Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg filmomobložene tablete

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsku primjenu, ATK oznaka: J05AR24 Mehanizam djelovanja

Doravirin

Doravirin je piridinonski nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV-1 koji inhibira replikaciju

HIV-1 nekompetitivnom inhibicijom reverzne transkriptaze (RT) HIV-1. Doravirin ne inhibira humane stanične DNA polimeraze α i ß ni mitohondrijsku DNA polimerazu γ.

Lamivudin

Lamivudin je nukleozidni analog. Unutar stanice lamivudin se fosforilira do svog aktivnog

5´-trifosfatnog metabolita, lamivudintrifosfata (3TC-TP). Osnovni mehanizam djelovanja metabolita 3TC-TP je inhibicija reverzne transkriptaze prekidanjem lanca DNA nakon ugradnje nukleotidnog analoga.

Tenofovirdizoproksil

Tenofovirdizoproksil je aciklički nukleozidni fosfonatni diesterski analog adenozinfosfata. Tenofovirdizoproksilu je najprije potrebna hidroliza diestera da bi se pretvorio u tenofovir, a zatim fosforilacija djelovanjem staničnih enzima da bi nastao tenofovirdifosfat. Tenofovirdifosfat inhibira djelovanje reverzne transkriptaze HIV-1 kompeticijom s prirodnim supstratom deoksiadenozin

5´-trifosfatom te, nakon ugradnje u DNA, prekidanjem lanca DNA. Tenofovirdifosfat je slab inhibitor DNA polimeraza α i β u sisavaca te mitohondrijske DNA polimeraze γ.

Antivirusna aktivnost u staničnoj kulturi

Doravirin

Doravirin je iskazao vrijednost EC50 od 12,0 ± 4,4 nM protiv laboratorijskih sojeva HIV-1 divljeg tipa kada se ispitivao u prisutnosti 100%-tnog normalnog humanog seruma primjenom reporterskih stanica MT4-GFP. Doravirin je pokazao antivirusnu aktivnost protiv širokog panela primarnih izolata virusa

HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), uz vrijednosti EC50 u rasponu od 1,2 nM do 10,0 nM.

Antivirusna aktivnost doravirina nije bila antagonistička kada se on primjenjivao u kombinaciji s

lamivudinom i tenofovirdizoproksilom.

Lamivudin

Antivirusna aktivnost lamivudina protiv HIV-1 ocjenjivala se u nizu staničnih kultura, uključujući monocite i mononuklearne stanice iz periferne krvi, korištenjem standardnih testova osjetljivosti.

Vrijednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,003 do 15 µM (1 µM=0,23 mikrograma/ml). Medijan vrijednosti EC50 za lamivudin iznosio je 60 nM (raspon: 20 - 70 nM), 35 nM (raspon: 30 - 40 nM), 30 nM (raspon: 20 - 90 nM), 20 nM (raspon: 3 - 40 nM), 30 nM (raspon: 1 - 60 nM), 30 nM (raspon:

20 - 70 nM), 30 nM (raspon: 3 - 70 nM) i 30 nM (raspon: 20 - 90 nM) protiv podtipova A - G virusa HIV-1 i virusa iz skupine O (n=3, osim n=2 za podtip B). Ribavirin (50 µM) primijenjen za liječenje kronične HCV infekcije smanjio je aktivnosti lamivudina protiv HIV-1 za 3,5 puta u MT-4 stanicama.

Tenofovirdizoproksil

Antivirusna aktivnost tenofovirdizoproksila protiv laboratorijskih i kliničkih izolata HIV-1 ocjenjivala se u T-limfoblastoidnim staničnim linijama, prvenstveno monocitima/makrofagima i limfocitima iz ^{periferne krvi. Vrijednosti EC}50 ^{za tenofovir kretale su se u rasponu od 0,04 do 8,5µM. Tenofovir je u}

staničnoj kulturi pokazao antivirusnu aktivnost protiv virusa HIV-1 podtipa A, B, C, D, E, F, G i O

(vrijednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,5 do 2,2 ^µM).

Rezistencija

Ustaničnoj kulturi

Doravirin

Sojevi rezistentni na doravirin izdvojeni su u staničnoj kulturi, počevši od HIV-1 divljeg tipa različitog podrijetla i podtipova te HIV-1 rezistentnog na NNRTI-je. Opažene aminokiselinske supstitucije u reverznoj transkriptazi koje su se pojavile tijekom liječenja uključivale su sljedeće: V106A, V106M,

V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L i Y318F. Supstitucije

V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L i Y318F smanjile su osjetljivost na doravirin za 3,4 ‒ 70 puta. Supstitucija Y318F u kombinaciji sa supstitucijama V106A, V106M, V108I ili F227C dovela je do većeg smanjenja osjetljivosti na doravirin nego samo supstitucija Y318F, koja je smanjila osjetljivost na doravirin za 10 puta. U ispitivanju in vitro nisu izdvojene uobičajene mutacije

koje uzrokuju rezistenciju na NNRTI-je (K103N, Y181C). Mutacija V106A (koja je dovela do

promjene od približno 19 puta u odnosu na početnu vrijednost) javila se kao početna supstitucija kod virusa podtipa B, a mutacija V106A ili M kod virusa podtipa A i C. Nakon toga se uz supstitucije V106 javila i mutacija F227(L/C/V) ili L234I (dvostruke mutacije koje su dovele do promjene

> 100 puta u odnosu na početnu vrijednost).

Lamivudin

Varijante HIV-1 rezistentne na lamivudin izdvojene su u staničnoj kulturi i u ispitanika liječenih lamivudinom. Genotipska analiza pokazala je da je rezistencija uzrokovana specifičnom aminokiselinskom supstitucijom u reverznoj transkriptazi HIV-1 na kodonu 184, kojom je metionin

zamijenjen izoleucinom ili valinom (M184V/I).

Tenofovirdizoproksil

Izolati HIV-1 izdvojeni tenofovirom eksprimirali su supstituciju K65R u reverznoj transkriptazi HIV-1 te su pokazivali 2 ‒ 4 puta smanjenu osjetljivost na tenofovir. Osim toga, tenofovirom je izdvojena i

supstitucija K70E u reverznoj transkriptazi HIV-1, koja blago smanjuje osjetljivost na abakavir, emtricitabin, lamivudin i tenofovir.

Ukliničkim ispitivanjima

Prethodno neliječeni odrasli ispitanici

Doravirin

U ispitivanjima faze 3 DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD sudjelovali su prethodno neliječeni

bolesnici (n = 747), a sljedeće supstitucije povezane s rezistencijom na NNRTI-je bile su dio

isključnih kriterija: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C,Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

U podskupini u kojoj je provedena analiza rezistencije (ispitanici kojima je razina HIV-1 RNA bila

veća od 400 kopija/ml u trenutku izostanka virološkog odgovora ili prijevremenog povlačenja iz ispitivanja i za koje su postojali podaci o rezistenciji) opažena je sljedeća de novo rezistencija.

Supstitucije u reverznoj transkriptazi povezane s rezistencijom na doravirin koje su se pojavile tijekom liječenja uključivale su jednu ili više sljedećih supstitucija: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R i Y318Y/F.

Odrasli ispitanici u kojih je postignuta virološka supresija

Ispitivanje DRIVE-SHIFT uključilo je bolesnike u kojih je postignuta virološka supresija (N=670) i koji u anamnezi nemaju neuspješno liječenje (vidjeti dio Kliničko iskustvo). Dokumentirana odsutnost genotipske rezistencije (prije uvođenja prve terapije) na doravirin, lamivudin i tenofovir bila je dio kriterija uključivanja za bolesnike koji su prešli s režima temeljenog na inhibitoru proteaze ili inhibitoru integraze. Isključujuće supstitucije povezane s rezistencijom na NNRTI-je bile su one

navedene gore (ispitivanja DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), uz izuzetak supstitucija u reverznoj transkriptazi K103N, G190A i Y181C (prihvaćene u ispitivanju DRIVE-SHIFT).

Dokumentacija o genotipizaciji rezistencije prije liječenja nije bila potrebna za bolesnike koji su prešli

s režima temeljenog na NNRTI-jima.

U kliničkom ispitivanju DRIVE-SHIFT, nijedan ispitanik nije razvio genotipsku ili fenotipsku rezistenciju na DOR, 3TC ili TDF uz liječenje lijekom Delstrigo tijekom početnih 48 tjedana (prelazak bez odgode, N=447) ili tijekom 24 tjedna (odgođeni prelazak, N=209). Jedan je ispitanik razvio

mutaciju M184M/I u reverznoj transkriptazi i fenotipsku rezistenciju na 3TC i FTC tijekom liječenja početnim režimom. Ni u jednog od 24 ispitanika (11 u skupini s prelaskom bez odgode, 13 u skupini s odgođenim prelaskom) s početnim mutacijama povezanima s rezistencijom na NNRTI-je (K103N, G190A ili Y181C u reverznoj transkriptazi) nije došlo do izostanka virološkog odgovora do 48. tjedna

ili u trenutku prekida liječenja.

Pedijatrijski ispitanici

U kliničkom ispitivanju IMPAACT 2014 (Protokol 027) nijedan ispitanik koji je na početku ispitivanja postigao virološku supresiju nije ispunio kriterije za analizu rezistencije. U jednog prethodno neliječenog ispitanika koji je ispunio planom ispitivanja definirane kriterije za izostanak virološkog odgovora (definirane kao razina HIV-1 RNA u plazmi ≥ 200 kopija/ml pri 2 uzastopna

mjerenja u 24. tjednu ili nakon njega) ocjenjivao se razvoj rezistencije. Nije otkrivena pojava genotipske ili fenotipske rezistencije na doravirin, lamivudin ili tenofovir.

Križna rezistencija

Nije utvrđena značajna križna rezistencija između varijanti HIV-1 rezistentnih na doravirin i

lamivudina/emtricitabina ili tenofovira ni između varijanti rezistentnih na lamivudin ili tenofovir i

doravirina.

Doravirin

Doravirin se ocjenjivao kod ograničenog broja bolesnika s rezistencijom na NNRTI-je (K103N n=7, G190A n=1); svim je bolesnicima razina HIV-1 RNA u 48. tjednu bila suprimirana na < 40 kopija/ml.

Nije utvrđena granična vrijednost za smanjenje osjetljivosti, uzrokovano različitim supstitucijama koje

dovode do rezistencije na NNRTI-je, koje bi bilo povezano sa smanjenjem kliničke djelotvornosti.

Laboratorijski sojevi HIV-1 koji nose česte mutacije povezane s rezistencijom na NNRTI-je (K103N, Y181C) ili supstitucije K103N/Y181C u reverznoj transkriptazi pokazuju manje nego trostruko smanjenje osjetljivosti na doravirin u odnosu na virus divljeg tipa kada su se ispitivali u prisutnosti

100%-tnog normalnog humanog seruma. U ispitivanjima in vitro doravirin je u klinički značajnim

koncentracijama uspio suprimirati sljedeće supstitucije povezane s rezistencijom na NNRTI-je: K103N, Y181C i G190A.

Kako bi se utvrdila osjetljivost na doravirin u prisutnosti 10%-tnog fetalnog goveđeg seruma, ocijenjen je panel od 96 različitih kliničnih izolata koji su sadržavali mutacije povezane s rezistencijom na NNRTI-je. Klinički izolati koji su sadržavali supstituciju Y188L ili supstitucije V106 u kombinaciji s mutacijama A98G, H221Y, P225H, F227C ili Y318F pokazali su više od sto puta smanjenu osjetljivost na doravirin. Uz ostale supstitucije zabilježena je promjena 5 – 10 puta (G190S [5,7 puta], K103N/P225H [7,9 puta], V108I/Y181C [6,9 puta], Y181V [5,1 put]). Klinički značaj

smanjenja osjetljivosti za 5 - 10 puta nije poznat.

Supstitucije povezane s rezistencijom na doravirin koje se javljaju tijekom liječenja mogu dovesti do križne rezistencije na efavirenz, rilpivirin, nevirapin i etravirin. Od 8 ispitanika u kojih se razvila izražena rezistencija na doravirin u pivotalnim ispitivanjima, 6 ih je pokazivalo fenotipsku rezistenciju na efavirenz i nevirapin, 3 na rilpivirin, dok su 3 ispitanika pokazivala djelomičnu rezistenciju na etravirin, što je utvrđeno testom Monogram Phenosense.

Lamivudin

Među NRTI-jima je opažena križna rezistencija. Supstitucija M184I/V, koja uzrokuje rezistenciju na lamivudin, dovodi do rezistencije na emtricitabin. Mutirani oblici HIV-1 rezistentni na lamivudin

također su pokazali križnu rezistenciju i na didanozin. U nekih ispitanika liječenih zidovudinom plus

didanozinom pojavili su se izolati rezistentni na više inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući

lamivudin.

Tenofovirdizoproksil

Među NRTI-jima je opažena križna rezistencija. Supstitucija K65R u reverznoj transkriptazi HIV-1 izdvojena tenofovirom izdvojena je i u nekih bolesnika s HIV-1 infekcijom liječenih abakavirom ili didanozinom. Izolati HIV-1 sa supstitucijom K65R pokazali su i smanjenu osjetljivost na emtricitabin

te lamivudin. Stoga je u bolesnika zaraženih virusom koji sadrži supstituciju K65R moguća križna rezistencija između tih NRTI-ja. Supstitucija K70E klinički izdvojena tenofovirdizoproksilom

smanjuje osjetljivost na abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin i tenofovir. Izolati HIV-1 u bolesnika (n=20) čiji HIV-1 eksprimira srednju vrijednost od 3 aminokiselinske supstitucije u reverznoj transkriptazi povezane s rezistencijom na zidovudin (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ili K219Q/E/N) pokazali su 3,1 puta smanjenu osjetljivost na tenofovir. Ispitanici čiji je virus eksprimirao supstituciju L74V u reverznoj transkriptazi, bez supstitucija povezanih s rezistencijom na

zidovudin (n=8), imali su smanjen odgovor na tenofovirdizoproksil. Dostupni su ograničeni podaci za bolesnike čiji je virus eksprimirao supstituciju Y115F (n=3), supstituciju Q151M (n=2) ili inserciju T69 (n=4) u reverznoj transkriptazi HIV-1, koji su svi imali smanjen odgovor u kliničkim

ispitivanjima.

Kliničko iskustvo

Prethodno neliječeni odrasli ispitanici

Djelotvornost doravirina temelji se na analizama 96-tjednih podataka iz dvaju randomiziranih,

multicentričnih, dvostruko slijepih, aktivnim lijekom kontroliranih ispitivanja faze 3

(DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), provedenih u ispitanika s HIV-1 infekcijom koji prethodno nisu bili liječeni antiretroviroticima (n=1494). Vidjeti odlomak „Rezistencija” za supstitucije povezane s rezistencijom na NNRTI-je koje su bile dio isključnih kriterija.

U ispitivanju DRIVE-FORWARD, randomizirano je 766 ispitanika koji su primili najmanje 1 dozu doravirina od 100 mg jedanput na dan ili darunavira + ritonavira u dozi od 800+100 mg jedanput na

dan, svaki u kombinaciji s emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom (FTC/TDF) ili abakavirom/lamivudinom (ABC/3TC), prema izboru ispitivača. Medijan dobi ispitanika na početku ispitivanja iznosio je 33 godine (raspon: 18 – 69 godina), 86% imalo je broj CD4⁺ T-stanica veći od 200 stanica/mm³, 84% bili su muškarci, 27% ispitanika nije bilo bijele rase, 4% istodobno je imalo

infekciju virusom hepatitisa B i/ili C, 10% imalo je AIDS u anamnezi, 20% imalo je razinu

HIV-1 RNA višu od 100 000 kopija/ml, 13% primilo je ABC/3TC te 87% primilo je FTC/TDF; te su

značajke bile slične u obje liječene skupine.

U ispitivanju DRIVE-AHEAD randomizirano je 728 ispitanika, koji su primili najmanje 1 dozu doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ili efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila (EFV/FTC/TDF) jedanput na dan. Medijan dobi

ispitanika na početku ispitivanja iznosio je 31 godinu (raspon: 18 – 70 godina), 85% bili su muškarci,

52% ispitanika nije bilo bijele rase, 3% istodobno je imalo infekciju virusom hepatitisa B ili C, 14% imalo je AIDS u anamnezi, 21% imalo je razinu HIV-1 RNA višu od 100 000 kopija/ml, a 12% ih je imalo broj CD4⁺ T-stanica < 200 stanica/mm³; te su značajke bile slične u obje liječene

skupine.

Ishodi u 48. i 96. tjednu ispitivanja DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD prikazani su u Tablici 4.

Režimi temeljeni na doravirinu pokazali su dosljednu djelotvornost kod svih demografskih te početnih prognostičkih faktora.

*Za 96. tjedan, određeni ispitanici kojima je nedostajao HIV-1 RNA bili su isključeni iz analize.

Odrasli ispitanici u kojih je postignuta virološka supresija

Djelotvornost prelaska na lijek Delstrigo s početnog režima koji se sastojao od dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze u kombinaciji s inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili

kobicistatom ili elvitegravirom pojačanim kobicistatom, ili od NNRTI-ja, procijenjena je u randomiziranom ispitivanju otvorenog tipa (DRIVE-SHIFT) u odraslih ispitanika zaraženih HIV-om u kojih je postignuta virološka supresija. Virološka supresija (HIV-1 RNA < 40 kopija/ml) morala je biti postignuta početnim režimom u ispitanika tijekom najmanje 6 mjeseci prije ulaska u ispitivanje, pri čemu u anamnezi nije zabilježen izostanak virološkog odgovora, uz dokumentiranu odsutnost

supstitucija u reverznoj transkriptazi koje donose rezistenciju na doravirin, lamivudin i tenofovir (vidjeti dio Rezistencija). Ispitanici su bili randomizirani ili na prelazak na Delstrigo na početku [N=447, skupina s prelaskom bez odgode, engl. Immediate Switch Group (ISG)] ili su ostali pri svom

početnom režimu do 24. tjedna, nakon čega su prešli na Delstrigo [N=223, skupina s odgođenim prelaskom, engl. Delayed Switch Group (DSG)]. Na početku ispitivanja medijan dobi ispitanika bio je 43 godine, 16% bile su žene, a 24% ispitanika nisu bili bijelci.

U ispitivanju DRIVE-SHIFT, prelazak na Delstrigo bez odgode pokazao se neinferiornim u 48. tjednu

u usporedbi s nastavkom početnog režima u 24. tjednu, što je procijenjeno prema omjeru ispitanika s

HIV-1 RNA < 40 kopija/ml. Rezultati liječenja prikazani su u Tablici 5. Prilikom usporedbe u

24. tjednu ispitivanja, primijećeni su dosljedni rezultati u obje liječene skupine.

Prekid liječenja zbog nuspojava

U ispitivanju DRIVE-AHEAD zabilježen je manji udio ispitanika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojave do 48. tjedna u skupini liječenoj lijekom Delstrigo (3,0%) u usporedbi s onom koja je primala EFV/FTC/TDF (6,6%).

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost lijeka DOR/3TC/TDF ocjenjivala se u otvorenom ispitivanju s jednom skupinom provedenom u pedijatrijskih bolesnika s HIV-1 infekcijom u dobi od 12 do < 18 godina (IMPAACT 2014 (Protokol 027)).

Na početku ispitivanja medijan dobi ispitanika bio je 15 godina (raspon: 12 – 17 godina), 58% ih je bilo ženskog spola, 78% njih bili su Azijci, a 22% crnci, a medijan broja CD4⁺ T-stanica iznosio je 713 stanica/mm³ (raspon: 84 – 1397). Nakon prelaska na DOR/3TC/TDF, 95% (41/43) ispitanika koji su postigli virološku supresiju održalo je supresiju (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) u 24. tjednu, a 93% njih (40/43) održalo je supresiju (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) u 48. tjednu.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Delstrigo u

jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju infekcije virusom humane

imunodeficijencije 1 (HIV-1). Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Jednokratna primjena jedne tablete doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila zdravim ispitanicima (N=24) natašte dovela je do usporedivih razina izloženosti doravirinu, lamivudinu i tenofoviru kao i primjena zasebnih tableta doravirina (100 mg) plus lamivudina (300 mg) plus tenofovirdizoproksila

(245 mg). Primjena jedne tablete lijeka Delstrigo uz obrok s visokim udjelom masti u zdravih ^{ispitanika povećala je C}24 doravirina za 26%, dok na AUC i Cmax ^{nije značajno utjecala}. Cmax lamivudina se uz obrok s visokim udjelom masnoća smanjio za 19%, dok se AUC nije značajno promijenio. Cmax tenofovira ^{se uz obrok s visokim udjelom masnoća} smanjio za 12%, dok se AUC

povećao za 27%. Te razlike u farmakokinetici nisu klinički značajne.

Doravirin

Farmakokinetika doravirina ispitivala se u zdravih ispitanika i ispitanika s HIV-1 infekcijom. Farmakokinetika doravirina slična je u zdravih ispitanika i onih s HIV-1 infekcijom. Stanje dinamičke ravnoteže obično se postiglo do 2. dana primjene jedanput na dan, uz omjere kumulacije od 1,2 do 1,4 za AUC0-24, Cmax i C24. U nastavku se navode podaci teme^{ljeni na populacijskoj farmakokinetičkoj}

analizi farmakokinetike doravirina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 100 mg jedanput na dan u ispitanika s HIV-1 infekcijom.

Apsorpcija

Vršne koncentracije u plazmi nakon peroralne primjene postižu se 2 sata nakon primjene. Procijenjena

apsolutna bioraspoloživost doravirina iznosi približno 64% za tabletu od 100 mg. Distribucija

Na temelju primjene intravenske mikrodoze utvrđeno je da volumen distribucije doravirina iznosi 60,5 l. Vezivanje doravirina za proteine u plazmi iznosi približno 76%.

Biotransformacija

Prema podacima in vitro, doravirin se primarno metabolizira putem enzima CYP3A.

Eliminacija

Doravirin

^{Doravirin ima terminalni poluvijek (t}1/2^{) odpribližno 15sati. Doravirin se primarno eliminira} oksidacijskim metabolizmom u kojem posreduje CYP3A4. Izlučivanje lijeka kroz žuč u nepromijenjenu obliku može pridonijeti eliminaciji doravirina, no ne očekuje se da će taj put eliminacije biti značajan. Izlučivanje nepromijenjenog lijeka kroz mokraću je neznatno.

Lamivudin

Lamivudin se nakon peroralne primjene brzo apsorbira i opsežno distribuira. Nakon višestrukih doza lamivudina od 300 mg primijenjenih peroralno jedanput na dan tijekom 7 dana u 60 zdravih ispitanika, ^Cmax ^{u stanju dinamičke ravnoteže (C}max,ss^{) iznosio je 2,04 ± 0,54μg/ml (srednja vrijednost ±}

standardno odstupanje ) dok je 24-^{satni AUC u stanju dinamičke ravnoteže (AUC}24,ss) iznosio 8,87 ± 1,83 μg•h/ml. Lamivudin se u maloj mjeri vezuje za proteine u plazmi. Približno

71% intravenski primijenjene doze lamivudina pronalazi se u obliku nepromijenjena lijeka u mokraći.

Metabolizam lamivudina sporedni je put eliminacije. Jedini poznati metabolit u ljudi je trans-sulfoksidni metabolit (približno 5% peroralne doze nakon 12 sati). U većini ispitivanja

jednokratne doze provedenih u ispitanika s HIV-1 infekcijom ili zdravih ispitanika kojima su se uzorci seruma uzimali tijekom 24 sata nakon primjene, opažena srednja vrijednost poluvremena eliminacije (t½) kretala se ^između 5 i 7 sati. Ukupni klirens u ispitanika s HIV-1 infekcijom iznosio je

398,5 ± 69,1 ml/min (srednja vrijednost ± standardno odstupanje).

Tenofovirdizoproksil

Nakon peroralne primjene jednokratne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg natašte u ispitanika s

HIV-1 infekcijom, Cmax je postignut za sat vremena. Cmax je iznosio 0,30 ± 0,09 ^{μg/ml, a} AUC

2,29 ± 0,69 µg•h/ml. Bioraspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksila nakon peroralne primjene iznosi približno 25%. Manje od 0,7% tenofovira vezuje se za proteine u plazmi ljudi in vitro u rasponu od 0,01 do 25 μg/ml. Približno 70 - 80% intravenski primijenjene doze tenofovira pronalazi se u obliku nepromijenjena lijeka u mokraći unutar 72 sata od primjene. Tenofovir se eliminira

kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije, uz bubrežni klirens od

243,5 ± 33,3 ml/min (srednja vrijednost ± standardno odstupanje) u odraslih osoba kojima je CrCl veći

od 80 ml/min. Terminalni poluvijek tenofovira nakon peroralne primjene iznosi približno 12 - 18 sati. U ispitivanjima in vitro utvrđeno je da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir nisu supstrati za enzime CYP450.

Oštećenje funkcije bubrega

Doravirin

Doravirin se u maloj mjeri izlučuje kroz bubrege. U ispitivanju u kojem se 8 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega uspoređivalo s 8 ispitanika bez oštećenja funkcije bubrega izloženost doravirinu nakon primjene jednokratne doze bila je 31% veća u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, koja je uključivala ispitanike kojima je klirens kreatinina (CrCl) bio između 17 i 317 ml/min, funkcija bubrega nije klinički značajno utjecala na farmakokinetiku doravirina. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Doravirin se nije ispitivao u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti ni u bolesnika na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

Lamivudin

Ispitivanja lamivudina pokazuju da su koncentracije u plazmi (AUC) povišene u bolesnika s poremećajem rada bubrega, zbog smanjenog klirensa. S obzirom na podatke o lamivudinu, ne preporučuje se primjena lijeka Delstrigo u bolesnika kojima je CrCl < 50 ml/min.

Tenofovirdizoproksil

Farmakokinetički parametri tenofovira određivali su se nakon primjene jednokratne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg u 40 odraslih ispitanika bez HIV infekcije koji su imali različite stupnjeve oštećenja funkcije bubrega definiranog prema početnom klirensu kreatinina (normalna funkcija bubrega: CrCl > 80 ml/min; blago oštećenje: CrCl = 50 – 79 ml/min; umjereno oštećenje:

CrCl = 30 – 49 ml/min; teško oštećenje: CrCl = 10 – 29 ml/min). U usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, srednja vrijednost (% CV) izloženosti tenofoviru porasla je s 2185 (12%) ng•h/ml u ispitanika kojima je CrCl iznosio > 80 ml/min na 3064 (30%) ng•h/ml,

6009 (42%) ng•h/ml i 15 985 (45%) ng•h/ml u ispitanika s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetika tenofovira nije se ispitivala u odraslih ispitanika kojima je CrCl < 10 ml/min i koji nisu na hemodijalizi niti u ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti liječenih peritonejskom dijalizom ili nekom drugom vrstom dijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Doravirin

Doravirin se primarno metabolizira i eliminira putem jetre. Nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina u ispitivanju u kojem se 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (svrstanih u kategoriju „Child-Pugh stadij B” prvenstveno zbog povišenih rezultata za encefalopatiju i ascites) uspoređivalo s 8 ispitanika bez oštećenja funkcije jetre. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Doravirin se nije ispitivao u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 4.2).

Lamivudin

Farmakokinetičke značajke lamivudina određivale su se u ispitanika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Smanjenje funkcije jetre nije utjecalo na farmakokinetičke parametre. Nisu

ustanovljene sigurnost i djelotvornost lamivudina u prisutnosti dekompenzirane bolesti jetre.

Tenofovirdizoproksil

Farmakokinetika tenofovira nakon doze tenofovirdizoproksila od 245 mg ispitivala se u ispitanika koji

nisu zaraženi HIV-om i imaju umjereno do teško oštećenje funkcije jetre. Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici tenofovira između ispitanika koji imaju i ispitanika koji nemaju oštećenje funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Srednje vrijednosti izloženosti doravirinu u 54 pedijatrijska bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina i

tjelesne težine od najmanje 35 kg liječenih doravirinom ili

doravirinom/lamivudinom/tenofovirdizoproksilom u sklopu ispitivanja IMPAACT 2014 (Protokol 027) bile su slične onima u odraslih bolesnika nakon primjene doravirina ili

doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila. Izloženosti lamivudinu i tenofoviru u pedijatrijskih ispitanika nakon primjene doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila bile su slične onima u odraslih

nakon primjene lamivudina i tenofovirdizoproksila (Tablica 6).

Starije osobe

Iako je u ispitivanje faze 1 i populacijsku farmakokinetičku analizu bio uključen ograničen broj ispitanika u dobi od 65 ili više godina (n=36), nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina u ispitanika u dobi od najmanje 65 godina u usporedbi s onima mlađima od

65 godina. Farmakokinetika lamivudina i tenofovira nije se ocjenjivala u ispitanika starijih od 65 godina. Nije potrebno prilagođavati dozu.

Spol

Nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina, lamivudina i tenofovira između muškaraca i žena.

Rasa

Doravirin

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka o primjeni doravirina u zdravih ispitanika i ispitanika s HIV-1 infekcijom nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina s obzirom na rasu.

Lamivudin

Nema značajnih ni klinički značajnih razlika u farmakokinetici lamivudina s obzirom na rasu.

Tenofovirdizoproksil

Nije bilo dovoljno pripadnika drugih rasnih i etničkih skupina osim bijelaca da bi se adekvatno odredile moguće farmakokinetičke razlike između tih populacija nakon primjene

tenofovirdizoproksila.

Jezgra tablete

karmelozanatrij, umrežena (E468)

hipromeloza acetat sukcinat magnezijev stearat (E470b)

celuloza, mikrokristalična (E460)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) natrijev stearilfumarat

Film ovojnica

karnauba vosak (E903) hipromeloza (E464)

željezov oksid, žuti (E172)

laktoza hidrat

titanijev dioksid (E171) triacetin (E1518)

Nije primjenjivo.

30 mjeseci

Čuvati u originalnoj boci, a bocu držati čvrsto zatvorenom radi zaštite od vlage. Ne uklanjati sredstvo

za sušenje. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Jedno pakiranje sadrži bocu od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorenu polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu koja sadrži silika-gel kao sredstvo za sušenje.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja:

• 1 boca s 30 filmom obloženih tableta.

• 90 filmom obloženih tableta (3 boce s 30 filmom obloženih tableta) Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.