ZYNYZ 500 mg koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - ZYNYZ 500 mg
Planocelularni karcinom analnog kanala (SCAC)
Lijek ZYNYZ indiciran je u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s metastatskim ili inoperabilnim lokalno rekurentnim planocelularnim karcinomom analnog kanala (engl. squamous cell carcinoma of the anal canal, SCAC).
Karcinom Merkelovih stanica (MCC)
ZYNYZ je u monoterapiji indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s metastatskim ili rekurentnim lokalno uznapredovalim karcinomom Merkelovih stanica (engl. Merkel cell carcinoma, MCC) koji nije pogodan za kurativni kirurški zahvat ili terapiju zračenjem.
Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju raka. Doziranje
Planocelularni karcinom analnog kanala (SCAC)
Preporučena doza je 500 mg retifanlimaba svaka 4 tjedna, primijenjena kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta, u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom tijekom 6 ciklusa, nakon čega slijedi monoterapija retifanlimabom u dozi od 500 mg svaka 4 tjedna za sve sljedeće cikluse. Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti tijekom najviše 1 godine.
Za doziranje i primjenu karboplatina i paklitaksela, uključujući preporučeno zbrinjavanje bolesnika,
vidjeti odgovarajuće sažetke opisa svojstava lijeka (SmPC).
Karcinom Merkelovih stanica (MCC)
Preporučena doza je 500 mg retifanlimaba primijenjena intravenskom infuzijom tijekom 30 minuta svaka 4 tjedna. Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti tijekom najviše 2 godine.
Prilagodbe doze
Povećanje ili smanjenje doze retifanlimaba nije indicirano.
Preporučene prilagodbe doze radi zbrinjavanja imunosno posredovanih nuspojava navedene su u tablici 1 (vidjeti i dijelove 4.4 i 4.8).
Tablica 1: Preporučene prilagodbe doze lijeka ZYNYZ
| Nuspojava | Težinaa | Prilagodba doze |
| Pneumonitis | 2. stupanj | Prekinuti liječenje dok se nuspojavene povuku do 0. ‒ 1. stupnja. |
| 3. ili 4. stupanj | Trajno prekinuti liječenje. | |
| Kolitis | 2. ili 3. stupanj | Prekinuti liječenje dok se nuspojavene povuku do 0. ‒ 1. stupnja. |
| Rekurentni 3. stupanj ili 4. stupanj | Trajno prekinuti liječenje. | |
| Hepatitis bez tumorskog zahvaćanja jetreILIPovećan ukupni bilirubin | 3. stupanj s vrijednosti AST-a ili ALT-a većom od 3, ali ne više od 8 puta GGN-a ILIUB se povećava na više od 1,5 i do 3 puta GGN-a | Prekinuti liječenje dok se nuspojave ne povuku do 0. ‒ 1. stupnja.Trajno prekinuti liječenje ako se nuspojave ne povuku unutar12 tjedana od početka uzimanja steroida ili ako nije moguće smanjiti dozu prednizona na manje od 10 mg/dan (ili ekvivalent) unutar 12 tjedana od početka uzimanjasteroida. |
| 4. stupanj s povećanjima vrijednosti AST-a ili ALT-a na više od 8 puta GGN-aILIUB veći od 3 puta GGN-a | Trajno prekinuti liječenje. | |
| Hepatitis s tumorskim zahvaćanjem jetreILIPovećan ukupni bilirubin | 3. stupanj s vrijednosti AST-a ili ALT-a većom od 5 i do 10 puta GGN-aILIUB veći od 1,5, ali ne više od 3 puta GGN-a | Prekinuti liječenje dok se nuspojave ne povuku do 0. ‒ 1. stupnja.Trajno prekinuti liječenje ako se nuspojave ne povuku unutar12 tjedana od početka uzimanja steroida ili ako nije moguće smanjiti dozu prednizona na manje od 10 mg/dan (ili ekvivalent) unutar12 tjedana od početka uzimanja steroida. |
| 4. stupanj s povećanjima vrijednosti AST-a ili ALT-a na više od 10 puta GGN-aILIUB veći od 3 puta GGN-a | Trajno prekinuti liječenje. | |
| Endokrinopatijetipa 1 | Adrenalna insuficijencija 2. stupnja | Prekinuti liječenje dok se nuspojavene povuku do 0. ‒ 1. stupnja ili dok bolesnik ne bude klinički stabilan. |
| Adrenalna insuficijencija 3. ili 4. stupnja | Prekinuti liječenje dok se nuspojave ne povuku do 0. ‒ 1. stupnja.Trajno prekinuti liječenje ako se nuspojave ne povuku unutar |
-
Adrenalna insuficijencija
-
Hipotireoza
-
Hipertireoza
-
Dijabetes melitus
| Nuspojava | Težinaa | Prilagodba doze |
| 12 tjedana od početka uzimanja steroida ili ako nije moguće smanjiti dozu prednizona na manje od 10 mg/dan (ili ekvivalent) unutar 12 tjedana od početka uzimanjasteroida. | ||
| Hipotireoza 3. ili 4. stupnja | Prekinuti liječenje dok se nuspojavene povuku do 0. ‒ 1. stupnja ili dok bolesnik ne bude klinički stabilan. | |
| Hipertireoza 3. ili 4. stupnja | Prekinuti liječenje dok se nuspojave ne povuku do 0. ‒ 1. stupnja ili dok bolesnik ne bude klinički stabilan. | |
| Dijabetes melitus tipa 1 (ili hiperglikemija) 3. ili 4. stupnja | Prekinuti liječenje dok se nuspojave ne povuku do 0. ‒ 1. stupnja ili dok bolesnik ne bude klinički stabilan. | |
| Hipofizitis 2. stupnja (asimptomatski) | Prekinuti liječenje dok se nuspojave ne povuku do 0. ‒ 1. stupnja.Liječenje se može ponovno započeti nakon postizanja kontrole hormonskom nadomjesnom terapijom. | |
| Hipofizitis 2. stupnja (simptomatski, npr. glavobolje, smetnje vida) | Prekinuti liječenje dok se nuspojave ne povuku do 0. ‒ 1. stupnja.Liječenje se može ponovno započeti nakon postizanja kontrole hormonskom nadomjesnom terapijom, ako je to indicirano i akoje postupno smanjivanje doze steroida završeno. | |
| Hipofizitis 3. ili 4. stupnja (simptomatski) | Prekinuti liječenje dok se nuspojave ne povuku do 0. ‒ 1. stupnja.Trajno prekinuti liječenje ako se nuspojava ne povuče unutar12 tjedana od početka uzimanja steroida ili ako nije moguće smanjiti dozu prednizona na manje od 10 mg/dan (ili ekvivalent) unutar 12 tjedana od početka uzimanjasteroida. | |
| Nefritis s bubrežnom disfunkcijom | Povišena vrijednost kreatinina u krvi 2. stupnja | Prekinuti liječenje dok se nuspojavene povuku do 0. ‒ 1. stupnja. |
| Povišena vrijednost kreatinina u krvi 3. ili 4. stupnja | Trajno prekinuti liječenje.b | |
| Kožne reakcije | 3. stupanj ili sumnja na SJS ili sumnja na TENPerzistentni 2. stupanj (≥ 2 tjedna) | Prekinuti liječenje dok se nuspojave ne povuku do 0. ‒ 1. stupnja. |
| 4. stupanj ili potvrđeni SJS ili potvrđeni TEN | Trajno prekinuti liječenje. | |
| Miokarditis | Potvrđeni 2., 3. ili 4. stupanj | Trajno prekinuti liječenje. |
| Druge imunosno posredovane nuspojave (uključujući miozitis, encefalitis, demijelinizirajuću | 3. stupanj | Prekinuti liječenje dok se nuspojavene povuku do 0. ‒ 1. stupnja. |
| 4. stupanj | Trajno prekinuti liječenje. |
-
Hiperglikemija
-
Hipofizitis
| Nuspojava | Težinaa | Prilagodba doze |
| neuropatiju, Guillain Barréov sindrom, sarkoidozu, autoimunu hemolitičku anemiju, pankreatitis, uveitis, dijabetičku ketoacidozu,artralgiju) | ||
| Perzistente imunosno posredovane nuspojave 2. ili 3. stupnja (isključujući endokrinopatije) | 2. ili 3. stupanj (≥ 12 tjedana nakonzadnje doze)Rekurentni 3. ili 4. stupanj Ponavljajući pneumonitis 2. stupnja | Trajno prekinuti liječenje. |
| Reakcije povezane s infuzijom | 1. stupanj | Privremeno prekinuti ili smanjiti brzinu infuzije. |
| 2. stupanj | Prvo pojavljivanje: privremeno prekinuti infuziju i nastaviti s 50 % početne brzine ako se simptomi povuku unutar 1 sata.Naknadna pojavljivanja: trajno prekinuti nakon preporučeneprofilakse . | |
| 3. stupanj | Trajno prekinuti.U slučaju brze reakcije na simptomatsko liječenje i/ili na kratki prekid infuzije, ne trebatrajno prekinuti primjenu retifanlimaba. | |
| 4. stupanj | Trajno prekinuti liječenje. |
AST = aspartat aminotransferaza; ALT = alanin aminotransferaza; GGN = gornja granica normale; UB = ukupni bilirubin; SJS = Stevens-Johnsonov sindrom; TEN = toksična epidermalna nekroliza.
a Stupanj toksičnosti određen prema verziji 5 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE).
b Trajno prekinuti liječenje samo ako je retifanlimab izravno uključen u razvoj bubrežne toksičnosti.
Kartica za bolesnika
Svi liječnici koji propisuju lijek ZYNYZ trebaju biti upoznati i obavijestiti bolesnike o Kartici za bolesnika u kojoj je objašnjeno što učiniti ako im se pojavi bilo koji simptom imunosno posredovanih nuspojava. Kartica za bolesnika bit će uručena svakom bolesniku koji se liječi retifanlimabom.
Posebne populacije
Stariji
Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike u dobi od 65 godina ili više (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dovoljno podataka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) i nema podataka u bolesnika sa završnom fazom bubrežne bolesti te se stoga ne može dati preporuka za doziranje (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Nema dovoljno podataka u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre i nema podataka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre te se stoga ne mogu dati preporuke za doziranje (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Ne postoji relevantna primjena retifanlimaba u djece i adolescenata mlađih od 18 godina s
planocelularnim karcinomom analnog kanala i karcinomom Merkelovih stanica. Način primjene
ZYNYZ je namijenjen za intravensku primjenu. Mora se razrijediti i primijeniti intravenskom infuzijom tijekom 30 minuta.
ZYNYZ se ne smije primijeniti kao intravenska injekcija ili bolus injekcija.
ZYNYZ se može primijeniti samo putem intravenske linije koja sadrži sterilni, apirogeni linijski (engl. in-line) ili pričvrsni (engl. add-on) filtar s malom sposobnošću vezivanja proteina, veličine pora od 0,2 mikrometra do 5 mikrometara, izrađen od polietersulfona, poli(vinilidenfluorida) ili celulozaacetata ili linijski ili pričvrsni filtar s mrežicom veličine pora od 15 mikrometara. Drugi lijekovi ne smiju se istodobno primjenjivati kroz istu infuzijsku liniju.
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Imunosno posredovane nuspojave
Imunosno posredovane nuspojave, koje mogu biti teške ili smrtonosne, mogu se pojaviti u bolesnika liječenih retifanlimabom. Imunosno posredovane nuspojave mogu se pojaviti u bilo kojem organu ili tkivu te istodobno zahvatiti više od jednog tjelesnog sustava. Iako se imunosno posredovane nuspojave obično javljaju tijekom liječenja, simptomi se mogu pojaviti i nakon prekida liječenja. Važne imunosno posredovane nuspojave navedene u ovom dijelu ne uključuju sve moguće imunosno posredovane nuspojave.
Rano prepoznavanje i zbrinjavanje imunosno posredovanih nuspojava neophodno je za sigurnu primjenu retifanlimaba. Bolesnike je potrebno pratiti zbog moguće pojave simptoma i znakova imunosno posredovanih nuspojava. Na početku liječenja potrebno je napraviti biokemijske pretrage krvi, uključujući testove funkcije jetre i štitnjače, koje treba ponavljati povremeno tijekom liječenja. U slučaju sumnje na imunosno posredovane nuspojave potrebno je osigurati odgovarajuću procjenu, uključujući savjetovanje sa specijalistom, kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci.
Ovisno o težini nuspojave, liječenje retifanlimabom potrebno je privremeno ili trajno prekinuti i primijeniti kortikosteroide (1 do 2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalent) ili drugu odgovarajuću terapiju. Nakon poboljšanja do ≤ 1. stupnja, potrebno je započeti postupno smanjivanje doze kortikosteroida tijekom najmanje mjesec dana (vidjeti tablicu 1).
Podaci iz opservacijskih ispitivanja upućuju na to da bi rizik od imunosno posredovanih nuspojava nakon terapije inhibitorom kontrolnih točaka imunosnog sustava mogao biti povećan u bolesnika s otprije postojećom autoimunom bolešću u usporedbi s rizikom u bolesnika koji nemaju otprije postojeću autoimunu bolest. Uz to, razbuktavanja podležeće autoimune bolesti bila su česta, ali većinom blaga i mogla su se zbrinuti. Ipak, podaci specifični za retifanlimab su ograničeni.
Imunosno posredovan pneumonitis
U bolesnika koji su primali retifanlimab prijavljen je imunosno posredovan pneumonitis (vidjeti
dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa. Sumnju na pneumonitis treba potvrditi radiografskim oslikavanjem i isključiti druge uzroke. Bolesnike je potrebno zbrinuti prilagodbama liječenja retifanlimabom i primjenom kortikosteroida (vidjeti tablicu 1).
Imunosno posredovan kolitis
U bolesnika koji su primali retifanlimab prijavljen je imunosno posredovan kolitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma kolitisa te ih zbrinuti prilagodbama liječenja retifanlimabom i primjenom antidijaroika i kortikosteroida (vidjeti tablicu 1).
Imunosno posredovan hepatitis
U bolesnika koji su primali retifanlimab prijavljen je imunosno posredovan hepatitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog mogućih odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije prije početka liječenja i povremeno tijekom liječenja kako je indicirano na temelju kliničke procjene te ih zbrinuti prilagodbama liječenja retifanlimabom i primjenom kortikosteroida (vidjeti tablicu 1). Za hepatitis 1. stupnja, praćenje vrijednosti biokemijskih nalaza jetre treba povećati na dva puta tjedno dok se ne vrate na početnu vrijednost.
Imunosno posredovane endokrinopatije
U bolesnika koji su primali retifanlimab prijavljene su imunosno posredovane endokrinopatije, uključujući hipotireozu, hipertireozu, adrenalnu insuficijenciju, hipofizitis i dijabetičku ketoacidozu (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog mogućih odstupanja u nalazima testova funkcije štitnjače i kortizola prije početka liječenja i povremeno tijekom liječenja kako je indicirano na temelju simptoma i/ili pada tireostimulirajućeg hormona.
Hipotireoza i hipertireoza
U bolesnika koji su primali retifanlimab prijavljene su imunosno posredovana hipotireoza i hipertireoza (uključujući tireoiditis). Imunosno posredovana hipotireoza i hipertireoza (uključujući tireoiditis) trebaju se zbrinuti prilagodbama liječenja retifanlimabom sukladno s preporukama u tablici 1.
Hipofizitis
U bolesnika koji su primali retifanlimab primijećen je imunosno posredovan hipofizitis (vidjeti
dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma hipofizitisa te ih zbrinuti prilagodbama liječenja retifanlimabom i primjenom kortikosteroida i hormonske nadomjesne terapije, kako je klinički indicirano (vidjeti tablicu 1).
Adrenalna insuficijencija
U bolesnika koji su primali retifanlimab prijavljena je imunosno posredovana adrenalna insuficijencija. Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma adrenalne insuficijencije te ih zbrinuti primjenom kortikosteroida i hormonske nadomjesne terapije, kako je klinički indicirano (vidjeti tablicu 1).
Dijabetes melitus tipa 1
U bolesnika liječenih inhibitorima PD-1 primijećen je imunosno posredovan dijabetes melitus tipa 1 (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave hiperglikemije te znakova i simptoma dijabetesa kako je indicirano na temelju kliničke procjene te ih zbrinuti primjenom peroralnih antihiperglikemika ili inzulina ili prilagodbama liječenja retifanlimabom (vidjeti tablicu 1).
Imunosno posredovan nefritis
U bolesnika koji su primali retifanlimab prijavljen je imunosno posredovan nefritis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog mogućih promjena u funkciji bubrega i zbrinuti ih prilagodbama liječenja retifanlimabom i primjenom kortikosteroida (vidjeti dio 4.2).
Imunosno posredovane kožne reakcije
U bolesnika koji su primali retifanlimab prijavljene su imunosno posredovane kožne reakcije, poput toksične epidermalne nekrolize (vidjeti dio 4.8). U bolesnika liječenih inhibitorima PD-1 prijavljeni su događaji Stevens-Johnsonovog sindroma. Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma kožnih reakcija. Imunosno posredovane kožne reakcije trebaju se zbrinuti sukladno preporukama u tablici 1.
Potreban je oprez pri razmatranju primjene retifanlimaba u bolesnika koji su prethodno imali teške ili po život opasne kožne nuspojave tijekom liječenja drugim inhibitorima kontrolnih točaka.
Druge imunosno posredovane nuspojave
Klinički značajne imunosno posredovane nuspojave prijavljene su u bolesnika liječenih retifanlimabom u kliničkim ispitivanjima, uključujući: uveitis, artritis, miozitis, demijelinizirajuću polineuropatiju (npr. Guillain Barréov sindrom), pankreatitis, miokarditis, kolangitis i stomatitis (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma imunosno posredovanih nuspojava te ih zbrinuti prilagodbama liječenja retifanlimabom kako je opisano u dijelu 4.2.
Reakcije povezane s infuzijom
Kao i svaki drugi terapijski protein, retifanlimab može uzrokovati reakcije povezane s infuzijom, od kojih neke mogu biti teške. Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma reakcija povezanih s infuzijom. Liječenje retifanlimabom treba privremeno prekinuti ili treba smanjiti brzinu infuzije ili trajno prekinuti liječenje na temelju težine reakcije i odgovora na liječenje (vidjeti dio 4.2). Potrebno je razmotriti premedikaciju antipiretikom i/ili antihistaminikom u bolesnika koji su prethodno imali klinički značajne reakcije na infuzije terapijskih proteina (vidjeti dio 4.8).
Hematološka toksičnost
Istodobna primjena retifanlimaba s karboplatinom i paklitakselom povećala je rizik i težinu neutropenije.
Preporučuje se učestalo hematološko praćenje i pridržavanje smjernica za liječenje neutropenije. Nuspojave povezane s transplantacijom
Odbacivanje presatka solidnog organa
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je odbacivanje presatka solidnog organa u bolesnika liječenih inhibitorima PD-1. Liječenje retifanlimabom može povećati rizik od odbacivanja u primatelja presatka solidnog organa. U ovih bolesnika treba razmotriti korist od liječenja retifanlimabom u odnosu na rizik od mogućeg odbacivanja organa.
Komplikacije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (HSCT)
Smrtonosne i druge ozbiljne komplikacije mogu se pojaviti u bolesnika koji se podvrgnu alogenoj transplantaciji hematopoetskih matičnih stanica (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT) prije ili nakon liječenja protutijelima koja blokiraju PD-1/PD-L1. Komplikacije povezane s transplantacijom uključuju hiperakutnu bolest presatka protiv primatelja (engl. graft-versus-host disease, GvHD), akutni GvHD, kronični GvHD, venookluzivnu bolest jetre nakon kondicioniranja smanjenog intenziteta i febrilni sindrom koji zahtijeva primjenu steroida (bez utvrđenog infektivnog uzroka). Ove se komplikacije mogu pojaviti unatoč intervencijskoj terapiji između liječenja inhibitorima PD-1/PD-L1 i alogenog HSCT-a. Bolesnike je potrebno pomno pratiti kako bi se uočili znakovi komplikacija povezanih s transplantacijom te će možda biti potrebna promptna intervencija. Potrebno je razmotriti korist u odnosu na rizike liječenja protutijelima koja blokiraju PD-1/PD-L1 prije ili nakon alogenog HSCT-a.
Bolesnici isključeni iz kliničkih ispitivanja
Iz kliničkih ispitivanja isključeni su bolesnici sa sljedećim statusom: početni ECOG funkcionalni status (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2, simptomatske metastaze u središnjem
živčanom sustavu, prethodna imunoterapija ili autoimuna bolest koja je zahtijevala sistemsku terapiju imunosupresivima, druge zloćudne bolesti u anamnezi u posljednje 3 godine; transplantacija organa ili aktivna infekcija hepatitisom. Isključeni su i bolesnici s nekontroliranom infekcijom HIV-om (broj CD4+ stanica < 300 stanica/μl, mjerljivo virusno opterećenje ili oni koji nisu primali visokoaktivnu antiretrovirusnu terapiju).
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena službena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija s retifanlimabom. Budući da se retifanlimab uklanja iz cirkulacije katabolizmom, ne očekuju se metaboličke interakcije s drugim lijekovima.
Potrebno je izbjegavati primjenu sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva prije početka liječenja retifanlimabom, osim fizioloških doza sistemskih kortikosteroida (≤ 10 mg/dan prednizona ili ekvivalent), zbog njihove potencijalne interferencije s farmakodinamičkom aktivnošću i djelotvornošću retifanlimaba. Međutim, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu se koristiti nakon početka uzimanja retifanlimaba za liječenje imunosno posredovanih nuspojava (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Ne očekuje se da će retifanlimab utjecati na druge lijekove ili drugi lijekovi na retifanlimab putem interakcija koje uključuju prijenosnike lijekova ili CYP enzime.
Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija
Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja retifanlimabom i
najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze retifanlimaba.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni retifanlimaba u trudnica. Nisu provedena ispitivanja utjecaja retifanlimaba na reproduktivnost u životinja. Ispitivanja na životinjama pokazala su da inhibicija signalizacije putem PD-1/PD-L1 može povećati rizik od imunosno posredovanog odbacivanja fetusa u razvoju i dovesti do smrti fetusa. Stoga, na temelju mehanizma djelovanja, retifanlimab može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje u trudnica. Poznato je da ljudski IgG4 imunoglobulini prelaze placentalnu barijeru; stoga se retifanlimab može prenijeti s majke na fetus u razvoju. Primjena lijeka ZYNYZ ne preporučuje se tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se retifanlimab u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o izlučivanju retifanlimaba u mlijeko životinja.
Poznato je da se ljudski IgG izlučuju u majčino mlijeko tijekom prvih nekoliko dana nakon rođenja, što se ubrzo nakon toga smanjuje na niske koncentracije, stoga se rizik za dojenče ne može isključiti tijekom ovog kratkog razdoblja. Za ovo specifično razdoblje potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja retifanlimabom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu. Nakon toga, retifanlimab se može koristiti tijekom dojenja ako je klinički potrebno.
Plodnost
Nema dostupnih kliničkih podataka o mogućim učincima retifanlimaba na plodnost. Nisu provedena ispitivanja reproduktivnosti na životinjama kako bi se procijenio učinak retifanlimaba na plodnost.
ZYNYZ malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Zbog mogućih nuspojava kao što je umor (vidjeti dio 4.8), bolesnike je potrebno savjetovati da budu oprezni pri upravljanju vozilima i radu sa strojevima dok ne budu sigurni da retifanlimab na njih ne djeluje štetno.
Sažetak sigurnosnog profila
Imunosno posredovane nuspojave javile su se s retifanlimabom. Većina njih, uključujući teške reakcije, povukla se nakon uvođenja odgovarajućeg medikametoznog liječenja ili prekida primjene retifanlimaba (vidjeti „Opis odabranih nuspojava” u nastavku).
Sigurnost primjene retifanlimaba kao monoterapije procijenjena je u 452 bolesnika s uznapredovalim solidnim malignim tumorima koji su primali preporučenu dozu od 500 mg svaka 4 tjedna, uključujući 107 bolesnika s metastatskim ili rekurentnim lokalno uznapredovalim MCC-om. Medijan trajanja liječenja bio je 5,4 mjeseci (raspon 1 dan – 27 mjeseci). Najčešće nuspojave bile su umor (35,4 %), osip (18,8 %), proljev (18,6 %), anemija (16,2 %), pruritus (15,9 %), artralgija (13,3 %), konstipacija (13,3 %), mučnina (13,3 %), pireksija (13,1 %) i smanjen apetit (12,6 %). Nuspojave su bile ozbiljne u 11,7 % bolesnika; većina ozbiljnih nuspojava bile su imunosno posredovane nuspojave.Primjena lijeka ZYNYZ trajno je prekinuta zbog nuspojava u 8 % bolesnika; većina njih bili su imunosno posredovani događaji.
Sigurnost retifanlimaba u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom procijenjena je u 154 bolesnika s metastatskim ili inoperabilnim lokalno rekurentnim planocelularnim karcinomom analnog kanala (SCAC). Medijan trajanja liječenja retifanlimabom bio je 7,4 mjeseca (raspon, 1 dan – 14,6 mjeseci). Najčešće nuspojave bile su neutropenija (70,1 %), svrbež (24 %), osip (23,4 %), limfopenija (14,3 %), hipotireoza (14,3 %) i povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (10,4 %). Nuspojave su bile ozbiljne u 13,6 % bolesnika; najozbiljnije nuspojave bile su imunosno posredovane nuspojave.
Primjena lijeka ZYNYZ trajno je prekinuta zbog nuspojava u 5,8 % bolesnika; većina tih nuspojava bili su imunosno posredovani događaji.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave zabilježene u objedinjenom skupu podataka za bolesnike liječene lijekom ZYNYZ u monoterapiji (N = 452) i u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom (N = 154) prikazane su u tablici 2.
Ove nuspojave prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom s padajućom incidencijom.
Tablica 2: Nuspojave u bolesnika liječenih retifanlimabom
| Monoterapija retifanlimabom(N = 452) | Retifanlimab u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom (N = 154) | |||
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost nuspojava bilo kojeg stupnja | Učestalost nuspojava 3.-4. stupnja | Učestalost nuspojava bilo kojeg stupnja | Učestalost nuspojava 3.-4. stupnja |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Vrlo čestoAnemijaa | ČestoAnemijaa | Vrlo često Limfopenijab Neutropenijac | Vrlo čestoNeutropenijacČestoLimfopenijab |
| Endokriniporemećaji | Često Hipotireoza HipertireozaManje često Adrenalna insuficijencija Tiroiditisd Hipofizitis Dijabetes melitus tipa 1e | Manje često Adrenalna insuficijencija Hipofizitis Dijabetes melitus tipa 1e | Vrlo čestoHipotireozaČesto Adrenalna insuficijencija Hipertireoza Hipofizitis HiperglikemijaManje često Autoimuni tireoditis Sekundarna adrenalna insuficijencija | Često Adrenalna insuficijencijaManje često Hipotireoza Hipertireoza Sekundarna adrenalna insuficijencija |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo čestoSmanjen apetit | Manje čestoSmanjen apetit | ČestoHiponatrijemija | ČestoHiponatrijemija |
| Poremećaji živčanog sustava | ČestoParestezijaManje često Polineuropatijaf Radikulopatija Paraliza glasnica | Manje često Polineuropatijaf Radikulopatija | Vrlo često Periferna senzorička neuropatijaČestoPeriferna motorna neuropatija Periferna senzomotorna neuropatija | Često Periferna senzomotorna neuropatija |
| Poremećaji oka | Manje često Uveitisg Keratitis | Manje čestoUveitisg | ||
| Srčani poremećaji | Manje često Perikarditis Miokarditis | Manje čestoMiokarditis | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | ČestoPneumonitish | Manje čestoPneumonitish | ||
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često Proljev Mučnina KonstipacijaČestoKolitisi | Manje često Proljev Pankreatitis Kolitisi | Vrlo čestoKolitisjČestoStomatitis | ČestoKolitisj |
| Monoterapija retifanlimabom(N = 452) | Retifanlimab u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom (N = 154) | |||
| Manje čestoPankreatitis | ||||
| Poremećaji jetre i žuči | Često Hepatocelularna ozljeda HepatitiskManje često Hiperbilirubinemija Kolangitis | Manje često Hepatitisk Hepatocelularna ozljeda Kolangitis Hiperbilirubinemi ja | ČestoHepatitislManje često Imunosno posredovani kolangitis | ČestoHepatitislManje često Imunosno posredovani kolangitis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Vrlo često Osipm Pruritus | ČestoOsipm | Vrlo često Pruritus Osipn | ČestoOsipnManje čestoPruritus |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Vrlo čestoArtralgijaManje često Artritiso MiozitisEozinofilni fasciitis Reumatska polimialgija | Manje često Artralgija Artritiso Miozitis Eozinofilni fasciitis | ČestoArtritis | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | ČestoAkutna ozljeda bubregaZatajenje bubregaManje često Tubulointersticijski nefritis | Manje često Akutna ozljeda bubrega Tubulointersticijs ki nefritis | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često Umorp Pireksija | ČestoUmorpManje čestoPireksija | Vrlo čestoAstenija | ČestoAstenija |
| Pretrage | Često Povišene vrijednosti transaminazaq Povišene vrijednostikreatinina u krvi Povišene vrijednosti amilaze Povišene vrijednosti lipaze Povišene vrijednosti bilirubina u krvi Povišenevrijednosti | Često Povišene vrijednosti transaminazaqManje često Povišene vrijednosti bilirubina u krvi Povišene vrijednosti lipaze Povišene vrijednosti kreatinina u krvi | Vrlo često Povišene vrijednosti alanin-aminotransferazeČestoPovišene vrijednosti aspartat-aminotransferaze Povišene vrijednosti lipazePovišene vrijednosti kreatinina u krvi Povišene vrijednosti amilaze | ČestoPovišene vrijednosti alanin-aminotransferaze Povišene vrijednosti aspartat-aminotransferaze Povišene vrijednosti lipazeManje često Povišene vrijednosti kreatinina u krvi |
| Monoterapija retifanlimabom(N = 452) | Retifanlimab u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom (N = 154) | |||
| stimulirajućeg hormona štitnjače u krviManje često Smanjena vrijednost stimulirajućeg hormona štitnjače u krvi | Povišene vrijednosti amilaze | Povišene vrijednosti amilaze | ||
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije | ČestoReakcija povezana s infuzijomr | Manje često Reakcija povezana s infuzijomr | ČestoReakcija povezana s infuzijom | Manje često Reakcija povezana s infuzijom |
a Uključuje anemiju, anemiju uzrokovanu nedostatkom željeza, anemiju zbog zloćudne bolesti i anemiju zbog nedostatka vitamina B12.
b Uključuje limfopeniju i snižen broj limfocita.
c Uključuje neutropeniju i snižen broj neutrofila.
d Uključuje tireoiditis i autoimuni tireoiditis.
e Uključuje dijabetičku ketoacidozu.
f Uključuje polineuropatiju i demijelinizirajuću polineuropatiju.
g Uključuje uveitis i iritis.
h Uključuje pneumonitis, intersticijsku bolest pluća, organizirajuću pneumoniju i infiltraciju pluća.
i Uključuje kolitis i imunosno posredovan enterokolitis.
j Uključuje kolitis, imunosno posredovani enterokolitis i imunosno posredovanu dijareju.
k Uključuje hepatitis i autoimuni hepatitis
l Uključuje hepatitis i imunosno posredovani hepatitis.
m Uključuje osip, makulopapularni osip, eritematozni osip, pruritični osip, dermatitis, psorijazu, makularni osip, papularni osip, lihenoidnu keratozu, pustularni osip, bulozni dermatitis, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, toksičnu epidermalnu nekrolizu i toksičnu erupciju kože.
n Uključuje osip, eritematozni osip, makulopapularni osip i pruritički osip.
o Uključuje artritis i poliartritis.
p Uključuje asteniju i umor.
q Uključuje povišene vrijednosti transaminaza, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze i povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze.
r Uključuje preosjetljivost na lijekove i reakciju povezanu s infuzijom.
Opis odabranih nuspojava
Odabrane nuspojave opisane u nastavku temelje se na sigurnosti primjene retifanlimaba u monoterapiji u objedinjenoj populaciji za procjenu sigurnosti od 452 bolesnika s uznapredovalim solidnim malignim tumorima, uključujući bolesnike s metastatskim ili rekurentnim lokalno uznapredovalim MCC-om te na sigurnosti primjene retifanlimaba u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom u
154 bolesnika s metastatskim ili inoperabilnim lokalno rekurentnim planocelularnim karcinomom analnog kanala (SCAC). Smjernice za postupanje u slučaju pojave ovih nuspojava opisane su u odjeljku 4.2.
Imunosno posredovane nuspojave (vidjeti dio 4.4)
Imunosno posredovan pneumonitis
Imunosno posredovan pneumonitis javio se u 3,1 % bolesnika koji su primali retifanlimab kao monoterapiju, uključujući 1,3 % bolesnika s 2. stupnjem, 0,9 % bolesnika s 3. stupnjem i 0,2 % bolesnika s 5. stupnjem pneumonitisa. Medijan vremena do pojave pneumonitisa bio je 100 dana (raspon 43 – 673 dana). Pneumonitis je doveo do prekida liječenja retifanlimabom u 0,2 % bolesnika. Među bolesnicima sa pneumonitisom, 71,4 % primilo je sistemske kortikosteroide. Pneumonitis se povukao u 78,6 % bolesnika, s medijanom vremena do povlačenja od 37 dana (raspon 9 – 104 dana).
Imunosno posredovan kolitis
Imunosno posredovan kolitis javio se u 2,7 % bolesnika koji su primali retifanlimab kao monoterapiju, uključujući 1,1 % bolesnika s 2. stupnjem, 0,4 % bolesnika s 3. stupnjem i 0,2 % bolesnika s 4. stupnjem kolitisa. Medijan vremena do pojave kolitisa bio je 165,5 dana (raspon 11 – 749 dana).
Kolitis je doveo do prekida liječenja retifanlimabom u 0,9 % bolesnika. Među bolesnicima s kolitisom, 75 % je primilo sistemske kortikosteroide, a 8,3 % drugi imunosupresiv (infliksimab). Kolitis se povukao u 66,7 % bolesnika, s medijanom vremena do povlačenja od 83,5 dana (raspon
15 – 675 dana).
U bolesnika sa SCAC-om koji su primali retifanlimab u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom, imunosno posredovani kolitis javio se u 10,4 % bolesnika, uključujući 3,2 % bolesnika s 2. stupnjem, 2,6 % bolesnika s 3. stupnjem i 0,6 % bolesnika s 4. stupnjem. Medijan vremena do pojave kolitisa bio je 83,5 dana (raspon 3 – 271 dan). Kolitis je doveo do prekida liječenja retifanlimabom u 1,3 % bolesnika. Među bolesnicima s kolitisom, njih 93,8 % primalo je sistemske kortikosteroide, a 6,3 % drugi imunosupresiv (infliksimab). Kolitis se povukao u 93,8 % bolesnika, s medijanom vremena do povlačenja od 27 dana (raspon 1 – 102 dana).
Imunosno posredovan nefritis
Imunosno posredovan nefritis javio se u 2 % bolesnika koji su primali retifanlimab kao monoterapiju, uključujući 0,4 % bolesnika s 2. stupnjem, 1,1 % bolesnika s 3. stupnjem i 0,4 % bolesnika s 4. stupnjem nefritisa. Medijan vremena do pojave nefritisa bio je 176 dana (raspon 15 – 515 dana).
Nefritis je doveo do prekida liječenja retifanlimabom u 1,1 % bolesnika. Među bolesnicima s nefritisom, 66,7 % primilo je sistemske kortikosteroide. Nefritis se povukao u 44,4 % bolesnika, s medijanom vremena do povlačenja od 22,5 dana (raspon 9 – 136 dana).
Imunosno posredovane endokrinopatije
Hipotireoza se javila u 10,2 % bolesnika koji su primali retifanlimab kao monoterapiju, uključujući 4,9 % bolesnika s hipertireozom 2. stupnja. Medijan vremena do pojave hipotireoze bio je 88 dana (raspon 1 – 505 dana). Nijedan od događaja nije doveo do prekida liječenja retifanlimabom.
Hipotireoza se povukla u 32,6 % bolesnika, s medijanom vremena do povlačenja od 56 dana (raspon 2 – 224 dana).
U bolesnika sa SCAC-om koji su primali retifanlimab u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom, hipotireoza se javila u 14,3 % bolesnika, uključujući 9,1 % bolesnika s 2. stupnjem i 0,6 % bolesnika s
4. stupnjem. Medijan vremena do pojave hipotireoze bio je 138,5 dana (raspon 55 – 390 dana). Hipotireoza je dovela do prekida liječenja retifanlimabom u 1 bolesnika. Hipotireoza se povukla u 27,3 % bolesnika, s medijanom vremena do povlačenja od 114 dana (raspon 57 – 212 dana).
Hipertireoza se javila u 5,8 % bolesnika koji su primali retifanlimab kao monoterapiju, uključujući 2,7 % bolesnika s hipertireozom 2. stupnja. Medijan vremena do pojave hipetireoze bio je 55,5 dana (raspon 8 – 575 dana). Nijedan od događaja nije doveo do prekida liječenja retifanlimabom.
Hipertireoza se povukla u 61,5 % bolesnika, s medijanom vremena do povlačenja od 74 dana (raspon 15 – 295 dana).
U bolesnika sa SCAC-om koji su primali retifanlimab u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom, hipertireoza se javila u 8,4 % bolesnika, uključujući 3,2 % bolesnika s 2. stupnjem i 0,6 % bolesnika s
3. stupnjem. Medijan vremena do pojave hipertireoze bio je 82 dana (raspon 8 – 278 dana). Nijedan od tih događaja nije doveo do prekida liječenja retifanlimabom. Hipertireoza se povukla u 76,9 % bolesnika, s medijanom vremena do povlačenja od 29 dana (raspon 8 – 130 dana).
Hipofizitis se javio u 0,7 % bolesnika koji su primali retifanlimab kao monoterapiju, uključujući 0,4 % bolesnika s 2. stupnjem i 0,2 % bolesnika s 3. stupnjem hipofizitisa. Medijan vremena do pojave hipofizitisa bio je 308 dana (raspon 266 – 377 dana). Hipofizitis je doveo do prekida liječenja retifanlimabom u 0,2 % bolesnika. Hipofizitis se povukao u 33,3 % bolesnika, s vremenom do povlačenja od 6 dana.
U bolesnika sa SCAC-om koji su primali retifanlimab u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom, hipofizitis se javio u 2 bolesnika (1,3 %, oba 2. stupnja). Medijan vremena do pojave hipofizitisa bio je 192 dana (raspon 90 – 294 dana). Ni jedan od tih događaja nije doveo do prekida liječenja retifanlimabom. Hipofizitis se povukao u 1 od 2 bolesnika, s vremenom do povlačenja od 8 dana.
Adrenalna insuficijencija javila se u 0,9 % bolesnika koji su primali retifanlimab kao monoterapiju, uključujući 0,4 % bolesnika s 2. stupnjem i 0,4 % bolesnika s 3. stupnjem adrenalne insuficijencije. Medijan vremena do pojave adrenalne insuficijencije bio je 220,5 dana (raspon 146 – 275 dana).
Nijedan od događaja nije doveo do prekida liječenja retifanlimabom. Adrenalna insuficijencija povukla se u 25 % bolesnika, s vremenom do povlačenja od 12 dana.
U bolesnika sa SCAC-om koji su primali retifanlimab u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom, adrenalna insuficijencija se javila u 5,8 % bolesnika, uključujući 1,9 % bolesnika s 2. stupnjem i 1,9 % bolesnika s 3. stupnjem. Medijan vremena do pojave adrenalne insuficijencije bio je 197 dana (raspon 63 – 302 dana). Jedan događaj doveo je do prekida liječanja retifanlimabom. Adrenalna insuficijencija povukla se u 44,4 % bolesnika, s vremenom do povlačenja od 13,5 dana.
Dijabetes tipa 1 koji se manifestirao kao dijabetička ketoacidoza (3. stupanj) javio se u 0,2 % bolesnika koji su primali retifanlimab kao monoterapiju. Vrijeme do pojave dijabetičke ketoacidoze bilo je 284 dana. Događaj nije doveo do prekida uzimanja retifanlimaba i povukao se s vremenom do povlačenja od 6 dana.
Imunosno posredovan hepatitis
Imunosno posredovan hepatitis javio se u 3,5 % bolesnika koji su primali retifanlimab kao monoterapiju, uključujući 0,9 % bolesnika s 2. stupnjem, 2,4 % bolesnika s 3. stupnjem i 0,2 % bolesnika s 4. stupnjem hepatitisa. Medijan vremena do pojave hepatitisa bio je 70,5 dana (raspon 8 – 580 dana). Hepatitis je doveo do prekida liječenja retifanlimabom u 1,5 % bolesnika. Među
bolesnicima s hepatitisom, 81,3 % bolesnika primilo je sistemske kortikosteroide, a 6,3 % bolesnika drugi imunosupresiv (mofetilmikofenolat). Hepatitis se povukao u 56,3 % bolesnika, s medijanom vremena do povlačenja od 22 dana (raspon 6 – 104 dana).
U bolesnika sa SCAC-om koji su primali retifanlimab u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom, imunosno posredovan hepatitis javio se u 2 bolesnika (1,3 %, oba 3. stupnja). Medijan vremena do pojave hepatitisa bio je 195,5 dana (raspon 140 – 251 dan). Hepatitis je doveo do prekida liječenja retifanlimabom u 1 bolesnika. Oba bolesnika s hepatitisom primala su sistemske kortikosteroide i drugi imunosupresiv (mikofenolatmofetil). Hepatitis se povukao u oba bolesnika, s medijanom vremena do povlačenja od 58,5 dana (raspon 57 – 60 dana).
Imunosno posredovane kožne reakcije
Imunosno posredovane kožne reakcije javile su se u 9,5 % bolesnika koji su primali retifanlimab kao monoterapiju, uključujući 8 % bolesnika s 2. stupnjem, 1,1 % bolesnika s 3. stupnjem i 0,2 % bolesnika s 4. stupnjem kožnih reakcija. Medijan vremena do pojave kožnih reakcija bio je 86 dana (raspon 2 – 589 dana). Kožne reakcije dovele su do prekida liječenja retifanlimabom u 0,7 % bolesnika. Među bolesnicima s kožnim reakcijama, 32,6 % bolesnika primilo je sistemske kortikosteroide. Kožne reakcije povukle su se u 72,1 % bolesnika, s medijanom vremena do povlačenja od 37 dana (raspon 3 – 470 dana).
U bolesnika sa SCAC-om koji su primali retifanlimab u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom, imunosno posredovane kožne reakcije javile su se u 11,7 % bolesnika, uključujući 9,7 % bolesnika s
-
stupnjem i 1,9 % bolesnika s 3. stupnjem. Medijan vremena do pojave kožnih reakcija bio je 46,5 dana (raspon 2 – 443 dana). Kožne reakcije dovele su do prekida liječenja retifanlimabom u 2 bolesnika. Među bolesnicima s kožnim reakcijama, 33,3 % bolesnika primalo je sistemske kortikosteroide. Kožne reakcije povukle su se u 72,2 % bolesnika, s medijanom vremena do povlačenja od 22 dana (raspon 5 – 385 dana).
Reakcije povezane s infuzijom
Reakcije povezane s infuzijom javile su se u 6,2 % bolesnika koji su primali retifanlimab kao monoterapiju, uključujući 2,2 % bolesnika s 2. stupnjem i 0,4 % bolesnika s 3.stupnjem reakcija povezanih s infuzijom. Reakcije povezane s infuzijom dovele su do prekida liječenja retifanlimabom u 0,4 % bolesnika.
U bolesnika sa SCAC-om koji su primali retifanlimab u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom, reakcije povezane s infuzijom javile su se u 9,7 % bolesnika, uključujući 1,9 % bolesnika s
-
stupnjem. Nijedna od reakcija povezanih s infuzijom nije dovela do prekida liječenja retifanlimabom.
Laboratorijske abnormalnosti
U bolesnika sa SCAC-om koji su primali retifanlimab u kombinaciji s kemoterapijom, udio bolesnika
kod kojih je zabilježen pomak s početnih vrijednosti prema laboratorijskim abnormalnostima 3. ili
-
stupnja s učestalošću pojavljivanja u > 3 % bolesnika, bio je 42,8 % za sniženi broj limfocita, 52 % za sniženi broj neutrofila, 4,5 % za lipazu, 3,9 % za alanin aminotransferazu i 3,9 % za aspartat aminotransferazu.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - ZYNYZ 500 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori PD-1/PD-L1 (protein/ligand programirane stanične smrti 1), ATK oznaka: L01FF10
Mehanizam djelovanja
Retifanlimab je imunoglobulin G4 (IgG4) monoklonsko protutijelo koje se veže na receptor programirane stanične smrti-1 (PD-1) i blokira njegovu interakciju s ligandima PD-L1 i PD-L2. Vezivanje PD-1 s ligandima PD-L1 i PD-L2, koji su eksprimirani na antigen prezentirajućim stanicama, a mogu ih eksprimirati tumorske stanice i/ili druge stanice u mikrookruženju tumora, dovodi do inhibicije funkcija T-stanica kao što su proliferacija, izlučivanje citokina i citotoksična aktivnost. Retifanlimab se veže za receptor PD-1, blokira njegovu interakciju s ligandima PD-L1 i PD-L2 te potencira aktivnost T-stanica.
Farmakodinamički učinci
Imunogenost
Protutijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA) rijetko se otkrivaju. Nisu primijećeni dokazi o utjecaju ADA-a na farmakokinetiku, djelotvornost ili sigurnost.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Planocelularni karcinom analnog kanala (SCAC)
Djelotvornost i sigurnost primjene retifanlimaba u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom proučavane su u ispitivanju POD1UM-303/InterAACT-2, randomiziranom, multicentričnom,
dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 u koje su bili uključeni bolesnici s metastatskim ili inoperabilnim lokalno rekurentnim SCAC-om koji nisu bili liječeni kemoterapijom. Bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću ili zdravstvenim stanjem koje zahtijeva imunosupresiju, teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, klinički značajnom srčanom bolešću, anamnezom transplantacije organa, općim stanjem prema klasifikaciji Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) ≥ 2 ili dokazima intersticijske bolesti pluća ili aktivnog neinfektivnog pneumonitisa nisu ispunjavali uvjete za sudjelovanje. Bolesnici koji nisu primali prethodnu sistemsku terapiju, osim radiosenzitizatora ili neoadjuvantne ili adjuvantne terapije završene > 6 mjeseci prije uključenja u ispitivanje, ispunjavali su uvjete za sudjelovanje, kao i bolesnici koji su bili HIV-pozitivni s nemjerljivim virusnim opterećenjem, brojem CD4+ ≥ 200 stanica/mikrolitru i koji su primali antiretrovirusnu terapiju. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici koji su prethodno liječeni terapijama usmjerenim na PD-(L)1. Randomizacija je bila stratificirana prema ekspresiji PD-L1 (< 1 % naspram ≥ 1 %), regiji i opsegu bolesti (lokalno rekurentna naspram metastatske). Bolesnici su randomizirani (1:1) za primanje jedne od sljedećih terapija:
-
retifanlimab 500 mg intravenski svaka 4 tjedna 1. dana, karboplatin AUC 5 mg/ml 1. dana i paklitaksel 80 mg/m2 1., 8. i 15. dana tijekom 6 ciklusa, nakon čega slijedi retifanlimab 500 mg intravenski svaka 4 tjedna,
-
placebo intravenski svaka 4 tjedna 1. dana, karboplatin AUC 5 mg/ml 1. dana i paklitaksel 80 mg/m2 1., 8. i 15. dana tijekom 6 ciklusa, nakon čega slijedi placebo 500 mg intravenski
svaka 4 tjedna.
Liječenje retifanlimabom nastavilo se do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, u trajanju do 12 mjeseci. Procjene tumorskog odgovora provodile su se svakih 8 tjedana tijekom razdoblja liječenja. Bolesnici koji su primali placebo u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom, a u kojih je zabilježena progresija bolesti (potvrđena slijepom neovisnim središnjom procjenom (BICR)), imali su mogućnost primanja monoterapije retifanlimabom u dozi od 500 mg u razdoblju unakrsnog liječenja.
Među 308 uključenih bolesnika, medijan dobi bio je 62 godine (raspon 29 – 86 godina), s 31 bolesnikom (10,1 %) u dobi od 75 ili više godina; 27,9 % bolesnika bili su muškarci, 87,3 % bolesnika bili su bijelci, a opće stanje prema ECOG klasifikaciji bilo je 0 (54,5 %) ili 1 (45,1 %). Za 71 % bolesnika prijavljena je prethodna radioterapija, a njih 34,7 % imalo je prethodni operativni zahvat.
Četiri posto bolesnika bilo je HIV-pozitivno. Na početku ispitivanja 83 % bolesnika imalo je
metastatsku bolest. Ekspresija PD-L1 od ≥ 1% bila je prisutna u 91 % tumora.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) potvrđena BICR-om prema Kriterijima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) v1.1, dok je ključna sekundarna mjera ishoda bila ukupno preživljenje (OS). Dodatne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su stopu objektivnog odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DOR).
Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 3, na slici 1 i slici 2.
Tablica 3: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju POD1UM-303/InterAACT-2 za bolesnike s metastatskim ili inoperabilnim lokalno rekurentnim SCAC-om
| Mjera ishoda | ZYNYZ u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom(N = 154) | Placebo u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom(N = 154) |
| Preživljenje bez progresije bolesti a,b | ||
| Događaji, n (%) | 92 (59,7) | 110 (71,4) |
| Medijan u mjesecima (95 % CI) | 9,3 (7,5; 11,3) | 7,4 (7,1; 7,7) |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,63 (0,47; 0,84) | |
| p-vrijednostc | 0,0013 | |
| Ukupno preživljenjed | ||
| Smrtni ishodi, n (%) | 78 (50,6) | 94 (61,0) |
| Medijan u mjesecima (95 % CI) | 32,8 (25,7; 44,5) | 22,2 (15,7; 27,2) |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,75 (0,55; 1,01) | |
| Stopa objektivnog odgovoraa | ||
| Stopa objektivnog odgovora (95 % CI) | 55,8 % (47,6; 63,8) | 44,2 % (36,2; 52,4) |
CI = interval pouzdanosti.
a Na temelju primarne analize.
b Medijan trajanja praćenja za PFS: ZYNYZ u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom = 7,6 mjeseci (raspon 0 – 33,9 mjeseci); placebo u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom = 7,1 mjesec (raspon 0 – 27,4 mjeseca).
c Dvosmjerna p-vrijednost temeljena na stratificiranom log-rank testu.
d Na temelju završne analize; OS nije dosegao unaprijed određeni prag statističke značajnosti.
Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja za PFS u ispitivanju POD1UM-303/InterAACT-2 (završna analiza)
1,0
0,9
LiječenjeZYNYZ+ karboplatin+ paklitaksel PIacebo+ karboplatin+ paklitaksel
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
+ Cenzurirano
| 12 | 14 | 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 | 36 | 38 | 40 42 44 46 48 |
| Vrijeme od randomziacije (mjeseci) | |||||
| 54 | 47 | 42 37 35 29 26 23 20 18 14 12 | 8 | 7 | 5 4 3 1 0 |
| 28 | 23 | 21 19 18 16 13 9 7 7 4 4 | 3 | 2 | 0 |
0 2 4 6 8 10
Broj bolesnika pod rizikom ZYNYZ + karboplatin + 154 139 117 103 75 59 paklitaksel PIacebo + karboplatin + 154 128 100 84 54 39 paklitaksel1,0
0,9
LiječenjeZYNYZ+ karboplatin+ paklitaksel PIacebo+ karboplatin+ paklitaksel
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
+ Cenzurirano
Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja za OS u ispitivanju POD1UM-303/InterAACT-2 (završna analiza)
ZYNYZ+ karboplatin + paklitaksel PIacebo+ karboplatin + paklitaksel0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Vjerojatnost ukupnog preživljenja Vrijeme od randomizacije (mjeseci)| Broj bolesnika pod rizikom | ||||||||||||
| 154 | 139 | 126 | 102 | 89 | 81 | 60 | 47 | 30 | 13 | 6 | 0 | |
| 154 | 140 | 112 | 88 | 77 | 65 | 50 | 36 | 26 | 11 | 4 | 1 | 0 |
Karcinom Merkelovih stanica (MCC)
Djelotvornost i sigurnost primjene retifanlimaba ispitane su u ispitivanju POD1UM‑201, otvorenom multiregionalnom ispitivanju s jednom ispitivanom skupinom koje je uključivalo bolesnike s metastatskim ili rekurentnim lokalno uznapredovalim MCC-om koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za svoju uznapredovalu bolest. Bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju, teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, klinički značajnom srčanom bolešću, transplantacijom organa u anamnezi ili ECOG funkcionalnim statusom
≥ 2 nisu zadovoljavali uvjete za uključenje u ispitivanje. Bolesnici koji su bili HIV pozitivni, s nemjerljivim virusnim opterećenjem, brojem CD4+ stanica ≥ 300 stanica/μl i koji su primali antiretrovirusnu terapiju zadovoljavali su uvjete za uključenje u ispitivanje.
Bolesnici su primali retifanlimab u dozi od 500 mg svaka 4 tjedna do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti tijekom najviše 2 godine. Procjena djelotvornosti provodila se svakih
8 tjedana u prvoj godini liječenja, a zatim svakih 12 tjedana. Glavne mjere ishoda djelotvornosti bile su potvrđena stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora, a ocijenilo ih je neovisno središnje povjerenstvo za procjenu prema verziji 1.1 RECIST. Svi odgovori koji su u tijeku praćeni su najmanje 12 mjeseci.
Ukupno je 101 bolesnik analiziran radi procjene djelotvornosti. Medijan dobi uključenih bolesnika bio je 71,1 godina (raspon 38 – 90 godina) s njih 39 (39 %) u dobi od 75 ili više godina. 67,3 % bolesnika bili su muškarci, svi osim jednog bolesnika bili su bijele rase, a ECOG funkcionalni status bio je
0 (73,3 %) ili 1 (26,7 %). Prijavljeno je da je 37 % bolesnika prethodno imalo radioterapiju, a 68,3 % prethodno je imalo kirurški zahvat. Devedeset posto bolesnika imalo je metastatsku bolest. Jedan je bolesnik bio HIV pozitivan. Većina ispitanih uzoraka tumora (72,3 %) bila je pozitivna na poliomavirus Merkelovih stanica (engl. Merkel cell polyomavirus, MCPyV).
Rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u tablici 4. Medijan trajanja liječenja bio je 10,3 mjeseci (raspon 1 dan – 24,8 mjeseci).
Tablica 4: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju POD1UM-201 za bolesnike s metastatskim ili rekurentnim lokalno uznapredovalim MCC-om
| Mjera ishoda | ZYNYZ(N = 101) |
| Stopa objektivnog odgovoraa | |
| Stopa objektivnog odgovora(95 % CI) | 53,5 % (43,3; 63,5) |
| Potpuni odgovor | 16,8 % |
| Djelomični odgovor | 36,6 % |
| Trajanje odgovora | |
| Medijan u mjesecima (95 % CI) | 25,3 (14,2, NE) |
| Minimum, maksimum (mjeseci) | 1,1, 38,7+ |
CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; NE (engl. not estimable) = ne može se procijeniti; + označava odgovor koji je u tijeku.
Medijan trajanja praćenja: 17,6 mjeseci (raspon 1,1 – 38,7 mjeseci).
Djelotvornost i PD-L1/MCPyV status
Klinička aktivnost primijećena je bez obzira na PD-L1 ili MCPyV status. Tablica 5 sažeto prikazuje stope objektivnog odgovora prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 i MCPyV statusu bolesnika s MCC-om koji nisu bili na kemoterapiji s rezultatima biomarkera prema središnjem laboratoriju u ispitivanju POD1UM-201.
Tablica 5: Stope objektivnog odgovora ekspresije tumorskog PD-L1 i statusa MCPyV
| ZYNYZStope objektivnog odgovora (95 % CI) N = 101 | |
| Ekspresijaa PD-L1 pri graničnoj vrijednosti od≥ 1 %Pozitivna (n = 83)Negativna ili je nema (n = 18) | 57,8 % (46,5; 68,6)33,3 % (13,3; 59,0) |
| MCPyV statusPozitivan (n = 73)Negativan, dvosmislen ili ga nema (n = 28) | 52,1 % (40; 63,9)57,1 % (37,2; 75,5) |
MCPyV = poliomavirus Merkelovih stanica.
a Ekspresija PD-L1 određena je IHC metodom uz tumačenje kombiniranog pozitivnog rezultata (engl. combined positive score, CPS).
Starija populacija
Planocelularni karcinom analnog kanala (SCAC)
Od 154 bolesnika liječenih retifanlimabom u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom u populaciji za procjenu djelotvornosti u ispitivanju POD1UM-303/InterAACT-2, njih 37,7 % (58/154) bilo je u dobi od 65 godina ili starije, a 9,1 % (14/154) bilo je u dobi od 75 godina ili starije. Nisu uočene ukupne razlike u djelotvornosti između starijih bolesnika i mlađih bolesnika liječenih retifanlimabom u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom.
Karcinom Merkelovih stanica (MCC)
Od 101 bolesnika liječenog retifanlimabom u populaciji za procjenu djelotvornosti u ispitivanju POD1UM-201, njih 76,2 % (77/101) imalo je 65 godina ili više, a 38,6 % (39/101) imalo je 75 godina ili više. Stope objektivnog odgovora u ovim dobnim skupinama bile su 55,8 % (95 % CI: 44,1; 67,2) odnosno 48,7 % (95 % CI: 32,4; 65,2).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ZYNYZ u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje MCC-a i SCAC-a. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Farmakokinetika retifanlimaba okarakterizirana je korištenjem analize populacijske farmakokinetike s podacima o koncentraciji prikupljenima u 788 bolesnika s različitim vrstama raka koji su primali retifanlimab u dozama od 1, 3, 10 mg/kg svaka 2 tjedna, 375 mg svaka 3 tjedna ili 3 mg/kg, 10 mg/kg, 500 mg i 750 mg svaka 4 tjedna. AUC je bio proporcionalan dozi u ispitivanom rasponu doza.
Geometrijska sredina (CV %) Cmax i AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže za preporučenu dozu od 500 mg svaka 4 tjedna bila je 197 mg/l (25,4 %) i 2270 dana*mg/l (35,1 %).
Distribucija
Geometrijska sredina (CV %) za volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže jest 6 l (19,8 %).
Biotransformacija
Metabolički put retifanlimaba nije okarakteriziran. Očekuje se da će se retifanlimab katabolizirati kroz procese razgradnje proteina.
Eliminacija
Geometrijska sredina (CV %) klirensa retifanlimaba nakon prve doze iznosila je 0,301 l/dan (38,3 %) te se s vremenom smanjila za 22,9 %, što je rezultiralo klirensom u stanju dinamičke ravnoteže od 0,232 l/dan (35,7 %). Za preporučenu dozu od 500 mg svaka 4 tjedna, poluvijek je 15,6 dana (31,5 %) nakon prve doze, odnosno 19,8 dana (29,9 %) u stanju dinamičke ravnoteže.
Posebne populacije
Ne očekuje se da će sljedeći čimbenici imati klinički važne učinke na farmakokinetiku retifanlimaba: dob (raspon: 18 – 94 godine), težina (33 – 133 kg), spol, rasa ili tumorsko opterećenje.
Oštećenje funkcije bubrega
Učinak oštećenja funkcije bubrega na klirens retifanlimaba procijenjen je analizom populacijske farmakokinetike u bolesnika s blagim (n = 354) ili umjerenim (n = 151) oštećenjem funkcije bubrega (eGFR između 89 i 30 ml/min/1,73 m2; n = 505) u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 263). Nisu pronađene klinički važne razlike u klirensu retifanlimaba. Podaci u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (n = 4, najniža eGFR
26,0 ml/min/1,73 m2) su ograničeni. Retifanlimab nije ispitivan u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti.
Oštećenje funkcije jetre
Učinak oštećenja funkcije jetre na klirens retifanlimaba procijenjen je analizom populacijske farmakokinetike u bolesnika s blagim (n = 93; UB > GGN do 1,5 GGN-a ili AST > GGN) oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s bolesnicima s normalnom (n = 692; TBC i AST ≤ GGN) funkcijom jetre. Nisu pronađene klinički važne razlike u klirensu retifanlimaba. Podaci u bolesnika s umjerenim (n = 1; UB između 1,5 i 3,0 puta GGN i bilo koja vrijednost AST-a) oštećenjem funkcije jetre su ograničeni. Retifanlimab nije ispitivan u bolesnika s teškim (UB između 3,0 i 10 puta GGN i bilo koja vrijednost AST-a) oštećenjem funkcije jetre.
Farmaceutski podaci - ZYNYZ 500 mg
natrijev acetat trihidrat (za prilagođavanje pH) (E262) acetatna kiselina, ledena (E260)
saharoza
polisorbat 80 (E433) voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima i/ili otapalima, osim onih navedenih u dijelu 6.6. Drugi lijekovi ne smiju se istodobno primjenjivati kroz istu infuzijsku liniju.
Neotvorena bočica 2 godine
Nakon razrjeđivanja
Dokazana je kemijska i fizička stabilnost lijeka u primjeni do 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC i
do 8 sati na sobnoj temperaturi (od 20 ºC do 25 ºC).
S mikrobiološkog gledišta, lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene odgovornost su korisnika. Lijek u primjeni ne bi se smio čuvati dulje od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 °C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Staklena bočica tipa I, zatvorena klorobutilnim gumenim čepom obloženim FluroTec slojem, aluminijskim prstenom i plastičnom flip-off kapicom, koja sadrži 20 ml koncentrata.
Jedna kutija sadrži jednu bočicu.
i druga rukovanja lijekom
Priprema i primjena
-
Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je prije primjene vizualno pregledati kako bi se isključila prisutnost krutih čestica i promjena boje. Retifanlimab je bistra do blago opalescentna, bezbojna do blijedožuta otopina, bez vidljivih čestica. Bacite bočicu ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili sadrži vidljive čestice.
-
Nemojte protresati bočicu.
-
Izvucite 20 ml (500 mg) koncentrata retifanlimaba iz bočice i prenesite ga u vrećicu za intravensku infuziju koja sadrži otopinu natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9 %) ili otopinu glukoze za injekciju od 50 mg/ml (5 %) kako biste pripremili razrijeđenu otopinu s konačnom koncentracijom između 1,4 mg/ml do 10 mg/ml. Koristite vrećice za infuziju od poli(vinilklorida) (PVC) i di-2-etilheksilftalata (DEHP), poliolefin kopolimera, poliolefina s poliamidom ili etilenvinilacetata.
-
Promiješajte razrijeđenu otopinu laganim okretanjem. Nemojte protresati vrećicu za infuziju.
-
S mikrobiološkog gledišta, pripremljenu razrijeđenu otopinu treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni je:
-
8 sati na sobnoj temperaturi (20 °C – 25 °C) (uključujući vrijeme infuzije). ILI
-
24 sata u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ako se nalazi u hladnjaku, ostavite razrijeđenu otopinu da dosegne sobnu temperaturu prije primjene. Razrijeđena otopina mora se primijeniti unutar
4 sata (uključujući vrijeme infuzije) nakon što se izvadi iz hladnjaka. Ne zamrzavati.
-
-
Bacite ako je razrijeđena otopina promijenila boju ili sadrži krute čestice, osim prozirnih do bijelih čestica u tragovima.
-
Primijenite otopinu retifanlimaba intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 30 minuta kroz sterilni, apirogeni linijski ili pričvrsni filtar s malom sposobnošću vezivanja proteina, veličine pora od 0,2 mikrometra do 5 mikrometara, izrađen od polietersulfona, poli(vinilidenfluorida) ili celulozaacetata ili kroz linijski ili pričvrsni filtar s mrežicom veličine pora od 15 mikrometara.
-
Nemojte istodobno primjenjivati druge lijekove kroz istu infuzijsku liniju.
Zbrinjavanje
-
Retifanlimab je namijenjen samo za jednokratnu primjenu; bacite sav neiskorišteni lijek koji je ostao u bočici.
-
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.