Farmakoterapijska skupina: oftalmologici, ostali oftalmologici, ATK oznaka: S01XA18. Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Ciklosporin (također poznat i kao ciklosporin A) je ciklički polipeptidni imunomodulator s imunosupresivnim svojstvima. Dokazano je da produljuje preživljenje alogenih transplantata u životinja i signifikantno poboljšava preživljenje presatka u svim vrstama transplantacija čvrstih organa u čovjeka.

Također je dokazano da ciklosporin ima protuupalno djelovanje. Ispitivanja na životinjama pokazuju da ciklosporin inhibira razvoj stanično posredovanih reakcija. Dokazano je da ciklosporin inhibira proizvodnju i/ili otpuštanje proupalnih citokina, uključujući interleukin 2 (IL-2) ili faktor rasta T stanica (TCGF). Također je poznato da povećava otpuštanje protuupalnih citokina. Čini se da ciklosporin blokira limfocite u mirovanju u G0 ili G1 fazi staničnog ciklusa. Svi dostupni podaci pokazuju da ciklosporin djeluje specifično i reverzibilno na limfocite te da ne potiskuje hematopoezu i nema nikakav učinak na funkciju fagocita.

U bolesnika sa sindromom suhog oka, stanjem za koje se smatra da nastaje imunološkim upalnim mehanizmom, ciklosporin se, nakon primjene u oko, pasivno apsorbira u T-limfocitne infiltrate u rožnici i konjunktivi i inaktivira kalcineurin fosfatazu. Ciklosporinom inducirana inaktivacija kalcineurina inhibira defosforilaciju transkripcijskog faktora NF-AT i sprječava njegovu translokaciju u jezgru te na taj način blokira otpuštanje proupalnih citokina kao što je IL-2.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost IKERVISA procijenjene su u dva randomizirana, dvostruko slijepa, vehikulumom kontrolirana klinička ispitivanja u odraslih bolesnika s dijagnozom sindroma suhog oka (keratokonjunktivitis sicca) koji su ispunili kriterije DEWS (International Dry Eye Workshop).

U dvostruko slijepom, vehikulumom kontroliranom, pivotalnom kliničkom ispitivanju (SANSIKA ispitivanje) koje je trajalo 12 mjeseci, 246 bolesnika sa sindromom suhog oka i teškim keratitisom (definiran kao 4 boda modificirane Oksfordske skale nakon bojanja fluoresceinom (CFS, engl. corneal fluorescein staining)), randomizirana su u 2 skupine od kojih je jedna primala jednu kap IKERVISA dnevno, a druga jednu kap vehikuluma dnevno, prije spavanja, tijekom 6 mjeseci. Bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala vehikulum nakon 6 mjeseci su prebačeni na IKERVIS. Primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika koji su do 6. mjeseca postigli poboljšanje keratitisa (CFS) od najmanje 2 stupnja i poboljšanje simptoma za 30 % mjereno indeksom bolesti površine oka (OSDI, engl. Ocular Surface Disease Index). Udio bolesnika koji su odgovorili na terapiju u skupini koja je primala IKERVIS bio je 28,6 % u usporedbi s 23,1 % u skupini koja je primala vehikulum. Razlika nije bila statistički značajna (p=0,326).

Došlo je do signifikantnog poboljšanja težine keratitisa od početka do 6. mjeseca ispitivanja uz IKERVIS u usporedbi s vehikulumom (srednja vrijednost promjene od početka za IKERVIS je bila -1,764; a za vehikulum -1,418, p=0,037) procijenjeno CFS-om. Udio bolesnika liječenih IKERVISOM s poboljšanjem od 3 stupnja (s 4 na 1) mjereno bodovima CFS-a u 6. mjesecu bio je 28,8 % u usporedbi s 9,6 % ispitanika liječenih vehikulumom, ali to je bila post hoc analiza, što

ograničava robusnost ovog rezultata. Povoljan učinak na keratitis održao se u otvorenoj fazi od 6. do

12. mjeseca ispitivanja.

Srednja vrijednost promjene bodova na OSDI ljestvici od 100 bodova od početka do 6. mjeseca ispitivanja bila je -13,6 uz IKERVIS, a -14,1 uz vehikulum (p=0,858). Dodatno, nije uočeno poboljšanje uz IKERVIS u usporedbi s vehikulumom u 6. mjesecu za druge sekundarne mjere ishoda uključujući rezultat procjene očne nelagode, Schirmerov test, istodobnu primjenu umjetnih suza, opću procjenu djelotvornosti od strane ispitivača, vrijeme prekida suznog filma, lissamin green bojenje, procjenu kvalitete života i osmolarnost suza.

U 6. mjesecu je zabilježeno smanjenje upale površine oka procijenjeno ekspresijom ljudskog

leukocitnog antigena-DR (HLA-DR) (eksploratorna mjera ishoda) u korist IKERVISA (p=0,021).

U dvostruko slijepom, vehikulumom kontroliranom, suportivnom kliničkom ispitivanju (SICCANOVE ispitivanje) koje je trajalo 6 mjeseci, 492 bolesnika sa sindromom suhog oka i umjerenim do teškim keratitisom (definiran kao 2-4 boda CFS-a) također su randomizirana u 2 skupine od kojih je jedna primala IKERVIS, a druga vehikulum svakodnevno, prije spavanja, tijekom 6 mjeseci. Dodatne primarne mjere ishoda bile su promjena bodova CFS-a i promjena ukupnog rezultata procjene očne nelagode nepovezano s primjenom lijeka, oboje mjereno u 6. mjesecu. Došlo je do malog, ali statistički signifikantnog poboljšanja nalaza CFS-a u 6. mjesecu u skupini liječenoj IKERVISOM (srednja vrijednost promjene od početne CFS uz IKERVIS bila je -1,05; a uz vehikulum -0,82; p=0,009).

Srednja vrijednost promjene od početne procjene očne nelagode (procijenjeno vizalno-analognom skalom) bila je -12,82 uz IKERVIS te -11,21 uz vehikulum (p=0,808).

U oba ispitivanja nije zabilježeno značajno poboljšanje simptoma nakon 6 mjeseci liječenja IKERVISOM u usporedbi s vehikulumom, bez obzira je li korištena vizualno-analogna skala ili OSDI.

U oba ispitivanja prosječno je jedna trećina bolesnika imala Sjögrenov sindrom; kao i u ukupnoj populaciji, u ovoj podskupini bolesnika uočeno je signifikantno poboljšanje nalaza CFS-a u korist IKERVISA.

Po završetku ispitivanja SANSIKA (ispitivanje je trajalo 12 mjeseci), bolesnici su zamoljeni da sudjeluju u ispitivanju Post SANSIKA. Ovo ispitivanje bilo je produžetak ispitivanja SANSIKA, trajalo je 24 mjeseca i bilo je otvoreno, nerandomizirano ispitivanje s jednom skupinom ispitanika. U ispitivanju Post SANSIKA bolesnici su bili liječeni IKERVISOM ili nisu bili liječeni, ovisno o bodovima CFS-a (bolesnici su primali IKERVIS kada je došlo do pogoršanja keratitisa).

Ovo ispitivanje osmišljeno je za praćenje dugoročne djelotvornosti i stope relapsa u bolesnika koji su prethodno liječeni IKERVISOM.

Primarni cilj ispitivanja bila je procjena trajanja poboljšanja nakon prekida liječenja IKERVISOM nakon što je u bolesnika došlo do poboljšanja u odnosu na početno stanje u ispitivanju SANSIKA (tj. poboljšanje za najmanje 2 stupnja mjereno modificiranom Oksfordskom skalom).

Bilo je uključeno 67 bolesnika (37,9 % od 177 bolesnika koji su završili ispitivanje SANSIKA). Nakon razdoblja od 24 mjeseca u 61,3 % od 62 bolesnika uključena u populaciju u kojoj je procijenjena primarna djelotvornost nije došlo do relapsa temeljeno na bodovima CFS-a. Postotak bolesnika u kojih je došlo do ponovne pojave teškog keratitisa bio je 35 % u bolesnika koji su liječeni IKERVISOM 12 mjeseci i 48 % u bolesnika liječenih IKERVISOM 6 mjeseci u ispitivanju SANSIKA.

Na temelju prve kvartile (medijan se nije mogao procijeniti zbog malog broja relapsa) vrijeme do relapsa (povratak na 4. stupanj CFS-a) iznosilo je ≤ 224 dana u bolesnika prethodno liječenih IKERVISOM 12 mjeseci te ≤ 175 dana u bolesnika prethodno liječenih IKERVISOM 6 mjeseci. Bolesnici su dulje vrijeme imali 2. stupanj CFS-a (medijan 12,7 tjedana/godina) i 1. stupanj (medijan 6,6 tjedana/godina) nego 3. stupanj (medijan 2,4 tjedana/godina) te 4. i 5. stupanj (medijan

0 tjedana/godina).

Procjena simptoma sindroma suhog oka pomoću vizualno-analogne skale pokazala je pogoršanje nelagode u bolesnika u razdoblju od prvog prekida liječenja do ponovnog uvođenja liječenja, osim po pitanju boli koja je ostala relativno slaba i nije se pogoršavala. Medijan ukupnog rezultata dobivenog vizualno-analognom skalom porastao je u razdoblju od prvog prekida liječenja (23,3 %) do ponovnog uvođenja liječenja (45,1 %).

Nisu uočene značajne promjene u drugim sekundarnim mjerama ishoda (TBUT, lissamin green bojenje, Schirmerov test, procjena kvalitete života pomoću upitnika NEI-VFQ i EQ-5D) tijekom trajanja produžetka ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka IKERVIS u svim podskupinama pedijatrijske populacije za sindrom suhog oka (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Nisu provedena formalna farmakokinetička ispitivanja s IKERVISOM u ljudi.

Koncentracije IKERVISA u krvi mjerene su pomoću visokotlačne tekućinske kromatografije uz masenu spektrometriju. U 374 bolesnika iz dva ispitivanja djelotvornosti, mjerene su koncentracije ciklosporina u plazmi prije primjene te nakon 6 (SICCANOVE i SANSIKA ispitivanje) i 12 mjeseci liječenja (SANSIKA ispitivanje). Nakon 6 mjeseci ukapavanja IKERVISA u oko jednom dnevno, u 327 bolesnika vrijednosti su bile ispod donje granice detekcije (0,050 ng/ml) i u 35 bolesnika bile su ispod donje granice kvantifikacije (0,100 ng/ml). Mjerljive vrijednosti koje nisu prelazile 0,206 ng/ml izmjerene su u 8 bolesnika i smatraju se zanemarivima. Tri bolesnika imala su vrijednosti iznad gornje granice kvantifikacije (5 ng/ml) no oni su već uzimali stabilnu dozu ciklosporina oralno, što je bilo dopušteno protokolom ispitivanja. Nakon 12 mjeseci liječenja vrijednosti su bile ispod donje granice detekcije u 56 bolesnika i ispod donje granice kvantifikacije u 19 bolesnika. Sedam bolesnika imalo je mjerljive vrijednosti (od 0,105 do 1,27 ng/ml) koje su sve smatrane zanemarivima. Dva bolesnika imala su vrijednosti iznad gornje granice kvantifikacije no oni su također uzimali stabilnu dozu ciklosporina oralno od uključenja u ispitivanje.

srednjelančani trigliceridi cetalkonijev klorid glicerol

tiloksapol poloksamer 188

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) voda za injekcije

Nije primjenjivo.

2 godine.

Nakon prvog otvaranja bočice, rok valjanosti lijeka u primjeni iznosi 3 mjeseca. Čuvati na temperaturi ispod 25 °C.

Ne zamrzavati.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Za uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Lijek IKERVIS isporučuje se sterilan u bijeloj bočici od polietilena niske gustoće s bijelim nastavkom

za kapanje i zatvaračem s evidencijom otvaranja.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu od 5 ml s volumenom punjenja od 2,5 ml, kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu od 11 ml s volumenom punjena od 4,5 ml ili kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu od 11 ml s volumenom punjenja od 7 ml.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Upute za uporabu

Prije primjene kapi za oko:

• Operite ruke prije otvaranja bočice.

• Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite da je zatvarač s evidencijom otvaranja na grlu bočice slomljen prije nego što ga prvi put upotrijebite.

• Kada bočicu koristite prvi put, prije nego što kapnete kap u oko, trebate vježbati korištenje bočice, bez primjene u oko, tako što ćete vježbati kako laganim stiskanjem bočice ispustiti točno jednu kap.

• Kada ste sigurni da znate kako istisnuti točno jednu kap, odaberite položaj koji Vam je najudobniji za ukapavanje kapi (možete sjesti, leći na leđa ili stajati ispred zrcala).

• Svaki put kada otvorite novu bočicu, istisnite jednu kap u otpad kako biste aktivirali bočicu.

  Primjena:

  1. Nježno protresite bočicu. Držite bočicu točno ispod zatvarača i okrenite zatvarač da otvorite bočicu. Vrhom bočice ne dodirujte ništa kako biste izbjegli onečišćenje emulzije.

  2. Nagnite glavu unatrag i držite bočicu iznad oka.

  3. Povucite donji kapak prema dolje i pogledajte gore. Lagano stisnite bočicu u sredini i pustite da Vam kap padne u oko. Imajte na umu da između stiskanja i ispuštanja kapi može proći nekoliko sekundi. Ne stišćite prejako.

  4. Zatvorite oko i prstom pritisnite unutarnji kut oka otprilike dvije minute. To pomaže spriječiti

     ulazak lijeka u ostatak tijela.

  5. Ponovite korake 2 – 4 kako biste ukapali kap u drugo oko ako Vam je liječnik rekao da to učinite. Ponekad treba liječiti samo jedno oko, a liječnik će Vam reći odnosi li se to na Vas i kojem je oku potrebno liječenje.

  6. Nakon svake primjene i prije ponovnog zatvaranja, bočicu treba jednom protresti prema dolje, bez dodirivanja vrha kapaljke, kako bi se uklonio ostatak emulzije s vrha. To je neophodno kako bi se osigurala isporuka sljedećih kapi.

  7. Obrišite sav višak emulzije s kože oko oka.

  Na kraju roka valjanosti lijeka u primjeni, u bočici bi moglo ostati nešto emulzije. Ne pokušavajte upotrijebiti višak lijeka koji je ostao u bočici nakon što ste završili ciklus liječenja.