Irbesartan Teva 300 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Irbesartan 300 mg
Doziranje
Uobičajena preporučena početna doza i doza održavanja iznosi 150 mg jedanput na dan, s hranom ili bez nje. Doza od 150 mg irbesartana jedanput na dan općenito osigurava bolju kontrolu krvnog tlaka nego doza od 75 mg u razdoblju od 24 sata. Međutim, u hemodijaliziranih bolesnika i u bolesnika starijih od 75 godina može se razmotriti započinjanje terapije dozom od 75 mg.
U bolesnika u kojih se bolest ne može dostatno kontrolirati dozom od 150 mg jedanput na dan, doza irbesartana može se povećati na 300 mg ili se mogu dodati drugi antihipertenzivi (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Posebice, pokazalo se da dodavanje diuretika, poput hidroklorotiazida, ima aditivni učinak s irbesartanom (vidjeti dio 4.5).
U hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 liječenje treba započeti sa 150 mg irbesartana jedanput na dan i dozu titrirati do 300 mg jedanput na dan, što je doza održavanja koja se preporučuje za liječenje bubrežne bolesti.
Dokaz koristi irbesartana na bubrežnu funkciju u hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 zasniva se na ispitivanjima u kojima se irbesartan prema potrebi uzimao kao dopuna ostaloj antihipertenzivnoj terapiji za postizanje ciljnog krvnog tlaka (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. U bolesnika na hemodijalizi treba razmotriti započinjanje liječenja nižom početnom dozom od 75 mg (vidjeti dio 4.4.).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema kliničkih iskustava s bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Starija populacija
Iako za bolesnike starije od 75 godina treba razmotriti započinjanje terapije dozom od 75 mg, dozu obično nije potrebno prilagoditi u starijih osoba.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Irbesartan Teva u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim, nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6).
-
Istodobna primjena lijeka Irbesartan Teva s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije [engl. glomerular filtration rate, GFR] < 60 ml/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1)
Smanjenje intravaskularnog volumena
Simptomatska hipotenzija, posebice nakon prve doze, može se pojaviti u bolesnika sa hipovolemijom i/ili hiponatrijemijom zbog snažne diuretske terapije, restrikcijske dijete sa smanjenim unosom soli, proljeva ili povraćanja. Takva stanja treba korigirati prije primjene irbesartana.
Renovaskularna hipertenzija
Povećan je rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega u bolesnika koji se liječe lijekovima koji utječu na renin-angiotenzinski sustav, a imaju obostranu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije u jedinom funkcionalnom bubregu. Iako to još nije potvrđeno za irbesartan, sličan učinak može se očekivati s antagonistima receptora angiotenzina II.
Oštećena funkcija bubrega i transplantacija bubrega
Kad irbesartan uzimaju bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega, preporučuje se periodički kontrolirati serumske razine kalija i kreatinina. Nema iskustava s primjenom irbesartana u bolesnika kojima je nedavno transplantiran bubreg.
Hipertenzivni bolesnici sa šećernom bolesti tipa 2 i bubrežnom bolesti
Učinak irbesartana na događaje povezane s bubrezima i kardiovaskularnim sustavom nije bio ujednačen u svim podskupinama u analizi rezultata kliničkih ispitivanja bolesnika s uznapredovalom bubrežnom bolesti. Posebice je bio slabije izražen u žena i bolesnika drugih rasa (vidjeti dio 5.1.).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)
Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom
specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s
dijabetičkom nefropatijom.
Intestinalni angioedem
Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II [uključujući irbesartan] (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu irbesartana i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.
Hiperkalijemija
Kao i kod ostalih lijekova koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav, tijekom liječenja irbesartanom može se pojaviti hiperkalijemija, posebice ako je prisutna i oštećena bubrežna funkcija, izražena proteinurija zbog dijabetičke bubrežne bolesti i/ili zatajenje srca. Preporučuje se česta kontrola serumskog kalija u rizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.5.).
Hipoglikemija
Irbesartan može izazvati hipoglikemiju, osobito u bolesnika sa šećernom bolešću. U bolesnika liječenih inzulinom ili antidijabeticima potrebno je razmotriti odgovarajuću kontrolu glukoze u krvi; kada je to indicirano, može biti potrebno prilagoditi doze inzulina ili antidijabetika (vidjeti dio 4.5).
Litij
Ne preporučuje se kombinacija litija i irbesartana (vidjeti dio 4.5.).
Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Kao što je to slučaj i s ostalim vazodilatatorima, poseban oprez indiciran je u bolesnika s aortnom ili mitralnom stenozom ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.
Primarni aldosteronizam
Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito ne reagiraju na antihipertenzivne lijekove koji djeluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sustava. Stoga se ne preporučuje primjena irbesartana.
Općenito
U bolesnika u kojih vaskularni tonus i funkcija bubrega ovise najviše o aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili postojećom bolesti bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima ili antagonistima receptora angiotenzina II, koji utječu na taj sustav, povezano je s pojavom akutne hipotenzije, azotemije, oligurije i rijetko, akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.5). Kao i kod bilo kojeg antihipertenziva, prekomjerni pad krvnog tlaka u bolesnika s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolesti može dovesti do infarkta miokarda ili moždanog udara.
Kao što je zapaženo kod inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima, irbesartan i ostali antagonisti angiotenzina očigledno su manje učinkoviti u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase nego u drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije stanja niskog renina u populaciji hipertoničara crne rase (vidjeti dio 5.1.).
Trudnoća
Tijekom trudnoće ne smiju se uvoditi antagonisti receptora angiotenzina II. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju s utvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti terapiju antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to primjereno, započeti s alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).
Pedijatrijska populacija
Irbesartan je ispitivan na pedijatrijskoj populaciji u dobi od 6 do 16 godina, ali trenutni podaci nisu dostatni da bi podržali proširenje primjene na djecu, sve dok ne budu dostupni i daljnji podaci (vidjeti dijelove 4.8., 5.1. i 5.2.).
Pomoćna tvar
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mol (23 mg) natrija po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine
natrija.
Diuretici i drugi antihipertenzivni lijekovi
Drugi antihipertenzivi mogu pojačati hipotenzivni učinak irbesartana; irbesartan se, međutim, pokazao sigurnim za primjenu s ostalim antihipertenzivnim lijekovima poput beta blokatora, dugodjelujućih blokatora kalcijevih kanala i tiazida. Prethodno liječenje visokim dozama diuretika može dovesti do smanjenja volumena i rizika od pojave hipotenzije prilikom uvođenja terapije irbesartanom (vidjeti dio 4.4.).
Nadomjesci kalija i diuretici koji štede kalij
Na temelju iskustva s ostalim lijekovima koji utječu na renin-angiotenzinski sustav, istodobno uzimanje diuretika koji štede kalij, nadomjestaka kalija, nadomjestaka soli koji sadrže kalij ili ostalih lijekova koji mogu povećati serumsku razinu kalija (npr. heparin) može izazvati porast serumskog kalija te se, stoga, ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.).
Litij
Tijekom istodobne primjene litija i inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima zabilježen je reverzibilan porast koncentracije serumskog litija i njegove toksičnosti. Do sada su vrlo rijetko zabilježeni slični učinci s irbesartanom. Ta se kombinacija, stoga, ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.). Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se pažljiva kontrola serumske razine litija.
Nesteroidni protuupalni lijekovi
Kad se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (tj. selektivnim inhibitorima COX2, acetilsalicilatnom kiselinom (> 3 g/dan) i neselektivnim NSAIL) moguć je oslabljeni antihipertenzivni učinak.
Kao i s ACE inhibitorima, istodobna primjena antagonista angiotenzina II i nesteroidnih protuupalnih lijekova može povećati rizik od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega i porast serumskog kalija, posebice u bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega.
Kombinaciju treba primjenjivati s oprezom, posebice u starijih. Bolesnike treba na primjeren način hidrirati te na početku primjene istodobne terapije treba kontrolirati bubrežnu funkciju, kao i periodički nakon toga.
Repaglinid
Irbesartan može inhibirati prijenosnik organskih aniona 1B1 (OATP1B1). U kliničkom je ispitivanju prijavljeno da je irbesartan povećao 1,8 puta vrijednost Cmax i 1,3 puta vrijednost AUC-a repaglinida (supstrata OATP1B1) kada se primjenjivao 1 sat prije repaglinida. U drugom ispitivanju nisu prijavljene relevantne farmakokinetičke interakcije kada su se dva lijeka primjenjivala istodobno.
Stoga, možda će biti potrebna prilagodba doze antidijabetika kao što je repaglinid (vidjeti dio 4.4).
Dodatne informacije o interakcijama irbesartana
U kliničkim ispitivanjima hidroklorotiazid nije utjecao na farmakokinetiku irbesartana. Irbesartan se uglavnom metabolizira pomoću CYP2C9 i u manjoj mjeri glukuronidacijom. Nisu zabilježene značajne farmakokinetičke i farmakodinamičke interakcije kod istodobne primjene irbesartana i varfarina, lijeka koji se metabolizira pomoću CYP2C9. Nisu ispitivani učinci induktora CYP2C9 poput rifampicina na farmakokinetiku irbesartana. Farmakokinetika digoksina nije se promijenila kod istodobne primjene irbesartana.
Lijekovi koji sadrže aliskiren ili ACE inhibitori
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1)
Trudnoća
Uzimanje antagonista receptora angiotenzina II ne preporučuje se tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.), a kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja (vidjeti dio 4.3. i 4.4.).
Epidemiološki podaci koji se odnose na rizik od teratogenog učinka nakon uporabe ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja nisu bili dostatni za donošenje zaključaka; manji porast rizika, međutim, ne može se isključiti. Iako ne postoje kontrolirani epidemiološki podaci o riziku kod primjene antagonista receptora angiotenzina II, slični rizici mogli bi postojati za ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju s potvrđenom sigurnošću primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, mora se odmah prekinuti terapija antagonistima receptora angiotenzina II te treba, ako je to primjereno, uvesti alternativnu terapiju.
Poznato je da u ljudi terapija antagonistima receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva fetotoksičnost (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, usporavanje okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3.).
Ako je došlo do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.
Dojenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II treba pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije (također vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).
Dojenje
Budući da nema dostupnih podataka o upotrebi irbesartana tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja i prednost treba dati drugoj terapiji s boljim profilom sigurnosti primjene, osobito kada se doji novorođenče ili nedonošče.
Nije poznato izlučujuju li se irbesartan ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci iz ispitivanja na štakorima pokazali su da se irbesartan ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3).
Plodnost
Primjena irbesartana nije utjecala na plodnost ispitivanih štakora i njihovog potomstva, do doza koje
su inducirale prve znakove parentalne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Na temelju farmakodinamičkih svojstava, irbesartan ne bi trebao utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Prilikom upravljanja vozilima i strojevima potrebno je uzeti u obzir da se tijekom terapije mogu pojaviti omaglica i umor.
U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, koja su provedena na bolesnicima s hipertenzijom, ukupna incidencija štetnih događaja nije se razlikovala između skupine koja je uzimala irbesartan (56,2%) i placebo skupine (56,5%). Prekid terapije zbog određenih kliničkih ili laboratorijskih štetnih događaja bio je manje čest u bolesnika liječenih irbesartanom (3,3%) nego u skupini bolesnika koji su primali placebo (4,5%). Incidencija štetnih događaja nije bila povezana s dozom (unutar preporučenog raspona doza), spolom, godinama starosti, rasom ili trajanjem liječenja.
U bolesnika koji boluju od hipertenzije i šećerne bolesti s mikroalbuminurijom, uz normalnu bubrežnu funkciju, prijavljene su ortostatska omaglica i ortostatska hipotenzija kod njih 0,5%, dakle manje često, ali s većom učestalošću nego kod placeba.
Sljedeća tablica prikazuje nuspojave prijavljene u placebom kontroliranim ispitivanjima, u kojima je 1965 hipertenzivnih bolesnika primalo irbesartan. Pojmovi označeni zvjezdicom (*) odnose se na nuspojave koje su dodatno prijavljene u više od 2% dijabetičkih hipertenzivnih bolesnika s kroničnom insuficijencijom bubrega i manifestnom proteinurijom i to s većom učestalosti nego kod placeba.
Učestalost nuspojava u nastavku teksta definira se na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1.000 do < 1/100); rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); vrlo rijetko (< 1/10.000). U svakoj skupini učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Također su navedene dodatne nuspojave koje su prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet, a
proizlaze iz spontanog prijavljivanja.
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Nepoznato: anemija, trombocitopenija
Poremećaji imunološkog sustava
Nepoznato: reakcije preosjetljivosti kao što su angioedem, osip, urtikarija, anafilaktička reakcija, anafilaktički šok
Poremećaji metabolizma i prehrane
Nepoznato: hiperkalijemija, hipoglikemija
Poremećaji živčanog sustava
Često: omaglica, ortostatska omaglica* Nepoznato: vrtoglavica, glavobolja
Poremećaji uha i labirinta
Nepoznato: tinitus
Srčani poremećaji
Manje često: tahikardija
Krvožilni poremećaji
Često: ortostatska hipotenzija* Manje često: navale crvenila
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Manje često: kašalj
Poremećaji probavnog sustava
Često: mučnina/povraćanje
Manje često: proljev, dispepsija/žgaravica Rijetko: intestinalni angioedem Nepoznato: disgeuzija
Poremećaji jetre i žuči
Manje često: žutica
Nepoznato: hepatitis, abnormalna funkcija jetre
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Nepoznato: leukocitoklastični vaskulitis
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Često: mišićno-koštana bol*
Nepoznato: artralgija, mijalgija (u nekim slučajevima povezana s povećanom koncentracijom kreatin kinaze u plazmi), grčevi mišića
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Nepoznato: oštećena funkcija bubrega, uključujući slučajeve zatajenja bubrega u rizičnoj
skupini bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki
Manje često: seksualna disfunkcija
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Često: umor
Manje često: bol u prsištu
Pretrage
Vrlo često: hiperkalijemija* se javljala češće u bolesnika sa šećernom bolesti liječenih irbesartanom nego u skupini koja je primala placebo. U bolesnika sa šećernom bolesti i hipertenzijom, mikroalbuminurijom i normalnom bubrežnom funkcijom, hiperkalijemija (≥ 5,5 mEq/L) se razvila kod 29,4% bolesnika koji su primali 300 mg irbesartana i kod 22% bolesnika u placebo skupini. U bolesnika sa šećernom bolesti koji su imali povišeni krvni tlak, kroničnu bubrežnu insuficijenciju i manifestnu proteinuriju, hiperkalijemija (≥ 5,5 mEq/L) se razvila u 46,3% bolesnika koji su primali irbesartan te u 26,3% bolesnika u placebo skupini.
Često: zabilježen je značajan porast kreatin kinaze u plazmi u 1,7% bolesnika koji su uzimali irbesartan. Niti jedan od tih slučajeva nije povezan s poremećajima mišićno-koštanog sustava koje je bilo moguće utvrditi. Smanjenje razine hemoglobina*, koje nije bilo klinički značajno, zabilježeno je u 1,7% hipertenzivnih bolesnika s uznapredovalom dijabetičkom bubrežnom bolesti koji su primali irbesartan.
Pedijatrijska populacija
U trotjednoj dvostruko-slijepoj fazi randomizirane kliničke studije u koju je bilo uključeno 318 djece i adolescenata s hipertenzijom u dobi od 6 do 16 godina pojavile su se sljedeće nuspojave povezane s primjenom lijeka: glavobolja (7,9%), hipotenzija (2,2%), omaglica (1,9%), kašalj (0,9%). U otvorenom razdoblju ove studije, u trajanju od 26 tjedana, najčešće opažene laboratorijske abnormalnosti bile su povećana koncentracija kreatinina (6,5%) i povišene vrijednosti CK u 2% djece.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Iskustvo je pokazalo da nije bilo toksičnog djelovanja irbesartana u odraslih ljudi koji su bili izloženi dozama do 900 mg/dan tijekom 8 tjedana. Najčešće očekivane manifestacije predoziranja su hipotenzija i tahikardija; zbog predoziranja može se pojaviti i bradikardija. Nema dostupnih specifičnih podataka o liječenju predoziranja irbesartanom. Bolesnika je potrebno pomno nadzirati, a liječenje treba biti potporno i simptomatsko. Predložene mjere uključuju izazivanje povraćanja i/ili lavažu želuca. Za liječenje predoziranja može biti koristan aktivni ugljen. Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom.
Farmakološka svojstva - Irbesartan 300 mg
Farmakoterapijska skupina: antagonisti angiotenzina II, čisti. ATK oznaka: C09CA04
Mehanizam djelovanja
Irbesartan je snažan, oralno djelotvoran, selektivni antagonist receptora angiotenzina II (tip AT1). Očekuje se da blokira sve aktivnosti angiotenzina II posredovane AT1 receptorom, bez obzira na izvor ili put sinteze angiotenzina II. Selektivni antagonizam receptora angiotenzina II (AT1) za ishod ima
povećanje razine renina u plazmi i razine angiotenzina II te snižavanje koncentracije aldosterona u plazmi. Pri preporučenim dozama irbesartan ne utječe značajno na razinu serumskog kalija. Irbesartan ne inhibira ACE (kininazu II), enzim koji generira angiotenzin-II te degradira bradikinin u neaktivne metabolite. Irbesartan ne treba metaboličku aktivaciju za svoje djelovanje.
Klinička djelotvornost
Hipertenzija
Irbesartan snižava krvni tlak uz minimalne promjene srčanog ritma. Sniženje krvnog tlaka ovisno je o dozi pri doziranju jedanput na dan, sa tendencijom prema platou pri dozi većoj od 300 mg. Doze od 150 – 300 mg jedanput na dan smanjuju krvni tlak u ležećem ili sjedećem položaju u vrijeme najniže koncentracije u krvi (to jest 24 sata nakon uzimanja doze) i to u prosjeku za 8 – 13/5 – 8 mmHg (sistolički/dijastolički) više od placeba.
Najveće sniženje tlaka postiže se unutar 3 – 6 sati nakon primjene, a učinak sniženog tlaka održava se najmanje 24 sata. U 24 sata snižavanje krvnog tlaka bilo je 60 – 70% vršnog dijastoličkog i sistoličkog odgovora pri preporučenim dozama. Jednokratno dnevno doziranje od 150 mg tijekom 24 sata pokazuje najniži i prosječni terapijski odgovor sličan doziranju iste ukupne doze dva puta na dan.
Učinak irbesartana na snižavanje krvnog tlaka vidljiv je unutar 1 – 2 tjedna, s maksimalnim učinkom za 4 – 6 tjedana od početka terapije. Antihipertenzivni učinci održani su tijekom dugotrajnog liječenja. Nakon prekida liječenja, krvni tlak se postupno vraća na početne vrijednosti. Nije zabilježena pojava veće hipertenzije (tzv. rebound hipertenzija).
Dob i spol ne utječu na djelotvornost irbesartana. Kao što je to slučaj s ostalim lijekovima koji utječu na renin-angiotenzinski sustav, hipertenzivni bolesnici crne rase slabije reagiraju na monoterapiju irbesartanom. Nema klinički važnog učinka na mokraćnu kiselinu u serumu ili na urinarno izlučivanje mokraćne kiseline.
Pedijatrijska populacija
Smanjenje krvnog tlaka ispitivano je tijekom tri tjedna pri primjeni ciljanih titriranih doza od 0,5 mg/kg (niska doza), 1,5 mg/kg (srednja doza) i 4,5 mg/kg (visoka doza) irbesartana u 318 djece i adolescenata s hipertenzijom ili s rizikom od hipertenzije (šećerna bolest, hipertenzija u povijesti bolesti obitelji) u dobi od 6 do 16 godina. Nakon tri tjedna srednja vrijednost smanjenja krvnog tlaka u odnosu na početne vrijednosti za primarnu varijablu djelotvornosti, sistolički krvni tlak u sjedećem položaju kod najniže koncentracije u krvi (engl. seated systolic blood pressure, SeSBP), iznosila je 11,7 mmHg (niska doza), 9,3 mmHg (srednja doza) i 13,2 mmHg (visoka doza). Nije zapažena značajna razlika između doza. Prilagođena srednja vrijednost promjene dijastoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju u „najnižoj točki djelovanja“ (engl. seated diastolic blood pressure, SeDBP) bila je sljedeća: 3,8 mmHg (niska doza), 3,2 mmHg (srednja doza) i 5,6 mmHg (visoka doza). Tijekom sljedeća dva tjedna kada su bolesnici ponovo randomizirani ili na lijek ili na placebo, bolesnici na placebu imali su porast od 2,4 i 2,0 mmHg za SeSBP i SeDBP, u usporedbi s promjenom od +0,1 i
-0,3 mmHg za bolesnike na svim dozama irbesartana (vidjeti dio 4.2.).
Hipertenzija i šećerna bolest tipa 2 s bubrežnom bolesti
Klinička studija „Ispitivanje irbesartana u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom“ (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial, IDNT) pokazuje da irbesartan smanjuje progresiju bubrežne bolesti u bolesnika s kroničnom bubrežnom insuficijencijom i manifestnom proteinurijom. IDNT je bila dvostruko slijepa, kontrolirana studija morbiditeta i mortaliteta u kojoj su uspoređivani irbesartan, amlodipin i placebo.
U 1715 hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2, proteinurijom ≥900 mg/dan i serumskim kreatininom u rasponu od 1,0 do 3,0 mg/dl ispitivan je dugotrajan učinak irbesartana (prosječno 2,6 godina) na progresiju bubrežne bolesti i svih uzroka mortaliteta. Bolesnici su titrirani od 75 mg do doze održavanja od 300 mg irbesartana, od 2,5 mg do 10 mg amlodipina ili placeba do granice podnošljivosti.
Bolesnici u svim liječenim skupinama obično su uzimali između 2 i 4 antihipertenzivna lijeka (npr. diuretike, beta blokatore, alfa blokatore) kako bi postigli unaprijed definirani krvni tlak od ≤ 135/85 mmHg ili smanjenje sistoličkog tlaka za 10 mmHg ako je početna vrijednost bila > 160 mmHg. U skupini koja je primala placebo 60% bolesnika postiglo je ciljni krvni tlak dok je ta vrijednost bila 76% u skupini koja je primala irbesartan, odnosno 78% u skupini koja je primala amlodipin. Irbesartan značajno snižava relativni rizik u primarnoj kombiniranoj mjeri ishoda udvostručenog serumskog kreatinina, terminalne faze bubrežne bolesti ili svih uzroka mortaliteta. Oko 33% bolesnika u irbesartan skupini dostiglo je primarni složeni studijski ishod za bubrežnu bolest, u usporedbi sa 39% u placebo i 41% u amlodipin skupini [20% smanjenje relativnog rizika u odnosu na placebo (p=0,024) i 23% smanjenje relativnog rizika u usporedbi s amplodipinom (p=0,006)]. Kad su se analizirale individualne komponente primarnog ishoda, nisu zabilježeni učinci na sve uzroke smrtnosti, dok je zabilježen pozitivan trend u smanjenju terminalne faze bubrežne bolesti i značajno smanjenje u udvostručavanju serumskog kreatinina.
Za djelotvornost liječenja ocjenjivane su podskupine prema spolu, rasi, dobi, trajanju šećerne bolesti, početnom krvnom tlaku, serumskom kreatininu i izlučivanju albumina.U podskupinama žena i pripadnika crne rase, koji su činili 32% odnosno 26% ukupne populacije u studiji, nisu bili vidljivi povoljni učinci na bubrege, premda to intervali pouzdanosti nisu isključivali. Za sekundarni studijski ishod fatalnih i nefatalnih kardiovaskularnih događaja, u sveukupnoj ispitivanoj populaciji nije bilo razlika između tri skupine, iako je zabilježena povećana incidencija nefatalnog infarkta miokarda u žena i smanjena incidencija nefatalnog infarkta miokarda u muškaraca u skupini koja je primala irbesartan u odnosu na onu koja je primala placebo. Povećana incidencija nefatalnog infarkta miokarda i moždanog udara zabilježena je u žena iz skupine koja je primala irbesartan u odnosu na skupinu koja je primala amlodipin, dok je u sveukupnoj populaciji hospitalizacija zbog srčanog zatajenja bila smanjena. Međutim nije pronađeno odgovarajuće objašnjenje ovih nalaza u žena.
Klinička studija „Učinak irbesartana na mikroalbuminuriju u hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 (IRMA 2)“ pokazuje da 300 mg irbesartana odgađa progresiju izražene proteinurije u bolesnika s mikroalbuminurijom. IRMA 2 bila je placebom kontrolirana, dvostruko-slijepa studija morbiditeta u 590 bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2, mikroalbuminurijom (30 – 300 mg/dan) i normalnom bubrežnom funkcijom (serumski kreatinin ≤ 1,5 mg/dl u muškaraca i < 1,1 mg/dl u žena). U studiji su ispitivani dugotrajni učinci (2 godine) irbesartana na progresiju klinički izražene proteinurije (brzina izlučivanja albumina u mokraću (engl. urinary albumin excretion rate,
UAER) >300 mg/dan i porast u vrijednostima UAER najmanje 30% od početnih vrijednosti). Unaprijed definirani ciljni krvni tlak bio je ≤ 135/85 mmHg. Dodatni antihipertenzivi (isključujući ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i dihidropiridinske blokatore kalcijevih kanala) dodavani su prema potrebi kako bi se postigao ciljni krvni tlak. Dok je sličan krvni tlak postignut u svim ispitivanim skupinama, manje bolesnika u skupini koja je primala 300 mg irbesartana (5,2%) dostiglo je ishod manifestne proteinurije u odnosu na skupinu koja je primala placebo (14,9%) ili na skupinu koja je primala 150 mg irbesartana (9,7%), pokazujući smanjenje relativnog rizika za 70% pri primjeni veće doze u odnosu na placebo (p=0,0004). Pridruženo poboljšanje brzine glomerularne filtracije nije zabilježeno tijekom prva tri mjeseca liječenja. Smanjenje progresije kliničke proteinurije bilo je vidljivo nakon tri mjeseca i nastavilo se tijekom 2 godine. Regresija do normoalbuminurije (< 30 mg/dan) bila je češća u skupini koja je primala irbesartan 300 mg (34%) nego u skupini koja je primala placebo (21%).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)
Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET [engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D [engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika
s dijabetičkom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene irbesartan se dobro apsorbirao: ispitivanja apsolutne bioraspoloživosti pokazala su vrijednosti oko 60 – 80%. Istodobno uzimanje s hranom ne utječe značajno na bioraspoloživost irbesartana.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 96%, s neznatnim vezanjem za krvne stanice. Volumen distribucije iznosi 53 – 93 litre.
Biotransformacija
Nakon oralne ili intravenske primjene 14C irbesartana, 80 – 85% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi odnosi se na nepromijenjeni irbesartan. Irbesartan se metabolizira u jetri glukuronidnom konjugacijom i oksidacijom. Glavni cirkulirajući metabolit je irbesartan glukuronid (oko 6%). In vitro ispitivanja upućuju da se irbesartan primarno oksidira pomoću enzima CYP2C9 citokroma P450; izoenzim CYP3A4 ima neznatan učinak.
Linearnost/nelinearnost
Irbesartan pokazuje linearnu farmakokinetiku proporcionalnu dozi pri rasponu doza od 10 do 600 mg. Zabilježen je neproporcionalan porast u oralnoj apsorpciji pri dozama većima od 600 mg (doza dvostruko veća od maksimalne preporučene doze): mehanizam za ovo je nepoznat. Vršne koncentracije u plazmi postižu se 1,5 do 2 sata nakon oralne primjene. Ukupni tjelesni klirens iznosi 157 – 176, a bubrežni klirens 3 – 3,5 ml/min. Krajnje poluvrijeme eliminacije irbesartana iznosi
11 – 15 sati. Koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postiže se 3 dana nakon uvođenja doziranja jedanput na dan. Ograničena akumulacija irbesartana (< 20%) zabilježena je u plazmi nakon primjene opetovanih doza jedanput na dan. U ispitivanju su zabilježene nešto veće koncentracije irbesartana u plazmi u hipertenzivnih bolesnica. Međutim, nije bilo razlika što se tiče poluvijeka i akumulacije irbesartana. Stoga, nije potrebna prilagodba doziranja u žena. Vrijednosti AUC i Cmax irbesartana također su bile nešto veće u starijih ispitanika (≥ 65 godina) u usporedbi s mlađima
(18 – 40 godina). Međutim, terminalni poluvijek nije bio značajno promijenjen. Stoga, nije potrebna
prilagodba doze u starijih osoba. Eliminacija
Irbesartan i njegovi metaboliti eliminiraju se putem žuči i bubrega. Nakon oralne ili i.v. primjene 14C irbesartana, oko 20% radioaktivnosti pojavilo se u mokraći, a ostatak u stolici. Manje od 2% doze izlučuje se u obliku nepromijenjenog irbesartana.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika irbesartana proučavana je tijekom 4 tjedna na 23 djece s hipertenzijom, nakon primjene jednokratne i višekratnih dnevnih doza (2 mg/kg), do maksimalne dnevne doze od 150 mg irbesartana. Od 23 djece, rezultati farmakokinetike za 21 dijete mogli su se usporediti s farmakokinetikom u odraslih (12 djece u dobi iznad 12 godina i 9 djece u dobi od 6 do 12 godina). Rezultati su pokazali da su Cmax, AUC i brzine klirensa usporedivi s onima uočenim u odraslih bolesnika koji su uzimali 150 mg irbesartana na dan. Ograničeno nakupljanje irbesartana u plazmi (18%) opaženo je nakon ponovljenog jednodnevnog doziranja.
Oštećena funkcija bubrega
U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom ili u bolesnika na hemodijalizi, farmakokinetički
parametri irbesartana nisu bitno promijenjeni. Irbesartan se ne uklanja hemodijalizom.
Oštećena funkcija jetre
U bolesnika s blagom do umjerenom cirozom farmakokinetički parametri irbesartana nisu bitno promijenjeni. Nisu provođena ispitivanja kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Farmaceutski podaci - Irbesartan 300 mg
Jezgra tablete:
povidon
kukuruzni škrob, prethodno geliran poloksamer 188
celuloza, mikrokristalična
karmelozanatrij, umrežena
silicijev dioksid, koloidni, hidratizirani magnezijev stearat
Film-ovojnica:
polidekstroza (E1200) titanijev dioksid (E171) hipromeloza (E464) makrogol 4000
PVC/PVdC bijeli neprozirni – aluminijski blisteri.
Pakiranja sa 7, 14, 28, 30, 56, 60, 80, 84, 90, 98 i 100 filmom obloženih tableta u neperforiranim blisterima.
Pakiranja sa 50 x 1 i 56 x 1 filmom obloženom tabletom u blisterima djeljivim na jedinične doze.
Pakiranje sa 28 filmom obloženih tableta u neperforiranim kalendarskim blisterima.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.