Brineura 150 mg otopina za infuziju

Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi za probavni sustav i metabolizam, enzimi, ATK oznaka: A16AB17.

Mehanizam djelovanja

Cerliponaza alfa rekombinantni je oblik ljudske tripeptidil-peptidaze 1 (rhTPP1). Cerliponaza alfa je proteolitički neaktivan proenzim (zimogen) koji se aktivira u lizosomu. Cerliponazu alfa preuzimaju ciljne stanice i prenose u lizosome preko kationski neovisnog receptora manoza-6 fosfata (engl. Cation Independent Mannose-6-Phosphate Receptor, CI-MPR, poznatog i kao receptor M6P/IGF2). Profil glikolizacije cerliponaze alfa rezultira konzistentnim staničnim unosom te ciljanim prenosom u lizosome zbog aktivacije.

Aktivirani proteolitički enzim (rhTPP1) cijepa tripeptide s N-terminalnog kraja ciljnog proteina, s time da nema poznate specifičnosti za supstrat. Neodgovarajuće razine TPP1 uzrokuju bolest CLN2, što rezultira neurodegeneracijom, gubitkom neurološke funkcije i smrću u djetinjstvu.

Imunogenost

Protutijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA) pronađena su i u serumu i u CSF-u vrlo često. Nisu zabilježeni dokazi o utjecaju ADA na farmakokinetiku, djelotvornost ni sigurnost. Međutim, podaci su ograničeni.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost lijeka Brineura procijenjene su u tri otvorena klinička ispitivanja na ukupno 38 bolesnika s bolešću CLN2, u dobi od 1 do 9 godina na početku ispitivanja, u usporedbi s neliječenim bolesnicima s bolešću CLN2 iz baze podataka o prirodnom tijeku bolesti (kontrolna skupina s prirodnim tijekom bolesti). U ovim ispitivanjima upotrijebljen je skup motoričkih i jezičnih domena kliničke ocjenske ljestvice koje su specifične za bolest (vidjeti Tablicu 3) kako bi se procijenilo napredovanje bolesti (što se naziva motoričko-jezični rezultat na kliničkoj ocjenskoj ljestvici za CLN2). Svaka domena obuhvaća rezultate od 3 (potpuno normalno) do 0 (duboko oštećeno), za ukupno mogući rezultat od 6, s jediničnim smanjenjima koja predstavljaju ključne događaje u gubitku prethodno stečenih funkcija pokretljivosti i govora.

Tablica 3: Motoričko-jezični rezultat – Klinička ocjenska ljestvica za CLN2

U ključnom ispitivanju 190-201 ukupno 24 bolesnika, u dobi od 3 do 9 godina na početku, liječeno je lijekom Brineura 300 mg svaki drugi tjedan. Od tog broja, 23 bolesnika liječena su 48 tjedana

(1 bolesnik povukao se iz ispitivanja nakon 1 tjedna zbog nemogućnosti da nastavi s postupcima u ispitivanju). Srednji početni motoričko-jezični rezultat bio je 3,5 [standardno odstupanje (SD) 1,20] s rasponom od 1 do 6; nije ispitivan ni jedan bolesnik s napredovanjem već uznapredovale bolesti (kriterij uključivanja: blago do umjereno napredovanje bolesti CLN2).

U ukupno 20 od 23 (87%) bolesnika koji su primali lijek Brineura tijekom 48 tjedana nije zabilježeno nereverzno pogoršanje od 2 boda u usporedbi s očekivanim pogoršanjem od 2 boda po razdoblju od 48 tjedana u neliječenoj populaciji (p=0,0002, pretpostavka binomnog testa p0= 0,50). U ukupno 15 od 23 (65%) bolesnika nije zabilježeno ukupno pogoršanje motoričko-jezičnog rezultata, bez obzira na početni rezultat, dok je u 2 od tih 15 bolesnika zabilježeno poboljšanje rezultata za jedan bod tijekom razdoblja liječenja. U 5 bolesnika zabilježeno je pogoršanje za jedan bod, a u 3 bolesnika pogoršanje za 2 boda.

Svih 23 bolesnika završilo je ispitivanje 190-201 i nastavilo u produžetku ispitivanja 190-202 u kojem su primali lijek Brineura u dozi od 300 mg svaki drugi tjedan tijekom ukupno 288 tjedana. Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja 190-201 i 190-202 objedinjeni su i uspoređeni s kontrolnom skupinom s prirodnim tijekom bolesti koja je uključivala bolesnike koji su ispunjavali kriterije uključivanja za ispitivanja 190-201 i 190-202. Medijan vremena do pojave nereverznog pogoršanja motoričko- jezičnog rezultata od 2 boda ili motoričko-jezičnog rezultata od 0 bodova u bolesnika liječenih lijekom Brineura (N=23) iznosio je 272 tjedna u usporedbi s 49 tjedana u kontrolnoj skupini s prirodnim tijekom bolesti (N=42) (omjer hazarda 0,14; 95%-tni CI od 0,06 do 0,33; p <0,0001). Medijan vremena do pojave motoričko-jezičnog rezultata od 0 bodova, što označava potpuni gubitak sposobnosti kretanja i komunikacije, nije dostignut u bolesnika koji su liječeni lijekom Brineura u usporedbi s medijanom od 109 tjedana u kontrolnoj skupini s prirodnim tijekom bolesti (omjer hazarda 0,01; 95%-tni CI, od 0,00 do 0,08; p <0,0001).

U istraživačkoj analizi preživljenja utvrđeno je da je procijenjeni medijan starosne dobi u trenutku smrti za kontrolnu skupinu s prirodnim tijekom bolesti iznosio 10,4 godine; 95%-tni CI od 9,5 do 12,5 godina. U skupini bolesnika liječenih lijekom Brineura nisu zabilježeni smrtni slučajevi tijekom ispitivanja, medijan (min., maks.) starosne dobi prilikom posljednje procjene iznosio je 10,3 (7,8; 13,1) godine (N=23).

Srednja brzina propadanja funkcija u bolesnika liječenih lijekom Brineura u dozi od 300 mg svaki drugi tjedan bila je 0,38 bodova po razdoblju od 48 tjedana. Kada se to usporedi s procijenjenom brzinom propadanja funkcija kod prirodnog tijeka bolesti od 2,13 bodova po razdoblju od 48 tjedana, rezultati ispitivanja statistički su značajni (p < 0,0001) (vidjeti Tablicu 4). Opaženi učinak liječenja smatrao se klinički značajnim u svjetlu podataka o prirodnom tijeku neliječene bolesti CLN2.

Tablica 4: Klinička ocjenska ljestvica za procjenu motoričke-jezične funkcije od 0 do 6 bodova kod CLN2: brzina propadanja funkcija u 48 tjedana (populacija predviđena za liječenje, ITT)

a Brzina propadanja funkcije u bolesnika u 48 tjedana: (početni rezultat za CLN2 – posljednji rezultat za CLN2) / (vrijeme koje je prošlo u jedinicama od 48 tjedana).

b p-vrijednost na temelju T-testa s 1 uzorkom u kojem se brzina propadanja funkcije uspoređivala s vrijednošću 2.

c Pozitivne procjene pokazuju kliničko propadanje; negativne procjene pokazuju kliničko poboljšanje.

Procijenjena srednja vrijednost promjene rezultata u odnosu na početni rezultat u bolesnika liječenih lijekom Brineura u usporedbi s kontrolnom skupinom s prirodnim tijekom bolesti (N=42 bolesnika) pokazala je smanjenje progresije bolesti i postojanost učinka liječenja do posljednje procjene

(321. tjedan) (vidjeti Sliku 2).

Slika 2: Srednja vrijednost promjene rezultata u odnosu na početni motoričko-jezični rezultat na ljestvici od 0 do 6 bodova (kontrolna skupina s prirodnim tijekom bolesti naspram bolesnika liječenih lijekom Brineura, 300 mg svaki drugi tjedan)

Okomiti stupci prikazuju standardnu grešku prosjeka Puna crta: kliničko ispitivanje 190-201 i 190-202

Isprekidana crta: 190-901 kontrolna skupina s prirodnim tijekom bolesti

Volumetrijska mjerenja provedena oslikavanjem magnetskom rezonancijom pokazuju smanjenu brzinu propadanja.

U ispitivanju 190-203 ukupno 14 bolesnika s bolešću CLN2, u dobi od 1 do 6 godina na početku

ispitivanja (8 od 14 bolesnika imalo je manje od 3 godine) liječeno je lijekom Brineura do

142,6 tjedana (1 bolesnik se povukao iz ispitivanja kako bi primao komercijalno dostupnu terapiju) i podvrgnuto sigurnosnom praćenju tijekom 24 tjedna. Srednji (SD) početni motoričko-jezični rezultat iznosio je 4,6 (1,69), a kretao se u rasponu od 1 do 6.

Bolesnici koji su liječeni lijekom Brineura upareni su s komparatorima iz kontrole skupine s prirodnim tijekom bolesti na osnovu starosne dobi, motoričko-jezičnog rezultata za CLN2 i objedinjenog genotipa. Srednja (±SD) brzina pogoršanja motoričko-jezičnog rezultata iznosila je 0,15 (0,243) bodova po razdoblju od 48 tjedana za uparene bolesnike liječene lijekom Brineura (N=12) te 1,30 (0,857) bodova po razdoblju od 48 tjedana za uparene komparatore iz kontrolne skupine s prirodnim tijekom bolesti (N=29). Zabilježena je srednja razlika od 1,15 bodova (SE 0,174), 95%-tni CI 0,80; 1,50 bodova u brzini pogoršanja između skupina; p<0,0001.

Medijan vremena do nereverznog pogoršanja rezultata od 2 boda ili rezultata od 0 bodova u bolesnika

liječenih lijekom Brineura nije postignut do posljednje procjene (169. tjedan) u usporedbi sa

103 tjedna kod komparatora iz kontrolne skupine s prirodnim tijekom bolesti (omjer hazarda 0,091: 95%-tni CI, 0,021; 0,393; p <0,0001). Medijan vremena do pojave motoričko-jezičnog rezultata od 0 bodova nije postignut u bolesnika liječenih lijekom Brineura u usporedbi sa 163 tjedna kod komparatora iz kontrolne skupine s prirodnim tijekom bolesti (omjer hazarda, 0,00; 95%-tni CI, 0,00; 0,00; p=0,0032). U ukupno 10 od 12 (83%) liječenih bolesnika zabilježeno je pogoršanje motoričko- jezičnog rezultata manje od 2 boda u usporedbi s početnim rezultatom do posljednje procjene. U 8 bolesnika (67%) nije zabilježena klinička progresija na motoričko-jezičnoj ljestvici, u dva bolesnika (17%) zabilježeno je pogoršanje od jednog boda, a u druga dva bolesnika (17%) zabilježeno je pogoršanje od 2 boda. Nijedan liječeni bolesnik nije postigao motoričko-jezični rezultat od nula bodova u usporedbi s 10 od 29 (34%) uparena komparatora iz kontrolne skupine s prirodnim tijekom bolesti.

U bolesnika mlađih od 3 godine srednja (SD) brzina pogoršanja na motoričko-jezičnoj ljestvici iznosila je 0,04 (0,101) boda po razdoblju od 48 tjedana za uparene liječene bolesnike (N=8) u usporedbi s 1,09 (0,562) bodova po razdoblju od 48 tjedana za uparene komparatore iz kontrolne skupine s prirodnim tijekom bolesti (N=20) (razlika od 1,05 bodova; p<0,0001). Sedam liječenih bolesnika mlađih od 3 godine s motoričko-jezičnim rezultatom od 6 bodova na početku ispitivanja zadržalo je taj rezultat prilikom posljednjeg mjerenja, što predstavlja potpuno normalan hod i govor. Tri od tih 7 bolesnika nisu imali ni druge simptome bolesti CLN2 u 145. tjednu prema rezultatu na ocjenjivačkoj ljestvici za CLN2, snimanju mozga i nuspojavama, dok su se kod svih uparenih komparatora javili simptomi. U ovoj populaciji, u bolesnika liječenih lijekom Brineura zabilježena je odgođena pojava bolesti.

Iznimne okolnosti

Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

Farmakokinetika cerliponaze alfa procijenjena je u bolesnika s bolešću CLN2 koji su primali intracerebroventrikularne infuzije od 300 mg tijekom približno 4,5 sati jednom svaki drugi tjedan.

Svi farmakokinetički parametri bili su slični nakon početne infuzije 1. dana te nakon infuzija u 5. i

13. tjednu, što nije ukazivalo na vidljivu akumulaciju ili vremenski ovisnu farmakokinetiku cerliponaze alfa u CSF-u ili plazmi kada se primjenjivala u dozi od 300 mg jednom svaki drugi tjedan. Farmakokinetički parametri u CSF-u bili su procijenjeni u 17 bolesnika, a sažeto su prikazani u Tablici 5 u nastavku. Farmakokinetika cerliponaze alfa u plazmi bila je procijenjena u 13 bolesnika i ustanovljen je medijan Tmax od 12 sati (od početka infuzije), srednja vrijednost Cmax od 1,39 µg/ml i srednja vrijednost AUC0-t od 24,1 µg-h/ml. Nije bilo vidljivog učinka serumskih ili CSF ADA na farmakokinetiku u plazmi odnosno CSF-u.

Tablica 5: Farmakokinetička svojstva nakon prve intracerebroventrikularne infuzije (približnog trajanja od 4 sata) 300 mg cerliponaze alfa u CSF

^*Tmax vrijednost izražena kao vrijeme od početka infuzije u trajanju ~4 sata i navedeno kao medijan [min, maks], a odnosi se na vremensku točku prvog uzorkovanja nakon infuzije.

Distribucija

Procijenjeni volumen distribucije cerliponaze alfa nakon intracerebroventrikularne infuzije od 300 mg (Vz = 435 ml) premašuje tipični volumen CSF-a (100 ml), što ukazuje na distribuciju u tkiva izvan CSF-a. Veliki omjeri CSF-a i plazme u vrijednostima Cmax i AUC0-t (približno 1000 odnosno 400) upućuju na to da većina primijenjene cerliponaze alfa ostaje lokalizirana unutar središnjeg živčanog sustava. Ne očekuje se da će intracerebroventrikularna primjena cerliponaze alfa rezultirati terapijskim koncentracijama u oku zbog ograničenog pristupa iz CSF-a u zahvaćene stanice mrežnice i prisutnosti barijere između krvi i mrežnice.

Eliminacija

Cerliponaza alfa je protein i očekuje se da će zbog hidrolize peptida doći do njenog metaboličkog raspada. Prema tome, ne očekuje se da će oštećena funkcija jetre utjecati na farmakokinetiku cerliponaze alfa.

Izlučivanje cerliponaze alfa putem bubrega smatra se manje značajnim putem uklanjanja. Pedijatrijska populacija u dobi od 0 do 3 godine

Pedijatrijski bolesnici s CLN2 u dobi od 1 do < 2 godine (n=2) i u dobi od 2 do < 3 godine (n=6) primali su cerliponazu alfa prema preporučenom pedijatrijskom režimu doziranja do 144 tjedna. Izloženost lijeku u CSF-u bila je unutar raspona za koji je utvrđeno da je siguran i djelotvoran u ključnom ispitivanju. Izloženost lijeku u plazmi u mlađih bolesnika u pravilu je bila viša od raspona utvrđenog u ključnom ispitivanju, ali veća izloženost lijeku u plazmi nije bila povezana s promjenama sigurnosnog profila. Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike mlađe od 1 godine.

Brineura otopina za infuziju i otopina za ispiranje

natrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev klorid

kalijev klorid

magnezijev klorid heksahidrat kalcijev klorid dihidrat

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine

Odmrznuti lijek Brineura i otopina za ispiranje mora se upotrijebiti odmah. Lijek se smije izvući samo iz neotvorene bočice neposredno prije uporabe. Ako ga nije moguće upotrijebiti odmah, neotvorene bočice lijeka Brineura ili otopine za ispiranje potrebno je čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C) i upotrijebiti unutar 24 sata.

Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazana je u trajanju do 12 sati na sobnoj temperaturi (19 °C - 25 °C). S mikrobiološkog stajališta, otvorene bočice ili lijek u štrcaljkama treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika.

Čuvati u uspravnom položaju u zamrzivaču (od -25 °C do -15 °C).

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Prijevoz bočica

Prevoziti i dostavljati zamrznuto (od -85 °C do -15 °C).

Brineura otopina za infuziju i otopina za ispiranje

Bočica (staklo tip I) s čepom (butilna guma) s fluoropolimernim premazom, flip-off kapicom (polipropilen) i aluminijskim prstenom. Brineura ima zelenu flip-off kapicu, a otopina za ispiranje žutu flip-off kapicu.

Pakiranje:

Jedno pakiranje sadrži dvije bočice, svaka sadrži 150 mg cerliponaze alfa u 5 ml otopine za infuziju i jednu bočicu koja sadrži 5 ml otopine za ispiranje.

i druga rukovanja lijekom

Brineura se mora primjenjivati s infuzijskim komponentama za koje se pokazalo da su kemijski i fizikalno kompatibilne s primjenom lijeka Brineura i otopine za ispiranje. Za primjenu lijeka Brineura potrebno je upotrijebiti pomagala za intracerebroventrikularni pristup i u nastavku navedene komponente za jednokratnu primjenu ili njihove ekvivalente, oboje s oznakom CE.

Brineura je kompatibilna s pomagalima za intracerebroventrikularni pristup izrađenima od silikonske kupole s bazom od nehrđajućeg čelika ili polipropilena koja je spojena na silikonski kateter.

Brineura je kompatibilna s komponentama za infuziju za jednokratnu primjenu izrađenim od polivinilklorida (PVC), PVC-a (bez DEHP-a), polietilena, polietersulfona (PES), polipropilena (PP) i politetrafluoroetilena (PTFE).

Priprema za primjenu lijeka Brineura i otopine za ispiranje

Za pravilnu primjenu lijeka Brineura i otopine za ispiranje potrebne su sljedeće komponente (nisu priložene) (vidjeti Sliku 1 u dijelu 4.2). Sve infuzijske komponente moraju biti sterilne. Brineura i otopina za ispiranje dostavljaju se i čuvaju zamrznute (vidjeti dio 6.4).

• Pumpa sa štrcaljkom koju se može programirati na odgovarajući raspon protoka infuzije, točnu brzinu protoka i signale upozorenja u slučaju nepravilnog protoka ili začepljenosti. Pumpa se mora moći programirati tako da isporučuje lijek konstantnom brzinom od 2,5 ml/h.

• Dvije štrcaljke za jednokratnu uporabu kompatibilne s opremom pumpe. Preporučuju se štrcaljke volumena od 10 do 20 ml.

• Dvije hipodermalne igle za štrcaljke za jednokratnu uporabu (21 G, 25,4 mm).

• Jedan komplet za infuziju za jednokratnu uporabu. Ako je potrebno, može se dodati produžetak infuzijske linije. Preporučuje se duljina od 150 cm do 206 cm (ne dulje od 400 cm) i unutrašnji promjer od 0,1 cm.

• Potreban je ugrađeni filtar pora veličine 0,2 µm, koji može biti i sastavni dio kompleta za infuziju. Ugrađeni filtar treba biti postavljen koliko god je praktično moguće bliže ulaznoj igli.

• Ulazna igla (non-coring) promjera 22 G ili manje, po mogućnosti duljine 16 mm. Za preporuke

  o ulaznoj igli pogledati preporuke proizvođača pomagala za intracerebroventrikularni pristup.

• Jedna prazna sterilna štrcaljka za jednokratnu uporabu (za uzimanje CSF-a kako bi se provjerila prohodnost sustava).

Odmrznite lijek Brineura i otopinu za ispiranje

Bočice lijeka Brineura i otopine za ispiranje odmrzavajte na sobnoj temperature otprilike 60 minuta. Bočice ne odmrzavajte ili ne zagrijavajte na neki drugi način. Ne tresite bočice. Tijekom odmrzavanja doći će do kondenzacije. Preporučuje se odmrzavanje izvan kartonske kutije.

Brineura i otopina za ispiranje moraju se potpuno odmrznuti i odmah upotrijebiti (vidjeti dio 6.3). Nemojte ponovno zamrzavati bočice ili štrcaljke koje sadrže lijek Brineura ili otopinu za ispiranje.

Pregledajte bočice odmrznutog lijeka Brineura i otopine za ispiranje

Bočice pregledajte kako biste provjerili jesu li potpuno odmrznute. Otopina lijeka Brineura mora biti bistra do lagano opalescentna te bezbojna do blijedožute boje. Bočice s lijekom Brineura mogu katkad sadržavati tanka prozirna vlakna ili neprozirne čestice. Te prirodno nastale čestice su cerliponaza alfa. Te se čestice uklanjaju ugrađenim filtrom veličine pora 0,2 μm, a što nema opažen učinak na čistoću ili jačinu lijeka Brineura.

Otopina za ispiranje može sadržavati čestice koje se otope kada je bočica potpuno odmrznuta. Otopina za ispiranje mora biti bistra i bezbojna.

Nemojte upotrijebiti otopine ako su promijenile boju ili ako su u njima prisutne druge strane čestice. Izvucite lijek Brineura iz bočice

Jednu neupotrijebljenu sterilnu štrcaljku označite s „Brineura“ i pričvrstite na nju iglu za štrcaljku. Uklonite zelenu flip-off kapicu s obje bočice lijeka Brineura. Pridržavajući se aseptične tehnike uvucite volumen lijeka Brineura potreban za dozu (vidjeti tablicu 1 u dijelu 4.2) u sterilnu štrcaljku označenu s

„Brineura“. Nemojte razrjeđivati lijek Brineura. Ne miješajte lijek Brineura ni s jednim drugim lijekom. Iglu i prazne bočice bacite sukladno nacionalnim propisima.

Izvucite otopinu za ispiranje

Odredite volumen otopine za ispiranje potreban kako bi se osiguralo da će cijela količina lijeka Brineura dospjeti u moždane komore. Volumen za ispiranje izračunajte zbrajanjem volumena koji je potreban da se ispune sve infuzijske komponente, uključujući pomagalo za intracerebroventrikularni pristup.

Obilježite jednu neupotrijebljenu sterilnu štrcaljku oznakom „otopina za ispiranje“ i na nju pričvrstite iglu za štrcaljku. Uklonite žutu flip-off kapicu s bočice otopine za ispiranje. Primjenom aseptične tehnike uvucite iz bočice odgovarajući volumen otopine za ispiranje u novu sterilnu štrcaljku s oznakom „otopina za ispiranje“. Iglu i bočicu s preostalom otopinom bacite sukladno nacionalnim propisima.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.