Teriflunomid Galenika 14 mg filmom obložene tablete

Teriflunomid Galenika je indiciran za liječenje odraslih bolesnika i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 godina i starijih s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom (MS) (vidjeti dio 5.1 za važne informacije o populacijama u kojih je utvrđena djelotvornost lijeka).

Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju multiple skleroze. Doziranje

Odrasli

U odraslih, preporučena doza teriflunomida je 14 mg jedanput na dan.

Pedijatrijska populacija (u dobi od 10 godina i stariji)

U pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 10 godina i starijih), preporučena doza ovisi o tjelesnoj težini:

• Pedijatrijski bolesnici s tjelesnom težinom > 40 kg: 14 mg jedanput na dan.

• Pedijatrijski bolesnici s tjelesnom težinom ≤ 40 kg: 7 mg jedanput na dan.

Pedijatrijski bolesnici koji dosegnu stabilnu tjelesnu težinu iznad 40 kg trebaju prijeći na dozu od 14 mg jedanput na dan.

Teriflunomid Galenika dostupan je samo u obliku filmom obloženih tableta u dozi od 14 mg. Stoga Teriflunomid Galenika nije moguće primjenjivati u bolesnika kojima je potrebna doza manja od pune doze od 14 mg. Ako je potrebna alternativna doza, treba koristiti druge lijekove koji sadrže teriflunomid, a koji pružaju tu mogućnost.

Filmom obložene tablete mogu se uzimati s hranom ili bez nje.

Posebne populacije

Starija populacija

Teriflunomid Galenika se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih zbog nedovoljnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji se ne liječe dijalizom.

Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega koji se liječe dijalizom nisu ispitivani. Teriflunomid je kontraindiciran u toj populaciji (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Teriflunomid je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija (mlađi od 10 godina)

Sigurnost i djelotvornost teriflunomida u djece mlađe od 10 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Filmom obložene tablete namijenjene su za peroralnu primjenu. Tablete treba progutati cijele, s malo vode.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).

Trudnice ili žene reproduktivne dobi koje ne upotrebljavaju pouzdanu kontracepciju tijekom liječenja teriflunomidom i nakon liječenja sve dok su koncentracije lijeka u plazmi iznad 0,02 mg/l (vidjeti dio 4.6). Trudnoća se mora isključiti prije početka liječenja (vidjeti dio 4.6).

Dojilje (vidjeti dio 4.6).

Bolesnici s teškim imunodeficijentnim stanjima, npr. sindromom stečene imunodeficijencije (AIDS).

Bolesnici sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili značajnom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

Bolesnici s teškom aktivnom infekcijom do njezina izlječenja. (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega na dijalizi, zato što u toj skupini nema dovoljno kliničkog iskustva.

Bolesnici s teškom hipoproteinemijom, npr. kod nefrotskog sindroma.

Nadzor

Prije liječenja

Prije početka liječenja teriflunomidom treba provjeriti:

• Krvni tlak

• alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT)

• kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu sliku leukocita i broj trombocita

  Tijekom liječenja

  Tijekom liječenja teriflunomidom treba pratiti sljedeće:

• krvni tlak

  • periodično provjeriti

• alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT)

  • jetrene enzime treba odrediti najmanje svaka četiri tjedna tijekom prvih 6 mjeseci liječenja i redovito ih kontrolirati nakon toga.

  • Razmotrite dodatno praćenje kada se Teriflunomid Galenika daje bolesnicima s postojećim poremećajima jetre, kada se daje s drugim potencijalno hepatotoksičnim lijekovima ili prema potrebi u skladu s kliničkim znakovima i simptomima kao što su neobjašnjive mučnine, povraćanja, bol u abdomenu, umor, anoreksija ili žutica i/ili tamna mokraća. Jetrene enzime treba odrediti svaka dva tjedna tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, a nakon toga najmanje svakih 8 tjedana tijekom najmanje 2 godine od početka liječenja.

  • Ako ALT (SGPT) poraste 2 do 3 puta iznad gornje granice normale, razine enzima se moraju određivati svaki tjedan.

• Tijekom liječenja treba napraviti kompletnu krvnu sliku na temelju kliničkih znakova i simptoma (npr. infekcija).

  Postupak ubrzane eliminacije

  Teriflunomid se sporo eliminira iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije, potrebno je prosječno 8 mjeseci da se koncentracija u plazmi spusti ispod 0,02 mg/l, iako zbog individualnih varijacija u klirensu tvari to može potrajati i do 2 godine. Postupak ubrzane eliminacije može se primijeniti u bilo kojem trenutku nakon prekida primjene teriflunomida (za pojedinosti postupka vidjeti dijelove 4.6 i 5.2).

  Učinci na jetru

  U bolesnika koji primaju teriflunomid uočeno je povišenje jetrenih enzima (vidjeti dio 4.8). Ta su se povišenja uglavnom dogodila unutar prvih 6 mjeseci liječenja.

  Tijekom liječenja teriflunomidom uočeni su slučajevi oštećenja jetre uzrokovani lijekovima (engl. drug-induced liver injury, DILI), koji su ponekad bili opasni po život. Većina slučajeva oštećenja jetre uzrokovane lijekovima nastala je u vremenu od nekoliko tjedana ili nekoliko mjeseci nakon početka liječenja teriflunomidom, a mogu se javiti i kod produljene primjene.

  Rizik od povećanja razine jetrenih enzima i oštećenja jetre uzrokovane teriflunomidom može biti veći u bolesnika s postojećim poremećajem jetre, kod istodobnog liječenja s drugim hepatotoksičnim lijekovima i/ili konzumacijom značajnih količina alkohola. Stoga bolesnike treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znakovi i simptomi oštećenja jetre.

  Liječenje teriflunomidom treba prekinuti i razmotriti postupak ubrzane eliminacije ako postoji sumnja na oštećenje jetre. Ako su potvrđene povišene razine jetrenih enzima (više od 3 puta iznad gornje granice normale, GGN), liječenje teriflunomidom treba prekinuti.

  U slučaju prekida liječenja, treba provoditi testove jetrene funkcije do normalizacije razina transaminaze.

  Hipoproteinemija

  Budući da se teriflunomid u velikoj mjeri veže za proteine a vezivanje ovisi o koncentracijama albumina, očekuje se da će koncentracije nevezanog teriflunomida u plazmi biti povišene u bolesnika s

  hipoproteinemijom, npr. kod nefrotskog sindroma. Teriflunomid se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškom hipoproteinemijom.

  Krvni tlak

  Tijekom liječenja teriflunomidom može doći do povišenja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.8). Krvni tlak se mora provjeriti prije početka liječenja teriflunomidom i periodički nakon toga. Povišen krvni tlak treba liječiti na odgovarajući način prije i tijekom liječenja teriflunomidom.

  Infekcije

  U bolesnika s teškom aktivnom infekcijom početak liječenja teriflunomidom treba odgoditi do izlječenja infekcije.

  U placebom kontroliranim ispitivanjima nije uočeno povećanje broja ozbiljnih infekcija kod primjene teriflunomida (vidjeti dio 4.8).

  Slučajevi infekcija herpes virusom, uključujući oralni herpes i herpes zoster, zabilježeni su uz teriflunomid (vidjeti dio 4.8), a neki od njih bili su ozbiljni, uključujući herpetički meningoencefalitis i diseminaciju herpesa. Mogu se pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja.

  Međutim s obzirom na imunomodulatorni učinak teriflunomida, ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti prekid liječenja s Teriflunomid Galenika te ponovno procijeniti koristi i rizike prije ponovnog početka liječenja. Zbog produljenog poluvijeka, može se razmotriti ubrzana eliminacija kolestiraminom ili medicinskim ugljenom. Bolesnike koji primaju Teriflunomid Galenika treba uputiti da simptome infekcija prijave liječniku. Bolesnici s aktivnim akutnim ili kroničnim infekcijama ne smiju započeti liječenje s lijekom Teriflunomid Galenika prije izlječenja infekcija/infekcija.

  Budući da se u kliničkim ispitivanjima nije provodio sustavni probir na tuberkulozu, sigurnost teriflunomida u osoba s latentnom tuberkulozom nije poznata. Bolesnike s pozitivnim nalazom testa na tuberkulozu treba liječiti sukladno standardnoj medicinskoj praksi.

  Respiratorne reakcije

  Nakon stavljanja teriflunomida u promet prijavljeni su intersticijska plućna bolest kao i slučajevi plućne hipertenzije. Rizik može biti povećan u bolesnika s intersticijskom plućnom bolesti u anamnezi.

  Intersticijska plućna bolest može se pojaviti akutno u bilo kojem trenutku tijekom terapije s varijabilnom kliničkom slikom. Intersticijska plućna bolest može biti smrtonosna. Novi nastup ili pogoršanje plućnih simptoma, poput kašlja koji ne prolazi i dispneje, mogu biti razlogom za prekid liječenja i daljnje pretrage po potrebi. Ako je nužan prekid liječenja, treba razmotriti pokretanje postupka ubrzane eliminacije.

  Hematološki učinci

  Uočena je srednja vrijednost smanjenja broja bijelih krvnih stanica od 15% u odnosu na početne vrijednosti (vidjeti dio 4.8). Kao mjera opreza, prije početka liječenja treba biti na raspolaganju novija kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu krvnu sliku bijelih krvnih stanica i trombocita, a tijekom liječenja treba određivati kompletnu krvnu sliku sukladno kliničkim znakovima i simptomima (npr. u slučaju infekcija).

  U bolesnika s postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom te u bolesnika s poremećenom funkcijom koštane srži ili onih s rizikom od supresije koštane srži, povećan je rizik od hematoloških poremećaja. Ako se pojave takvi učinci, treba razmotriti primjenu postupka ubrzane eliminacije (vidjeti gore) kako bi se snizile razine teriflunomida u plazmi.

  U slučajevima teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, mora se prekinuti primjena Teriflunomida Galenika i bilo koje istodobne mijelosupresivne terapije te razmotriti provođenje postupka ubrzane eliminacije teriflunomida.

  Kožne reakcije

  Kod primjene lijeka Teriflunomid Galenika prijavljeni su slučajevi ozbiljnih, ponekad smrtonosnih kožnih reakcija uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakcije na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS).

  Ako se uoče kožne i/ili mukozne reakcije (ulcerozni stomatitis) koje izazivaju sumnju na teške generalizirane ozbiljne kožne reakcije (Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza- Lyellov sindrom ili reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima), mora se prekinuti primjena teriflunomida i bilo koje druge terapije koje bi mogle biti povezane s tim te odmah započeti postupak ubrzane eliminacije. U takvim slučajevima bolesnici se ne smiju ponovno izlagati teriflunomidu (vidjeti dio 4.3).

  Tijekom primjene teriflunomida prijavljen je novi nastup psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) i pogoršanje već postojeće psorijaze. Uzimajući u obzir bolest i anamnezu bolesnika može se razmotriti prekid liječenja i pokretanje postupka ubrzane eliminacije lijeka.

  Periferna neuropatija

  U bolesnika koji su primali Teriflunomid Galenika prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije (vidjeti dio 4.8). Većini bolesnika stanje se poboljšalo nakon prekida primjene lijeka Teriflunomid Galenika. Međutim, postoje velike razlike u konačnom ishodu, tj. u nekih se bolesnika neuropatija povukla, a u nekih su simptomi i dalje bili prisutni. Ako bolesnik koji prima Teriflunomid Galenika razvije potvrđenu perifernu neuropatiju, treba razmotriti prekid liječenja lijekom Teriflunomid Galenika i primjenu postupka ubrzane eliminacije.

  Cijepljenje

  Dva klinička ispitivanja pokazala su da su cijepljenje inaktiviranim neoantigenom (prvo cijepljenje) ili tzv. recall antigenom (ponovno izlaganje) sigurni i učinkoviti tijekom liječenja lijekom Teriflunomid Galenika. Primjena živih atenuiranih cjepiva može nositi rizik od infekcija pa je stoga treba izbjegavati.

  Imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije

  Budući da je leflunomid ishodišni spoj teriflunomida, istodobna primjena teriflunomida s leflunomidom se ne preporučuje.

  Istodobna primjena s antineoplastičnim ili imunosupresivnim lijekovima koji se koriste za liječenje multiple skleroze nije ispitana. Ispitivanja sigurnosti u kojima je teriflunomid istodobno primjenjivan s interferonom beta ili s glatirameracetatom tijekom najviše godinu dana nisu pokazala nikakve posebne sigurnosne probleme, ali je uočena veća stopa nuspojava u usporedbi s primjenom teriflunomida kao monoterapije. Dugoročna sigurnost tih kombinacija u liječenju multiple skleroze nije utvrđena.

  Prelazak na Teriflunomid Galenika ili prelazak s lijeka Teriflunomid Galenika na neki drugi lijek

  Na temelju kliničkih podataka vezanih uz istodobnu primjenu teriflunomida s interferonom beta ili s glatirameracetatom, nije potrebno razdoblje čekanja kad se liječenje teriflunomidom započinje nakon liječenja interferonom beta ili glatirameracetatom kao ni kad se primjena interferona beta ili glatirameracetata započinje nakon liječenja teriflunomidom.

  Zbog dugog poluvijeka natalizumaba, tijekom 2-3 mjeseca nakon prekida njegove primjene može doći do istodobne izloženosti, a time i do imunoloških učinaka, ako se liječenje lijekom Teriflunomid Galenika započne odmah. Stoga je potreban oprez kad bolesnici prelaze s natalizumaba na Teriflunomid Galenika.

  S obzirom na poluvijek fingolimoda, nakon prekida njegove primjene potrebno je 6 tjedana bez liječenja kako bi se lijek uklonio iz krvotoka te 1 do 2 mjeseca kako bi se limfociti vratili na normalne vrijednosti. Početak primjene lijeka Teriflunomid Galenika tijekom tog razdoblja rezultirat će istodobnom izloženošću fingolimodu. To može dovesti do aditivnog učinka na imunološki sustav pa je stoga potreban oprez.

  U bolesnika s multiplom sklerozom, medijan t^1/2z bio je približno 19 dana nakon ponovljenih doza od 14 mg. Ako se donese odluka o prekidu liječenja lijekom Teriflunomid Galenika, uvođenje drugih lijekova tijekom razdoblja od 5 poluvijeka (približno 3,5 mjeseca, iako u nekih bolesnika može biti i dulje), dovest će istodobne izloženosti lijeku Teriflunomid Galenika. To može uzrokovati aditivni učinak na imunološki sustav pa je stoga potreban oprez.

  Interferencija pri određivanjem razine ioniziranog kalcija

  Mjerenje razina ioniziranog kalcija može pokazati lažno smanjene vrijednosti tijekom liječenja leflunomidom i/ili teriflunomidom (aktivni metabolit leflunomida), ovisno o vrsti korištenog analizatora ioniziranog kalcija (npr. analizator plinova u krvi). Stoga je potrebno preispitati vjerodostojnost uočenih smanjenih razina ioniziranog kalcija u bolesnika koji se liječe leflunomidom ili teriflunomidom. U slučaju dvojbenih mjerenja, preporučuje se određivanje ukupne koncentracije kalcija u serumu korigiranog za albumin.

  Pedijatrijska populacija

  Pankreatitis

  U kliničkom ispitivanju pedijatrijskih bolesnika, uočeni su slučajevi pankreatitisa, od kojih su neki bili akutni, u bolesnika koji su primali teriflunomid (vidjeti dio 4.8). Klinički simptomi uključivali su bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje. Razine serumskih amilaza i lipaza bile su povišene u ovih bolesnika. Vrijeme do nastupa kretalo se u rasponu od nekoliko mjeseci do tri godine. Potrebno je obavijestiti bolesnike o karakterističnim simptomima pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prikupiti podatke o enzimima gušterače i povezanim laboratorijskim parametrima. Ako se potvrdi pankreatitis, mora se prekinuti liječenje teriflunomidom i započeti postupak ubrzane eliminacije (vidjeti dio 5.2).

  Laktoza

  Tablete Teriflunomid Galenika sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

  Natrij

  Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Farmakokinetičke interakcije drugih tvari s teriflunomidom

Primarni put biotransformacije teriflunomida je hidroliza, dok je oksidacija sporedni put.

Snažni induktori citokroma P450 (CYP) i prijenosnika

Istodobna primjena ponovljenih doza (600 mg jedanput na dan tijekom 22 dana) rifampicina (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), kao i induktora efluksnih prijenosnika P-glikoproteina [P-gp] i proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove [engl. breast cancer resistant protein,

BCRP] s teriflunomidom (70 mg u jednokratnoj dozi) smanjila je izloženost teriflunomidu za približno 40%. Rifampicin i drugi poznati snažni induktori citokroma i prijenosnika kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i gospina trava trebaju se primjenjivati s oprezom tijekom liječenja teriflunomidom.

Kolestiramin ili aktivni ugljen

Osim ako je ubrzana eliminacija poželjna, ne preporučuje bolesnike koji primaju teriflunomid liječiti kolestiraminom ili aktivnim ugljenom jer oni uzrokuju brzo i značajno smanjenje koncentracije lijeka u plazmi. Smatra se da taj mehanizam djeluje prekidom enterohepatičkog kruženja i/ili gastrointestinalne dijalize teriflunomida.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida s drugim tvarima

Učinak teriflunomida na supstrat izoenzima CYP2C8: repaglinid

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost C^max repaglinida povećala se 1,7 puta, a srednja vrijednost AUC 2,4 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Stoga se lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP2C8, poput repaglinida, paklitaksela, pioglitazona ili roziglitazona, moraju primjenjivati s oprezom tijekom liječenja teriflunomidom.

Učinak teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela Nakon ponovljenih doza teriflunomida povećale su se srednje vrijednosti C^max i AUC^0-24 etinilestradiola (1,58 odnosno 1,54 puta) dok se srednja vrijednost C^max levonorgestrela povećala 1,33, a AUC^0-24 1,41 puta. Iako se ne očekuje da bi ova interakcija s teriflunomidom mogla negativno utjecati na djelotvornost oralnih kontraceptiva, treba je uzeti u obzir pri odabiru ili prilagodbi terapije oralnim kontraceptivima u kombinaciji s teriflunomidom.

Učinak teriflunomida na supstrat izoenzima CYP1A2: kofein

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost C^max kofeina (supstrata CYP1A2) smanjila se za 18%, a srednja vrijednost AUC za 55%, što upućuje na to da bi teriflunomid mogao biti slab induktor izoenzima CYP1A2 in vivo. Stoga se lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP1A2 (poput duloksetina, alosetrona, teofilina i tizanidina) moraju koristiti s oprezom tijekom liječenja teriflunomidom, jer on može smanjiti njihovu djelotvornost.

Učinak teriflunomida na varfarin

Ponovljene doze teriflunomida nisu djelovale na farmakokinetiku S-varfarina, što upućuje na to da teriflunomid nije inhibitor ni induktor CYP2C9. Međutim, kada se teriflunomid primjenjivao istodobno s varfarinom, uočeno je smanjenje vršnog međunarodnog normaliziranog omjera (engl. international normalised ratio, INR) od 25% u odnosu na varfarin primijenjen samostalno. Stoga se preporučuje pomno praćenje i nadzor INR-a kada se varfarin primjenjuje istodobno s teriflunomidom.

Učinak teriflunomida na supstrate organskog anionskog transportera 3 (OAT3)

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost C^max cefaklora povećala se 1,43 puta, a srednja vrijednost AUC 1,54 puta, što upućuje na to da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Stoga je potreban oprez kada se teriflunomid primjenjuje istodobno sa supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin.

Učinak teriflunomida na BCRP i/ili supstrate organskog anionskog transportnog polipeptida B1 i B3 (OATP1B1/B3)

Nakon ponovljenih doza teriflunomida srednja vrijednost C^max rosuvastatina povećala se 2,65 puta, a AUC 2,51 puta. Međutim, povećanje izloženosti rosuvastatinu u plazmi nije imalo vidljivog utjecaja na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kada se primjenjuje istodobno s teriflunomidom preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50%. Također je potreban oprez kada se teriflunomid primjenjuje istodobno s drugim supstratima BCRP-a (npr. metotreksatom, topotekanom, sulfasalazinom, daunorubicinom, doksorubicinom) i lijekovima iz skupine organskih anionskih transportnih

polipeptida, osobito inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom, metotreksatom, nateglinidom, repaglinidom, rifampicinom). Bolesnike treba pažljivo motriti kako bi se uočili mogući znakovi i simptom prekomjerne izloženosti lijekovima te treba uzeti u obzir i smanjenje doza tih lijekova.

Primjena u muškaraca

Rizik od embriofetalne toksičnosti uslijed liječenja muškaraca teriflunomidom smatra se niskim (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Podaci o primjeni teriflunomida u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Teriflunomid može prouzročiti ozbiljne prirođene mane ako se primjenjuje tijekom trudnoće. Teriflunomid je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja i nakon liječenja sve dok je razina teriflunomida u plazmi iznad 0,02 mg/l. Tijekom tog razdoblja žena bi trebala s nadležnim liječnikom razgovarati o planovima za prekid kontracepcije ili promjenu metode kontracepcije. Djevojčicama i/ili njihovim roditeljima/njegovateljima treba se objasniti potreba da se obrate nadležnom liječniku čim djevojčica koja se liječi lijekom Teriflunomid Galenika dobije menstruaciju. Mora se osigurati savjetovanje o kontracepciji i mogućim rizicima za plod za sve nove bolesnice reproduktivne dobi. Treba razmotriti upućivanje ginekologu.

Bolesnicu treba upozoriti da u slučaju bilo kakvog kašnjenja menstruacije ili bilo kojeg drugog razloga zbog kojeg se sumnja na trudnoću mora prekinuti liječenje lijekom Teriflunomid Galenika i odmah se obratiti liječniku radi testiranja na trudnoću. Ako je test na trudnoću pozitivan, liječnik i bolesnica moraju razgovarati o rizicima za trudnoću. Moguće je da se brzim snižavanjem razine teriflunomida u krvi, primjenom postupka ubrzane eliminacije opisanog u nastavku, pri prvom kašnjenju menstruacije, može smanjiti rizik za plod.

U žena koje primaju teriflunomid i koje žele zatrudnjeti, treba prekinuti primjenu lijeka a preporučuje se i primjena postupka ubrzane eliminacije kako bi se što prije postigla koncentracija manja od 0,02 mg/l (vidjeti u nastavku).

Ako se ne koristi postupak ubrzane eliminacije, može se očekivati da će koncentracija teriflunomida u plazmi biti iznad 0,02 mg/l tijekom prosječno 8 mjeseci, iako u pojedinih bolesnica može biti potrebno i do 2 godine kako bi se koncentracija lijeka u plazmi spustila ispod 0,02 mg/l. Stoga se prije pokušaja začeća moraju izmjeriti koncentracije teriflunomida u plazmi. Kada izmjerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude manja od 0,02 mg/l, koncentracija u plazmi mora se ponovno odrediti nakon razdoblja od najmanje 14 dana. Ako su obje izmjerene koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/l, ne očekuje se rizik za plod.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzorka obratite se nositelju odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (vidjeti dio 7).

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prekida liječenja teriflunomidom:

• može se primijeniti kolestiramin u dozi od 8 g triput na dan tijekom 11 dana ili kolestiramin u dozi od 4 g triput na dan, ako se kolestiramin u dozi od 8 g triput na dan ne podnosi dobro

• alternativno se primjenjuje 50 g aktivnog ugljena u prahu svakih 12 sati tijekom 11 dana.

Međutim, nakon bilo kojeg od navedenih dvaju postupaka ubrzane eliminacije potrebna je provjera dvijema zasebnim pretragama u razmaku od najmanje 14 dana te pričekati najmanje mjesec i pol od prve pojave koncentracije u plazmi ispod 0,02 mg/l do začeća.

I kolestiramin i aktivni ugljen u prahu mogu utjecati na apsorpciju estrogena i progestagena pa se ne može jamčiti pouzdana zaštita od trudnoće primjenom oralnih kontraceptiva tijekom postupka ubrzane eliminacije kolestiraminom ili aktivnim ugljenom u prahu. Preporučuje se primjena alternativnih metoda kontracepcije.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama pokazala su da se teriflunomid izlučuje u mlijeko. Teriflunomid je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama nisu pokazali utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Iako nedostaju podaci u ljudi, ne očekuje se učinak na plodnost u muškaraca i žena.

Teriflunomid Galenika ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

U slučaju nuspojava poput omaglice, koja je zabilježena kod primjene leflunomida, ishodišnog spoja, bolesniku može biti smanjena sposobnost koncentracije i pravilnog reagiranja. U takvim slučajevima, bolesnici se trebaju suzdržati od upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika liječenih teriflunomidom (7 mg i 14 mg) bile su sljedeće: glavobolja (17,8%, 15,7%), proljev (13,1%, 13,6%), povišene vrijednosti ALT-a (13%, 15%), mučnina (8%, 10,7%) i alopecija (9,8%, 13,5%). Općenito su glavobolja, proljev, mučnina i alopecija bili blagi do umjereni i prolazni te su rijetko uzrokovali prekid liječenja.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Sigurnosni profil leflunomida u bolesnika koji boluju od reumatoidnog artritisa ili psorijatičnog artritisa može biti relevantan kada se teriflunomid propisuje bolesnicima s multiplom sklerozom.

Tablični prikaz nuspojava

Teriflunomid je ispitivan u ukupno 2267 bolesnika izloženih teriflunomidu (1155 teriflunomidu u dozi od 7 mg i 1112 teriflunomidu u dozi od 14 mg) primijenjenom jedanput na dan tijekom medijana od približno 672 dana u četiri placebom kontrolirana ispitivanja (1045 bolesnika primalo je teriflunomid u dozi od 7 mg, a 1002 u dozi od 14 mg) i jednom ispitivanju s aktivnim usporednim lijekom (110 bolesnika u svakoj skupini liječenoj teriflunomidom), u kojima su sudjelovali odrasli bolesnici s relapsnim oblicima MS-a (relapsna multipla skleroza, RMS).

U nastavku su navedene nuspojave prijavljene kod primjene teriflunomida u placebom kontroliranim ispitivanjima, prijavljene za teriflunomid od 7 mg ili 14 mg iz kliničkih ispitivanja u odraslih bolesnika. Učestalost je definirana sljedećim kategorijama: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

a: vidjeti dio s detaljnim opisom b: vidjeti dio 4.4 b vidjeti odjeljak 4.4.

c: učestalost je „česta“ u djece na temelju kontroliranog kliničkog ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika; učestalost je „manje česta“ u odraslih

Opis odabranih nuspojava

11

Alopecija

Alopecija je prijavljena kao prorjeđivanje kose, smanjena gustoća kose, gubitak kose, povezan ili nepovezan s promjenom teksture kose, u 13,9% bolesnika liječenih teriflunomidom u dozi od 14 mg u odnosu na 5,1% bolesnika koji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao raširena ili generalizirana pojava na tjemenu (nije prijavljen potpuni gubitak kose) koja se najčešće javila tijekom prvih 6 mjeseci, a povukla se u 121 od 139 (87,1%) bolesnika liječenih teriflunomidom u dozi od 14 mg. Prekid liječenja zbog alopecije bio je 1,3% u skupini koja je primala teriflunomid u dozi od 14 mg, u odnosu na 0,1% u skupini koja je primala placebo.

Učinci na jetru

Tijekom placebom kontroliranih ispitivanja u odraslih bolesnika otkriveno je sljedeće:

Blago povišenje transaminaza, ALT manji ili jednak trostrukom GGN-u, češće je primijećen u skupinama liječenim teriflunomidom u usporedbi sa skupinama koje su primale placebo. Učestalost povišenja iznad trostrukog GGN-a i više bila je podjednaka u svim liječenim skupinama. Ta povišenja razine transaminaze pojavile su se uglavnom unutar prvih 6 mjeseci liječenja te su se povukle nakon prekida liječenja. Vrijeme oporavka kretalo se u rasponu od nekoliko mjeseci do nekoliko godina.

Učinci na krvni tlak

Tijekom placebom kontroliranih ispitivanjima u odraslih bolesnika utvrđeno je sljedeće:

• sistolički krvni tlak bio je > 140 mm Hg u 19,9% bolesnika koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u usporedbi s 15,5% bolesnika koji su primali placebo;

• sistolički krvni tlak bio je > 160 mm Hg u 3,8% bolesnika koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u usporedbi s 2,0% bolesnika koji su primali placebo;

• dijastolički krvni tlak bio je > 90 mm Hg u 21,4% bolesnika koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u usporedbi s 13,6% bolesnika koji su primali placebo.

Infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima u odraslih bolesnika nije uočeno povećanje ozbiljnih infekcija kod primjene teriflunomida u dozi od 14 mg (2,7%) u usporedbi s placebom (2,2%). Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se u 0,2% bolesnika u svakoj skupini. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su teške infekcije, uključujući sepsu, ponekad sa smrtnim ishodom.

Hematološki učinci

U placebom kontroliranim ispitivanjima teriflunomida u odraslih bolesnika uočeno je smanjenje srednje vrijednosti broja bijelih krvnih stanica (<15% u odnosu na početne razine, uglavnom pad broja neutrofila i limfocita), a u nekih bolesnika to smanjenje bilo je i veće. Smanjenje srednjeg broja u odnosu na početne vrijednosti nastupilo je tijekom prvih 6 tjedana, nakon čega se taj broj s vremenom

stabilizirao tijekom liječenja, ali pri sniženim razinama (smanjenje od 15% u odnosu na početne

vrijednosti). Učinak na broj crvenih krvnih stanica (< 2%) i trombocita (< 10%) bio je manje izražen.

Periferna neuropatija

U placebom kontroliranim ispitivanjima u odraslih bolesnika, periferna neuropatija, uključujući i polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog tunela), češće je prijavljivana u bolesnika koji su uzimali teriflunomid nego u bolesnika koji su primali placebo. U ključnim, placebom

kontroliranim ispitivanjima, incidencija periferne neuropatije potvrđene kliničkim ispitivanjima provodljivosti živaca bila je 1,9% (17 od 898 bolesnika) kod primjene teriflunomida u dozi od 14 mg, u usporedbi s 0,4% (4 od 898) bolesnika koji su primali placebo. Liječenje je prekinuto u 5 bolesnika s perifernom neuropatijom koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg. Oporavak nakon prekida liječenja prijavljen je u 4 od tih bolesnika.

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja nije pokazalo povećan rizik od malignih bolesti kod primjene teriflunomida. Rizik od malignih bolesti, osobito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je kod primjene nekih drugih lijekova koji utječu na imunološki sustav (učinak skupine).

Teške kožne reakcije

Tijekom primjene teriflunomida nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi teških kožnih reakcija (vidjeti dio 4.4).

Astenija

U placebom kontroliranim ispitivanjima u odraslih bolesnika, učestalost astenije bila je 2,0% u skupini koja je primala placebo, 1,6% u skupini koja je primala 7 mg teriflunomida i 2,2% u skupini koja je primala 14 mg teriflunomida.

Psorijaza

U placebom kontroliranim ispitivanjima učestalost psorijaze bila je 0,3% u skupini koja je primala placebo, 0,3% u skupini koja je primala 7 mg teriflunomida i 0,4% u skupini koja je primala 14 mg teriflunomida.

Poremećaji probavnog sustava

Nakon stavljanja teriflunomida u promet, pankreatitis, uključujući slučajeve nekrotizirajućeg pankreatitisa i pseudociste gušterače, nije često zabilježen u odraslih. Pankreatični događaji mogu se javiti bilo kada tijekom liječenja teriflunomidom, što može dovesti do hospitalizacije i/ili zahtijevati korektivno liječenje.

Pedijatrijska populacija

Ispitivani sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika (od 10 do 17 godina) koji su svakodnevno primali teriflunomid bio je općenito sličan onome u odraslih bolesnika. Međutim, u ispitivanju pedijatrijskih bolesnika (166 bolesnika: 109 u skupini koja je primala teriflunomidi 57 u skupini koja je primala placebo), slučajevi pankreatitisa prijavljeni su u 1,8% (2/109) bolesnika liječenih teriflunomidom u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo u kojoj, u dvostruko slijepoj fazi nije bilo prijavljenih slučajeva. Jedan od tih događaja doveo je do hospitalizacije i zahtijevao je korektivno liječenje. U pedijatrijskih bolesnika liječenih teriflunomidom u otvorenoj fazi ispitivanja prijavljena su 2 dodatna slučaja pankreatitisa (jedan je bio prijavljen kao ozbiljan događaj, a drugi nije bio ozbiljan već je bio blagog intenziteta) i jedan slučaj ozbiljnog akutnog pankreatitisa (sa pseudo-papilomom). U dva od ta 3 bolesnika pankreatitis je doveo do hospitalizacije.

Klinički simptomi uključivali su bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje, a razine serumskih amilaza i lipaza bile su povišene. Svi su se bolesnici oporavili nakon prekida liječenja i postupka ubrzane eliminacije (vidjeti dio 4.4) te korektivnog liječenja.

Sljedeće nuspojave češće su prijavljivane u pedijatrijskoj populaciji nego u odrasloj populaciji:

• Alopecija je prijavljena u 22,0% bolesnika liječenih teriflunomidom u odnosu na 12,3% bolesnika liječenih placebom.

• Infekcije su prijavljene u 66,1% bolesnika liječenih teriflunomidom u odnosu na 45,6% bolesnika liječenih placebom. Među njima, nazofaringitis i infekcije gornjih dišnih putova češće su prijavljivane kod primjene teriflunomida.

• Povećanje razine kreatin-fosfokinaze (CPK) prijavljeno je u 5,5% bolesnika liječenih teriflunomidom u odnosu na 0% bolesnika liječenih placebom. Većina slučajeva bila je povezana sa zsbilježenom tjelesnom aktivnošću.

• Parestezija je prijavljena u 11,0% bolesnika liječenih teriflunomidom u odnosu na 1,8% bolesnika liječenih placebom.

• Bol u abdomenu zabilježena je u 11,0% bolesnika liječenih teriflunomidom u odnosu na 1,8% bolesnika liječenih placebom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Nema iskustva s predoziranjem niti trovanjem teriflunomidom u ljudi. Teriflunomid u dozi od 70 mg na dan primjenjivan je tijekom najviše 14 dana u zdravih ispitanika. Nuspojave su bile sukladne sigurnosnom profilu teriflunomida u bolesnika s multiplom sklerozom.

Liječenje

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se primjena kolestiramina ili aktivnog ugljena za ubrzavanje eliminacije. Preporučeni postupak eliminacije je primjena kolestiramina u dozi od 8 g triput na dan tijekom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se primijeniti kolestiramin u dozi od 4 g triput na dan tijekom 11 dana.

Ako kolestiramin nije dostupan, alternativno se može primijeniti i aktivni ugljen u dozi od 50 g dvaput na dan tijekom 11 dana. Osim toga, ako je potrebno zbog podnošljivosti, kolestiramin ili aktivni ugljen ne moraju se primjenjivati tijekom uzastopnih dana (vidjeti dio 5.2).