
| Hiperdiploidija | 6 (11,1) | 6 (11,1) |
| Hipodiploidija | 1 (1,9) | 0 (0,0) |
| t(v;11q23)/s preustrojem MLL-a | 0 (0,0) | 4 (7,4) |
| t(12;21)(p13;q22)/TEL-AML1 | 2 (3,7) | 3 (5,6) |
| t(1;19)(q23;p13,3)/E2A-PBX1 | 2 (3,7) | 2 (3,7) |
| t(5;14)(q31;32)/IL3-IGH | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Drugo | 9 (16,7) | 10 (18,5) |
| Ekstramedularna bolest u recidivu, n (%) | ||
| Ne | 44 (81,5) | 40 (74,1) |
| Da | 10 (18,5) | 14 (25,9) |
| Citomorfologija, n (%) | ||
| Blasti < 5% | 54 (100,0) | 51 (94,4) |
| Blasti ≥ 5% i < 25% | 0 (0,0) | 2 (3,7) |
| Blasti ≥ 25% | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Nije procjenjivo | 0 (0,0) | 1 (1,9) |
| Vrijednost MRB prema PCR-u, n (%) | ||
| ≥ 10-4 | 10 (18,5) | 13 (24,1) |
| < 10-4 | 20 (37,0) | 22 (40,7) |
| Vrijeme od prve dijagnoze do recidiva (mjesec), n (%) | ||
| < 18 mjeseci | 19 (35,2) | 22 (40,7) |
| ≥ 18 mjeseci i ≤ 30 mjeseci | 32 (59,3) | 28 (51,9) |
| > 30 mjeseci | 3 (5,6) | 4 (7,4) |
N = broj bolesnika u skupu za analizu; n = broj bolesnika s opaženim podacima; MRB = minimalna rezidualna bolest; PCR = lančana reakcija polimerazom.
Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez događaja (engl. event-free survival, EFS). Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje EFS-a za bolesnike liječene lijekom BLINCYTO u usporedbi sa SOC konsolidacijskim liječenjem kemoterapijom. Učinci liječenja u podskupinama (npr. dob, tumorsko opterećenje/MRB status, vrijeme od prve dijagnoze do recidiva) općenito su bili u skladu s rezultatima u ukupnoj populaciji. Vidjeti sliku 5 i tablicu 17 za rezultate primarne analize djelotvornosti iz ispitivanja 20120215.
Broj ispitanika izloženih riziku
Mjeseci
Liječenje (N), medijan (95% CI) 1: HC3 (N = 54), 7,4 (4,5; 12,7) 2: Blinatumomab (N = 54), NP (12,0; NP)
Vjerojatnost preživljenja
Slika 5. Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez događaja
| 1,0 |
| 0,9 |
| 0,8 |
| 0,7 |
| 0,6 |
| 0,5 |
| 0,4 |
| 0,3 |
| 0,2 |
| 0,1 |
| 0,0 |
| Stratificirani log-rang | p-vrijednost = < 0,001) |
| Omjer hazarda (95% CI) iz stratificirane Coxove regresije: | 0,36 (0,19; 0,66) |
| 1: | 54 | 35 | 22 | 17 | 13 | 11 | 9 | 8 | 5 | 5 | 5 | 5 | 4 | 2 | 0 | ||
| 2: | 54 | 49 | 37 | 28 | 24 | 22 | 21 | 19 | 15 | 12 | 10 | 7 | 4 | 1 | 0 | ||
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 |
GRH2386 v1
CI = interval pouzdanosti, HC3 = visokorizična konsolidacija 3, N = broj bolesnika u skupu podataka za analizu, NP = nije procjenjivo.
Tablica 17. Rezultati djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika s visokorizičnim prvim recidivom
ALL-a prekursora B limfocita (20120215)
| BLINCYTO (N = 54) | SOC kemoterapija (N = 54) | |
| Preživljenje bez događajaa | ||
| Događaji (%) | 18 (33,3) | 31 (57,4) |
| Medijan, mjeseci [95% CI] | NPb [12,0; NPb] | 7,4 [4,5; 12,7] |
| Omjer hazarda [95% CI]c | 0,36 [0,19; 0,66] | |
| p-vrijednostd | < 0,001 | |
| Ukupno preživljenje | ||
| Broj smrti (%) | 8 (14,8) | 16 (29,6) |
| 36-mjesečna procjena (%) [95% CI] | 81,1 [65,5; 90,2] | 55,8 [36,9; 71,0] |
| Omjer hazarda [95% CI]c,d | 0,43 [0,18; 1,01] | |
| p-vrijednoste,f | 0,047 | |
| MRB odgovorg | ||
| Broj MRB odgovora, n1/n2h (%) | 44/49 (89,8) | 26/48 (54,2) |
| [95% CI] | [77,8; 96,6] | [39,2; 68,6] |
| p-vrijednostf,i | < 0,001 | |
Napomena: Rezultati djelotvornosti iz primarne analize (podaci prikupljeni do 17. srpnja 2019.).
a Vrijeme preživljenja bez događaja računa se od trenutka randomizacije do datuma recidiva ili tumorskog opterećenja od ≥ 5% i < 25% blasta nakon postizanja potpune remisije (CR), neuspješnog postizanja CR na kraju liječenja, sekundarne maligne bolesti ili smrti iz bilo kojeg razloga, što god nastupi ranije.
b NP = nije procjenjivo.
c Temeljeno na stratificiranom Coxovom modelu.
d Ažurirani omjer hazarda za ukupno preživljenje (podaci prikupljeni do 14. rujna 2020.) iznosio je 0,33 (95% CI: 0,15 do 0,72).
e p-vrijednost dobivena je stratificiranim log-rang testom.
f Mjera ishoda nije formalno ispitana. p-vrijednost nije prilagođena za multiplicitet.
g MRB (minimalna rezidualna bolest; engl. Minimum Residual Disease) odgovor je definiran kao MRB prema PCR-u < 1 × 10-4.
h n1: broj bolesnika koji su postigli MRB odgovor nakon što su imali početni MRB ≥ 10-4 ili < 10-4; n2: broj procijenjenih bolesnika.
i p-vrijednost dobivena je Cochran Mantel Haenszel testom.
Medijan ukupnog trajanja praćenja EFS-a bio je 51,9 mjeseci (95% CI: 47,2; 62,1). U bolesnika koji su primili standardno konsolidacijsko liječenje kemoterapijom (HC3), petogodišnja procjena EFS-a po Kaplan-Meieru bila je 27,6% (95% CI: 16,2; 40,3) u usporedbi sa 57,8% (95% CI: 42,5; 70,4) u bolesnika koji su primali lijek BLINCYTO, a omjer hazarda (95% CI) bio je 0,35 (0,20; 0,61).
Medijan trajanja praćenja OS-a bio je 55,2 mjeseca u ukupnoj populaciji te je bio sličan u obje liječene skupine. Petogodišnja procjena ukupnog preživljenja po Kaplan-Meieru bila je 41,4% (95% CI: 26,3 do 55,9) u skupini liječenoj kemoterapijom (HC3) i 78,4% (95% CI: 64,2 do 87,4) u skupini liječenoj lijekom BLINCYTO, a omjer hazarda (95% CI) bio je 0,33 (0,16; 0,66). Medijan vremena do transplantacije bio je 1,7 mjeseci (raspon: 1 do 4 mjeseca) u skupini koja je primala HC3 i 1,9 mjeseci (raspon: 1 do 3 mjeseca) u skupini koja je primala lijek BLINCYTO.
U skupini koja je primala lijek BLINCYTO prijavljena je brojčano veća incidencija naknadnog alloHSCT-a u usporedbi sa skupinom koja je primala HC3; 82,5% ispitanika (47 od 57) u skupini koja je primala HC3 i 94,4% ispitanika (51 od 54) u skupini koja je primala BLINCYTO. U skupini koja je primala HC3 39 od 57 ispitanika (68,4%) podvrgnuto je transplantaciji dok su bili u potpunoj remisiji, dok je u skupini koja je primala BLINCYTO 51 od 54 ispitanika (94,4%) podvrgnuto transplantaciji u potpunoj remisiji.
Sto dana nakon transplantacije, stope smrtnosti dostigle su 3,9% (95% CI: 1,0 do 14,8) u skupini koja je primala BLINCYTO i 5,1% (95% CI: 1,3 do 19,0) u skupini liječenoj kemoterapijom (HC3).
Medijan vremena do smrti po Kaplan-Meieru bio je 1558,0 dana u skupini koja je primala HC3 (95% CI: 431,0 dan do NP), a nije dosegnut u skupini koja je primala blinatumomab (95% CI: NP; NP).
Sigurnost i djelotvornost lijeka BLINCYTO također su procijenjene u otvorenom, multicentričnom, ispitivanju s jednom skupinom u 93 pedijatrijska bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om prekursora limfocita B (drugi ili kasniji recidiv u koštanoj srži, u bilo kojem recidivu koštane srži nakon alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (engl. hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) ili refraktoran na druga liječenja, i s > 25% blasta u koštanoj srži) (MT103- 205). Ovo je bilo ispitivanje u dva dijela, s dijelom za određivanje doze kako bi se utvrdio prikladan režim doziranja, nakon kojega je slijedio dio koji je bio ispitivanje s jednom skupinom a utvrđivao je djelotvornost uz primjenu ovog režima.
BLINCYTO je primjenjivan kao kontinuirana intravenska infuzija. U dijelu ispitivanja za određivanje doze, procijenjene su doze do 30 µg/m2/dan. Određeno je da preporučena doza za dijelove ispitivanja vezane uz farmakokinetičku (PK) ekspanziju i djelotvornost bude 5 µg/m2/dan na dane 1 - 7 i
15 µg/m2/dan na dane 8 - 28 za 1. ciklus i 15 µg/m2/dan na dane 1 - 28 za sljedeće cikluse. Prilagodba doze bila je moguća u slučaju nuspojava. Bolesnici koji su odgovorili na BLINCYTO, ali u kojih je kasnije došlo do recidiva, imali su mogućnost ponovnog liječenja lijekom BLINCYTO.
Liječena populacija (u dijelovima vezanim uz određivanje doze, proširenje saznanja o PK parametrima i djelotvornost) uključivala je 70 bolesnika koji su primili najmanje 1 infuziju lijeka BLINCYTO u preporučenoj dozi; srednja vrijednost broja ciklusa liječenja bila je 1,5. Među liječenim bolesnicima, medijan dobi bio je 8 godina (raspon: 7 mjeseci do 17 godina), u 40 od 70 (57,1%) provedena je alogena HSCT prije nego su primili BLINCYTO, a 39 od 70 (55,7%) imalo je refraktornu bolest.
Većina bolesnika imala je na početku liječenja veliko tumorsko opterećenje (≥ 50% leukemičnih blasta u koštanoj srži) s medijanom od 75,5% blasta u koštanoj srži.
Dvadeset od 70 (28,6%) bolesnika postigli su CR/CRh* unutar prva 2 ciklusa liječenja uz 17 od 20 (85%) unutar prvog ciklusa liječenja. Četiri bolesnika postigla su koštanu srž M1, ali nisu
ispunjavali kriterije za oporavak broja stanica u perifernoj krvi za CR ili CRh*. Od 20 bolesnika koji su postigli CR/CRh* 11 (55%) je primilo alogenu HSCT. CR/CRh* za bolesnike mlađe od 2 godine bila je 40,0% (4/10), za bolesnike u dobi od 2 do 6 godina bila 30,0% (6/20), a za bolesnike u dobi od 7 do 17 godina bila je 25,0% (10/40). Tri bolesnika u dobi < 1 godine refraktorna na prethodno liječenje i bez prethodnog aloHSCT-a primila su jedan ciklus lijeka BLINCYTO u dozi od
5-15 µg/m2/dan. Nijedan od 3 ispitanika u dobi < 1 godine nije postigao CR/CRh*, 1 bolesnik imao je
progresivnu bolest (ukupno preživljenje 2,3 mjeseca), a 2 nisu odgovorila na lijek (ukupno preživljenje 1,1 i 8,7 mjeseci). Vrste nuspojava opaženih u dojenčadi bile su slične onima opaženim u ukupnoj pedijatrijskoj populaciji. Vidjeti tablicu 18 za rezultate djelotvornosti.
Tablica 18. Rezultati djelotvornosti u bolesnika < 18 godina s recidivirajućim ili refraktornim
ALL-om prekursora B limfocita (MT103-205)
| N = 70 | |
| CRa/CRh*b, n (%) [95% CI] | 20 (28,6%) [18,4% – 40,6%] |
| CR, n (%) [95% CI] | 11 (15,7%) [8,1% – 26,4%] |
| CRh*, n (%) [95% CI] | 9 (12,9%) [6,1% – 23,0%] |
| Potpuni MRB odgovor za CR/CRh*c, n1/n2d (%) [95% CI] | 11/20 (55,0%) [31,5 – 76,9] |
| CR, n1/n2d (%) [95% CI] | 6/11 (54,5%) [23,4 – 83,3] |
| CRh*, n1/n2d (%) [95% CI] | 5/9 (55,6%) [21,2 – 86,3] |
| Medijan preživljenja bez recidivae za CR/CRh* [95% CI] | 6,8 mjeseci [2,2 do 12,0 mjeseci] |
| Medijan ukupnog preživljenja [95% CI] | 7,5 mjeseci [4,0 to 11,8 mjeseci] |
| Smrtnost nakon 100 dana od aloHSCT-af | |
| n/N (%), [95% CI] | 1/6 (16,7%) [2,5% – 72,7%] |
a CR je definiran kao koštana srž M1 (≤ 5% blasta u koštanoj srži), bez dokaza cirkulirajućih blasta ili ekstramedularne bolesti, uz potpuni oporavak broja stanica u perifernoj krvi (trombociti > 100 000/mikrolitar i apsolutni broj neutrofila > 1000/mikrolitar) i bez recidiva unutar 28 dana.
b CRh* je definiran kao koštana srž M1 (≤ 5% blasta u koštanoj srži), bez dokaza cirkulirajućih blasta ili ekstramedularne bolesti, uz djelomični oporavak broja stanica u perifernoj krvi (trombociti > 50 000/mikrolitar i apsolutni broj neutrofila > 500/mikrolitar) i bez recidiva unutar 28 dana.
c Potpuni MRB odgovor. Ne otkriva se signal za leukemijske stanice po PCR-u ili protočnoj citometriji.
d n1: broj bolesnika koji su postigli MRB odgovor i odgovarajući status remisije; n2: broj bolesnika koji su postigli odgovarajući status remisije. Za jednog ispitanika s odgovorom CR/CRh* za kojeg nedostaju MRB podaci smatralo se kao da nema MRB odgovora.
e Recidiv je definiran kao hematološki recidiv (blasti u koštanoj srži veći od 25% nakon CR-a) ili ekstramedularni recidiv.
f Uključeni su samo bolesnici s HSCT u CR/CRh* remisiji (bez uporabe antileukemijskih lijekova prije HSCT).
Farmakokinetika blinatumomaba se pokazala linearna u rasponu doza od 5 do 90 µg/m2/dan (približno odgovara 9-162 µg/dan) u odraslih bolesnika. Nakon kontinuirane intravenske infuzije, koncentracija u serumu postigla je stanje dinamičke ravnoteže (engl. steady state concentration, Css) unutar jednog dana i ostala stabilna tijekom vremena. Povećanje srednjih vrijednosti Css-a bilo je približno proporcionalno dozi u testiranom rasponu doza. Pri kliničkim dozama od 9 µg/dan odnosno 28 µg/dan za liječenje recidivirajućeg ili refraktornog ALL-a, srednja vrijednost (SD) Css-a bila je
228 (356) pg/ml odnosno 616 (537) pg/ml. Farmakokinetika blinatumomaba u bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita s pozitivnom MRB slična je onoj u bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om. Farmakokinetika blinatumomaba u fazi konsolidacijskog liječenja u odraslih s ALL-om prekursora B limfocita, uključujući bolesnike s novo dijagnosticiranim ALL-om i prvim recidivom ALL-a, bila je slična onoj u odraslih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om.
Distribucija
Procijenjena srednja vrijednost (SD) volumena distribucije bazirana na terminalnoj fazi (Vz) bila je 5,27 (4,37) l, uz kontinuiranu intravensku infuziju blinatumomaba.
Biotransformacija
Metabolički put blinatumomaba nije još ustanovljen. Kao i za druge proteinske lijekove, očekuje se da će se blinatumomab razgraditi u male peptide i aminokiseline kroz kataboličke puteve.
Eliminacija
Procijenjena srednja vrijednost (SD) sistemskog klirensa uz kontinuiranu intravensku infuziju u bolesnika u kojih se primjenjuje blinatumomab u kliničkim ispitivanjima bila je 3,10 (2,94) l/sat. Srednja vrijednost (SD) poluvijeka bila je 2,20 (1,34) sati. Zanemarive količine blinatumomaba izlučile su se u urinu pri testiranim kliničkim dozama.
Posebne populacije
Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici blinatumomaba na temelju dobi, spola, rase, etničke pripadnosti, statusa Philadelphia kromosoma ili blagog (ukupni bilirubin ≤ gornja granica normale [GGN] i AST > GGN ili ukupni bilirubin > 1 do 1,5 × GGN i bilo koji AST) ili umjerenog oštećenja funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 do 3 × GGN i bilo koji AST). Površina tijela (od 0,4 do 2,9 m2) utječe na farmakokinetiku blinatumomaba što podržava doziranje na temelju površine tijela u bolesnika tjelesne težine < 45 kg.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena formalna farmakokinetička ispitivanja blinatumomaba u bolesnika s oštećenjem
funkcije bubrega.
Farmakokinetičke analize pokazale su otprilike dvostruku razliku u srednjoj vrijednosti klirensa blinatumomaba između bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i normalnom funkcijom bubrega. Međutim, budući da je ustanovljena visoka varijabilnost između bolesnika (koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV] % do 98,4%), te su vrijednosti klirensa u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega bile unutar raspona vrijednosti opaženih u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, ne očekuje se značajan učinak funkcije bubrega na kliničke ishode. Učinak teškog oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku blinatumomaba nije ispitan.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena formalna farmakokinetička ispitivanja primjene blinatumomaba u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Učinak oštećenja funkcije jetre na klirens blinatumomaba procijenjen je populacijskom farmakokinetičkom analizom u bolesnika s blagom i umjerenom jetrenom disfunkcijom u usporedbi s normalnom funkcijom jetre upotrebom kriterija koje je definirala radna skupina za disfunkciju organa Državnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group). Nisu opažene klinički značajne razlike u klirensu blinatumomaba između bolesnika s blagom i umjerenom jetrenom disfunkcijom i bolesnika s normalnom funkcijom. Učinak teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku blinatumomaba nije ispitan.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika blinatumomaba se pokazala linearna u rasponu doza od 5 do 30 μg/m2/dan u pedijatrijskih bolesnika. Pri preporučenim dozama od 5 i 15 μg/m2/dan za liječenje recidivirajućeg ili refraktornog ALL-a prekursora B limfocita, srednje vrijednosti (SD) koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (Css) bile su 162 (179) i 533 (392) pg/ml. Procijenjena srednja vrijednost (SD) volumena distribucije (Vz) bila je 4,14 (3,32) l/m2, klirensa 1,65 (1,62) l/h/m2 i terminalnog poluvijeka (t1/2,z) 2,14 (1,44) sata.
Farmakokinetika blinatumomaba u fazi konsolidacijskog liječenja u pedijatrijskih bolesnika s ALL-om prekursora B limfocita, uključujući bolesnike s prvim recidivom ALL-a prekursora B limfocita, bila je slična onoj u pedijatrijskih bolesnika s recidivirajućim ili refraktornim ALL-om prekursora B limfocita.
