SIFROL je indiciran za liječenje znakova i simptoma idiopatske Parkinsonove bolesti u odraslih, u obliku monoterapije (bez levodope) ili u kombinaciji s levodopom, tj. tijekom trajanja bolesti, pa sve do uznapredovalih faza, kada učinak levodope jenjava ili postane nestalan te dolazi do fluktuacija u terapijskom učinku (učinak „kraja doze” ili „on-off” fluktuacije).

Doziranje

SIFROL tablete s produljenim oslobađanjem su jednokratna dnevna oralna formulacija pramipeksola.

Početno liječenje

Dozu je potrebno postupno povećavati od početne doze od 0,26 mg baze (0,375 mg soli) dnevno, povećavajući svakih 5-7 dana. Pod pretpostavkom da bolesnici nemaju nepodnošljive nuspojave, dozu je potrebno titrirati do postizanja maksimalnog terapijskog učinka.

U slučaju potrebe za dodatnim povišenjem doze, dnevnu dozu je potrebno povisiti za 0,52 mg baze (0,75 mg soli) u tjednim intervalima, sve do maksimalne doze od 3,15 mg baze (4,5 mg soli) dnevno. Međutim, potrebno je napomenuti da se incidencija somnolencije povećava pri dozama višim od 1,05 mg baze (1,5 mg soli) dnevno (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici koji već uzimaju SIFROL tablete mogu se prebaciti na SIFROL tablete s produljenim oslobađanjem tijekom noći, u jednakoj dnevnoj dozi. Nakon prijelaza na SIFROL tablete s produljenim oslobađanjem, doza se može podesiti prema terapijskom odgovoru bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Terapija održavanja

Individualna doza pramipeksola mora biti u rasponu od 0,26 mg baze (0,375 mg soli) do maksimalno 3,15 mg baze (4,5 mg soli) dnevno. Pri povećavanju doze, u pivotalnim ispitivanjima, djelotvornost je primijećena počevši od dnevne doze od 1,05 mg baze (1,5 mg soli). Dodatno prilagođavanje doze potrebno je provesti prema kliničkom odgovoru i pojavi nuspojava. U kliničkim ispitivanjima je oko 5% bolesnika liječeno dozama nižim od 1,05 mg baze (1,5 mg soli). U uznapredovaloj Parkinsonovoj bolesti, doze pramipeksola veće od 1,05 mg baze (1,5 mg soli) dnevno mogu biti korisne kod bolesnika kojima se namjerava sniziti terapija levodopom. Preporučuje se smanjiti dozu levodope za vrijeme postupnog povećavanja doze SIFROLA, kao i za vrijeme terapije održavanja SIFROLOM, ovisno o reakcijama u pojedinih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Propuštena doza

Kada je unos doze propušten, potrebno je uzeti SIFROL tablete s produljenim oslobađanjem unutar

12 sati nakon propuštene doze. Ako je prošlo više od 12 sati, potrebno je preskočiti propuštenu dozu, a sljedeću dozu uzeti sljedeći dan prema uobičajenom rasporedu uzimanja.

Prekid liječenja

Nagli prekid liječenja dopaminergičkom terapijom može dovesti do razvoja malignog neuroleptičkog sindroma ili sindroma ustezanja od agonista dopamina. Potrebno je postupno smanjivati dozu pramipeksola za 0,52 mg baze (0,75 mg soli) dnevno, sve dok se dnevna doza ne snizi na 0,52 mg baze (0,75 mg soli). Nakon toga se doza smanjuje za 0,26 mg baze (0,375 mg soli) dnevno (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija pramipeksola ovisi o bubrežnoj funkciji. Terapiju se preporučuje započeti prema sljedećoj shemi doza:

U bolesnika s klirensom kreatinina većim od 50 ml/min nije potrebno smanjivati dnevnu dozu ili učestalost doziranja.

Kod bolesnika s klirensom kreatinina između 30 i 50 ml/min, liječenje je potrebno započeti sa SIFROL 0,26 mg tabletama s produljenim oslobađanjem svaki drugi dan. Potreban je oprez i potrebno je pažljivo ocijentiu terapijski odgovor i podnošljivost prije povišenja na dnevno doziranje nakon jednog tjedna. Ako je potrebno daljnje povišenje doze, doze je potrebno povećavati za 0,26 mg baze pramipeksola u tjednim intervalima do maksimalne doze od 1,57 mg baze pramipeksola (2,25 mg soli) dnevno.

Kod bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min, ne preporučuje se liječenje SIFROL tabletama s produljenim oslobađanjem, s obzirom da nisu dostupni podaci za ovu skupinu bolesnika. Potrebno je razmotriti primjenu SIFROL tableta.

Ako se bubrežna funkcija smanji tijekom terapije održavanja, potrebno je slijediti gore navedene preporuke.

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre vjerojatno nije potrebno jer se oko 90% apsorbirane djelatne tvari izlučuje putem bubrega. Međutim, potencijalni utjecaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku SIFROLA nije istraživan.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost SIFROLA u djece u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene SIFROL tableta s produljenim oslobađanjem u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju Parkinsonove bolesti.

Način primjene

Tablete se gutaju cijele s vodom, te se ne smiju žvakati, dijeliti ili drobiti. Tablete se mogu uzimati sa ili bez hrane, te se uzimaju svaki dan, otprilike u isto vrijeme.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kada se SIFROL propisuje bolesnicima s Parkinsonovom bolešću koji imaju oštećenje bubrega, preporučuje se snižena doza u skladu s dijelom 4.2.

Halucinacije

Halucinacije su poznata nuspojava liječenja agonistima dopamina i levodopom. Potrebno je informirati bolesnike o mogućnosti pojave halucinacija (uglavnom vizualnih).

Diskinezija

Tijekom početne titracije SIFROLA kod uznapredovale Parkinsonove bolesti, može doći do diskinezije kod bolesnika liječenih kombinacijom pramipeksola i levodope. Ako do toga dođe, doza levodope se mora sniziti.

Distonija

Aksijalna distonija, uključujući antekolis, kamptokormiju i pleurototonus (Pisa sindrom), povremeno je zabilježena u bolesnika s Parkinsonovom bolešću nakon početka liječenja ili postupnog povećanja doze pramipeksola. Iako distonija može biti simptom Parkinsonove bolesti, simptomi u tih bolesnika poboljšali su se nakon smanjenja doze ili povlačenja pramipeksola. U slučaju pojave distonije potrebno je preispitati režim uzimanja dopaminergičkih lijekova i razmotriti prilagodbu doze pramipeksola.

Epizode iznenadnog usnivanja i somnolencija

Liječenje pramipeksolom se povezuje s pojavom somnolencije i epizodama iznenadnog usnivanja, pogotovo u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. U manje čestim slučajevima zabilježena je pojava iznenadnog usnivanja tijekom dana, prilikom obavljanja svakodnevnih aktivnosti bez prethodnih svjesnih ili upozoravajućih znakova pospanosti. Bolesnici moraju biti informirani o tome, te ih se mora upozoriti na povećan oprez pri upravljanju vozilima ili strojevima tijekom liječenja SIFROLOM. Bolesnici koji su doživjeli somnolenciju i/ili epizodu iznenadnog usnivanja ne smiju upravljati motornim vozilima niti strojevima. Povrh toga, potrebno je razmisliti o sniženju doze ili prekidu liječenja. Zbog mogućih dodatnih učinaka, oprez je potreban u bolesnika koji uzimaju druge sedative ili alkohol u kombinaciji s pramipeksolom (vidjeti dijelove 4.8).

Poremećaji kontrole nagona

Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućeg razvoja poremećaja kontrole nagona. Bolesnici i njihovi njegovatelji moraju biti svjesni simptoma poremećaja kontrole nagona uključujući patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje koji se mogu javiti kod bolesnika liječenih dopaminskim agonistima, uključujući SIFROL. Ako se pojave takvi simptomi, potrebno je razmisliti o sniženju doze/postupnom ukidanju lijeka.

Manija i delirij

Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućnosti razvoja manije i delirija. Bolesnici i njihovi njegovatelji moraju biti svjesni mogućnosti pojave manije i delirija kod bolesnika koji se liječe pramipeksolom. Ako se pojave takvi simptomi, potrebno je razmisliti o sniženju doze/postupnom ukidanju lijeka.

Bolesnici s psihotičnim poremećajima

Bolesnike s psihotičnim poremećajima smije se liječiti agonistima dopamina samo ako je očekivana korist veća od rizika takvog liječenja. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu antipsihotičnih lijekova i pramipeksola (vidjeti dio 4.5).

Oftalmološki pregled

Preporučuje se oftalmološki pregled u redovitim intervalima ili ako se pojave poremećaji vida.

Teška kardiovaskularna bolest

Potreban je oprez u slučaju teške kardiovaskularne bolesti. Preporučuje se kontroliranje krvnog tlaka, posebno na početku liječenja, zbog općenitog rizika od posturalne hipotenzije povezane s dopaminergičkom terapijom.

Maligni neuroleptički sindrom

Simptomi koji upućuju na maligni neuroleptički sindrom zabilježeni su uz nagli prekid dopaminergičke terapije (vidjeti dio 4.2).

Sindrom ustezanja od agonista dopamina

Sindrom ustezanja od agonista dopamina (engl. dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS) bio je prijavljen uz primjenu agonista dopamina, uključujući pramipeksol (vidjeti dio 4.8). Za prekid liječenja u bolesnika s Parkinsonovom bolešću potrebno je postupno snižavati dozu pramipeksola (vidjetio dio 4.2). Ograničeni podaci upućuju na to da bolesnici s poremećajima kontrole nagona i bolesnici koji primaju visoku dnevnu dozu i/ili visoke kumulativne doze agonista dopamina mogu imati veći rizik od razvoja sindroma ustezanja od agonista dopamina. Simptomi ustezanja mogu uključivati apatiju, anksioznost, depresiju, umor, znojenje i bol te ne odgovaraju na levodopu. Prije postupnog sniženja doze i prekida primjene pramipeksola, bolesnike je potrebno upoznati s potencijalnim simptomima ustezanja. Bolesnike je potrebno pažljivo pratiti tijekom postupnog sniženja doze i prekida primjene. U slučaju teških i/ili ustrajnih simptoma ustezanja, može se razmotriti privremena ponovna primjena pramipeksola u najnižoj učinkovitoj dozi.

Ostaci u stolici

Neki su bolesnici prijavili pojavu ostataka u stolici koji bi mogli nalikovati čitavim SIFROL tabletama s produljenim oslobađanjem. Ukoliko bolesnici prijave takvo opažanje, liječnik mora ponovno procijeniti bolesnikov odgovor na terapiju.

Vezanje na proteine plazme

Pramipeksol se u vrlo maloj mjeri veže na proteine plazme (< 20%), te se malo biotransformira u ljudi. Stoga nisu vjerojatne interakcije s drugim lijekovima koji imaju utjecaj na vezanje za proteine plazme ili eliminaciju putem biotransformacije. Kako se antikolinergici uglavnom eliminiraju biotransformacijom, mogućnost pojave interakcije je ograničena, iako interakcija s antikolinergicima nije istraživana. Ne postoji farmakokinetička interakcija sa selegilinom i levodopom.

Inhibitori/kompetitori aktivnog bubrežnog puta eliminacije

Cimetidin je smanjio klirens pramipeksola u bubrezima za oko 34%, vjerojatno inhibicijom kationskog sekrecijskog transportnog sustava u bubrežnim tubulima. Stoga, lijekovi koji su inhibitori tog aktivnog bubrežnog puta eliminacije ili se tim putem odstranjuju, kao što su cimetidin, amantadin i meksiletin, zidovudin, cisplatin, kinin i prokainamid, mogu stupiti u interakciju s pramipeksolom, što može rezultirati smanjenim klirensom pramipeksola. Potrebno je razmotriti sniženje doze pramipeksola u slučaju istodobne primjene tih lijekova sa SIFROLOM.

Kombinacija s levodopom

Kada se SIFROL primjenjuje u kombinaciji s levodopom, preporučuje se sniziti dozu levodope, a dozu drugih antiparkinsonika održavati konstantnom, dok se povisuje doza SIFROLA.

Zbog mogućih dodatnih učinaka, oprez je potreban u bolesnika koji uzimaju druge sedative ili alkohol u kombinaciji s pramipeksolom (vidjeti dijelove 4.8).

Antipsihotici

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu antipsihotičnih lijekova i pramipeksola (vidjeti dio 4.4), npr. ako se očekuju antagonistički učinci.

Trudnoća

Učinak na trudnoću i dojenje nije istraživan kod ljudi. Pramipeksol nije bio teratogen u štakora i zečeva, ali je bio embriotoksičan u štakora pri dozama toksičnima za ženku (vidjeti dio 5.3).

SIFROL se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je nužno potreban, tj. ako očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Budući da liječenje pramipeksolom inhibira sekreciju prolaktina u ljudi, očekuje se inhibicija laktacije. Izlučivanje pramipeksola u majčino mlijeko nije ispitivano. U štakorica, koncentracija radioaktivnosti povezane s djelatnom tvari bila je veća u mlijeku nego u plazmi. U nedostatku podataka za ljude, SIFROL se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Međutim, ako je njegova primjena neizbježna, potrebno je prestati s dojenjem.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja o učinku na plodnost kod ljudi. U ispitivanjima na životinjama, pramipeksol je utjecao na estralne cikluse i smanjio je plodnost ženki, kao što se očekivalo za dopaminske agoniste. Međutim, ova ispitivanja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke s obzirom na mušku plodnost.

SIFROL može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Može doći do pojave halucinacija ili somnolencije.

Bolesnike koji su tijekom liječenja SIFROLOM imali somnolenciju i/ili epizode iznenadnog usnivanja mora se obavijestiti da se suzdrže od upravljanja vozilima ili uključivanja u aktivnosti gdje bi njihova smanjena pozornost mogla njih ili druge dovesti u rizik od ozbiljne ozljede ili smrti (npr. upravljanje strojevima), sve dok takve opetovane epizode i somnolencija ne prestanu (vidjeti također dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).

Na temelju analize zbirnih podataka iz placebom kontroliranih ispitivanja, koja su obuhvatila ukupno 1778 bolesnika s Parkinsonovom bolešću na pramipeksolu i 1297 bolesnika na placebu, nuspojave su se često prijavljivale za obje skupine. Ukupno 67% bolesnika na pramipeksolu i 54% bolesnika na placebu prijavilo je najmanje jednu nuspojavu.

Većina nuspojava obično nastane u početku liječenja i većina ih se uglavnom povuče čak i ako se nastavi liječenje.

U klasifikaciji prema organskim sustavima, nuspojave su navedene prema učestalosti (broj bolesnika kod kojih se očekuje nuspojava), uz uporabu sljedećih kategorija: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i

< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Najčešće (≥ 5%) prijavljene nuspojave u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, češće kod liječenja pramipeksolom nego placebom, bile su mučnina, diskinezija, hipotenzija, omaglica, somnolencija, nesanica, konstipacija, halucinacija, glavobolja i umor. Incidencija somnolencije povećava se pri dozama višim od 1,5 mg soli pramipeksola dnevno (vidjeti dio 4.2). Češća nuspojava u kombinaciji s levodopom bila je diskinezija. Hipotenzija se može pojaviti na početku liječenja, naročito ako se pramipeksol prebrzo titrira.

1 Ova je nuspojava primijećena u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Sa sigurnošću od 95%, kategorija učestalosti nije veća od "manje često", ali može biti niža. Precizna procjena učestalosti nije moguća, s obzirom na to da se nuspojava nije pojavila u bazi podataka kliničkog ispitivanja u 2762 bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih pramipeksolom.

Opis odabranih nuspojava

Somnolencija

Pramipeksol je često povezan sa somnolencijom te se manje često povezuje s pojavom prekomjerne dnevne somnolencije i epizodama iznenadnog usnivanja (vidjeti također dio 4.4).

Poremećaji libida

Pramipeksol se manje često povezuje s poremećajima libida (pojačan ili smanjen).

Poremećaji kontrole nagona

Patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje se mogu pojaviti kod bolesnika koji se liječe agonistima dopamina, uključujući SIFROL (vidjeti dio 4.4).

U presječnom, retrospektivnom, probirnom i ispitivanju parova, koje je uključivalo 3090 bolesnika s Parkinsonovom bolešću, 13,6% svih bolesnika koji su primali dopaminergičko ili nedopaminergičko liječenje imalo je simptome poremećaja kontrole nagona tijekom proteklih šest mjeseci. Primijećene manifestacije uključivale su patološko kockanje, kompulzivnu kupovinu, prejedanje i kompulzivno seksualno ponašanje (hiperseksualnost). Mogući neovisni rizični faktori za poremećaje kontrole nagona uključivali su dopaminergička liječenja i veče doze dopaminergičkog liječenja, mlađu dob (≤ 65 godina), status samca i samoprijavljenu obiteljsku anamnezu pojave kockanja.

Sindrom ustezanja od agonista dopamina

Nemotoričke nuspojave mogu nastati kad se snižava doza ili prekida primjena agonista dopamina, uključujući pramipeksol. Simptomi uključuju apatiju, anksioznost, depresiju, umor, znojenje i bol (vidjeti dio 4.4).

Zatajenje srca

U kliničkim ispitivanjima i tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je zatajenje srca kod bolesnika na pramipeksolu. U farmakoepidemiološkom ispitivanju, primjena pramipeksola

bila je povezana s povećanim rizikom od zatajenja srca u usporedbi s neprimjenom pramipeksola (primijećeni omjer rizika 1,86; 95% CI; 1,21-2,85).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema kliničkog iskustva snažnog predoziranja. Očekivane nuspojave bi bile one povezane s farmakodinamičkim profilom agonista dopamina, uključujući mučninu, povraćanje, hiperkineziju, halucinacije, agitaciju i hipotenziju. Nema uspostavljenog antidota za predoziranje agonistom dopamina. Ukoliko su prisutni znakovi stimulacije središnjeg živčanog sustava, može biti indicirana primjena neuroleptika. Zbrinjavanje predoziranja može zahtijevati opće suportivne mjere, zajedno s lavažom želuca, primjenom intravenskih tekućina, aktivnog ugljena te praćenjem elektrokardiograma.