Cubicin je indiciran za liječenje sljedećih infekcija (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

• Odrasli i pedijatrijski bolesnici (u dobi od 1 do 17 godina) s kompliciranim infekcijama kože i

  mekih tkiva.

• Odrasli bolesnici s desnostranim infektivnim endokarditisom izazvanim bakterijom Staphylococcus aureus. Pri donošenju odluke o korištenju daptomicina preporučuje se uzeti u obzir antibakterijsku osjetljivost mikroorganizma, a odluka se mora temeljiti na savjetu stručnjaka. Vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.

• Odrasli i pedijatrijski bolesnici (u dobi od 1 do 17 godina) sa Staphylococcus aureus bakterijemijom. U odraslih se primjenjuje kada je bakterijemija udružena s desnostranim infektivnim endokarditisom ili s kompliciranom infekcijom kože i mekih tkiva, dok se u pedijatrijskih bolesnika primjenjuje kada je bakterijemija udružena s kompliciranom infekcijom kože i mekih tkiva.

  Daptomicin djeluje samo na Gram-pozitivne bakterije (vidjeti dio 5.1). Pri miješanim infekcijama kod kojih se sumnja na Gram-negativne i/ili na određene vrste anaerobnih bakterija, uz Cubicin treba primijeniti i drugi odgovarajući antibakterijski lijek (lijekove).

  U obzir je potrebno uzeti službene smjernice o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih lijekova.

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika primjenjivana je infuzija daptomicina tijekom najmanje

30 minuta. Ne postoji kliničko iskustvo u bolesnika s primjenom daptomicina putem injekcije tijekom 2 minute. Ovaj način primjene ispitan je samo u zdravih ispitanika. Međutim, kada se usporedio s istim dozama danim putem intravenske infuzije tijekom 30 minuta, nije bilo klinički značajnih razlika

u farmakokinetici i sigurnosnom profilu daptomicina (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Doziranje

Odrasli

• Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva bez istodobne bakterijemije izazvane bakterijom Staphylococcus aureus: 4 mg/kg lijeka Cubicin se primjenjuje jedanput svaka 24 sata tijekom 7-14 dana ili dok infekcija ne prođe (vidjeti dio 5.1).

• Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva uz istodobnu bakterijemiju izazvanu bakterijom

  Staphylococcus aureus: 6 mg/kg lijeka Cubicin se primjenjuje jedanput svaka 24 sata. Za prilagođavanje doze bolesnicima s oštećenjem bubrega vidjeti niže. Trajanje terapije može biti i dulje od 14 dana, ovisno o procijenjenom riziku od komplikacija u pojedinog bolesnika.

• Dokazani desnostrani infektivni endokarditis izazvan bakterijom Staphylococcus aureus ili sumnja na njega: 6 mg/kg lijeka Cubicin se primjenjuje jedanput svaka 24 sata. Za

prilagođavanje doze bolesnicima s oštećenjem bubrega vidjeti niže. Trajanje terapije treba biti u

skladu s dostupnim službenim preporukama.

Cubicin se primjenjuje intravenski u 0,9 % otopini natrijevog klorida (vidjeti dio 6.6). Cubicin se ne

smije primjenjivati češće od jedanput na dan.

Razine kreatin fosfokinaze (CPK) moraju se mjeriti na početku te u redovitim vremenskim razmacima

(najmanje svakog tjedna) tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Daptomicin se prvenstveno eliminira bubrezima.

Zbog ograničenog kliničkog iskustva (vidjeti tablicu i napomene niže), Cubicin se smije primjenjivati u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega bilo kojega stupnja (CrCl <80 ml/min) samo kada

se smatra da očekivana klinička korist nadmašuje mogući rizik. U svih bolesnika s bilo kojim stupnjem oštećenja funkcije bubrega treba pozorno pratiti odgovor na liječenje, funkciju bubrega i razinu kreatin fosfokinaze (CPK) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Režim doziranja lijeka Cubicin u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije ustanovljen.

Prilagođavanje doze u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, prema indikaciji i klirensu kreatinina

1. Sigurnost i djelotvornost prilagođavanja intervala doziranja nisu procijenjene u kontroliranim kliničkim ispitivanjima, a preporuka se temelji na rezultatima farmakokinetičkih ispitivanja i modela (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

2. Odraslim bolesnicima na hemodijalizi ili na kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi preporučuje se jednaka prilagodba doze, koja se temelji na farmakokinetičkim podacima u skupine dobrovoljaca i rezultatima farmakokinetičkih modela. Kad je god to moguće, Cubicin treba primjenjivati

Oštećenje funkcije jetre

Prilikom primjene lijeka Cubicin bolesnicima s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) dozu nije potrebno prilagođavati (vidjeti dio 5.2). Nisu dostupni podaci za bolesnike s

teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Stoga je nužan oprez pri davanju lijeka Cubicin tim bolesnicima.

Stariji bolesnici

Preporučene doze smiju se primjenjivati u starijih bolesnika, osim onih s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti iznad i dio 4.4).

Pedijatrijska populacija (u dobi od 1 do 17 godina)

U nastavku je prikazan preporučeni režim doziranja u pedijatrijskih bolesnika na temelju dobi i indikacije.

Cubicin se primjenjuje intravenskom infuzijom u 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida (vidjeti dio 6.6).

Cubicin se ne smije primjenjivati češće od jedanput na dan.

Razine kreatin fosfokinaze (CPK) moraju se mjeriti na početku i u redovitim razmacima (barem

svakog tjedna) tijekom liječenja (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijskim bolesnicima mlađima od jedne godine ne smije se davati Cubicin zbog rizika od potencijalnih učinaka na mišićni, neuromišićni i/ili živčani sustav (periferni i/ili središnji) koji su zamijećeni u neonatalne štenadi (vidjeti dio 5.3).

Način primjene

U odraslih, Cubicin se daje intravenskom infuzijom (vidjeti dio 6.6) koja se primjenjuje u trajanju od 30 minuta ili intravenskom injekcijom (vidjeti dio 6.6) koja se primjenjuje u trajanju od 2 minute.

U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 7 do 17 godina, Cubicin se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 30 minuta (vidjeti dio 6.6). U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 6 godina, Cubicin se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 60 minuta (vidjeti dio 6.6).

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Općenito

Ako je žarište infekcije utvrđeno nakon početka terapije lijekom Cubicin, a ne radi se o kompliciranoj infekciji kože i mekih tkiva niti o desnostranom infektivnom endokarditisu, potrebno je razmotriti

uvođenje alternativne antibakterijske terapije koja je dokazano djelotvorna u liječenju određene vrste

prisutne infekcije (infekcija).

Anafilaksija/reakcije preosjetljivosti

Tijekom primjene lijeka Cubicin prijavljene su anafilaksija/reakcije preosjetljivosti. Ako se pojavi alergijska reakcija na Cubicin, potrebno je prekinuti njegovu primjenu te uvesti odgovarajuću terapiju.

Pneumonija

U kliničkim ispitivanjima je dokazano da Cubicin nije učinkovit u liječenju pneumonije, stoga Cubicin nije indiciran za liječenje pneumonije.

Desnostrani infektivni endokarditis izazvan bakterijom Staphylococcus aureus

Klinički podaci o primjeni lijeka Cubicin u liječenju desnostranog infektivnog endokarditisa izazvanog bakterijom Staphylococcus aureus ograničeni su na 19 odraslih bolesnika (vidjeti “Klinička djelotvornost u odraslih” u dijelu 5.1). Sigurnost i djelotvornost lijeka Cubicin u djece i adolescenata mlađih od 18 godina s desnostranim infektivnim endokarditisom izazvanim bakterijom

Staphylococcus aureus nisu ustanovljene.

Djelotvornost lijeka Cubicin u bolesnika s infekcijama umjetnih zalistaka ili s lijevostranim infektivnim endokarditisom izazvanim bakterijom Staphylococcus aureus nije dokazana.

Duboko smještene infekcije

U bolesnika s duboko smještenim infekcijama nužno je bez odlaganja izvršiti potreban kirurški zahvat (npr. debridman, odstranjivanje prostetičkih uređaja, kirurška zamjena zaliska).

Infekcije izazvane enterokokima

Nema dovoljno podataka koji bi omogućili donošenje bilo kakvih zaključaka o mogućoj kliničkoj

djelotvornosti lijeka Cubicin protiv infekcija izazvanih enterokokima, uključujući Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium. Uz to, doziranje daptomicina koje bi moglo biti odgovarajuće za liječenje enterokoknih infekcija, sa ili bez bakterijemije, nije ustanovljeno. Prijavljeni su neuspjesi s daptomicinom u liječenju enterokoknih infekcija koje su većinom bile praćene bakterijemijom. U nekim je slučajevima neuspješno liječenje bilo povezano s pojavom mikroorganizama smanjene

osjetljivosti ili sa evidentnom rezistencijom na daptomicin (vidjeti dio 5.1).

Neosjetljivi mikroorganizmi

Primjena antimikrobika može pospješiti prekomjerni rast neosjetljivih mikroorganizama. Ako se tijekom terapije javi superinfekcija, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere.

Proljev povezan s bakterijom Clostridioides difficile

Tijekom primjene lijeka Cubicin prijavljen je proljev povezan s Clostridioides difficile (vidjeti dio 4.8). Ako se posumnja ili potvrdi proljev uzrokovan bakterijom Clostridioides difficile, možda će biti potrebno prekinuti liječenje lijekom Cubicin te uvesti odgovarajuće klinički indicirano liječenje.

Utjecaj lijeka na rezultate laboratorijskih testova

Lažno produljenje protrombinskog vremena (PV) i povećanje internacionalnog normaliziranog omjera

(INR) primijećeni su kada se određeni rekombinantni tromboplastinski reagensi koriste u testu (vidjeti dio 4.5).

Kreatin fosfokinaza i miopatija

Tijekom terapije lijekom Cubicin prijavljeni su porasti razina kreatin fosfokinaze (CPK; MM izoenzim) u plazmi, povezani s bolovima i/ili slabošću mišića, kao i slučajevi miozitisa, mioglobinemije i rabdomiolize (vidjeti dijelove 4.5, 4.8 i 5.3). U kliničkim su ispitivanjima, izraženi porasti CPK u plazmi do >5x gornje granice normale bez mišićnih simptoma, bili češći u bolesnika

liječenih lijekom Cubicin (1,9 %) nego u onih koji su primali lijekove usporedbe (0,5 %). Stoga se

preporučuje:

• U svih bolesnika treba određivati CPK u plazmi prije početka terapije i u pravilnim vremenskim

  razmacima tijekom terapije (najmanje jedanput tjedno).

• U bolesnika s povećanim rizikom od razvoja miopatije CPK treba češće kontrolirati (npr. svaka 2-3 dana tijekom najmanje prva dva tjedna terapije). Među te se bolesnike ubrajaju oni s bilo kojim stupnjem oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina <80 ml/min; vidjeti dio 4.2), kao i

  bolesnici na hemodijalizi ili kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi (CAPD), kao i bolesnici koji uzimaju druge lijekove za koje se zna da su povezani s miopatijom (npr. inhibitori HMG-CoA reduktaze, fibrati i ciklosporin).

• U bolesnika s početnom vrijednošću CPK 5 puta višom od gornje granice normale ne može se

  isključiti povećan rizik od daljnjih porasta tijekom terapije daptomicinom. To je potrebno uzeti u obzir pri uvođenju terapije daptomicinom, a ako se daptomicin daje, te bolesnike treba kontrolirati češće od jedanput tjedno.

• Cubicin se ne smije primjenjivati u bolesnika koji uzimaju druge lijekove povezane s

  miopatijom, osim ako se ne smatra da korist za bolesnika nadmašuje rizik.

• Bolesnike treba tijekom terapije redovito provjeravati radi pojave bilo kojeg znaka ili simptoma

  koji može ukazivati na miopatiju.

• U svakog bolesnika koji razvije neobjašnjivu bol, osjetljivost, slabost ili grčeve mišića, potrebno je kontrolirati razine CPK svaka 2 dana. Cubicin treba ukinuti ako postoje neobjašnjivi mišićni simptomi, a razina CPK poraste više od 5 puta od gornje granice normale.

Periferna neuropatija

Bolesnike koji tijekom terapije lijekom Cubicin razviju znakove ili simptome koji bi mogli predstavljati perifernu neuropatiju treba pregledati te razmotriti ukidanje daptomicina (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijskim bolesnicima mlađim od godine dana ne smije se davati Cubicin zbog rizika od potencijalnih učinaka na mišićni, neuromišićni i/ili živčani sustav (bilo periferni i/ili središnji) koji su bili uočeni u novorođenih pasa (vidjeti dio 5.3).

Eozinofilna pneumonija

Eozinofilna pneumonija je prijavljena u bolesnika koji su dobivali Cubicin (vidjeti dio 4.8). U većini prijavljenih slučajeva povezanih s lijekom Cubicin, bolesnici su razvili vrućicu, dispneju s hipoksičnom respiratornom insuficijencijom te difuzne plućne infiltrate ili organiziranu pneumoniju. Većina slučajeva se pojavila nakon više od 2 tjedna liječenja lijekom Cubicin, a do poboljšanja je došlo nakon prekida liječenja lijekom Cubicin i uvođenja terapije steroidima. Nakon ponovnog uvođenja lijeka prijavljena je ponovna pojava eozinofilne pneumonije. Bolesnicima koji razviju ove znakove i simptome tijekom liječenja lijekom Cubicin treba napraviti hitnu medicinsku obradu uključujući, ukoliko je to potrebno, i bronhoalveolarnu lavažu, kako bi se isključili drugi uzroci (npr. bakterijska infekcija, gljivična infekcija, paraziti, drugi lijekovi). Potrebno je odmah prekinuti liječenje

lijekom Cubicin i započeti liječenje sustavnim steroidima kada je prikladno.

Teške kožne nuspojave

Pri primjeni daptomicina prijavljene su teške kožne nuspojave (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCARs), uključujući reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug

Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) te vezikulobulozni osip sa ili bez zahvaćanja sluznica (Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) ili toksična epidermalna nekroliza (TEN)), koje mogu biti opasne po život ili smrtonosne (vidjeti dio 4.8). U trenutku propisivanja lijeka bolesnike je potrebno savjetovati o znacima i simptomima teških kožnih reakcija te ih je potrebno

pomno nadzirati. Pojave li se znaci i simptomi koji upućuju na ove reakcije, potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka Cubicin te razmotriti zamjensku terapiju. Ako je bolesnik razvio tešku kožnu nuspojavu uz primjenu daptomicina, u tog se bolesnika ni u kojem trenutku ne smije ponovno započeti liječenje daptomicinom.

Tubulointersticijski nefritis

Tubulointersticijski nefritis (engl. tubulointerstitial nephritis, TIN) prijavljen je pri primjeni daptomicina nakon stavljanja lijeka u promet. Bolesnike kod kojih se tijekom liječenja lijekom Cubicin javi vrućica, osip, eozinofilija i/ili pojavi novo, odnosno pogorša postojeće oštećenje funkcije

bubrega, treba podvrgnuti medicinskoj evaluaciji. Ako se sumnja na TIN, potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka Cubicin te primijeniti odgovarajuće liječenje i/ili mjere.

Oštećenje funkcije bubrega

Tijekom liječenja lijekom Cubicin prijavljeno je oštećenje funkcije bubrega. Teško oštećenje funkcije

bubrega može samo po sebi stvoriti sklonost ka porastima razina daptomicina, čime se može povećati

rizik od razvoja miopatije (vidjeti iznad).

Potrebno je prilagoditi interval doziranja lijeka Cubicin u odraslih bolesnika čiji je klirens kreatinina

<30 ml/min (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Sigurnost i djelotvornost prilagođavanja intervala doziranja nisu procjenjivani u kontroliranim kliničkim ispitivanjima te se preporuke uglavnom temelje na podacima dobivenim farmakokinetičkim modelom. Cubicin se u tih bolesnika smije primjenjivati samo kada se smatra da očekivana klinička korist nadmašuje mogući rizik.

Savjetuje se oprez pri primjeni lijeka Cubicin u bolesnika s već prisutnim oštećenjem funkcije bubrega određenoga stupnja (klirens kreatinina <80 ml/min) prije početka terapije lijekom Cubicin. Savjetuje se redovito praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Osim toga, tijekom istodobne primjene potencijalno nefrotoksičnih lijekova savjetuje se redovito

praćenje bubrežne funkcije, bez obzira na prethodnu bubrežnu funkciju bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Režim doziranja lijeka Cubicin u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije ustanovljen.

Pretilost

U pretilih ispitanika s indeksom tjelesne mase (engl. Body Mass Index, BMI) >40 kg/m² i klirensom ^{kreatinina >70 ml/min, AUC}0-∞ ^{daptomicinabio je značajno povećan (u prosjeku za 42 % veći) u} usporedbi s kontrolnom skupinom ispitanika koji nisu bili pretili. Postoje ograničene informacije o sigurnosti i djelotvornosti daptomicina u vrlo pretilih osoba te se stoga preporučuje oprez. Za sada, međutim, nema dokaza da je potrebno smanjenje doze (vidjeti dio 5.2).

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Citokrom P450 (CYP450) posreduje malo ili uopće ne posreduje u metabolizmu daptomicina. Nije vjerojatno da će daptomicin inhibirati niti inducirati pretvorbu lijekova koji se metaboliziraju putem sustava P450.

Provedena su ispitivanja interakcije lijeka Cubicin s aztreonamom, tobramicinom, varfarinom i

probenecidom. Daptomicin nije utjecao na farmakokinetiku varfarina i probenecida, niti su navedeni lijekovi utjecali na farmakokinetiku daptomicina. Aztreonam nije značajno promijenio farmakokinetiku daptomicina.

Iako su uočene male promjene u farmakokinetici daptomicina i tobramicina tijekom istodobne

primjene intravenske infuzije tijekom 30 minuta, pri čemu je Cubicin primijenjen u dozi od 2 mg/kg,

te promjene nisu bile statistički značajne. Nisu poznate interakcije daptomicina i tobramicina tijekom

primjene lijeka Cubicin u odobrenoj dozi. Potreban je oprez tijekom istodobne primjene lijeka Cubicin i tobramicina.

Ograničena su iskustva s istodobnom primjenom lijeka Cubicin i varfarina. Nisu provedena ispitivanja istodobne primjene lijeka Cubicin i drugih antikoagulansa osim varfarina. U bolesnika koji primaju

Cubicin i varfarin potrebno je pratiti antikoagulantnu aktivnost tijekom prvih nekoliko dana nakon

uvođenja terapije lijekom Cubicin.

Postoji ograničeno iskustvo istodobne primjene daptomicina s drugim lijekovima koji mogu izazvati

miopatiju (npr. inhibitori HMG-CoA reduktaze). Međutim, u odraslih bolesnika koji su uzimali jedan od tih lijekova istodobno s lijekom Cubicin javilo se nekoliko slučajeva izraženih porasta razina CPK i nekoliko slučajeva rabdomiolize. Preporučuje se da se drugi lijekovi povezani s miopatijom, ako je moguće, privremeno ukinu tijekom liječenja lijekom Cubicin, osim ako koristi od istodobne primjene ne nadmašuju rizik. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, CPK razine treba određivati češće od jedanput tjedno i bolesnike treba pozorno pratiti radi pojave bilo kojeg znaka ili simptoma koji može

ukazivati na miopatiju. Vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.3.

Daptomicin se primarno uklanja bubrežnom filtracijom tako da njegove razine u plazmi mogu porasti pri istodobnoj primjeni s lijekovima koji smanjuju bubrežnu filtraciju (npr. nesteroidni protuupalni lijekovi i COX-2 inhibitori). Osim toga, pri istodobnoj primjeni postoji i mogućnost farmakodinamičke interakcije zbog dodatnih učinaka na bubrege. Stoga se savjetuje oprez pri istodobnoj primjeni daptomicina s bilo kojim lijekom za koji je poznato da smanjuje bubrežnu

filtraciju.

Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi interferencije između daptomicina i određenih reagensa koji se koriste pri nekim određivanjima protrombinskog vremena/internacionalnog normaliziranog omjera (PV/INR). Ta je interferencija dovela do lažnog produljenja PV i povećanja INR. Ako se u bolesnika koji primaju daptomicin uoče neobjašnjive

nenormalnosti PV/INR, potrebno je razmotriti moguću in vitro interakciju u laboratorijskoj pretrazi.

Mogućnost dobivanja pogrešnih rezultata može se smanjiti tako da se uzorci za određivanje PV ili

INR uzmu u vrijeme kada su koncentracije daptomicina u plazmi najniže (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Nisu dostupni klinički podaci o primjeni daptomicina u trudnoći. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Cubicin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije doista nužno, odnosno smije se primjenjivati samo ako očekivana korist nadmašuje mogući rizik.

Dojenje

Tijekom ispitivanja pojedinačnog slučaja, Cubicin je primijenjen intravenozno svaki dan tijekom

28 dana u dozi od 500 mg/dan majci koja je dojila, te su 27. dana prikupljeni uzorci izdojenog mlijeka bolesnice tijekom razdoblja od 24 sata. Najviša izmjerena koncentracija daptomicina u majčinom mlijeku iznosila je 0,045 µg/ml, što predstavlja nisku koncentraciju. Stoga, dok se ne bude raspolagalo

većim brojem podataka, treba prekinuti dojenje ukoliko se Cubicin primjenjuje u dojilja.

Plodnost

Nisu dostupni klinički podaci o utjecaju daptomicina na plodnost. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Na temelju prijavljenih nuspojava, nije vjerojatno da bi Cubicin utjecao na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim je ispitivanjima Cubicin primalo 2011 odraslih ispitanika. U tim ispitivanjima, dnevnu dozu od 4 mg/kg primao je 1221 ispitanik, od toga 1108 bolesnika i 113 zdravih dobrovoljaca; dnevnu dozu od 6 mg/kg primalo je 460 ispitanika, od toga 304 bolesnika i 156 zdravih dobrovoljaca. U pedijatrijskim ispitivanjima, od 372 bolesnika koji su primali Cubicin, njih 61 primilo je jednu dozu, a

311 primalo je terapijski režim za kompliciranu infekciju kože i mekih tkiva ili bakterijemiju izazvanu

bakterijom S. aureus (dnevne doze bile su u rasponu od 4 mg/kg do 12 mg/kg). Učestalost prijavljenih nuspojava (za koje je istraživač ocijenio da su možda, vjerojatno ili sigurno povezane s lijekom) bila je slična za Cubicin i lijekove usporedbe.

Najčešće prijavljene nuspojave (česta učestalost (≥1/100 do <1/10)) su:

Gljivične infekcije, infekcija mokraćnog sustava, infekcija Candidom, anemija, anksioznost, nesanica, omaglica, glavobolja, hipertenzija, hipotenzija, gastrointestinalni i abdominalni bolovi, mučnina, povraćanje, konstipacija, proljev, flatulencija, napuhnutost i distenzija trbuha, promijenjeni nalazi jetrene funkcije (povišenje alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) ili alkalne fosfataze (ALP)), osip, pruritus, bolovi u ekstremitetima, povišenje razine kreatin fosfokinaze u serumu (CPK), reakcije na mjestu primjene infuzije, vrućica, astenija.

Manje učestale, ali ozbiljnije nuspojave, uključuju reakcije preosjetljivosti, eozinofilnu pneumoniju (koja se povremeno manifestira kao organizirana pneumonija), reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), angioedem i rabdomiolizu.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave su prijavljene tijekom terapije i u razdoblju praćenja s učestalošću koja je

definirana kao vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko

(≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih

podataka):

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

* Temeljeno na sigurnosnim izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet. Budući da se radi o spontano prijavljenim nuspojavama unutar populacije neodređene veličine, nije moguće pouzdano procijeniti učestalost te se ona stoga definira kao nepoznata.

** Vidjeti dio 4.4.

¹ Iako je točna incidencija eozinofilne pneumonije povezane s daptomicinom nepoznata, do sada

je stopa prijavljivanja spontanih izvješća bila vrlo niska (<1/10 000).

² U nekim slučajevima miopatije koje su uključivale povišenje CPK i mišićne simptome, bolesnici su također imali i povišene transaminaze. Povišene transaminaze su vjerojatno bile povezane s učinkom na skeletne mišiće. Većina slučajeva u kojima je zabilježeno povišenje transaminaza bilo je između 1. i 3. stupnja toksičnosti te se povišenje enzima povuklo nakon

prestanka primjene lijeka.

³ U bolesnika kod kojih su bili dostupni klinički podaci za prosudbu, u otprilike 50 % slučajeva rabdomioliza se javila u bolesnika s ranije prisutnim oštećenjem funkcije bubrega, ili u onih koji su istodobno primali lijekove za koje je poznato da izazivaju rabdomiolizu.

Sigurnosni podaci o primjeni daptomicina putem 2-minutne intravenske injekcije su dobiveni iz dva farmakokinetička ispitivanja u zdravih odraslih dobrovoljaca. Temeljeno na rezultatima tih ispitivanja, oba načina primjene daptomicina, 2-minutna intravenska injekcija i 30-minutna intravenska infuzija, imali su sličan sigurnosni profil i profil podnošljivosti. Nije bilo značajne razlike u lokalnoj podnošljivosti niti u prirodi i učestalosti nuspojava.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U slučaju predoziranja preporučuju se potporne mjere. Daptomicin se iz tijela sporo uklanja

hemodijalizom (otprilike 15 % primijenjene doze ukloni se tijekom 4 sata) ili peritonejskom dijalizom (otprilike 11 % primijenjene doze ukloni se tijekom 48 sati).