Cosentyx 150 mg prašak za otopinu za injekciju

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC10 Mehanizam djelovanja

Sekukinumab je potpuno humano IgG1/κ monoklonsko protutijelo koje se selektivno veže za proinflamatorni citokin interleukin-17A (IL-17A) i neutralizira ga. Sekukinumab djeluje tako da se usmjerava na IL-17A i inhibira njegovu interakciju s IL-17 receptorom, koji je prisutan na raznim vrstama stanica, uključujući keratinocite. Kao rezultat toga, sekukinumab inhibira otpuštanje proinflamatornih citokina, kemokina i medijatora oštećenja tkiva te smanjuje doprinose autoimunim i upalnim bolestima kojima posreduje IL-17A. Klinički relevantne razine sekukinumaba dopiru do kože i smanjuju lokalne upalne markere. Izravna je posljedica da liječenje sekukinumabom smanjuje eritem, zadebljanja i ljuštenje koji su prisutni kod lezija plak psorijaze.

IL-17A je citokin koji se prirodno javlja i uključen je u normalne upalne i imune odgovore. IL-17A ima ključnu ulogu u patogenezi plak psorijaze, gnojnog hidradenitisa, psorijatičnog artritisa i aksijalnog spondiloartritisa (ankilozantnog spondilitisa i neradiografskog aksijalnog spondiloartritisa) te mu je razina povećana u koži s lezijama za razliku od kože bez lezija u bolesnika s plak psorijazom i u sinovijalnom tkivu bolesnika sa psorijatičnim artritisom. Razina IL-17A je također povećana u lezijama uzrokovanim gnojnim hidradenitisom te su opažene povišene razine IL-17A u serumu pogođenih bolesnika. Učestalost stanica koje proizvode IL-17 bila je isto tako značajno viša u subhondralnoj koštanoj srži fasetnih zglobova bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. Povišeni broj limfocita koji proizvode IL-17A također je nađen u bolesnika s neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom. Pokazalo se da je inhibicija IL-17A učinkovita u liječenju ankilozantnog spondilitisa, čime je utvrđena ključna uloga tog citokina kod aksijalnog spondiloartritisa.

Farmakodinamički učinci

Razine ukupnog IL-17A (slobodnog IL-17A i onog vezanog za sekukinumab) u serumu u početku su povećane u bolesnika koji primaju sekukinumab. Nakon toga slijedi polagano smanjivanje zbog smanjenog klirensa IL-17A vezanog za sekukinumab, što ukazuje na to da sekukinumab selektivno hvata slobodni IL-17A, koji igra ključnu ulogu u patogenezi plak psorijaze.

U jednom ispitivanju sa sekukinumabom, infiltrirajući epidermalni neutrofili i razni markeri povezani s neutrofilima koji su povišeni kod kože s lezijama u bolesnika s plak psorijazom bili su značajno sniženi nakon jednog do dva tjedna liječenja.

Pokazalo se da sekukinumab snižava (unutar 1 do 2 tjedna liječenja) razine C-reaktivnog proteina, koji je biljeg upale.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Plak psorijaza u odraslih

Sigurnost i djelotvornost sekukinumaba ocjenjivali su se u četiri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju [ERASURE, FIXTURE, FEATURE, JUNCTURE]. Djelotvornost i sigurnost sekukinumaba od 150 mg i 300 mg ocjenjivale su se u usporedbi ili s placebom ili s etanerceptom. Uz to, jednim se ispitivanjem ocjenjivao režim kroničnog liječenja naspram režima „liječenja prema potrebi“ [SCULPTURE].

Od 2403 bolesnika koji su bili uključeni u placebom kontrolirana ispitivanja, 79% nije ranije primalo biološke lijekove, u 45% je terapija nebiološkim lijekovima bila neuspješna, a u 8% je terapija biološkim lijekovima bila neuspješna (u 6% je terapija anti-TNF-om bila neuspješna, a u 2% terapija s anti-p40). Otprilike 15 do 25% bolesnika u ispitivanjima faze III imalo je psorijatični artritis (PsA) na početku.

Prvo ispitivanje psorijaze (ERASURE) ocjenjivalo je 738 bolesnika. Bolesnici randomizirani na sekukinumab primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca. Drugo ispitivanje psorijaze (FIXTURE) ocjenjivalo je 1306 bolesnika. Bolesnici randomizirani na sekukinumab primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3. i

4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca. Bolesnici randomizirani na etanercept

primali su doze od 50 mg dvaput tjedno tijekom 12 tjedana, a nakon toga 50 mg svaki tjedan. I u 1. i

2. ispitivanju bolesnici randomizirani na primanje placeba koji nisu imali odgovor u 12. tjednu su prešli u skupinu koja je primala sekukinumab (ili 150 mg ili 300 mg) u 12., 13., 14. i 15. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca počevši od 16. tjedna. Svi bolesnici bili su praćeni do

52 tjedna nakon prve primjene ispitivane terapije.

Treće ispitivanje psorijaze (FEATURE) ocjenjivalo je 177 bolesnika uz korištenje napunjene štrcaljke u usporedbi s placebom nakon 12 tjedana liječenja da bi se ocijenile sigurnost, podnošljivost i mogućnost samoprimjene sekukinumaba pomoću napunjene štrcaljke. Četvrto ispitivanje psorijaze (JUNCTURE) ocjenjivalo je 182 bolesnika uz korištenje napunjene brizgalice u usporedbi s placebom nakon 12 tjedana liječenja da bi se ocijenile sigurnost, podnošljivost i mogućnost samoprimjene sekukinumaba pomoću napunjene brizgalice. I u 3. i 4. ispitivanju bolesnici randomizirani na sekukinumab primali su doze od 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakog mjeseca. Bolesnici su također bili randomizirani na primanje placeba u 0., 1., 2., 3. i

4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca.

Peto ispitivanje psorijaze (SCULPTURE) ocjenjivalo je 966 bolesnika. Svi su bolesnici primali doze sekukinumaba od 150 mg ili 300 mg u 0., 1., 2., 3., 4., 8. i 12. tjednu, a zatim su bili randomizirani na primanje ili režima održavanja u istoj dozi svakoga mjeseca počevši od 12. tjedna ili režima

„ponovnog liječenja prema potrebi“ u istoj dozi. Bolesnici randomizirani na „ponovno liječenje prema potrebi“ nisu postigli odgovarajuće održavanje odgovora, pa se stoga preporučuje fiksni mjesečni režim održavanja.

Mjere koprimarnog ishoda u placebom i aktivno kontroliranim ispitivanjima bile su udjeli bolesnika koji su postigli odgovor PASI 75 i IGA mod 2011 odgovor „čista“ ili „gotovo čista“ u usporedbi s placebom u 12. tjednu (vidjeti Tablice 4 i 5). Doza od 300 mg omogućila je poboljšano čišćenje kože osobito za „čistu“ ili „gotovo čistu“ kožu za mjere ishoda djelotvornosti tj. odgovore PASI 90, PASI 100 i IGA mod 2011 0 ili 1 u svim ispitivanjima, pri čemu su najveći učinci uočeni u 16. tjednu, pa se stoga preporučuje ova doza.

Tablica 4 Sažetak kliničkih odgovora PASI 50/75/90/100 i IGA⃰ mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ u 1., 3. i 4. ispitivanju psorijaze (ERASURE, FEATURE i JUNCTURE)

* IGA mod 2011 je ljestvica od 5 kategorija koja uključuje ocjene „0 = čista“, „1 = gotovo čista“, „2 = blaga“, „3 = umjerena“ ili „4 = teška“ te označava liječnikovu cjelokupnu procjenu težine psorijaze s fokusom na zadebljanja, eritem i ljuštenje. Uspjeh liječenja „čista“ ili „gotovo čista“ značio je da nema znakova psorijaze ili normalnu do ružičastu boju lezija, bez zadebljanja plaka te bez ili s minimalnim fokalnim ljuštenjem.

** p-vrijednosti u odnosu na placebo i prilagođeno za višestrukost: p<0,0001.

Tablica 5 Sažetak kliničkih odgovora u 2. ispitivanju psorijaze (FIXTURE)

** p-vrijednosti u odnosu na etanercept: p=0,0250

U dodatnom ispitivanju psorijaze (CLEAR) ocjenjivano je 676 bolesnika. Sekukinumab 300 mg je postigao mjere primarnog i sekundarnog ishoda pokazujući superiornost nad ustekinumabom na temelju PASI 90 odgovora u 16. tjednu (mjera primarnog ishoda), brzine pojave PASI 75 odgovora u

4. tjednu i dugoročnog PASI 90 odgovora u 52. tjednu. Veća djelotvornost sekukinumaba u usporedbi s ustekinumabom za ishode PASI 75/90/100 i IGA mod 2011 odgovor 0 ili 1 („čista“ ili „gotovo čista“) je uočena rano i trajala je do 52. tjedna (Tablica 6).

Tablica 6 Sažetak kliničkog odgovora u CLEAR ispitivanju

* Bolesnici liječeni sekukinumabom primili su doze od 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega su primali

istu dozu svaka 4 tjedna do 52. tjedna. Bolesnici liječeni ustekinumabom primili su 45 mg ili 90 mg u 0. i

4. tjednu, a zatim svakih 12 tjedana do 52. tjedna (doziranje po tjelesnoj težini prema odobrenom doziranju)

** p-vrijednosti u odnosu na ustekinumab: p<0,0001 za mjeru primarnog ishoda PASI 90 odgovor u 16. tjednu i sekundarnu mjeru ishoda PASI 75 odgovor u 4. tjednu

*** p-vrijednosti u odnosu na ustekinumab: p=0,0001 za mjeru sekundarnog ishoda PASI 90 odgovor u 52. tjednu

Sekukinumab je bio djelotvoran u bolesnika koji nisu ranije primali sistemsku terapiju, nisu ranije primali biološke lijekove, u onih koji su bili izloženi biološkim/anti-TNF lijekovima te u onih u kojih je liječenje biološkim/anti-TNF lijekovima bilo neuspješno. Poboljšanja u odgovoru PASI 75 u bolesnika s istodobnim psorijatičnim artritisom na početku bila su slična onima u cjelokupnoj populaciji s plak psorijazom.

Sekukinumab je bio povezan s brzim nastupom djelotvornosti uz smanjenje od 50% u srednjem PASI-ju do 3. tjedna za dozu od 300 mg.

Slika 1 Vremenski tijek promjene srednje vrijednosti PASI-ja u postotku u odnosu na

početnu vrijednost u 1. ispitivanju (ERASURE)

PASI % promjene od

početne vrijednosti

Tjedni liječenja

n = broj ocjenjivih bolesnika

sekukinumab 150 mg (n=243) sekukinumab 300 mg (n=245) Placebo (n=245)

Posebne lokacije/oblici plak psorijaze

U dva dodatna placebom kontrolirana ispitivanja, poboljšanje je uočeno i u psorijazi noktiju (TRANSFIGURE, 198 bolesnika) i u palmoplantarnoj plak psorijazi (GESTURE, 205 bolesnika). U TRANSFIGURE ispitivanju, sekukinumab je bio superioran nad placebom u 16. tjednu (46,1% za 300 mg, 38,4% za 150 mg i 11,7% za placebo) što je pokazano značajnim poboljšanjem u odnosu na početnu vrijednost prema indeksu težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI

%) za bolesnike s umjerenom do teškom plak psorijazom kod koje su zahvaćeni nokti. U GESTURE ispitivanju, sekukinumab je bio superioran nad placebom u 16. tjednu (33,3% za 300 mg, 22,1% za 150 mg, i 1,5% za placebo) što je pokazano značajnim poboljšanjem ppIGA 0 ili 1 odgovora (“čista” ili “gotovo čista”) za bolesnike s umjerenom do teškom palmoplantarnom plak psorijazom.

Placebom kontroliranim ispitivanjem ocjenjivalo se 102 bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom vlasišta, koja je bila definirana kao indeks težine psorijaze vlasišta (engl. Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) od ≥12, rezultat za IGA mod 2011 samo za vlasište od 3 ili veći i zahvaćenost najmanje 30% površine vlasišta. Sekukinumab 300 mg bio je superioran u odnosu na placebo u 12. tjednu, procijenjeno značajnim poboljšanjem od početne vrijednosti kako u odgovoru PSSI 90 (52,9% u odnosu na 2,0%), tako i u odgovoru IGA mod 2011 0 ili 1 samo za vlasište (56,9% u odnosu na 5,9%). Poboljšanje u obje mjere ishoda održalo se u bolesnika na sekukinumabu koji su nastavili liječenje do

24. tjedna.

Kvaliteta života/ishodi prema izvješćima bolesnika

Statistički značajna poboljšanja u 12. tjednu (1.-4. ispitivanje) od početka u usporedbi s placebom bila su dokazana u DLQI-ju (Dermatološki indeks kvalitete života, engl. Dermatology Life Quality Index). Srednja smanjenja (poboljšanja) u DLQI-ju od početne vrijednosti bila su u rasponu od -10,4 do -11,6 uz sekukinumab 300 mg, od -7,7 do -10,1 uz sekukinumab 150 mg, u odnosu na -1,1 do -1,9 za placebo u 12. tjednu. Ta su se poboljšanja održala tijekom 52 tjedna (1. i 2. ispitivanje).

Četrdeset posto ispitanika u 1. i 2. ispitivanju ispunjavalo je Dnevnik simptoma psorijaze^©. Za ispitanike koji su ispunjavali dnevnik u svakom od ovih ispitivanja dokazana su statistički značajna poboljšanja u 12. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s placebom u znakovima i simptomima svrbeža, boli i ljuštenja koje su prijavili bolesnici.

Statistički značajna poboljšanja u 4. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u bolesnika liječenih sekukinumabom u usporedbi s bolesnicima liječenim ustekinumabom (CLEAR) dokazana su korištenjem DLQI-ja i održala su se do 52 tjedna.

Statistički značajna poboljšanja u znakovima i simptomima svrbeži, boli i ljuskanja prema izvješćima bolesnika u 16. i 52. tjednu (CLEAR) dokazana su u Dnevniku simptoma psorijaze^© u bolesnika liječenih sekukinumabom u usporedbi s bolesnicima liječenim ustekinumabom.

Statistički značajna poboljšanja (smanjenja) u 12. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u ispitivanju psorijaze vlastišta dokazana su za znakove i simptome svrbeži, boli i ljuskanja vlasišta prema izvješćima bolesnika, u usporedbi s placebom.

Fleksibilnost doziranja kod plak psorijaze

Randomiziranim, dvostruko slijepim, multicentričnim ispitivanjem ocjenjivalo se dva režima doziranja doze održavanja (300 mg svaka 2 tjedna [Q2W] i 300 mg svaka 4 tjedna [Q4W]), primijenjene pomoću 150 mg napunjene štrcaljke u 331 bolesnika tjelesne težine ≥90 kg s umjerenom do teškom plak psorijazom. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 kako slijedi:

• sekukinumab 300 mg u 0., 1., 2., 3., i 4. tjednu nakon čega slijedi ista doza svaka 2 tjedna (Q2W) do 52. tjedna (n=165).

• sekukinumab 300 mg u 0., 1., 2., 3., i 4. tjednu nakon čega slijedi ista doza svaka 4 tjedna (Q4W) do 16. tjedna (n=166).

  • Bolesnici randomizirani na primanje sekukinumaba 300 mg Q4W koji su imali odgovor PASI 90 u 16. tjednu nastavili su primati isti režim doziranja do 52. tjedna. Bolesnici randomizirani na primanje sekukinumaba 300 mg Q4W koji nisu imali odgovor PASI 90 u 16. tjednu su ili nastavili primati isti režim doziranja, ili su bili preraspodijeljeni na primanje sekukinumaba 300 mg Q2W do 52. tjedna.

Općenito su stope odgovora u pogledu djelotvornosti za skupinu liječenu svaka 2 tjedna bile više nego za skupinu koja je liječena svaka 4 tjedna (Tablica 7).

Tablica 7 Sažetak kliničkog odgovora u ispitivanju fleksibilnosti doziranja kod plak

psorijaze*

U bolesnika koji nisu imali odgovor PASI 90 u 16. tjednu, a kojima je povećana doza na sekukinumab 300 mg Q2W, stope odgovora PASI 90 bile su bolje u odnosu na one koji su ostali na režimu doziranja sekukinumab 300 mg Q4W, dok su stope odgovora IGA mod 2011 0/1 ostale stabilne tijekom vremena u obje terapijske skupine.

Sigurnosni profili dva režima doziranja, Cosentyx 300 mg primijenjen svaka 4 tjedna i Cosentyx

300 mg primijenjen svaka 2 tjedna, u bolesnika tjelesne težine ≥90 kg bili su usporedivi i konzistentni sa sigurnosnim profilom prijavljenim u bolesnika sa psorijazom.

Gnojni hidradenitis (HS)

Sigurnost i djelotvornost sekukinumaba procijenjene su u 1084 bolesnika u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim gnojnim hidradenitisom (HS) koji su bili kandidati za sistemsku biološku terapiju. Bolesnici su na početku morali imati najmanje pet upalnih lezija koje zahvaćaju najmanja dva anatomska područja. U 1. ispitivanju HS-a (SUNSHINE), 4,6% bolesnika je imalo Hurley stadij I, 61,4% Hurley stadij II i 34,0% Hurley stadij III, a u 2. ispitivanju HS-a (SUNRISE), 2,8% bolesnika je imalo Hurley stadij I, 56,7% Hurley stadij II i 40,5% Hurley stadij III. Udio bolesnika tjelesne težine ≥90 kg bio je 54,7% u

1. ispitivanju HS-a i 50,8% u 2. ispitivanju HS-a. Bolesnici u tim ispitivanjima imali su dijagnozu

umjerenog do teškog HS-a u prosjeku 7,3 godine i 56,3% sudionika u ispitivanjima su bile žene.

U 1. ispitivanju HS-a je 23,8% bolesnika bilo prethodno liječeno biološkim lijekom, a u 2. ispitivanju HS-a 23,2%. U 1. ispitivanju HS-a, 82,3% bolesnika je prethodno bilo liječeno sistemskim antibiotikom, a u 2. ispitivanju HS-a 83,6%.

1. ispitivanje HS-a je ocjenjivalo 541 bolesnika, a 2. ispitivanje HS-a 543 bolesnika, od kojih je 12,8%, odnosno 10,7% istodobno primalo stabilnu dozu antibiotika. U oba ispitivanja, bolesnici randomizirani na sekukinumab primali su 300 mg supkutano u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je uslijedilo 300 mg svaka 2 tjedna (Q2W) ili svaka 4 tjedna (Q4W). U 16. tjednu, bolesnici koji su bili randomizirani na primanje placeba prešli su na sekukinumab 300 mg u 16., 17., 18., 19. i 20. tjednu, nakon čega je uslijedio ili sekukinumab 300 mg Q2W ili sekukinumab 300 mg Q4W.

Mjera primarnog ishoda u oba ispitivanja (1. i 2. ispitivanje HS-a) bila je udio bolesnika koji su postigli klinički odgovor gnojnog hidradenitisa (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR), definiran kao smanjenje broja apscesa i upalnih nodula za najmanje 50%, bez povećanja broja apscesa i/ili bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrijednost (HiSCR50) u 16. tjednu. Smanjenje kožne boli uzrokovane gnojnim hidradenitisom ocjenjivalo se kao mjera sekundarnog ishoda na objedinjenim podacima 1. i 2. ispitivanja HS-a korištenjem brojčane ocjenske ljestvice (engl. Numerical Rating Scale, NRS) u bolesnika koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni rezultat od 3 ili više.

U 1. i 2. ispitivanju HS-a, u 16. je tjednu veći udio bolesnika liječenih sekukinumabom 300 mg Q2W postigao odgovor HiSCR50 sa smanjenjem broja apscesa i upalnih nodula (AN) u usporedbi s placebom. U 2. ispitivanju HS-a, razlika između odgovora HiSCR50 i broja AN-a bila je uočena i pri režimu doziranja sekukinumaba 300 mg Q4W. U skupini koja je primala sekukinumab 300 mg Q2W u

1. ispitivanju HS-a i u skupini koja je primala sekukinumab 300 mg Q4W u 2. ispitivanju HS-a, niža stopa bolesnika doživjela je razbuktavanje bolesti u usporedbi s placebom do 16. tjedna. Veći udio bolesnika liječenih sekukinumabom 300 mg Q2W (objedinjeni podaci) doživio je u 16. tjednu klinički relevantno smanjenje kožne boli uzrokovane gnojnim hidradenitisom u usporedbi s placebom (Tablica 8).

   Tablica 8 Klinički odgovor u 1. i 2. ispitivanju HS-a u 16. tjednu¹

   	1. ispitivanje HS-a			2. ispitivanje HS-a
   	Placebo	300 mg Q4W	300 mg Q2W	Placebo	300 mg Q4W	300 mg Q2W
   Broj randomiziranih bolesnika	180	180	181	183	180	180
   HiSCR50, n (%)	61(33,7)	75(41,8)	82 (45,0*)	57(31,2)	83 (46,1*)	76 (42,3*)
   Broj AN-a, srednja vrijednost % promjeneod početne vrijednosti	-24,3	-42,4	-46,8*	-22,4	-45,5*	-39,3*
   Razbuktavanje bolesti,n (%)	52(29,0)	42(23,2)	28(15,4*)	50(27,0)	28(15,6*)	36(20,1)
   	Objedinjeni podaci (1. i 2. ispitivanje HS-a)
   	Placebo		300 mg Q4W		300 mg Q2W
   Broj bolesnika s NRS≥3 na početku	251		252		266
   Smanjenje kožne boli≥30%, odgovor NRS30, n (%)	58 (23,0)		84 (33,5)		97 (36,6*)
   1 Za rukovanje podacima koji nedostaju koristila se višestruka imputacija n: Zaokruženi prosječni broj ispitanika s odgovorima u 100 imputacija*Statistički značajno naspram placeba na temelju unaprijed definirane hijerarhije s ukupnim alfa=0,05AN: apsces i upalni noduli; HiSCR: klinički odgovor gnojnog hidradenitisa; NRS: brojčanaocjenska ljestvica

   U oba ispitivanja, do nastupa djelovanja sekukinumaba došlo je već u 2. tjednu, djelotvornost se

   progresivno povećavala do 16. tjedna i bila je održana do 52. tjedna.

   Poboljšanja su zapažena za mjeru primarnog ishoda i ključne mjere sekundarnog ishoda u bolesnika s

   HS-om neovisno o prethodnom ili istodobnom liječenju antibioticima.

   Odgovori HiSCR50 poboljšali su se u 16. tjednu i u bolesnika koji nisu prethodno primali biološku terapiju i u onih koji su joj bili izloženi.

   U usporedbi s placebom, u 16. tjednu dokazana su veća poboljšanja početnih vrijednosti za kvalitetu života povezanu sa zdravljem mjerenu Dermatološkim indeksom kvalitete života.

   Psorijatični artritis

   Sigurnost i djelotvornost sekukinumaba ocijenjene su u 1999 bolesnika u tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom

   (≥3 otečena i ≥3 osjetljiva zgloba) unatoč nesteroidnom protuupalnom lijeku (engl. non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAIL), kortikosteroidu ili terapiji antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti (DMARD). U ova ispitivanja bili su uključeni bolesnici sa svim podtipovima PsA,

   uključujući i s poliartikularnim artritisom bez dokaza reumatoidnih kvržica, spondilitisom s perifernim artritisom, asimetričnim perifernim artritisom, zahvaćenošću distalnih interfalangealnih zglobova i artritisom mutilansom. Bolesnici u tim ispitivanjima imali su dijagnozu PsA najmanje pet godina.

   Većina bolesnika također je imala aktivne psorijatične kožne lezije ili dokumentiranu psorijazu u anamnezi. Više od 61%, odnosno 42%, bolesnika sa PsA-om imalo je entezitis, odnosno daktilitis, na početku ispitivanja. Za sva ispitivanja mjera primarnog ishoda bila je odgovor prema Američkom koledžu za reumatologiju (ACR) 20. Za 1. ispitivanje psorijatičnog artritisa (1. ispitivanje PsA) i

2. ispitivanje psorijatičnog artritisa (2. ispitivanje PsA), mjera primarnog ishoda bila je u 24. tjednu. Za 3. ispitivanje psorijatičnog artritisa (3. ispitivanje PsA), mjera primarnog ishoda bila je u 16. tjednu uz ključnu mjeru sekundarnog ishoda, promjenu u modificiranom ukupnom rezultatu po Sharpu (mTSS) u 24. tjednu, u odnosu na početnu vrijednost.

U 1. ispitivanju PsA, 2. ispitivanju PsA, odnosno 3. ispitivanju PsA, redom je 29%, 35%, odnosno 30%, bolesnika prethodno bilo liječeno anti-TNFα lijekom i prekinulo je primjenu anti-TNFα lijeka ili zbog nedostatka djelotvornosti ili zbog intolerancije (bolesnici s neodgovarajaćim odgovorom na anti- TNFα, odnosno anti-TNFα-NO bolesnici).

Prvo ispitivanje PsA (FUTURE 1) ocjenjivalo je 606 bolesnika, od kojih je 60,7% istodobno primalo MTX. Bolesnici randomizirani na sekukinumab primali su 10 mg/kg intravenski u 0., 2. i 4. tjednu, nakon čega je slijedilo ili 75 mg ili 150 mg supkutano svaki mjesec počevši od 8. tjedna. Bolesnici randomizirani na placebo koji nisu imali odgovor u 16. tjednu (ranija primjena sekukinumaba) i drugi bolesnici na placebu u 24. tjednu su prebačeni na sekukinumab (75 mg ili 150 mg supkutano), nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec.

Drugo ispitivanje PsA (FUTURE 2) ocjenjivalo je 397 bolesnika, od kojih je 46,6% istodobno primalo MTX. Bolesnici randomizirani na sekukinumab primali su 75 mg, 150 mg ili 300 mg supkutano u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec. Bolesnici randomizirani na primanje placeba koji nisu imali odgovor u 16. tjednu (ranija primjena sekukinumaba) prebačeni su na sekukinumab (150 mg ili 300 mg supkutano) u 16. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec. Bolesnici randomizirani na primanje placeba koji su imali odgovor u 16. tjednu prešli su na primanje sekukinumaba (150 mg ili 300 mg supkutano) u 24. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec.

Treće ispitivanje PsA (FUTURE 5) ocjenjivalo je 996 bolesnika, od kojih je 50,1% istodobno primalo MTX. Bolesnici su bili randomizirani na primanje sekukinumaba 150 mg, 300 mg ili placeba supkutano u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec, ili injekcija sekukinumaba 150 mg jedanput mjesečno (bez početne faze s tjednom primjenom lijeka). Bolesnici randomizirani na primanje placeba koji nisu imali odgovor u 16. tjednu (potrebna ranija primjena sekukinumaba) prebačeni su na sekukinumab (150 mg ili 300 mg supkutano) u 16. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec. Bolesnici randomizirani na primanje placeba koji su imali odgovor u 16. tjednu prešli su na primanje sekukinumaba (150 mg ili 300 mg supkutano) u 24. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec.

Znakovi i simptomi

Liječenje sekukinumabom rezultiralo je značajnim poboljšanjem u mjerama aktivnosti bolesti u

usporedbi s placebom u 16. i u 24. tjednu (vidjeti Tablicu 9).

Tablica 9 Klinički odgovor u 2. i 3. ispitivanju PsA u 16. i u 24. tjednu

• Mjera primarnog ishoda

Do nastupa djelovanja sekukinumaba došlo je već u 2. tjednu. Statistički značajna razlika u ACR 20 u

odnosu na placebo postignuta je u 3. tjednu.

Postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 po posjetu prikazan je na Slici 2.

Slika 2 Odgovor ACR20 u 2. ispitivanju PsA tijekom vremena do 52. tjedna

Postotak bolesnika s odgovorom

Vrijeme (tjedni)

Slični odgovori za mjeru primarnog i ključnih sekundarnih ishoda bili su opaženi u bolesnika sa PsA-om bez obzira na to jesu li istodobno liječeni MTX-om ili ne. U 2. ispitivanju PsA, u 24. tjednu bolesnici liječeni sekukinumabom uz istodobnu primjenu MTX-a imali su viši odgovor ACR 20 (47,7% odnosno 54,4% za 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 20,0%) i odgovor

ACR 50 (31,8% odnosno 38,6% za 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 8,0%). Bolesnici liječeni sekukinumabom bez istodobne primjene MTX-a imali su viši odgovor ACR 20 (53,6% odnosno 53,6% za 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebo 10,4%) i odgovor ACR 50 (37,5%

odnosno 32,1% za 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 6,3%).

U 2. ispitivanju PsA, i bolesnici koji nisu ranije primali anti-TNFα i anti-TNFα-NO bolesnici liječeni sekukinumabom imali su značajno viši odgovor ACR 20 u usporedbi s placebom u 24. tjednu, uz nešto viši odgovor u skupini koja nije ranije primala anti-TNFα (bez prethodnog primanja anti-TNFα: 64% odnosno 58% za 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 15,9%; s neodgovarajućim odgovorom na anti-TNFα: 30% odnosno 46% za 150 mg odnosno 300 mg, u usporedbi s placebom 14,3%). U podskupini bolesnika s neodgovarajućim odgovorom na anti-TNFα, samo je doza od

300 mg pokazala značajno višu stopu odgovora za ACR 20 u usporedbi s placebo (p<0,05) i pokazala klinički značajnu korist u odnosu na 150 mg s obzirom na više mjera sekundarnog ishoda. Poboljšanja u odgovoru PASI 75 bila su opažena u obje podskupine, a doza od 300 mg je pokazala statistički značajnu korist u anti-TNFα-NO bolesnika.

Poboljšanja su se pokazala u svim komponentama ACR rezultata, uključujući bolesnikovu procjenu boli. U 2. ispitivanju PsA, udio bolesnika koji su postigli odgovor prema modificiranim kriterijima odgovora kod PsA (PsARC) bio je veći među bolesnicima liječenim sekukinumabom (59,0% odnosno 61,0% za 150 mg odnosno 300 mg) u usporedbi s placebom (26,5%) u 24. tjednu.

U 1. i 2. ispitivanju PsA djelotvornost se održala do 104. tjedna. U 2. ispitivanju PsA među

200 bolesnika prvobitno randomiziranih na sekukinumab 150 mg i 300 mg, 178 (89%) bolesnika bilo je još uvijek na terapiji u 52. tjednu. Od 100 bolesnika randomiziranih na sekukinumab 150 mg, 64, 39 odnosno 20 imalo je odgovor ACR 20/50/70. Od 100 bolesnika randomiziranih na sekukinumab

300 mg, 64, 44 odnosno 24 imalo je odgovor ACR 20/50/70.

Radiografski odgovor

U 3. ispitivanju PsA, inhibicija progresije strukturalnog oštećenja ocijenjena je radiografski i izražena kao promjena u modificiranom ukupnom rezultatu po Sharpu (mTSS) i njegovim komponentama, rezultatu za eroziju (engl. Erosion Score, ES) i rezultatu za sužavanje zglobnog prostora (engl. Joint Space Narrowing Score, JSN). Radiografske snimke šaka, ručnih zglobova i stopala napravljene su na početku, u 16. i/ili 24. tjednu te neovisno ocijenjene od strane barem dvaju ocjenjivača koji su bili zaslijepljeni za terapijsku skupinu i broj posjeta. Liječenje sekukinumabom 150 mg i 300 mg značajno je inhibiralo stopu progresije oštećenja perifernih zglobova u usporedbi s placebom, mjereno promjenom u mTSS-u nakon 24. tjedna, u odnosu na početni (Tablica 10).

Inhibicija progresije strukturalnog oštećenja ocijenjena je i u 1. ispitivanju PsA u 24. i 52. tjednu, u

usporedbi s početnim vrijednostima. Podaci iz 24. tjedna prikazani su u Tablici 10.

Tablica 10 Promjena u modificiranom ukupnom rezultatu po Sharpu kod psorijatičnog

artritisa

U 1. ispitivanju PsA, inhibicija strukturalnog oštećenja održala se uz liječenje sekukinumabom do

52. tjedna.

U 3. ispitivanju PsA, postotak bolesnika bez progresije bolesti (definirano kao promjena u odnosu na početni mTSS od ≤0,5) od randomizacije do 24. tjedna bio je 80,3%, 88,5% i 73,6% za redom sekukinumab 150 mg, 300 mg i placebo. Učinak inhibicije strukturalnog oštećenja bio je opažen u bolesnika koji ranije nisu primali anti-TNFα te u anti-TNFα-NO bolesnika i bolesnika koji su istodobno primali ili nisu primali MTX.

U 1. ispitivanju PsA, postotak bolesnika bez progresije bolesti (definirano kao promjena u odnosu na

početnu vrijednost mTSS-a ≤0,5) od randomizacije do 24. tjedna bio je 82,3% uz sekukinumab

10 mg/kg intravensku fazu – 150 mg supkutano održavanje i 75,7% kod placeba. Postotak bolesnika bez progresije bolesti od 24. tjedna do 52. tjedna uz sekukinumab 10 mg/kg intravensku fazu – nakon koje je slijedilo 150 mg supkutano održavanje te za bolesnike na placebu koji su se prebacili na 75 mg ili 150 mg supkutane primjene svaka 4 tjedna u 16. tjednu ili 24. tjednu bio je 85,7% odnosno 86,8%.

Aksijalne manifestacije u PsA

Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje (MAXIMISE) procjenjivalo je djelotvornost sekukinumaba u 485 PsA bolesnika s aksijalnim manifestacijama koji prethodno nisu primali biološku terapiju te su neodgovarajuće odgovorili na NSAIL-e. Primarni ishod koji je bio poboljšanje od najmanje 20% u kriterijima Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS 20) u 12. tjednu je postignut. Liječenje sekukinumabom od 300 mg i 150 mg u usporedbi s placebom također je rezultiralo većim poboljšanjem znakova i simptoma (uključujući smanjenje spinalne boli u odnosu na početnu razinu) i poboljšanje tjelesne funkcije (vidjeti Tablicu 11).

Tablica 11 Klinički odgovor u MAXIMISE ispitivanju u 12. tjednu

Poboljšanja u ASAS 20 i ASAS 40 za obje sekukinumab doze uočene su do 4. tjedna te su se održale

do 52. tjedna.

Tjelesna funkcija i kvaliteta života povezana sa zdravljem

U 2. i 3. ispitivanju PsA bolesnici liječeni sekukinumabom 150 mg (p=0,0555 i p<0,0001) i 300 mg (p=0,0040 i p<0,0001) imali su poboljšanje tjelesne funkcije u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, što je procijenjeno Upitnikom za procjenu zdravlja – Indeksom onesposobljenosti (engl.

Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) u 24. odnosno 16. tjednu. Poboljšanja u rezultatima HAQ-DI-ja bila su opažena bez obzira na prethodnu izloženost anti-TNFα. Slični odgovori bili su opaženi u 1. ispitivanju PsA.

Bolesnici liječeni sekukinumabom prijavili su značajna poboljšanja kvalitete života povezane sa zdravljem mjerene rezultatom za zbirnu komponentu tjelesnog zdravlja u upitniku za procjenu zdravlja (engl. Short Form-36 Health Survey Physical Component Summary, SF-36 PCS) (p<0,001). Isto tako je došlo do statistički značajnih poboljšanja eksploratornih mjera ishoda ocijenjenih putem rezultata za funkcionalnu procjenu umora u kroničnim bolestima (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) za 150 mg i 300 mg u usporedbi s placebom (7,97, odnosno 5,97 u odnosu na 1,63), a ta poboljšanja održala su se do 104. tjedna u 2. ispitivanju PsA.

Slični odgovori su uočeni u 1. ispitivanju PsA, a djelotvornost se održala do 52. tjedna.

Aksijalni spondiloartritis (axSpA)

Ankilozantni spondilitis (AS) / radiografski aksijalni spondiloartritis

Sigurnost i djelotvornost sekukinumaba bile su procijenjene u 816 bolesnika u tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom (AS) koji su imali Bath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥4 unatoč terapiji nesteroidnim protuupalnim lijekom (NSAIL), kortikosteroidom ili antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti (DMARD). Bolesnici u 1. ispitivanju ankilozantnog spondilitisa (1. ispitivanje AS-a) i

2. ispitivanju ankilozantnog spondilitisa (2. ispitivanje AS-a) imali su dijagnozu AS-a tijekom medijana od 2,7 do 5,8 godina. Za oba ispitivanja mjera primarnog ishoda bila je poboljšanje od najmanje 20% u kriterijima Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS 20) u 16. tjednu.

U 1. ispitivanju ankilozantnog spondilitisa (1. ispitivanje AS-a), 2. ispitivanju ankilozantnog spondilitisa (2. ispitivanje AS-a), odnosno 3. ispitivanju ankilozantnog spondilitisa (3. ispitivanje AS-a), 27,0%, 38,8%, odnosno 23,5%, bolesnika bilo je prethodno liječeno anti-TNFα lijekom i

prekinulo je primjenu anti-TNFα ili zbog nedostatka djelotvornosti ili zbog intolerancije (anti-TNFα- NO bolesnici).

Prvo ispitivanje AS-a (MEASURE 1) ocjenjivalo je 371 bolesnika, od kojih je 14,8% odnosno 33,4% istodobno koristilo MTX odnosno sulfasalazin. Bolesnici randomizirani na sekukinumab primali su 10 mg/kg intravenski u 0., 2. i 4. tjednu, nakon čega je slijedilo ili 75 mg ili 150 mg supkutano svaki mjesec počevši od 8. tjedna. Bolesnici randomizirani na placebo u kojih nije bilo odgovora u

16. tjednu (ranija primjena sekukinumaba) i svi drugi bolesnici na placebu u 24. tjednu prebačeni su na

primanje sekukinumaba (75 mg ili 150 mg supkutano), nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec.

Drugo ispitivanje AS-a (MEASURE 2) ocjenjivalo je 219 bolesnika, od kojih je 11,9% odnosno 14,2% istodobno uzimalo MTX odnosno sulfasalazin. Bolesnici randomizirani na sekukinumab primali su 75 mg ili 150 mg supkutano u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svakoga mjeseca. U 16. tjednu su bolesnici randomizirani na primanje placebo na početku ponovno bili randomizirani na primanje sekukinumaba (75 mg ili 150 mg supkutano) svakoga mjeseca.

Treće ispitivanje AS-a (MEASURE 3) ocjenjivalo je 226 bolesnika, od kojih je 13,3%, odnosno 23,5%, istodobno koristilo MTX, odnosno sulfasalazin. Bolesnici randomizirani na sekukinumab primali su 10 mg/kg intravenski u 0., 2. i 4. tjednu, nakon čega je slijedila supkutana doza od 150 mg ili 300 mg svakoga mjeseca. U 16. tjednu su bolesnici randomizirani na primanje placeba na početku ponovno bili randomizirani na primanje sekukinumaba (150 mg ili 300 mg supkutano) svakoga mjeseca. Mjera primarnog ishoda bila je ASAS 20 u 16. tjednu. Bolesnici do 52. tjedna nisu znali koji režim liječenja primaju (maskirano razdoblje), a ispitivanje se nastavilo do 156. tjedna.

Znakovi i simptomi:

U 2. ispitivanju AS-a liječenje sekukinumabom 150 mg rezultiralo je većim poboljšanjem u mjerama

aktivnosti bolesti u usporedbi s placebom u 16. tjednu (vidjeti Tablicu 12).

Tablica 12 Klinički odgovor u 2. ispitivanju AS-a u 16. tjednu

Nastup djelovanja sekukinumaba 150 mg dogodio se već u 1. tjednu za ASAS 20 i 2. tjednu za ASAS 40 (superiorno u odnosu na placebo) u 2. ispitivanju AS-a.

Odgovori ASAS 20 bili su bolji u 16. tjednu i u bolesnika koji nisu ranije primali anti-TNFα (68,2% u odnosu na 31,1%; p<0,05) i anti-TNFα-NO bolesnika (50,0% u odnosu na 24,1%; p<0,05) za sekukinumab 150 mg u usporedbi s placebom.

U 1. i 2. ispitivanju AS-a bolesnici liječeni sekukinumabom (150 mg u 2. ispitivanju AS-a i oba režima u 1. ispitivanju AS-a) imali su značajno ublažene znakove i simptome u 16. tjednu, s usporedivom veličinom odgovora i djelotvornošću održanom do 52. tjedna i u bolesnika koji nisu ranije primali anti-TNFα i u anti-TNFα-NO bolesnika. U 2. ispitivanju AS-a, među 72 bolesnika prvobitno randomiziranih na sekukinumab 150 mg, 61 (84,7%) bolesnik bio je još uvijek na terapiji u

52. tjednu. Od 72 bolesnika randomiziranih na sekukinumab 150 mg, 45 odnosno 35 imalo je odgovor ASAS 20/40.

U 3. ispitivanju AS-a bolesnici liječeni sekukinumabom (150 mg i 300 mg) imali su poboljšanja znakova i simptoma te usporedive odgovore u pogledu djelotvornosti bez obzira na dozu, koji su bili superiorni u odnosu na placebo u 16. tjednu za mjeru primarnog ishoda (ASAS 20). Općenito su stope odgovora u pogledu djelotvornosti za skupinu koja je primala 300 mg bile dosljedno veće u usporedbi sa skupinom koja je primala 150 mg za mjere sekundarnih ishoda. Tijekom maskiranog razdoblja, odgovori ASAS 20 i ASAS 40 bili su 69,7%, odnosno 47,6%, za 150 mg te 74,3%, odnosno 57,4%, za

300 mg u 52. tjednu. Odgovori ASAS 20 i ASAS 40 održali su se do 156. tjedna (69,5% i 47,6% za 150 mg u odnosu na 74,8% i 55,6% za 300 mg). Veće stope odgovora u korist 300 mg bile su opažene i za ASAS odgovor djelomične remisije (ASAS PR) u 16. tjednu te su se održale do 156. tjedna. Veće razlike u stopama odgovora, u korist 300 mg u odnosu na 150 mg, bile su opažene u anti-TNFα-NO bolesnika (n=36) u usporedbi s bolesnicima koji nisu ranije primali anti-TNFα (n=114).

Spinalna mobilnost:

Bolesnici liječeni sekukinumabom 150 mg pokazali su poboljšanja u spinalnoj mobilnosti mjerenoj promjenom od početne vrijednosti u BASMI-ju u 16. tjednu i u 1. ispitivanju AS-a (-0,40 u odnosu

na -0,12 za placebo; p=0,0114) i u 2. ispitivanju AS-a (-0,51 u odnosu na -0,22 za placebo; p=0,0533).

Ta su se poboljšanja održala do 52. tjedna.

Tjelesna funkcija i kvaliteta života povezana sa zdravljem:

U 1. i 2. ispitivanju AS-a bolesnici liječeni sekukinumabom 150 mg imali su poboljšanja u kvaliteti života povezanoj sa zdravljem mjereno putem AS Upitnika za kvalitetu života (engl. AS Quality of Life Questionnaire, ASQoL) (p=0,001) i SF-36 Upitnika zbirne komponente tjelesnog zdravlja (engl. SF-36 Physical Component Summary, SF-36 PCS) (p<0,001). Bolesnici liječeni sekukinumabom 150 mg također su pokazali statistički značajna poboljšanja eksploratornih mjera ishoda u tjelesnoj funkciji ocijenjenoj putem Bathovog funkcionalnog indeksa za ankilozantni spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI) u usporedbi s placebom (-2,15 u odnosu na -0,68) i u umoru ocijenjenom putem ljestvice za funkcionalnu procjenu umora u kroničnim bolestima (engl.

Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-Fatigue) u usporedbi s placebom

(8,10 u odnosu na 3,30). Ta su se poboljšanja održala do 52. tjedna.

Neradiografski aksijalni spondiloartritis (nr-axSpA)

Sigurnost i djelotvornost sekukinumaba procijenjene su u 555 bolesnika u jednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (PREVENT), koje se sastoji od

2-godišnje osnovne faze i 2-godišnje faze produžetka, u bolesnika s aktivnim neradiografskim aksijalnim spondiloartritisom (nr-axSpA) koji su zadovoljavali klasifikacijske kriterije Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS) za aksijalni spondiloartritis (axSpA) bez radiografskog dokaza promjena sakroilijakalnih zglobova koji bi zadovoljavali modificirane njujorške kriterije za ankilozantni spondilitis (AS).

Uključeni bolesnici imali su aktivnu bolest, definiranu Bathovim indeksom aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) ≥4, vizualno analognom skalom (VAS) za ukupnu bol u leđima ≥40 (na ljestvici od 0 do 100 mm), unatoč aktualnoj ili prethodnoj terapiji nesteroidnim protuupalnim lijekom (NSAIL) i povišenim vrijednostima C-reaktivnog proteina (CRP-om) i/ili potvrđenom sakroileitisu na magnetskoj rezonanciji (MR). Bolesnici u ovom ispitivanju imali su dijagnozu axSpA srednjeg trajanja od 2,1 do 3,0 godina, a 54% sudionika u ispitivanju bile su žene.

U ispitivanju PREVENT 9,7% bolesnika prethodno je bilo liječeno anti-TNFα lijekom i prekinulo je primjenu anti-TNFα lijeka ili zbog nedostatka djelotvornosti ili zbog intolerancije (anti-TNFα-NO bolesnici).

U ispitivanju PREVENT, 9,9% bolesnika istodobno je uzimalo MTX, a 14,8% sulfasalazin. U dvostruko slijepom razdoblju bolesnici su primali ili placebo ili sekukinumab tijekom 52 tjedna. Bolesnici randomizirani na sekukinumab primali su 150 mg supkutano u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu nakon čega je slijedila ista doza svaki mjesec, ili injekciju sekukinumaba 150 mg jedanput na mjesec. Mjera primarnog ishoda bilo je poboljšanje od najmanje 40% u kriterijima Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa (ASAS 40) u 16. tjednu u bolesnika koji ranije nisu uzimali anti-TNFα.

Znakovi i simptomi:

U ispitivanju PREVENT, liječenje sekukinumabom 150 mg dovelo je do značajnih poboljšanja u mjerama aktivnosti bolesti u usporedbi s placebom u 16. tjednu. Te mjere uključuju odgovor ASAS 40, ASAS 5/6, BASDAI rezultat, BASDAI 50, CRP test visoke osjetljivosti (hsCRP), ASAS 20 i ASAS odgovor djelomične remisije u usporedbi s placebom (Tablica 13). Odgovori su bili održani do

52. tjedna.

Tablica 13 Klinički odgovor u ispitivanju PREVENT u 16. tjednu

Do nastupa djelovanja sekukinumaba 150 mg došlo je već u 3. tjednu za ASAS 40 u bolesnika koji nisu ranije uzimali anti-TNFα (superioran u odnosu na placebo) u ispitivanju PREVENT. Postotak bolesnika koji su postigli odgovor ASAS 40 među bolesnicima koji nisu ranije uzimali anti-TNFα prikazan je prema posjetu na Slici 3.

Slika 3 Odgovori ASAS 40 u bolesnika koji nisu ranije uzimali anti-TNFα u ispitivanju

PREVENT tijekom vremena do 16. tjedna

Postotak bolesnika koji su postigli odgovor

Vrijeme (tjedni)

Sekukinumab 150 mg uz udarnu dozu Placebo

Odgovori ASAS 40 također su se poboljšali u 16. tjednu u anti-TNFα-NO bolesnika za sekukinumab 150 mg u usporedbi s placebom.

Tjelesna funkcija i kvaliteta života povezana sa zdravljem:

Bolesnici liječeni sekukinumabom 150 mg pokazali su statistički značajna poboljšanja u tjelesnoj funkciji do 16. tjedna u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom, ocijenjeno putem BASFI-ja (16. tjedan: -1,75 u odnosu na -1,01, p<0,05). Bolesnici liječeni sekukinumabom prijavili su značajna poboljšanja u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom do 16. tjedna u kvaliteti života povezanoj sa zdravljem ocijenjenoj s pomoću ASQoL-a (LS srednja vrijednost promjene: 16. tjedan: -3,45 u odnosu na -1,84, p<0,05) i zbirnog skora tjelesne komponente upitnika SF-36 (SF-36 PCS) (LS srednja vrijednost promjene: 16. tjedan: 5,71 u odnosu na 2,93, p<0,05). Ta su poboljšanja bila održana do 52. tjedna.

Spinalna mobilnost:

Spinalna mobilnost ocijenjena je s pomoću BASMI-ja do 16. tjedna. Brojčano veća poboljšanja bila su zabilježena u bolesnika liječenih sekukinumabom u usporedbi s bolesnicima liječenim placebom u 4., 8., 12. i 16. tjednu.

Inhibicija upale na slikovnoj pretrazi magnetskom rezonancijom (MR):

Znakovi upale ocjenjivani su MR-om na početku i u 16. tjednu te su izraženi kao promjena od početka u rezultatu za edem u SI zglobovima prema Berlinskoj metodi za sakroilijačne zglobove te rezultatu za ASspiMR i kralježnicu prema Berlinskoj metodi za kralježnicu. Inhibicija upalnih znakova u sakroilijačnim zglobovima i kralježnici bila je opažena u bolesnika liječenih sekukinumabom. Srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u rezultatu za edem u SI zglobovima prema Berlinskoj metodi bila je -1,68 za bolesnike liječene sekukinumabom 150 mg (n=180) u odnosu na -0,39 za bolesnike liječene placebom (n=174) (p<0,05).

Pedijatrijska populacija

Plak psorijaza u djece

Pokazalo se da sekukinumab poboljšava znakove i simptome te kvalitetu života povezanu sa zdravljem u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 i više godina s plak psorijazom (vidjeti Tablice 15 i 17).

Teška plak psorijaza

Sigurnost i djelotvornost sekukinumaba bile su procijenjene u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom i etanerceptom kontroliranom ispitivanju faze III u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do

<18 godina s teškom plak psorijazom definiranom odgovorom PASI ≥20, rezultatom za IGA mod 2011 od 4 i zahvaćenošću tjelesne površine ≥10%, koji su bili kandidati za sistemsku terapiju.

Otprilike 43% bolesnika bilo je prethodno izloženo fototerapiji, 53% konvencionalnoj sistemskoj terapiji, 3% biološkim lijekovima, a 9% je imalo konkomitantni psorijatični artritis.

Ispitivanje psorijaze u djece 1 (engl. paediatric psoriasis study 1) ocjenjivalo je 162 bolesnika koji su bili randomizirani na primanje niske doze sekukinumaba (75 mg za tjelesnu težinu <50 kg ili 150 mg za tjelesnu težinu ≥50 kg), visoke doze sekukinumaba (75 mg za tjelesnu težinu <25 kg, 150 mg za tjelesnu težinu ≥25 kg i <50 kg, ili 300 mg za tjelesnu težinu ≥50 kg), ili placeba u 0., 1., 2., 3. i

4. tjednu nakon čega slijedi ista doza svaka 4 tjedna, ili etanercept. Bolesnici randomizirani na etanercept primali su 0,8 mg/kg tjedno (do najviše 50 mg). Raspodjela bolesnika prema težini i dobi kod randomizacije opisana je u Tablici 14.

Tablica 14 Raspodjela bolesnika prema težini i dobi za ispitivanje psorijaze u djece 1

Bolesnici randomizirani na primanje placeba koji nisu imali odgovor u 12. tjednu prebačeni su ili u skupinu s niskom dozom sekukinumaba ili u onu s visokom dozom (doza sukladno pripadajućoj skupini na temelju tjelesne težine) te su primili ispitivani lijek u 12., 13., 14. i 15. tjednu, nakon čega je slijedila ista doza svaka 4 tjedna počevši od 16. tjedna. Mjere koprimarnih ishoda bile su udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 75 i odgovor IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ (0 ili 1) u 12. tjednu.

Tijekom 12-tjednog placebom kontroliranog razdoblja, djelotvornost i niske i visoke doze sekukinumaba bila je usporediva za mjere koprimarnih ishoda. Procjene omjera izgleda u korist obje doze sekukinumaba bile su statistički značajne i za odgovor PASI 75 i za odgovor IGA mod 2011 0 ili 1.

Svi su bolesnici bili praćeni radi utvrđivanja djelotvornosti i sigurnosti tijekom 52 tjedna nakon prve doze. Udio bolesnika koji su postigli odgovore PASI 75 i IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ (0 ili 1) pokazao je razdvajanje između terapijskih skupina sa sekukinumabom i placebom na prvom posjetu nakon početnog, u 4. tjednu, a ta je razlika postala istaknutija u 12. tjednu. Odgovor je održan tijekom cijelog 52-tjednog razdoblja (vidjeti Tablicu 15). Poboljšanje stopa odgovora PASI 50, 90, 100 i rezultati indeksa dermatološke kvalitete života djece (engl. Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI) 0 ili 1 također su se održali tijekom 52-tjednog razdoblja.

Uz to, stope odgovora PASI 75, IGA 0 ili 1, PASI 90 u 12. i 52. tjednu za obje skupine sa sekukinumabom, u niskoj i visokoj dozi, bile su više od stopa za bolesnike liječene etanerceptom (vidjeti Tablicu 15).

Nakon 12. tjedna djelotvornost i niske i visoke doze sekukinumaba bila je usporediva iako je djelotvornost visoke doze bila viša za bolesnike ≥50 kg. Sigurnosni profili niske doze i visoke doze bili su usporedivi i u skladu sa sigurnosnim profilom u odraslih.

Tablica 15 Sažetak kliničkog odgovora kod teške pedijatrijske psorijaze u 12. i 52. tjednu (ispitivanje psorijaze u djece 1)*

Veći udio pedijatrijskih bolesnika liječenih sekukinumabom prijavio je poboljšanje kvalitete života povezane sa zdravljem mjerene rezultatom za CDLQI od 0 ili 1 u usporedbi s placebom u 12. tjednu (niska doza 44,7%, visoka doza 50%, placebo 15%). Tijekom vremena do i uključujući 52. tjedan obje skupine prema dozi sekukinumaba bile su brojčano više od etanercept skupine (niska doza 60,6%, visoka doza 66,7%, etanercept 44,4%).

Umjerena do teška plak psorijaza

Bilo je predviđeno da će sekukinumab biti učinkovit za liječenje pedijatrijskih bolesnika s umjerenom plak psorijazom na temelju dokazanog odnosa djelotvornosti i odgovora na izloženost u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom, te sličnosti tijeka bolesti, patofiziologije i učinka lijeka u odraslih i pedijatrijskih bolesnika pri istim razinama izloženosti.

Nadalje, sigurnost i djelotvornost sekukinumaba bile su procijenjene u otvorenom multicentričnom ispitivanju faze III s dvije paralelne skupine u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do <18 godina s umjerenom do teškom plak psorijazom, definiranom odgovorom PASI ≥12, rezultatom za IGA mod 2011 ≥3 i zahvaćenošću tjelesne površine ≥10%, koji su bili kandidati za sistemsku terapiju.

Ispitivanje psorijaze u djece 2 (engl. paediatric psoriasis study 2) ocjenjivalo je 84 bolesnika koji su bili randomizirani na primanje niske doze sekukinumaba (75 mg za tjelesnu težinu <50 kg ili 150 mg za tjelesnu težinu ≥50 kg) ili visoke doze sekukinumaba (75 mg za tjelesnu težinu <25 kg, 150 mg za tjelesnu težinu između ≥25 kg i <50 kg, ili 300 mg za tjelesnu težinu ≥50 kg) u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu, nakon čega slijedi ista doza svaka 4 tjedna. Raspodjela bolesnika prema težini i dobi kod randomizacije opisana je u Tablici 16.

Tablica 16 Raspodjela bolesnika prema težini i dobi za ispitivanje psorijaze u djece 2

Mjere koprimarnih ishoda bile su udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 75 i odgovor IGA mod

2011 „čista“ ili „gotovo čista“ (0 ili 1) u 12. tjednu.

Djelotvornost i niske i visoke doze sekukinumaba bila je usporediva i pokazala statistički značajno poboljšanje u usporedbi s povijesnim placebom za mjere koprimarnih ishoda. Procijenjena posteriorna vjerojatnost pozitivnog učinka liječenja bila je 100%.

Bolesnici su bili praćeni radi utvrđivanja djelotvornosti tijekom 52-tjednog razdoblja nakon prve primjene. Djelotvornost (definirana kao odgovor PASI 75 i IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ [0 ili 1]) bila je opažena već na prvom posjetu nakon početnog, u 2. tjednu, a udio bolesnika koji su postigli odgovor PASI 75 i IGA mod 2011 „čista“ ili „gotovo čista“ (0 ili 1) povećao se do 24. tjedna i bio održan do 52. tjedna. Poboljšanja odgovora PASI 90 i PASI 100 također su bila opažena u

12. tjednu, povećala se do 24. tjedna, te su bila održana do 52. tjedna (vidjeti Tablicu 17).

Sigurnosni profili niske doze i visoke doze bili su usporedivi i u skladu sa sigurnosnim profilom u odraslih.

Tablica 17 Sažetak kliničkih odgovora kod umjerene do teške psorijaze u djece u 12. i

52. tjednu (ispitivanje psorijaze u djece 2)*

Ti su ishodi u pedijatrijskoj populaciji s umjerenom do teškom plak psorijazom potvrdili gore navedene predviđene pretpostavke na temelju odnosa djelotvornosti i odgovora na izloženost u odraslih bolesnika.

U skupini s niskom dozom, 50% bolesnika postiglo je CDLQI 0 ili 1 u 12. tjednu, a 70,7% u

52. tjednu. U skupini s visokom dozom, 61,9% bolesnika postiglo je CDLQI 0 ili 1 u 12. tjednu, a 70,3% u 52. tjednu.

Juvenilni idiopatski artritis (JIA)

Artritis pridružen entezitisu (ERA) i juvenilni psorijatični artritis (JPsA)

Djelotvornost i sigurnost sekukinumaba bile su procijenjene u 86 bolesnika u 3-dijelnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, događajima vođenom, randomiziranom ispitivanju faze III u bolesnika u dobi od 2 do <18 godina s aktivnim ERA-om ili JPsA-om dijagnosticiranim temeljem modificiranih kriterija Međunarodne lige reumatoloških udruženja (engl. International League of Associations for Rheumatology, ILAR) za klasifikaciju JIA. Ispitivanje se sastojalo od otvorenog dijela (1. dio) gdje su svi bolesnici primali sekukinumab do 12. tjedna. Bolesnici koji su imali odgovor JIA ACR 30 u 12. tjednu ušli su u 2. dio, dvostruko slijepu fazu, gdje su bili randomizirani u omjeru 1:1 na nastavak liječenja sekukinumabom ili na započinjanje liječenja placebom (randomizirano povlačenje) do 104. tjedna ili do razbuktavanja bolesti. Bolesnici kod kojih je došlo do razbuktavanja bolesti su zatim ušli u otvoreno liječenje sekukinumabom do 104. tjedna (3. dio).

Podtipovi JIA bolesnika u trenutku ulaska u ispitivanje bili su: 60,5% ERA i 39,5% JPsA, koji su ili imali neodgovarajući odgovor ili su bili intolerantni na ≥1 antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti (engl. disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) i ≥1 nesteroidni protuupalni lijek (NSAIL). Na početku, upotreba MTX-a bila je prijavljena u 65,1% bolesnika; (63,5% [33/52] ERA bolesnika i 67,6% [23/34] JPsA bolesnika). Dvanaest od 52 ERA bolesnika bilo je istovremeno liječeno sulfasalazinom (23,1%). Bolesnicima tjelesne težine <50 kg na početku (n=30) dana je doza od 75 mg i bolesnicima tjelesne težine ≥50 kg na početku (n=56) dana je doza od 150 mg. Dob na početku je bila u rasponu od 2 do 17 godina, s 3 bolesnika između 2 i <6 godina, 22 bolesnika između 6 i <12 godina i 61 bolesnik između 12 i <18 godina. Na početku, rezultat aktivnosti bolesti juvenilnog artritisa JADAS-27 (engl. Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS) bio je 15,1 (SD:7,1).

Mjera primarnog ishoda bilo je vrijeme do razbuktavanja bolesti u randomiziranom razdoblju povlačenja (2. dio). Razbuktavanje bolesti bilo je definirano kao pogoršanje od ≥30% u najmanje tri od šest kriterija odgovora prema JIA ACR i poboljšanje od ≥30% u ne više od jednom od šest kriterija odgovora prema JIA ACR te minimalno dva zahvaćena zgloba.

Na kraju 1. dijela, 75 od 86 (87,2%) bolesnika pokazalo je odgovor JIA ACR 30 i ušlo u 2. dio ispitivanja.

Ispitivanje je ispunilo svoju mjeru primarnog ishoda pokazujući statistički značajno produljenje vremena do razbuktavanja bolesti u bolesnika liječenih sekukinumabom u usporedbi s placebom u

1. dijelu. Rizik od razbuktavanja bolesti bio je smanjen za 72% u bolesnika na sekukinumabu u usporedbi s bolesnicima na placebu u 2. dijelu (omjer hazarda=0,28; 95% CI: 0,13 do 0,63; p<0,001) (Slika 4 i Tablica 18). Tijekom 2. dijela, ukupno 21 bolesnik u skupini koja je primala placebo doživio je događaj razbuktavanja (11 JPsA i 10 ERA) u usporedbi s 10 bolesnika u skupini koja je primala sekukinumab (4 JPsA i 6 ERA).

   Slika 4 Kaplan-Meierove procjene vremena do razbuktavanja bolesti u 2. dijelu

   Udio bolesnika s razbuktavanjem bolesti (%)

   Vrijeme (dani)

   Sekukinumab ------ Placebo u 2. dijelu + Cenzurirani

   Broj bolesnika pod rizikom

   Sekukinumab 37 36 34 33 32 30 30 29 29 29 25 25 24 23 23 23 23 23 23 21 21 21 20 14 0

   Placebo u 2. dijelu 38 38 32 29 28 25 22 21 21 21 20 20 19 19 19 18 18 16 16 15 15 15 15 10 0

   Tablica 18 Analiza preživljenja za vrijeme do razbuktavanja bolesti – 2. dio

   	Sekukinumab(N=37)	Placebo u 2. dijelu(N=38)
   Broj događaja razbuktavanja na kraju2. dijela, n (%)	10 (27,0)	21 (55,3)
   Kaplan-Meierove procjene:
   Medijan, u danima (95% CI)	NI (NI, NI)	453,0 (114,0; NI)
   Stopa bez razbuktavanja u 6. mjesecu (95% CI)	85,8 (69,2; 93,8)	60,1 (42,7; 73,7)
   Stopa bez razbuktavanja u 12. mjesecu (95%CI)	76,7 (58,7; 87,6)	54,3 (37,1; 68,7)
   Stopa bez razbuktavanja u 18. mjesecu (95% CI)	73,2 (54,6; 85,1)	42,9 (26,7; 58,1)
   Omjer hazarda prema placebu: Procjena(95% CI)	0,28 (0,13; 0,63)
   p-vrijednost iz stratificiranog log-rang testa	<0,001**
   Analiza je provedena na svim randomiziranim bolesnicima koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka u 2. dijelu.Sekukinumab: svi bolesnici koji nisu uzeli placebo. Placebo u 2. dijelu: svi bolesnici koji su uzeliplacebo u 2. dijelu i sekukinumab u drugom razdoblju/ima. NI = Nije izračunljivo. ** = Statistički značajno na jednostranoj razini značajnosti 0,025

   U otvorenom 1. dijelu, svi bolesnici su primali sekukinumab do 12. tjedna. U 12. tjednu, 83,7% djece bilo je s odgovorom JIA ACR 50, 67,4% s odgovorom JIA ACR 70, i 38,4% s odgovorom JIA ACR 90 (Slika 5). Početak djelovanja sekukinumaba nastupio je već u 1. tjednu. U 12. tjednu rezultat JADAS-27 bio je 4,64 (SD:4,73) i srednja vrijednost smanjenja u JADAS-27 od početne vrijednosti bila je -10,487 (SD:7,23).

   Slika 5 Odgovor JIA ACR 30/50/70/90 za ispitanike do 12. tjedna u 1. dijelu*

   Postotak ispitanika s odgovorom

   Vrijeme (tjedni)

   *za vrijednosti koje nedostaju koristila se imputacija bolesnika bez odgovora

   Podaci u dobnoj skupini od 2 do <6 godina nisu dovoljni za donošenje zaključka zbog malog broja bolesnika mlađih od 6 godina uključenih u ispitivanje.

   Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Cosentyx za plak psorijazu u pedijatrijskih bolesnika u dobi od rođenja do manje od 6 godina i za kronični idiopatski artritis za pedijatrijske bolesnike u dobi od rođenja do manje od 2 godine (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Većina farmakokinetičkih svojstava uočenih u bolesnika s plak psorijazom, psorijatičnim artritisom i ankilozantnim spondilitisom bila je slična.

Apsorpcija

Nakon jednokratne supkutane doze od 300 mg u tekućoj formulaciji u zdravih dobrovoljaca, sekukinumab je dosegao vršne koncentracije u serumu od 43,2±10,4 μg/ml između 2. i 14. dana nakon doze.

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, nakon jednokratne supkutane doze od 150 mg ili 300 mg u bolesnika s plak psorijazom, sekukinumab je dosegao vršne koncentracije u serumu od 13,7±4,8 µg/ml odnosno 27,3±9,5 µg/ml, između 5 i 6 dana nakon doze.

Nakon početnog tjednog doziranja tijekom prvog mjeseca, vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije bilo je između 31 i 34 dana na temelju populacijske farmakokinetičke analize.

Na temelju simuliranih podataka, vršne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (Cmax,dr) nakon supkutane primjene 150 mg ili 300 mg bile su 27,6 µg/ml odnosno 55,2 µg/ml. Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje na to da se stanje dinamičke ravnoteže postiže nakon 20 tjedana uz mjesečne režime doziranja.

U usporedbi s izloženošću nakon jednokratne doze, populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da su bolesnici imali dvostruko povećanje vršnih koncentracija u serumu i površine ispod krivulje (AUC) nakon ponovljenog mjesečnog doziranja tijekom održavanja.

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da se sekukinumab apsorbirao uz prosječnu apsolutnu bioraspoloživost od 73% u bolesnika s plak psorijazom. U svim ispitivanjima su izračunate apsolutne bioraspoloživosti u rasponu od 60 do 77%.

Bioraspoloživost sekukinumaba u bolesnika sa PsA-om bila je 85% na temelju populacijskog

farmakokinetičkog modela.

Nakon supkutane primjene 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu nakon koje slijedi 300 mg svaka 2 tjedna, srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije sekukinumaba u stanju dinamičke ravnoteže u 16. tjednu bila je otprilike 55,1±26,7 µg/ml u 1. ispitivanju HS-a odnosno 58,1±30,1 µg/ml u 2. ispitivanju HS-a.

Distribucija

Srednji volumen distribucije tijekom terminalne faze (Vz) nakon jednokratne intravenske primjene bio je u rasponu od 7,10 do 8,60 litara u bolesnika s plak psorijazom, što ukazuje na to da sekukinumab prolazi ograničenu distribuciju u periferne odjeljke.

Biotransformacija

Većina eliminacije IgG-a događa se putem intracelularnog katabolizma, nakon fluidne faze endocitoze

ili endocitoze posredovane receptorom. Eliminacija

Srednji sistemski klirens (CL) nakon jednokratne intravenske primjene u bolesnika s plak psorijazom bio je u rasponu od 0,13 do 0,36 l/dan. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, srednji sistemski klirens (CL) bio je 0,19 l/dan u bolesnika s plak psorijazom. Spol nije utjecao na CL. Klirens nije ovisio o dozi i o vremenu.

Srednji poluvijek eliminacije, procijenjen iz populacijske farmakokinetičke analize, bio je 27 dana u bolesnika s plak psorijazom, u rasponu od 18 do 46 dana u ispitivanjima psorijaze s intravenskom primjenom.

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, srednji sistemski CL nakon supkutane primjene 300 mg u 0., 1., 2., 3. i 4. tjednu nakon koje slijedi 300 mg svaka 2 tjedna u bolesnika s gnojnim hidradenitisom bio je 0,26 l/dan.

Srednji poluvijek eliminacije, procijenjen iz populacijske farmakokinetičke analize, bio je 23 dana u bolesnika s gnojnim hidradenitisom.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika jednokratnih i višestrukih doza sekukinumaba u bolesnika s plak psorijazom bila je utvrđena u nekoliko ispitivanja s intravenskim dozama u rasponu od 1x 0,3 mg/kg do 3x 10 mg/kg te sa supkutanim dozama u rasponu od 1x 25 mg do višestrukih doza od 300 mg. Izloženost je bila proporcionalna dozi u svim režimima doziranja.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize s ograničenim brojem starijih bolesnika (n=71 za

dob ≥65 godina i n=7 za dob ≥75 godina), klirens u starijih bolesnika i u bolesnika mlađih od

65 godina bio je sličan.

Bolesnici s oštećenjem bubrega ili jetre

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre. Očekuje se da će bubrežna eliminacija nemetaboliziranog sekukinumaba, koji je IgG monoklonsko protutijelo, biti niska i male važnosti. IgG-i se uglavnom eliminiraju putem katabolizma te se ne očekuje da će oštećenje jetre utjecati na klirens sekukinumaba.

Učinak težine na farmakokinetiku

Klirens sekukinumaba i volumen distribucije rastu s povećanjem tjelesne težine.

Pedijatrijska populacija Plak psorijaza

U objedinjenim podacima dvaju pedijatrijskih ispitivanja, bolesnicima s umjerenom do teškom plak psorijazom (u dobi od 6 do manje od 18 godina) bio je primijenjen sekukinumab prema preporučenom režimu doziranja za pedijatrijske bolesnike. U 24. tjednu su bolesnici težine ≥25 i <50 kg imali srednju vrijednost ± SD najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 19,8 ± 6,96 µg/ml (n=24) nakon 75 mg sekukinumaba i bolesnici težine ≥50 kg imali su srednju vrijednost ± SD najniže koncentracije od 27,3 ± 10,1 µg/ml (n=36) nakon 150 mg sekukinumaba. Srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika težine <25 kg (n=8) bila je

32,6 ± 10,8 µg/ml u 24. tjednu nakon doze od 75 mg.

Juvenilni idiopatski artritis

U pedijatrijskom ispitivanju, bolesnicima s ERA-om i JPsA-om (u dobi od 2 do manje od 18 godina)

bio je primijenjen sekukinumab prema preporučenom režimu doziranja za pedijatrijske bolesnike. U

24. tjednu su bolesnici težine <50 kg i ≥50 kg imali srednju vrijednost ± SD najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 25,2 ± 5,45 µg/ml (n=10) odnosno 27,9 ± 9,57 µg/ml (n=19).

Saharoza Histidin

Histidinklorid hidrat Polisorbat 80

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

3 godine

Nakon rekonstitucije

Kemijska i fizička stabilnost nakon otvaranja dokazana je za razdoblje od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC.

S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda rekonstitucije isključuje rizik mikrobne kontaminacije,

lijek treba upotrijebiti odmah.

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C).

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Cosentyx se isporučuje u bočici bezbojnog stakla sa sivim obloženim gumenim čepom i aluminijskim poklopcem s bijelim „flip-off” dijelom koja sadrži 150 mg sekukinumaba.

Cosentyx je dostupan u pakiranjima koja sadrže jednu bočicu.

i druga rukovanja lijekom

Bočica za jednokratnu uporabu sadrži 150 mg sekukinumaba za rekonstituciju sa sterilnom vodom za injekcije. Otopina koja se dobije treba biti bistra i bezbojna do žućkasta. Ne upotrebljavajte ako se liofilizirani prašak nije potpuno rastopio ili ako tekućina sadrži lako vidljive čestice, ako je zamućena ili izrazito smeđa.

Rekonstitucija

Cosentyx 150 mg prašak za otopinu za injekciju mora pripremiti zdravstveni radnik. Priprema otopine za supkutanu injekciju mora se obaviti bez prekida te uz korištenje aseptične tehnike. Priprema od bušenja čepa do završetka rekonstitucije traje u prosjeku 20 minuta i ne bi smjela trajati duže od

90 minuta.

1. Pustite da bočica s praškom dosegne sobnu temperaturu i osigurajte da je sterilna voda za

   injekcije sobne temperature.

2. Izvucite malo više od 1,0 ml sterilne vode za injekcije u graduiranu štrcaljku od 1 ml za jednokratnu uporabu i podesite na 1,0 ml.

3. Skinite plastični poklopac s bočice.

4. Uvedite iglu štrcaljke u bočicu koja sadrži prašak kroz središte gumenog čepa i rekonstituirajte prašak polako ubrizgavajući 1,0 ml sterilne vode za injekcije u bočicu. Mlaz sterilne vode za injekcije treba biti usmjeren na prašak.

5. Nagnite bočicu pod kutem od otprilike 45° i nježno je rotirajte između prstiju otprilike

   1 minutu. Nemojte tresti ili preokretati bočicu.

6. Pustite bočicu na sobnoj temperaturi najmanje 10 minuta kako bi moglo doći do otapanja.

   Napominjemo da bi se otopina mogla zapjeniti.

7. Nagnite bočicu pod kutem od otprilike 45° i nježno je rotirajte između prstiju otprilike

   1 minutu. Nemojte tresti ili preokretati bočicu.

8. Ostavite bočicu na sobnoj temperaturi otprilike 5 minuta i ne dirajte je. Otopina koja nastane trebala bi biti bistra. Boja joj može varirati od bezbojne do žućkaste. Ne upotrebljavajte ako se liofilizirani prašak nije u potpunosti rastopio ili ako tekućina sadrži lako vidljive čestice, ako je zamućena ili izrazito smeđa.

9. Pripremite potreban broj bočica (2 bočice za dozu od 300 mg).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Primjena u pedijatrijskoj populaciji

Za pedijatrijske bolesnike koji primaju dozu od 75 mg iz bočice za jednokratnu uporabu koja sadrži 150 mg sekukinumaba za rekonstituciju sa sterilnom vodom za injekcije, malo više od 0,5 ml rekonstituirane otopine za supkutanu injekciju mora se izvući, a ostatak otopine mora se odmah baciti. Podrobne upute za primjenu navedene su u uputi o lijeku.