Iclusig 30 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Iclusig 30 mg
Iclusig je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s:
-
kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML) u kroničnoj, ubrzanoj ili blastičnoj fazi bolesti koji su rezistentni na liječenje dasatinibom ili nilotinibom; koji ne podnose dasatinib ili nilotinib i za koje naknadno liječenje imatinibom nije klinički opravdano; ili koji imaju T315I mutaciju.
-
akutnom limfoblastičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+ ALL) koji su rezistentni na dasatinib; koji ne podnose dasatinib i za koje naknadno liječenje imatinibom nije klinički opravdano; ili koji imaju T315I mutaciju.
Iclusig je indiciran u kombinaciji s kemoterapijom smanjenog intenziteta u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom Ph+ ALL (vidjeti dio 5.1).
Prije početka liječenja vidjeti dio 4.2 za ocjenu kardiovaskularnog stanja i 4.4 za situacije u kojima treba razmotriti alternativno liječenje.
Liječenje treba provesti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s leukemijom. Ukoliko je to klinički indicirano, mogu se primjenjivati suportivne mjere liječenja kao što su transfuzije trombocita i hematopoetskih čimbenika rasta.
Prije početka liječenja ponatinibom, mora se ocijeniti kardiovaskularno stanje bolesnika uključujući povijest bolesti i fizikalni pregled, a kardiovaskularni čimbenici rizika moraju se aktivno zbrinuti. Tijekom liječenja ponatinibom mora se nastaviti pratiti kardiovaskularno stanje i optimizirati medicinsko i suportivno liječenje za stanja koja doprinose kardiovaskularnom riziku.
Doziranje
Bolesnici s kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML) i akutnom limfoblastnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosom (Ph+ ALL) koji su prethodno liječeni drugim inhibitorima tirozin kinaze (TKI) ili koji imaju mutaciju T315I:
Preporučena početna doza iznosi 45 mg ponatiniba, jednom dnevno. Za standardnu dozu od 45 mg jednom dnevno, dostupne su 45 mg filmom obložene tablete. Liječenje treba nastaviti sve dok bolesnik ne pokazuje znakove napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Mora se pratiti odgovor bolesnika u skladu sa standardnim kliničkim smjernicama.
Potrebno je razmotriti prekid davanja ponatiniba ako se potpuni hematološki odgovor ne javi za
3 mjeseca (90 dana).
Rizik od događaja arterijske okluzije je vjerojatno povezan s dozom. Potrebno je razmotriti smanjenje doze Iclusiga na 15 mg u bolesnika u kroničnoj fazi KML-a koji su postigli molekularni odgovor (engl. molecular response, MR2; tj. ≤ 1% BCR-ABL1IS) uzimajući u obzir sljedeće čimbenike prilikom individualne procjene bolesnika: kardiovaskularni rizik, nuspojave liječenja ponatinibom, vrijeme do odgovora i razine BCR-ABL transkripta (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Ako se poduzme smanjenje doze, preporučuje se pomno praćenje odgovora. U bolesnika u kojih je došlo do gubitka odgovora, doza lijeka Iclusig može se povećati na prethodno podnošljivu dozu od 30 mg ili 45 mg peroralno, jednom dnevno. Liječenje lijekom Iclusig treba se nastaviti do gubitka odgovora pri ponovno povećanoj dozi ili neprihvatljive toksičnosti.
Bolesnici s novodijagnosticiranom Ph+ ALL u kombinaciji s kemoterapijom:
Preporučena početna doza je 30 mg ponatiniba jednom dnevno u kombinaciji s kemoterapijom, sa smanjenjem doze na 15 mg jednom dnevno nakon postizanja MRD-negativnog potpunog odgovora (≤ 0,01% BCR-ABL1) na kraju indukcije.
Bolesnici koji su izgubili MRD negativnost mogu ponovno povećati dozu ponatiniba na prethodno podnošljivu dozu od najviše 30 mg jednom dnevno. Nakon završetka uzimanja ponatiniba u kombinaciji s kemoterapijom, treba nastaviti liječenje ponatinibom kao monoterapijom do gubitka odgovora na ponovno povećanu dozu ili neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 5.1 Farmakodinamička svojstva).
Profilaksa ili liječenje CNS-a, indukcija steroida, anti-CD20 terapija u bolesnika s CD20+ ili kemoterapija, prema potrebi, treba slijediti odgovarajuće sažetke opisa svojstava lijeka i standardne kliničke smjernice.
Treba razmotriti prekid uzimanja ponatiniba ako se nakon indukcijske faze ne postigne potpuni molekularni odgovor.
Zbrinjavanje toksičnosti
Za zbrinjavanje hematoloških i nehematoloških toksičnosti potrebno je razmotriti promjenu doze lijeka Iclusig ili prekid doziranja. U slučaju teških nuspojava liječenje treba prekinuti. Kada se Iclusig primjenjuje u kombinaciji s kemoterapijom, treba primijeniti standardna smanjenja doze kemoterapijskih lijekova, vidjeti njihove odgovarajuće sažetke opisa svojstava lijeka i standardne kliničke smjernice.
Za bolesnike čije su se nuspojave povukle ili je njihova težina oslabila, Iclusig se može ponovno početi davati i može se razmotriti povećanje doze natrag na dnevnu dozu od prije nuspojave ako je to klinički opravdano.
Za dozu od 30 mg ili 15 mg jednom dnevno dostupne su filmom obložene tablete od 15 mg i 30 mg.
Mijelosupresija
Prilagođavanje doze zbog neutropenije (ABN* < 1,0 x 109/l) i trombocitopenije (trombociti
< 50 x 109/l) koje nisu povezane s leukemijom prikazane su u Tablici 1.
Tablica 1 Prilagodbe doze za mijelosupresiju
| ABN* < 1,0 x 109/lilitrombociti < 50 x 109/l | Prva pojava:≥ 75 x 109/l |
| Ponovna pojava uz 45 mg:dozom od 30 mg nakon oporavka ABN na ≥ 1,5 x 109/l te trombocita na ≥ 75 x 109/l | |
| Ponovna pojava uz 30 mg:dozom od 15 mg nakon oporavka ABN na ≥ 1,5 x 109/l te trombocita na ≥ 75 x 109/l | |
| *ABN = apsolutni broj neutrofila | |
-
Potrebno je obustaviti primjenu lijeka Iclusig i nastaviti s istom dozom nakon oporavka ABN na ≥ 1,5 x 109/l te trombocita na
-
Potrebno je obustaviti primjenu lijeka Iclusig i nastaviti s
-
Potrebno je obustaviti primjenu lijeka Iclusig i nastaviti s
Arterijska okluzija i venska tromboembolija
U bolesnika kod kojih se sumnja na razvoj arterijskog okluzivnog događaja ili venske tromboembolije, primjena Iclusiga se mora odmah prekinuti. Odluka za ponovno uvođenje terapije Iclusigom mora biti vođena razmatranjem omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8) nakon povlačenja štetnog događaja.
Hipertenzija može doprinijeti riziku za arterijski okluzivni događaj. Liječenje Iclusigom se mora privremeno prekinuti ako se hipertenzija ne kontrolira lijekovima.
Pankreatitis
Preporučene izmjene doze u slučaju nuspojava na gušterači sažete su Tablici 2.
Tablica 2 Prilagodba doze u slučaju pankreatitisa i povišenja lipaze
| Pankreatitis 2. stupnja i/ili povišenje lipaze 2. stupnja (> 1,5 – 2,0 x IGGN ili > 2,0 – 5,0 xIGGN i asimptomatsko) | Potrebno je nastaviti s lijekom Iclusig pri istoj dozi |
| Asimptomatsko povišenje lipaze3. stupnja (> 5,0 x IGGN*) | Pojava uz 45 mg:(< 1,5 x IGGN)Pojava uz 30 mg:(< 1,5 x IGGN).Pojava uz 15 mg: |
| Pankreatitis 3. stupnja ili simptomatsko povišenje lipaze 3. stupnja (> 2,0 – 5,0 x IGGN) | Pojava uz 45 mg:< stupanj 2 i nastaviti s dozom od 30 mgPojava uz 30 mg:< stupanj 2 i nastaviti s dozom od 15 mgPojava uz 15 mg: |
| Pankreatitis 4. stupnja ilipovišenje lipaze 4. stupnja (> 5,0x IGGN i simptomatsko) | Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Iclusig |
| *IGGN (engl. institution upper limit of normal) = gornja granica normalnih vrijednosti ustanove | |
-
Potrebno je obustaviti primjenu lijeka Iclusig i nastaviti s dozom od 30 mg nakon oporavka na ≤ stupanj 1
-
Potrebno je obustaviti primjenu lijeka Iclusig i nastaviti s dozom od 15 mg nakon oporavka na ≤ stupanj 1
-
Potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka Iclusig
-
Potrebno je obustaviti primjenu lijeka Iclusig do potpunog povlačenja simptoma i nakon oporavka povišene lipaze na
-
Potrebno je obustaviti primjenu lijeka Iclusig do potpunog povlačenja simptoma i nakon oporavka povišene lipaze na
-
Potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka Iclusig
Hepatotoksičnost
Može biti potreban prekid ili obustava liječenja kako je objašnjeno u Tablici 3.
Tablica 3 Preporučene prilagodbe doze u slučaju hepatotoksičnosti
| Porast vrijednosti jetrene transaminaze > 3 x GGN*Perzistirajući 2. stupanj (dulje od sedam dana)3. ili viši stupanj | Pojava uz 45 mg:Pojava uz 30 mg:Pojava uz 15 mg: |
| Porast vrijednosti AST-a ili ALT-a ≥ 3 x GGN istodobno uz povišenje bilirubina > 2 x GGN ialkalne fosfataze < 2 x GGN | Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Iclusig |
-
Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Iclusig i pratiti funkciju jetre
-
Potrebno je nastaviti primjenu lijeka Iclusig s dozom od 30 mg nakon oporavka na ≤ stupanj 1 (< 3 x GGN) ili oporavka na stupanj prije liječenja
-
Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Iclusig i nastaviti s dozom od 15 mg nakon oporavka na ≤ stupanj 1 ili oporavka na stupanj prije liječenja
-
Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Iclusig
*GG = gornja granica normalnih vrijednosti laboratorija
Stariji bolesnici
Od 732 bolesnika u PACE i OPTIC kliničkim ispitivanjima lijeka Iclusig, 191 (26%) bolesnik bio je u dobi od 65 godina i stariji. U usporedbi s bolesnicima mlađim od 65 godina, veća je vjerojatnost da će stariji bolesnici imati nuspojave.
Oštećenje funkcije jetre
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu. Preporučuje se oprez prilikom primjene lijeka Iclusig u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Izlučivanje putem bubrega nije glavni put eliminacije ponatiniba. Iclusig nije ispitivan kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Bolesnici s klirensom kreatinina ≥ 50 ml/min mogu primati Iclusig bez prilagodbe doze. Preporučuje se oprez prilikom primjene lijeka Iclusig bolesnicima s klirensom kreatinina < 50 ml/min ili bolesnicima u završnom stadiju bubrežne bolesti.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost u bolesnika mlađih od 18 godina još nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Iclusig uzima se peroralno. Tablete treba progutati cijele. Bolesnici ne smiju drobiti ili otapati tablete. Iclusig se može uzeti s hranom ili bez nje.
Bolesnike treba savjetovati da ne progutaju spremnik sa sredstvom za sušenje koji se nalazi u boci.
Važne nuspojave
Mijelosupresija
Liječenje lijekom Iclusig je povezano je s teškom (Opći kriteriji toksičnosti 3. ili
4. stupnja Nacionalnog instituta za karcinome [engl. National Cancer Institute]) trombocitopenijom, neutropenijom i anemijom. U većine bolesnika sa smanjenjem trombocita stupnja 3 ili 4, anemijom ili neutropenijom stanje je nastalo unutar prva tri mjeseca liječenja. Učestalost tih događaja veća je
u bolesnika s ubrzanom fazom KML-a (AP-KML), blastičnom fazom KML-a (BP-KML) ili
Ph+ ALL-om nego u kroničnoj fazi KML-a (CP-KML). Kompletnu krvnu sliku treba kontrolirati svaka 2 tjedna tijekom prva 3 mjeseca liječenja te zatim jednom mjesečno ili kada je klinički indicirano. Mijelosupresija je obično reverzibilna i najčešće prolazi nakon privremenog prestanka primjene lijeka Iclusig ili nakon smanjenja doze (vidjeti dio 4.2).
Arterijska okluzija
U bolesnika liječenih Iclusigom javile su se arterijske okluzije, uključujući i infarkt miokarda sa smrtnim ishodom, moždani udar, arterijske okluzije mrežnice u nekim slučajevima povezane s trajnim pogoršanjem vida ili gubitkom vida, stenozu velikih arterija u mozgu, tešku perifernu vaskularnu bolest, stenozu bubrežne arterije (povezanu s pogoršanjem hipertenzije, graničnom ili refraktornom hipertenzijom), te potrebu za hitnim postupkom revaskularizacije. Ti su se štetni događaji javili
u bolesnika sa i bez kardiovaskularnih čimbenika rizika, uključujući bolesnike u dobi od 50 godina ili mlađe. Štetni događaji arterijske okluzije bivali su češći s porastom godina i u bolesnika s anamnezom ishemije, hipertenzije, dijabetesa ili hiperlipidemije.
Rizik od događaja arterijske okluzije je vjerojatno povezan s dozom. (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).
Nuspojave arterijske okluzije, uključujući ozbiljne reakcije, javile su se u kliničkom razvoju (vidjeti dio 4.8.). Neki su bolesnici imali više od jedne vrste događaja.
Iclusig se ne smije koristiti u bolesnika s anamnezom infarkta miokarda, prethodne revaskularizacije ili moždanog udara, osim ako potencijalna korist ne nadjačava potencijalni rizik (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Za takve bolesnike treba također razmotriti alternativne načine liječenja prije početka liječenja ponatinibom.
Prije početka liječenja ponatinibom, mora se ocijeniti kardiovaskularno stanje bolesnika, uključujući povijest bolesti i fizikalni pregled, a kardiovaskularni čimbenici rizika moraju se aktivno zbrinuti.
Tijekom liječenja ponatinibom kardiovaskularno stanje se mora nastaviti pratiti i optimizirati medicinsko i suportivno liječenje za stanja koja doprinose kardiovaskularnom riziku. Sigurnost liječenja ponatinibom nije ispitivana u bolesnika s fibrilacijom atrija.
Potrebno je praćenje na pokazatelje pojave arterijske okluzije, a ako dođe do pojave slabljenja vida ili zamagljenja vida potrebno je obaviti oftalmološki pregled (uključujući fundoskopiju). U slučaju arterijske okluzije liječenje Iclusigom mora se odmah prekinuti. Odluka za ponovno uvođenje terapije Iclusigom mora biti vođena razmatranjem omjera koristi i rizika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Venska tromboembolija
Nuspojave venske tromboembolije, uključujući ozbiljne nuspojave, zabilježene su u kliničkom razvoju (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je praćenje na pokazatelje pojave tromboembolije. U slučaju tromboembolije primjenu Iclusiga treba odmah prekinuti. Odluka o ponovnom uvođenju liječenja lijekom Iclusig treba se temeljiti na analizi rizika i koristi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
U bolesnika liječenih Iclusigom bilo je pojava venske okluzije mrežnice, u nekim slučajevima povezane s trajnim oštećenjem ili gubitkom vida. Dođe li do slabljenja ili zamagljenja vida, potrebno je obaviti oftalmološki pregled (uključujući oftalmoskopiju).
Hipertenzija
Hipertenzija može doprinijeti riziku za arterijski trombotski događaj, uključujući stenozu bubrežne arterije. Tijekom liječenja Iclusigom krvni tlak se mora pratiti i liječiti pri svakoj posjeti klinici, a hipertenzija se mora liječenjem dovesti do normale. Liječenje Iclusigom se mora privremeno prekinuti ako se hipertenzija ne kontrolira lijekovima (vidjeti dio 4.2).
U slučaju značajnog pogoršanja hipertenzije ili granične ili refraktorne hipertenzije potrebno je prekinuti liječenje i razmotriti dijagnostičku obradu zbog suspektne stenoze bubrežne arterije.
U bolesnika liječenih Iclusigom javila se hipertenzija izazvana liječenjem (uključujući hipertenzivnu krizu). Za hipertenziju povezanu sa zbunjenošću, glavoboljom, boli u prsištu ili nedostatkom zraka bolesnicima može biti potrebna hitna klinička intervencija.
Aneurizme i disekcije arterije
Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje može potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka Iclusig potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.
Kongestivno zatajenje srca
Zatajenje srca sa smrtnim ishodom i ozbiljno zatajenje srca ili disfunkcija lijeve klijetke javili su se u bolesnika liječenih Iclusigom, uključujući i događaje povezane s ranijim događajima vaskularne okluzije. Potrebno je pratiti bolesnike zbog otkrivanja znakova i simptoma koji ukazuju na zatajenje srca i liječiti ih sukladno kliničkoj indikaciji, uključujući i prekid davanja Iclusiga. Potrebno je razmotriti prekid davanja ponatiniba u bolesnika kod kojih se razvije ozbiljno zatajenje srca (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Pankreatitis i serumska lipaza
Liječenje lijekom Iclusig je povezano s pankreatitisom. Učestalost pankreatitisa je veća u prva
2 mjeseca liječenja. Serumsku lipazu treba kontrolirati svaka 2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca, a zatim periodično. Možda će biti potrebno prekinuti liječenje ili smanjiti dozu. Ako je povišenje lipaza praćeno s abdominalnim simptomima, liječenje lijekom Iclusig se mora obustaviti, a bolesnika dodatno dijagnostički obraditi zbog suspektnog pankreatitisa (vidjeti dio 4.2). Potreban je oprez
kod bolesnika s anamnezom pankreatitisa ili zlouporabe alkohola. Bolesnike s teškom hipertrigliceridemijom treba odgovarajuće liječiti kako bi se smanjio rizik od pankreatitisa.
Hepatotoksičnost
Iclusig može uzrokovati porast vrijednosti ALT-a, AST-a, bilirubina i alkalne fosfataze. U većine bolesnika koji su imali događaj hepatotoksičnosti prvi je događaj zabilježen tijekom prve godine liječenja. Uočeno je zatajenje jetre (uključujući i ono sa smrtnim ishodom). Potrebne su kontrole jetrene funkcije prije uvođenja liječenja i povremeno praćenje, kako je klinički indicirano. Funkciju jetre treba pažljivo pratiti kada se ponatinib koristi u kombinaciji s kemoterapijskim sredstvima za koja je poznato da su povezana i s disfunkcijom jetre (vidjeti dio 4.8).
Hemoragija
U bolesnika liječenih Iclusigom zabilježena je teška hemoragija, uključujući i smrtne slučajeve. Incidencija događaja teškog krvarenja bila je viša u bolesnika s AP-KML, BP-KML, i Ph+ ALL. Gastrointestinalna hemoragija i subduralni hematom bili su najčešće prijavljeni događaji krvarenja stupnja 3/4. Većina događaja hemoragije, ali ne svi, javila se u bolesnika s trombocitopenijom stupnja 3/4. Potrebno je prekinuti davanje Iclusiga i izvršiti dijagnostičku obradu bolesnika zbog suspektne ozbiljne ili teške hemoragije.
Ponovna aktivacija hepatitisa B
U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda. Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja Iclusig. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje Iclusig potrebno je pozorno nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije
Nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika liječenih lijekom Iclusig prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES).
PRES je neurološki poremećaj koji se može očitovati znakovima i simptomima kao što su napadaj, glavobolja, smanjena pozornost, promijenjeno mentalno funkcioniranje, gubitak vida i drugi poremećaji vida i neurološki poremećaji.
Ako se dijagnosticira, prekinite liječenje lijekom Iclusigom i nastavite liječenje tek nakon što se poremećaj povuče te ako je korist od nastavka liječenja veća od rizika od PRES-a.
Interakcije lijekova
Potreban je oprez s istovremenom primjenom lijeka Iclusig i umjerenih i jakih inhibitora CYP3A te umjerenih i jakih induktora CYP3A (vidjeti dio 4.5).
Istovremenoj primjeni ponatiniba sa lijekovima protiv zgrušavanja treba pristupiti oprezno u bolesnika kod kojih je moguć rizik od događaja krvarenja (vidjeti „Mijelosupresija” i „Hemoragija”). Službena ispitivanja ponatiniba s lijekovima protiv zgrušavanja nisu provedena.
U bolesnika s Ph+ ALL-om, pri istodobnoj primjeni ponatiniba s kemoterapijom (vidjeti dio 5.1), može se povećati javljanje nuspojava, tj. hepatotoksičnosti, mijelosupresije ili drugih (vidjeti dio 4.8). Primjena ponatiniba u kombinaciji s kemoterapijom zahtijeva posebne mjere opreza.
Produljenje QT intervala
Utjecaj lijeka Iclusig na produljenje QT intervala ispitano je u 39 bolesnika s leukemijom te nije uočeno značajno produljenje QT intervala (vidjeti dio 5.1). Nisu provedena dodatna ispitivanja utjecaja Iclusiga na QT interval; stoga se klinički značajan učinak na QT interval ne može isključiti.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu. Preporučuje se oprez prilikom primjene lijeka Iclusig u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Preporučuje se oprez prilikom primjene lijeka Iclusig bolesnicima s klirensom kreatinina < 50 ml/min ili bolesnicima u završnom stadiju bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.2).
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Tvari koje mogu povećati serumske koncentracije ponatiniba
Inhibitori CYP3A
Ponatinib se metabolizira putem CYP3A4.
Istovremena peroralna primjena 15 mg lijeka Iclusig s ketokonazolom (400 mg dnevno), snažnim CYP3A inhibitorom uzrokovala je skromni porast u sistemskoj izloženosti ponatinibu s vrijednostima AUC0-∞ i Cmax ponatiniba koje su bile za 78% odnosno 47% više od onih uočenih kad se ponatinib primjenjivao sam.
Treba biti oprezan i razmotriti smanjenje početne doze lijeka Iclusig na 30 mg kod istovremene primjene s jakim inhibitorima CYP3A kao što su klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, troleandomicin, vorikonazol i sok grejpa.
Tvari koje mogu smanjiti serumske koncentracije ponatiniba
Induktori CYP3A
Istovremena primjena jednokratne doze lijeka Iclusig od 45 mg s rifampicinom (600 mg dnevno), snažnim CYP3A induktorom, u 19 zdravih dobrovoljaca, uzrokovala je sniženje AUC0-∞ i Cmax ponatiniba za 62% odnosno 42% u usporedbi s onima kad se ponatinib primjenjivao sam.
Istovremenu primjenu snažnih CYP3A4 induktora kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin, i gospina trava s ponatinibom treba izbjegavati, te potražiti alternative CYP3A4 induktoru, osim ako su koristi veće od mogućeg rizika smanjene izloženosti ponatinibu.
Tvari čija se koncentracija u serumu mijenja pod utjecajem ponatiniba
Supstrati transportera
U in vitro uvjetima ponatinib djeluje kao inhibitor P-gp i BCRP. Stoga ponatinib može smanjiti plazmatske koncentracije istovremeno primijenjenih supstrata P-gp (poput digoksina, dabigatrana, kolhicina, pravastatina) ili BCRP (poput metotreksata, rosuvastatina, sulfasalazina) i može povećati njihov terapijski učinak i nuspojave. Preporučuje se pomno praćenje bolesnika koji uz ponatinib primaju i navedene lijekove.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena
Ženama reproduktivne dobi koje se liječe lijekom Iclusig treba savjetovati da ne zatrudne, a muškarcima koji se liječe lijekom Iclusiga također treba savjetovati da ne začnu dijete tijekom liječenja. Za vrijeme liječenja potrebno je koristiti učinkovite metode kontracepcije. Nije poznato utječe li ponatinib na učinkovitost sistemskih hormonalnih kontraceptiva. Potrebno je koristiti alternativne ili dodatne metode kontracepcije.
Trudnoća
Na temelju ograničenih podataka o primjeni u ljudi (manje od 50 poznatih ishoda trudnoće) zabilježeni su slučajevi kongenitalnog megakolona (Hirschsprungova bolest) u djece koju su rodile žene izložene ponatinibu tijekom prvog tromjesečja. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Iclusig se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje ponatinibom. Ako se primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnica mora biti obaviještena o potencijalnoj opasnosti za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se Iclusig u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakodinamski i toksikološki podatci ne mogu isključiti mogućnost izlučivanja u majčino mlijeko. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Iclusig.
Plodnost
Nisu dostupni podaci o učinku ponatiniba na plodnost u ljudi. U štakora je liječenje ponatinibom pokazalo učinak na plodnost u ženki, no nije bilo učinka na plodnost u mužjaka (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj ovih nalaza za ljudsku plodnost nije poznat.
Iclusig ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave poput letargije, omaglice i zamagljenog vida povezane su s lijekom Iclusig. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Bolesnici s prethodno liječenom KML-om ili Ph+ ALL-om ili oni koji imaju mutaciju T315I (ispitivanje PACE)
U ispitivanju faze 2, PACE (vidjeti dio 5.1), najčešće ozbiljne nuspojave (> 2%) (učestalost nuspojava izazvanih liječenjem) bile su pneumonija (7,3%), pankreatitis (5,8%), bol u abdomenu (4,7%), fibrilacija atrija (4,5%), pireksija (4,5%), infarkt miokarda (4,0%), periferna arterijska okluzivna bolest (3,8%), anemija (3,8%), angina pectoris (3,3%), smanjenje broja trombocita (3,1%), febrilna neutropenija (2,9%), hipertenzija (2,9%), bolest koronarnih arterija (2,7%), kongestivno zatajenje srca (2,4%), cerebrovaskularni incident (2,4%), sepsa (2,4%), celulitis (2,2%), akutno oštećenje bubrega
(2,0%), infekcija mokraćnog sustava (2,0%) i porast lipaze (2,0%).
Ozbiljne nuspojave arterijske kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne okluzije (učestalost nuspojava izazvanih liječenjem) javile su se u 10%, 7%, odnosno 9% bolesnika liječenih Iclusigom. Ozbiljne nuspojave venske okluzije (učestalost nuspojava izazvanih liječenjem) javile su se u 5% bolesnika.
Nuspojave arterijske kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne okluzije (učestalost nuspojava izazvanih liječenjem) javile su se u 13%, 9%, odnosno 11% bolesnika liječenih Iclusigom. U PACE ispitivanju faze 2, nuspojave arterijske okluzije javile su se u ukupno 25% bolesnika liječenih
Iclusigom s najmanje 64 mjeseca praćenja, s ozbiljnim nuspojavama koje su se javile u 20% bolesnika. Neki su bolesnici imali više od jedne vrste događaja.
Reakcije venske tromboembolije (učestalost nuspojava izazvanih liječenjem) javile su se u 6,0% bolesnika. Incidencija tromboembolijskih događaja viša je u bolesnika s Ph+ALL ili BP-KML u odnosu na one s AP-KML-om ili CP-KML-om. Niti jedan događaj venske okluzije nije imao smrtni ishod.
Nakon minimalnog praćenja od 64 mjeseca, stope nuspojava koje su rezultirale prekidom liječenja iznosile su 20% u CP-KML, 11% u AP-KML, 15% u BP-KML i 9% u Ph+ALL.
Prethodno liječena CP-KML (ispitivanje OPTIC)
U ispitivanju faze 2, OPTIC (vidjeti dio 5.1), s medijanom trajanja praćenja od 77,93 mjeseca, ukupne nuspojave arterijske okluzije javile su se u 13,8% bolesnika liječenih Iclusigom (kohorta liječena s
45 mg) uključujući 2 fatalne, a ozbiljne nuspojave javile su se u 8,5% bolesnika (kohorta liječena s 45 mg). Nuspojave arterijske kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne okluzije (učestalost nuspojava nastalih tijekom liječenja) javile su se u 5,3%, 4,3% odnosno 4,3% bolesnika
liječenih Iclusigom (kohorta liječena s 45 mg). Od 94 bolesnika u kohorti liječenoj s 45 mg, 1 bolesnik doživio je nuspojavu venske tromboembolije (okluzija središnje mrežnične vene 1. stupnja).
Bolesnici s novodijagnosticiranom Ph+ ALL (ispitivanje PhALLCON)
U bolesnika s Ph+ ALL-om liječenih ponatinibom u kombinaciji s kemoterapijom smanjenog intenziteta, sigurnosni profil bio je u skladu sa sigurnosnim profilom samog ponatiniba u pogledu vrste događaja. Događaji mijelosupresije zabilježeni su u 83 % bolesnika liječenih ponatinibom u ispitivanju PhALLCON. Najčešće prijavljene nuspojave lijeka bile su trombocitopenija (47 %), neutropenija (44 %) i anemija (44 %). Događaji hepatotoksičnosti javili su se u 64 % bolesnika.
Općenito, uočena je veća incidencija mijelosupresije povezane s kemoterapijom (febrilna neutropenija, pireksija, pneumonija i sepsa), kao i periferna senzorna neuropatija i stomatitis u usporedbi s primjenom samog ponatiniba.
Tablični popisi nuspojava
Učestalost nuspojava monoterapije lijekom Iclusig temelji se na 449 bolesnika s KML-om i Ph+ALL-om koji su bili izloženi ponatinibu u PACE ispitivanju faze 2 i 94 KML bolesnika izložena ponatinibu (početna doza od 45 mg) u OPTIC ispitivanju faze 2. Vidjeti dio 5.1 za informacije o glavnim karakteristikama sudionika u ispitivanjima. Nuspojave prijavljene kod svih KML i
Ph+ ALL bolesnika navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti u Tablici 4. Učestalost nuspojava lijeka Iclusig u kombinaciji s kemoterapijom temelji se na 163 bolesnika s novodijagnosticiranom Ph+ ALL izložena ponatinibu u kombinaciji s kemoterapijom smanjenog intenziteta, nakon čega je uslijedio nastavak liječenja lijekom Iclusig kao monoterapijom u ispitivanju PhALLCON faze 3. Za informacije o glavnim karakteristikama ispitanika u ovom ispitivanju vidjeti dio 5.1. Nuspojave prijavljene u svih bolesnika s novodijagnosticiranom Ph+ ALL navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti u Tablici 5.
Kategorije učestalosti su vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 4 Nuspojave uočene u prethodno liječenih KML i Ph+ ALL bolesnika ili bolesnika koji imaju mutaciju T315I – učestalost prijavljena prema incidenciji događaja izazvanih liječenjem
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Infekcije i infestacije | Vrlo često | infekcije gornjeg dišnog sustava |
| Često | pneumonija, sepsa, folikulitis, celulitis, herpes zoster | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Vrlo često | anemija, smanjenje broja trombocita,smanjenje broja neutrofila |
| Često | pancitopenija, febrilna neutropenija, smanjenbroj leukocita, smanjen broj limfocita, mijelosupresija | |
| Endokrini poremećaji | Često | hipotiroidizama |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo često | smanjen apetit, hipertrigliceridemija, hiperkolesterolemija |
| Često | dehidracija, zadržavanje tekućine, hipokalcijemija, hiperglikemija, hiperurikemija, hipofosfatemija, hipokalemija, smanjenje tjelesne težine, hiponatrijemija, dislipidemija, poremećena tolerancija glukoze, povišen lipoprotein niske gustoće, povećanjetjelesne težine, sindrom lize tumora | |
| Psihijatrijski poremećaji | Vrlo često | nesanica |
| Često | anksioznost | |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | glavobolja, omaglica |
| Često | cerebrovaskularni incident, moždani infarkt, periferna neuropatija, letargija, migrena, hiperestezija, hipoestezija, parestezija, tranzitorna ishemijska ataka, poremećaj ličnogživca, stenoza karotidne arterije | |
| Manje često | stenoza cerebralne arterije, cerebralnahemoragija, intrakranijska hemoragija, sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije * | |
| Poremećaji oka | Često | zamagljen vid, suhe oči, periorbitalni edem, edem očnog kapka, konjuktivitis, poremećajvida, bol u oku, okluzija mrežnične vene |
| Manje često | tromboza mrežnične vene, okluzija mrežnične arterije | |
| Srčani poremećaji | Često | srčano zatajenje, infarkt miokarda, kongestivno srčano zatajivanje, bolest koronarnih arterija, angina pektoris, izljev perikarda, fibrilacija atrija, smanjena ejekcijska frakcija, akutni koronarni sindrom, undulacija atrija, disfunkcija lijeve klijetke, hipertrofija lijeve klijetke, sinusna bradikardija, tahikardija, povišen N-terminalni prohormon moždanog natriuretskog peptida, nestabilna angina, ishemija miokarda, supraventrikularne ekstrasistole, ventrikularne ekstrasistole, produljenje QT-intervala na elektrokardiogramu, kronično srčano zatajenje,povišen moždani natriuretski peptid |
| Manje često | srčana nelagoda, ishemijska kardiomiopatija, spazam koronarne arterije |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Krvožilni poremećaji | Vrlo često | hipertenzija |
| Često | periferna okluzivna arterijska bolest, periferna ishemija, stenoza perifernih arterija, intermitentna klaudikacija, duboka venska tromboza, navale vrućine, naleti crvenila,hipertenzivna kriza | |
| Manje često | slaba periferna cirkulacija, infarkt slezene,venska embolija, venska tromboza, stenoza bubrežne arterije | |
| Nepoznato | aneurizme i disekcije arterije | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Vrlo često | dispneja, kašalj |
| Često | plućna embolija, pleuralni izljev, epistaksa, disfonija, plućna hipertenzija, orofaringealnabol, produktivni kašalj | |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | bol u abdomenu, proljev, povraćanje, konstipacija, mučnina, povišena lipaza |
| Često | pankreatitis, povišena amilaza u krvi, gastroezofagealna refluksna bolest, stomatitis, dispepsija, distenzija abdomena, nelagoda uabdomenu, suha usta, krvarenje iz želuca, gastritis, želučani ulkus, krvarenje desni | |
| Poremećaji jetre i žuči | Vrlo često | povišena alanin-aminotransferaza, povišena aspartat-aminotransferaza |
| Često | povišen bilirubin u krvi, povišena alkalna fosfataza u krvi, povišena gama-glutamil transferaza, povišene transaminaze,hepatotoksičnost | |
| Manje često | zatajenje jetre, žutica | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Vrlo često | osip, suha koža, pruritus |
| Često | pruritički osip, eksfolijativni osip, eritem, alopecija, eksfolijacija kože, noćno znojenje, hiperhidroza, petehije, ekhimoze, bolna koža, eksfolijativni dermatitis, hiperkeratoza, hiperpigmentacija kože, panikulitis (uključujući nodozni eritem), dermatitis, makulopapularni osip, akneiformni dermatitis, eritematozni osip, ekcem, makulozni osip, papulozni osip, multiformni eritem, alergijski dermatitis, papilom kože, psorijaziformnidermatitis | |
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva | Vrlo često | bol u kostima, artralgije, mijalgija, bol u esktremitetima, bol u leđima, spazmi mišića |
| Često | muskuloskeletalna bol, bol u vratu, muskuloskeletalna bol u prsištu, mišićna slabost, ukočenost mišićno-koštanog sustava,bol u kralježnici, tendinitis | |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Često | erektilna disfunkcija |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često | umor, astenija, periferni edem, pireksija, bol |
| Često | zimica, bolest nalik influenci, nekardijalna bolu prsištu, masa, edem lica, povišen C-reaktivni protein, bol u prsima |
* spontane prijave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet
a hipotiroidizam uključuje hipotiroidizam i primarni hipotiroidizam
Tablica 5 Nuspojave uočene u bolesnika s novodijagnosticiranom Ph+ ALL u ispitivanju PhALLCON – učestalost prijavljena prema incidenciji događaja izazvanih liječenjem
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Ponatinib u kombinaciji s kemoterapijom smanjenog intenzitetaNuspojave |
| Infekcije i infestacije | Često | pneumonija, konjuktivitis, sepsa, septični šok, neutropenička infekcija |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Vrlo često | trombocitopenija, anemija, neutropenija, febrilna neutropenija, leukopenija, leukocitoza |
| Često | mijelosupresija, limfopenija, citopenija, agranulocitoza | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Vrlo često | hipokalemija, hiperglikemija, hipokalcijemija, hipofosfatemija, hiperurikemija |
| Često | smanjen apetit, hipertrigliceridemija, hiponatrijemija, hipoalbuminemija, hiperkolesterolemija, dislipidemija, zadržavanje tekućine | |
| Psihijatrijski poremećaji | Vrlo često | nesanica |
| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često | glavobolja, periferna neuropatija, parestezija, periferna senzorna neuropatija, omaglica |
| Često | hipoestezija | |
| Poremećaji oka | Često | krvarenje konjunktive |
| Manje često | okluzija mrežnične vene | |
| Srčani poremećaji | Često | tahikardija, palpitacije, izljev perikarda, fibrilacija atrija, sinusna bradikardija, angina pektoris |
| Manje često | srčano zatajenje, akutni infarkt miokarda, kongestivno srčano zatajivanje | |
| Krvožilni poremećaji | Vrlo često | hipertenzija |
| Često | duboka venska tromboza, tromboza površinskih vena, embolija | |
| Manje često | periferna arterijska okluzivna bolest, hladnoća perifernih dijelova tijela, tromboza | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Vrlo često | kašalj |
| Često | dispneja, orofaringealna bol, pleuralni izljev, disfonija, plućna embolija |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Ponatinib u kombinaciji s kemoterapijom smanjenog intenzitetaNuspojave |
| Poremećaji probavnog sustava | Vrlo često | konstipacija, mučnina, povraćanje, stomatitis, proljev, bol u abdomenu, bol u gornjem abdomenu |
| Često | dispepsija, distenzija abdomena, nelagoda u abdomenu, pankreatitis, gastritis, akutni pankreatitis | |
| Manje često | krvarenje u ustima | |
| Poremećaji jetre i žuči | Često | hepatotoksičnost, hiperbilirubinemija, hipertransaminazemija, toksični hepatitis |
| Manje često | oštećenje jetre uzrokovano lijekovima, hepatobilijarna bolest, ozljeda jetre | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Vrlo često | osip, suha koža |
| Često | pruritus, alopecija, makulopapularni osip | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Vrlo često | bol u leđima, bol u ekstremitetima, artralgija, mijalgija |
| Često | bol u kostima, bol u vratu, spazmi mišića | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Vrlo često | pireksija, umor, astenija, periferni edem |
| Često | bol u prsima, bol | |
| Pretrage | Vrlo često | povišena alanin-aminotransferaza, povišena lipaza, povišena aspartat-aminotransferaza povišena gama-glutamiltransferaza, povišena laktat dehidrogenaza u krvi, povišena amilaza |
| Često | povišena alkalna fosfataza u krvi, povišen kreatinin u krvi, smanjen fibrinogen u krvi, povišen C-reaktivni protein, povišen broj neutrofila, ukupni protein snižen, povećan broj trombocita, povišen moždani natriuretski peptid, povišen troponin I | |
| Manje često | smanjena ejekcijska frakcija | |
| Ozljeda, trovanje i proceduralne komplikacije | Manje često | subduralni hematom |
Opis odabranih nuspojava
Vaskularna okluzija (vidjeti dio 4.2 i 4.4)
U bolesnika liječenih Iclusigom javila se ozbiljna vaskularna okluzija, uključujući kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne događaje, te venske trombotske događaje. Ti su se štetni događaji javili u bolesnika s i bez kardiovaskularnih čimbenika rizika, uključujući bolesnike u dobi od 50 godina ili mlađe. Štetni događaji arterijske okluzije bivali su češći s porastom godina i u bolesnika s anamnezom ishemije, hipertenzije, dijabetesa, ili hiperlipidemije.
U PACE ispitivanju faze 2 (vidjeti dio 5.1) s praćenjem od minimalno 64 mjeseca, nuspojave arterijske kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne okluzije (učestalost nuspojava
nastalih tijekom liječenja) javile su se u 13%, 9% odnosno 11% bolesnika liječenih Iclusigom. Ukupno, nuspojave arterijske okluzije javile su se u 25% bolesnika liječenih Iclusigom u PACE ispitivanju faze 2 s ozbiljnim nuspojavama u 20% bolesnika. Neki bolesnici doživjeli su više od jedne vrste događaja. Medijan vremena do nastupa prvih događaja kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne arterijske okluzije bio je 351, 611, odnosno 605 dana u ispitivanju PACE. Nuspojave venske tromboembolije (učestalost nuspojava nastalih tijekom liječenja) javile su se u 6% bolesnika.
U OPTIC ispitivanju faze 2 (vidjeti dio 5.1) s medijanom praćenja od 77,9 mjeseci, nuspojave arterijske kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne okluzije (učestalost nuspojava nastalih tijekom liječenja) javile su se u 5,3%, 4,3% i 4,3% bolesnika liječenih Iclusigom (kohorta liječena s 45 mg). Ukupno, nuspojave arterijske okluzije javile su se u 13,8% bolesnika liječenih Iclusigom (kohorta liječena s 45 mg) s ozbiljnim nuspojavama u 8,5% bolesnika (kohorta liječena s 45 mg). Medijan vremena do nastupa prvih nuspojava kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne
vaskularne arterijske okluzije bio je 473, 356, odnosno 108 dana u OPTIC ispitivanju. Od 94 bolesnika u ispitivanju OPTIC (kohorta liječena s 45 mg), 1 bolesnik doživio je nuspojavu venske tromboembolije.
U PhALLCON ispitivanju faze 3 (vidjeti dio 5.1) s medijanom praćenja od 20,43 mjeseca, arterijske kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne okluzivne nuspojave (učestalost pojave tijekom liječenja) javile su se u 1,2%, 0,6% odnosno 0,6% bolesnika liječenih ponatinibom u kombinaciji s kemoterapijom. Događaji venske tromboembolije javili su se u 12% bolesnika koji su primali ponatinib u kombinaciji s kemoterapijom u ispitivanju PhALLCON.
Mijelosupresija
U PACE ispitivanju, mijelosupresija je često prijavljena u svim populacijama bolesnika. Učestalost stupnja 3 ili 4 trombocitopenije, neutropenije i anemije bila je viša u bolesnika s AP-KML i
BP-KML/Ph+ ALL nego u bolesnika s CP-KML (vidjeti Tablicu 6). Mijelosupresija je opisana i
kod bolesnika koji su na početku liječenja imali uredne laboratorijske nalaze kao i kod bolesnika s već postojećim patološkim laboratorijskim nalazima.
Prekidi terapije zbog mijelosupresije nisu bili česti (trombocitopenija 4%, neutropenija i anemija < 1%
svaka).
Događaji mijelosupresije zabilježeni su u 83% bolesnika liječenih ponatinibom u ispitivanju PhALLCON, 63% bolesnika liječenih ponatinibom u ispitivanju OPTIC (kohorta od 45 mg) i u 60% bolesnika liječenih ponatinibom u ispitivanju PACE.
Hepatotoksičnost
Događaji hepatotoksičnosti javili su se u 64% bolesnika koji su primali ponatinib u kombinaciji s kemoterapijom u ispitivanju PhALLCON, 28% bolesnika liječenih ponatinibom u ispitivanju OPTIC (kohorta od 45 mg) i u 30% bolesnika liječenih ponatinibom u ispitivanju PACE (vidjeti dio 4.4).
Ponovna aktivacija hepatitisa B
Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).
Teške kožne nuspojave (SCAR)
U vezi s nekim inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze prijavljene su teške kožne nuspojave (poput Stevens-Johnsonova sindroma). Bolesnike je potrebno upozoriti da odmah prijave sve suspektne kožne reakcije, posebno ako su povezane s nastankom mjehurića, ljuštenjem kože, zahvaćanjem sluznice ili sistemskim simptomima.
Tablica 6 Incidencija klinički značajnih laboratorijskih abnormalnosti stupnja 3/4* u
≥ 2% bolesnika u bilo kojoj skupini bolesti iz PACE ispitivanja faze 2 (N = 449):
minimalno praćenje 64 mjeseca za sve uključene bolesnike
| Laboratorijski test | Svi bolesnici (N = 449)(%) | CP-KML (N = 270) (%) | AP-KML (N = 85)(%) | BP-KML/Ph+ ALL (N = 94) (%) |
| Hematologija | ||||
| Trombocitopenija (snižen broj trombocita) | 40 | 35 | 49 | 46 |
| Neutropenija (smanjeni ABN) | 34 | 23 | 52 | 52 |
| Leukopenija (snižen broj Lkc) | 25 | 12 | 37 | 53 |
| Anemija (snižen Hgb) | 20 | 8 | 31 | 46 |
| Limfopenija | 17 | 10 | 25 | 28 |
| Biokemija | ||||
| Povišena lipaza | 14 | 14 | 13 | 14 |
| Snižen fosfor | 10 | 10 | 13 | 9 |
| Povišena glukoza | 7 | 8 | 13 | 1 |
| Povišena ALT | 6 | 4 | 8 | 7 |
| Snižen natrij | 5 | 6 | 6 | 2 |
| Povišena AST | 4 | 3 | 5 | 3 |
| Povišena amilaza | 4 | 4 | 4 | 3 |
| Sniže alij | 2 | < 1 | 6 | 2 |
| Povišen kalij | 2 | 2 | 1 | 3 |
| Povišena alkalna fosfataza | 2 | 2 | 4 | 2 |
| Bilirubin | 1 | < 1 | 2 | 1 |
| Snižen kalcij | 1 | < 1 | 2 | 1 |
| ALT = alanin aminotransferaza, ABN = apsolutni broj neutrofila, AST = aspartat aminotransferaza,Hgb = hemoglobin, Lkc = leukociti.*prema Zajedničkim kriterijima terminologije za nuspojave Nacionalnog instituta za karcinome, verzija 4.0. | ||||
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Prijavljeni su izolirani slučajevi nenamjernog predoziranja lijekom Iclusig u kliničkim ispitivanjima. Pojedinačne doze od 165 mg i procijenjena doza od 540 mg u dva bolesnika nisu uzrokovale bilo kakve klinički značajne nuspojave. Višestruke doze od 90 mg dnevno tijekom 12 dana rezultirale su pneumonijom, sistemnim upalnim odgovorom organizma, fibrilacijom atrija i asimptomatskom, umjerenom efuzijom perikarda. Nakon prekida liječenja došlo je do povlačenja opisanih štetnih događaja te je nastavljeno liječenje lijekom Iclusig 45 mg, jednom dnevno. U slučaju predoziranja lijekom Iclusig bolesnike treba nadzirati i primijeniti odgovarajuće potporne mjere liječenja.
Farmakološka svojstva - Iclusig 30 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EA05
Ponatinib je snažni opći BCR-ABL inhibitor. Zahvaljujući strukturi koja uključuje i trostruku vezu između atoma ugljika ponatinib ima visoki afinitet vezivanja za divlji tip BCR-ABL i mutirane ABL kinaze. Ponatinib inhibira aktivnost tirozin kinaze ABL i T315I mutanta ABL s vrijednostima IC50 od
0,4 odnosno 2,0 nM. U kulturama stanica ponatinib je nadvladao rezistenciju na imatinib, dasatinib i nilotinib posredovanu mutacijama u domeni BCR-ABL kinaze. U pretkliničkim ispitivanjima mutagenosti, 40 nM je određeno kao koncentracija ponatiniba koja je dovoljna za inhibiciju više od 50% vijabilnosti stanica koje eksprimiraju sve testirane mutacije BCR-ABL (uključujući T315I) i potiskivanje nadiranja mutantskih klonova. U ubrzanom testu mutagenosti provedenom na stanicama nisu uočene BCR-ABL mutacije koje bi prouzrokovale rezistenciju na 40 nM ponatiniba.
Ponatinib je izazvao smanjenje tumora i produljeno preživljavanje miševa s T315I BCR-ABL mutacijom ili bez nje.
Pri dozama od 30 mg ili većim u stanju dinamičke ravnoteže koncentracija ponatiniba obično prelazi 21 ng/ml (40 nM). Pri dozama od 15 mg ili većim, 32 od 34 bolesnika (94%) pokazala su redukciju od ≥ 50% fosforilacije CRK-like (CRKL), biomarkera za inhibiciju BCR-ABL u mononuklearnim stanicama periferne krvi.
Ponatinib inhibira aktivnost drugih klinički značajnih kinaza s vrijednostima IC50 ispod 20 nM i dokazano smanjuje aktivnost RET, FLT3 i KIT te članova obitelji kinaza FGFR, PDGFR i VEGFR.
Klinička djelotvornost i sigurnost primjene
Bolesnici s KML-om i Ph+ ALL-om prethodno liječeni drugim inhibitorima tirozin kinaze (TKI) ili koji imaju mutaciju T315I
Ispitivanje PACE
Sigurnost i djelotvornost primjene ponatiniba u bolesnika s KML i Ph+ALL koji su bili rezistentni ili intolerantni na prethodna liječenja inhibitorima tirozin kinaze (TKI) procijenjeni su u otvorenom, međunarodnom, multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom bolesnika. Svi bolesnici primili su 45 mg lijeka Iclusig jednom dnevno s mogućnosti smanjenja doze i prekida doze, a potom ponovni nastavak doziranja i povišenje doze. Bolesnici su dodijeljeni u jednu od 6 kohorti na temelju faze bolesti (KML-kronična faza; KML-ubrzana faza; ili KML-blastična kriza/Ph+ ALL), rezistencija ili intolerancija (R/I) na dasatinib ili nilotinib i na prisutnost mutacije T315I.
Rezistencija bolesnika u kroničnoj fazi KML-a definirana je izostankom postizanja potpunog hematološkog odgovora (do 3 mjeseca), manjeg citogenetičkog odgovora (do 6 mjeseci) ili većeg citogenetičkog odgovora (do 12 mjeseci) za vrijeme liječenja dasatinibom ili nilotinibom. Bolesnici u kroničnoj fazi KML-a koji nisu odgovorili na liječenje ili su razvili mutacije u domeni BCR-ABL kinaze u odsutnosti potpunog citogenetičkog odgovora ili progresije bolesti u ubrzanu ili blastičnu fazu u bilo koje vrijeme liječenja dasatinibom ili nilotinibom također se smatraju rezistentnim.
Rezistencija bolesnika u ubrzanoj fazi KML i blastičnoj fazi KML/Ph+ALL definirana je kao neuspjeh u postizanju bilo glavnog hematološkog odgovora (bolesnici u ubrzanoj fazi KML do 3 mjeseca, u blastičnoj fazi KML/Ph+ALL do 1 mjesec), ili kao gubitak glavnog hematološkog odgovora (bilo kada) ili razvoj mutacija u domeni BCR-ABL kinaze u odsutnosti glavnog hematološkog odgovora za vrijeme liječenja dasatinibom ili nilotinibom.
Intolerancija se definira kao prekid liječenja dasatinibom ili nilotinibom zbog toksičnosti unatoč optimalnom liječenju u odsutnosti potpunog citogenetičkog odgovora za bolesnike u kroničnoj fazi ili glavnog hematološkog odgovora za bolesnike u ubrzanoj fazi, blastičnoj fazi ili s ALL.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost za bolesnike u kroničnoj fazi KML-a bio je značajni citogenetički odgovor (engl. major cytogenetic response, MCyR) koji je uključivao kompletni i parcijalni citogenetički odgovor (engl. complete and partial cytogenetic responses, CCyR i PCyR) do 12 mjeseci. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost u bolesnika u kroničnoj fazi KML-a bili su kompletni hematološki odgovor i veliki molekularni odgovor (MMR, engl. major molecular response).
Primarna mjera ishoda za djelotvornost za bolesnike u ubrzanoj fazi KML i blastičnoj fazi KML/Ph+ALL bio je značajan hematološki odgovor (MaHR) definiran bilo kao kompletni hematološki odgovor (engl. complete haematological response, CHR) ili nema dokaza leukemije. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost u bolesnika u ubrzanoj fazi KML i blastičnoj fazi KML/Ph+ ALL bili su MCyR i MMR.
Za sve bolesnike dodatne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su: potvrđeni MCyR, vrijeme do odgovora, trajanje odgovora, preživljenje bez napredovanja i ukupno preživljavanje.
Također, provedene su post hoc analize radi procjene odnosa ishoda kratkoročnih citogenetičkih (MCyR) i molekularnih (MMR) odgovora prema dugoročnim ishodima preživljenja bez napredovanja bolesti (engl. progression free survival, PFS) i ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS), održavanja odgovora (MCyR i MMR) nakon smanjenja doze te PFS-a i OS-a po događaju arterijske okluzije.
Ispitivanje je uključivalo 449 bolesnika od kojih su 444 bili podobni za analizu: 267 bolesnika u kroničnoj fazi KML-a (R/I kohorta: n = 203, T315I kohorta: N = 64) 83 bolesnika u ubrzanoj fazi KML (R/I kohorta: n = 65, T315I kohorta: n = 18), 62 u blastičnoj fazi KML (R/I kohorta: n = 38, T315I kohorta: n = 24), i 32 bolesnika s Ph+ ALL (R/I kohorta: n = 10, T315I kohorta: n = 22).
Prethodni MCyR ili bolji (MCyR, MMR ili CMR) odgovor na dasatinib ili nilotinib postignut je samo u 26% bolesnika u kroničnoj fazi KML-a, a prethodni MaHR ili bolji (MaHR, MCyR, MMR ili CMR) postignut je samo u 21% odnosno u 24% bolesnika u ubrzanoj fazi KML odnosno blastičnoj fazi KML/Ph+ ALL. Početne demografske karakteristike opisane su u Tablici 7 u nastavku.
Tablica 7 Demografske karakteristike te karakteristike bolesti za ispitivanje PACE
| Karakteristike bolesnika kod ulaska u ispitivanje | Ukupna populacija u ispitivanju sigurnosti N = 449 |
| Dob | |
| Medijan, godine (raspon) | 59 (18 - 94) |
| Spol, n(%) | |
| Muškarci | 238 (53%) |
| Rasa, n(%) | |
| Azijati | 59 (13%) |
| Crnci/Afroamerikanci | 25 (6%) |
| Bijelci | 352 (78%) |
| Drugi | 13 (3%) |
| ECOG funkcionalni status, n (%) | |
| ECOG = 0 ili 1 | 414 (92%) |
| Povijest bolesti | |
| Medijan vremena od postavljanja dijagnoze do prve doze, godine (raspon) | 6,09 (0,33 - 28,47) |
| Rezistentni na prethodnu TKI terapijua a*, n(%) | 374 (88%) |
| Prethodna TKI terapija– broj režima, n (%) | |
| 1 | 32 (7%) |
| 2 | 155 (35%) |
| ≥ 3 | 262 (58%) |
| BCR-ABL mutacija otkrivena pri ulasku u ispitivanje, n (%)b | |
| Nema | 198 (44%) |
| 1 | 192 (43%) |
| ≥ 2 | 54 (12%) |
| Karakteristike bolesnika kod ulaska u ispitivanje | Ukupna populacija u ispitivanju sigurnosti N = 449 |
| Komorbiteti | |
| Hipertenzija | 159 (35%) |
| Dijabetes | 57 (13%) |
| Hiperkolesterolemija | 100 (22%) |
| Anamneza ishemijske bolesti srca | 67 (15%) |
| a* od 427 bolesnika koji su prijavili prethodnu TKI terapiju dasatinibom ili nilotinibomb Među bolesnicima u kojih je pri uključivanju u ispitivanje uočena jedna ili više mutacija u domeniBCR-ABL kinaze, uočeno je 37 jedinstvenih mutacija. | |
Ukupno je 55% bolesnika imalo jednu ili više mutacija u domeni BCR-ABL kinaze pri uključivanju u ispitivanje. Najčešće mutacije su: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) i F359V (4%). U
67% bolesnika u kroničnoj fazi KML-a u kohorti R/I nisu uočene mutacije prilikom uključivanja. Rezultati djelotvornosti sažeti su u Tablici 8, Tablici 9 i Tablici 10.
Tablica 8 Djelotvornost lijeka Iclusig u bolesnika u kroničnoj fazi KML-a koji su rezistentni ili intolerantni
| Ukupno(N = 267) | Rezistentan ili intolerantan | ||
| R/Ikohorta(N = 203) | T315Ikohorta(N = 64) | ||
| Citogenetički odgovor | |||
| Značajni(MCyR) a%(95% CI) | 55%(49 – 62) | 51%(44 – 58) | 70%(58 – 81) |
| Kompletni (CCyR)%(95% CI) | 46%(40 – 52) | 40%(33 – 47) | 66%(53 – 77) |
| Značajni molekularni odgovor b %(95% CI) | 40%(35 – 47) | 35%(28 – 42) | 58%(45 – 70) |
| a Primarna mjera ishoda za kohorte u kroničnoj fazi KML-a bio je MCyR, koji kombinira i kompletne (stanice Ph+ ne mogu se uočiti) i parcijalne (1% do 35% Ph+ stanica) citogenetičke odgovore.b Mjereno u perifernoj krvi. Definiran kao omjer ≤ 0,1% BCR-ABL i ABL transkripata na međunarodnoj ljestvici (IS) (primjerice, ≤ 0,1% BCR-ABLIS; bolesnici moraju imati prijepis b2a2/b3a2 (p210)), u perifernoj krvi mjeren kvantitativno pomoću lančane reakcije polimerazom (qRT PCR).Zaključni datum baze podataka 06. veljače 2017. | |||
Bolesnici u kroničnoj fazi KML-a koji su prethodno primali manje TKI terapija postigli su bolji citogenetičke, hematološke i molekularne odgovore. Od bolesnika u kroničnoj fazi KML-a koji su prethodno liječeni s jednim, dva, tri ili četiri TKI, 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) odnosno 58% (7/12) postigli su MCyR dok su se liječili lijekom Iclusig. Medijan jačine doze bio je 28 mg/dan ili 63% očekivane doze od 45 mg.
Od ukupnog broja bolesnika u kroničnoj fazi KML-a bez mutacija prilikom uključivanja, 49% (66/136) postiglo je MCyR.
Za svaku mutaciju BCR-ABL mutaciju uočenu na početku istraživanja u više od jednog bolesnika u kroničnoj fazi KML-a, MCyR je postignut nakon liječenja lijekom Iclusig.
Za bolesnike u kroničnoj fazi KML-a koji su postigli MCyR medijan vremena do postizanja MCyR iznosio je 2,8 mjeseci (raspon: 1,6 do 11,3 mjeseci), a u bolesnika koji su postigli MMR medijan vremena do postizanja MMR iznosio je 5,5 mjeseci (raspon: 1,8 do 55,5 mjeseci). U vrijeme podnošenja ažuriranog izvješća s praćenjem svih uključenih bolesnika tijekom najmanje 64 mjeseca, medijan trajanja MCyR i MMR još nije bio dosegnut. Temeljem Kaplan-Meierovih analiza predviđa
se da će 82% (95% CI: [74% – 88%]) bolesnika u kroničnoj fazi KML-a (medijan trajanja liječenja: 32,2 mjeseci) koji su postigli MCyR održati postignuti odgovor nakon 48 mjeseci i 61% (95% CI: [51% – 70%]) bolesnika u kroničnoj fazi KML-a koji su postigli MMR održati postignuti odgovor nakon 36 mjeseci. Vjerojatnost održavanja MCyR-a i MMR-a u svih bolesnika u kroničnoj fazi KML-a nije se dodatno promijenila kad je analiza produljena na 5 godina.
Uz minimalno praćenje u razdoblju od 64 mjeseca, u 3,4% (9/267) bolesnika sa CP-KML bolest se transformirala na AP-KML ili BP-KML.
Za bolesnike u kroničnoj fazi KML-a ukupno (N = 267), kao i za bolesnike u kroničnoj fazi KML-a R/I kohorte A (N = 203) te bolesnike T315I kohorte B (N = 64), medijan ukupnog preživljenja još nije postignut. Za sve bolesnike u skupini bolesti kronične faze KML-a, vjerojatnost preživljenja u 2., 3., 4. i 5. godini procijenjena je na 86,0%, 81,2%, 76,9% odnosno 73,3%, kao što je prikazano na Slici 1.
Slika 1 – Procjene ukupnog preživljenja po Kaplan-Meieru u populaciji s kroničnom fazom KML-a (liječena populacija)
Bolesnici u kroničnoj fazi KML-a koji su postigli MCyR ili MMR odgovor tijekom prve godine liječenja imali su statistički značajno poboljšano preživljenje bez napredovanja bolesti (PFS) i ukupno preživljenje (OS) u usporedbi s bolesnicima koji nisu postigli ciljeve liječenja. MCyR na kontrolnoj točki od 3 mjeseca bio je u snažnoj i statistički značajnoj korelaciji s PFS-om i OS-om (p < 0,0001 odnosno p = 0,0006). Statistički značajna korelacija PFS-a i OS-a s MCyR postignuta je na kontrolnoj točki od 12 mjeseci (p = < 0,0001 odnosno p = 0,0012).
Tablica 9 Djelotvornost lijeka Iclusig u bolesnika u uznapredovaloj fazi KML koji su rezistentni ili ne podnose lijek
| Ubrzana faza KML | Blastična faza KML | |||||
| Ukupno(N = 83) | Rezistentan ili intolerantan | Ukupno(N = 62) | Rezistentan ili intolerantan | |||
| R/Ikohorta(N = 65) | T315Ikohorta(N = 18) | R/Ikohorta(N = 38) | T315Ikohorta(N = 24) | |||
| Stopa hematološkog odgovora | ||||||
| Značajana (MaHR)%(95% CI) | 57%(45 – 68) | 57%(44 – 69) | 56%(31 – 79) | 31%(20 – 44) | 32%(18 – 49) | 29%(13 – 51) |
| Kompletnib (CHR)%(95% CI) | 51%(39 – 62) | 49%(37 – 62) | 56%(31 – 79) | 21%(12 – 33) | 24%(11 – 40) | 17%(5 – 37) |
| Značajan citogenetički odgovorc%(95% CI) | 39%(28 – 50) | 34%(23 – 47) | 56%(31 – 79) | 23%(13 – 35) | 18%(8 – 34) | 29%(13 – 51) |
| a Primarna mjera ishoda za kohorte u KML-akutna faza i KML-blastična faza/Ph+ ALL bio je MaHR, što kombinira kompletne hematološke odgovore i bez dokaza leukemije.b CHR: Leukociti ≤ GGN ustanove, ABN ≥ 1000/mm3, trombociti ≥ 100 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasta u koštanoj srži ≤ 5%, < 5% mijelocita plus metamijelocita u perifernoj krvi, bazofila< 5% u perifernoj krvi bez zahvaćenosti organa i tkiva van koštane srži (bez hepatomegalije ili splenomegalije).c MCyR kombinira i kompletne (bez uočenih Ph+ stanica) i parcijalne (1% do 35% Ph+ stanica) citogenetičke odgovore.Zaključni datum baze podataka 06. veljače 2017. | ||||||
Medijan jačine doze bio je 32 mg/dan u bolesnika s AP-KML.
Tablica 10 Djelotvornost lijeka Iclusig u bolesnika s Ph+ ALL koji su rezistentni ili ne podnose lijek
| Ukupno(N = 32) | Rezistentan ili intolerantan | ||
| R/Ikohorta(N = 10) | T315Ikohorta(N = 22) | ||
| Stopa hematološkog odgovora | |||
| Značajana (MaHR)%(95% CI) | 41%(24 – 59) | 50%(19 – 81) | 36%(17 – 59) |
| Kompletnib (CHR)%(95% CI) | 34%(19 – 53) | 40%(12 – 74) | 32%(14 – 55) |
| Značajan citogenetski odgovorc%(95% CI) | 47%(29 – 65) | 60%(26 – 88) | 41%(21 – 64) |
| a Primarna mjera ishoda za kohorte s AP-KML i BP-KML/Ph+ ALL bio je MaHR, što kombinira kompletne hematološke odgovore i bez dokaza leukemije.b CHR: Leukociti ≤ GGN ustanove, ABN ≥ 1000/mm3, trombociti ≥ 100 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasta u koštanoj srži ≤ 5%, < 5% mijelocita plus metamijelocita u perifernoj krvi, bazofila< 5% u perifernoj krvi bez uključenosti organa i tkiva van koštane srži (bez hepatomegalije ili splenomegalije).c MCyR kombinira i potpune (bez uočenih Ph+ stanica) i djelomične (1% do 35% Ph+ stanica) citogenetske odgovore.Zaključni datum baze podataka 06. veljače 2017. | |||
Medijan jačine doze bio je 44 mg/dan u bolesnika s BP CML/Ph+ ALL.
Medijan vremena do MaHR za bolesnike u ubrzanoj fazi, blastičnoj fazi i Ph+ ALL bio je 0,7 mjeseci (raspon: 0,4 do 5,8 mjeseci), 1,0 mjeseci (raspon: 0,4 do 3,7 mjeseci) i 0,7 mjeseci (raspon: 0,4 do
5,5 mjeseci). U vrijeme podnošenja ažuriranog izvješća s praćenjem svih uključenih bolesnika tijekom najmanje 64 mjeseca, medijan trajanja MaHR za bolesnike s AP-KML (medijan trajanja liječenja: 19,4 mjeseci), BP-KML (medijan trajanja liječenja: 2,9 mjeseci), i Ph+ ALL (medijan trajanja liječenja: 2,7 mjeseci) procijenjen je na 12,9 mjeseci (raspon: 1,2 do 68,4 mjeseca), 6,0 mjeseci
(raspon: 1,8 do 59,6 mjeseci) i 3,2 mjeseca (raspon: 1,8 do 12,8 mjeseci).
Za sve bolesnike u PACE ispitivanju faze 2, odnos jačina doze-sigurnost ukazao je na značajna povećanja štetnih događaja stupnja ≥ 3 (zatajenje srca, arterijska tromboza, hipertenzija, trombocitopenija, pankreatitis, neutropenija, osip, povećanje ALT, povećanje AST, povećanje lipaze, mijelosupresija, artralgija) u rasponu doze od 15 do 45 mg jednom dnevno.
Analizom odnosa jačina doze-sigurnost u PACE ispitivanju faze 2 zaključeno je da je nakon prilagodbe za kovarijable, ukupna jačina doze značajno povezana s povećanim rizikom za arterijsku okluziju, s omjerom šansi od približno 1,6 za svako povećanje od 15 mg. Dodatno, rezultati analize podataka logističkom regresijom u bolesnika u ispitivanju faze 1, ukazuju na povezanost sistemske izloženosti (AUC) i pojave arterijskih trombotičkih događaja. Očekuje se stoga da smanjenje doze smanji rizik za događaje vaskularne okluzije, međutim, analiza ukazuje da je moguć prijenos učinka većih doza takav da bi trebalo nekoliko mjeseci da se smanjenje doze manifestira smanjenjem rizika. Druge kovarijable koje pokazuju statistički značajnu povezanost s pojavom događaja vaskularne okluzije u ovoj analizi su ishemija u povijesti bolesti i dob.
Smanjivanje doze u bolesnika u kroničnoj fazi KML-a
U PACE ispitivanju faze 2, smanjenja doze preporučena su nakon pojave štetnih događaja. U ovom ispitivanju uvedene su dodatne preporuke za prospektivno smanjenje doze za sve bolesnike u kroničnoj fazi KML-a bez štetnih događaja s ciljem smanjenja rizika za događaje vaskularne okluzije.
S minimalnim razdobljem praćenja od 48 mjeseci i približno 2 godine nakon preporuke za prospektivno smanjenje doze, bilo je uključeno 110 bolesnika s kroničnom fazom KML-a. Za većinu tih bolesnika (82/110 bolesnika; 75%) prijavljeno je da su kao zadnju dozu primali 15 mg, dok su 24/110 bolesnika (22%) primali 30 mg, a 4/110 (4%) 45 mg. U vrijeme početka završavanja ispitivanja (minimalno razdoblje praćenja od 64 mjeseca i više od 3 godine nakon preporuke za prospektivno smanjenje doze), bilo je uključeno 99 bolesnika u kroničnoj fazi KML-a, a 77 (78%) od tih bolesnika primilo je 15 mg kao zadnju dozu u ispitivanju.
Sigurnost
U PACE ispitivanju faze 2, 86 bolesnika u kroničnoj fazi KML-a postiglo je MCyR pri dozi od 45 mg, 45 bolesnika s kroničnom fazom KML postiglo je MCyR nakon smanjenja doze na 30 mg, uglavnom zbog štetnih događaja.
Događaji vaskularne okluzije javili su se u 44 od tih 131 bolesnika. Većina tih događaja javila se pri dozi s kojom su bolesnici postigli MCyR; manje događaja se javilo nakon smanjenja doze.
Tablica 11 Prvi štetni događaji vaskularne okluzije u bolesnika u kroničnoj fazi KML-a koji su postigli MCyR pri dozi od 45 mg ili 30 mg (podatci od 7. travnja 2014.)
| Zadnja doza pri pojavi prvog štetnog događaja vaskularne okluzije | |||
| 45 mg | 30 mg | 15 mg | |
| Postignut MCyR pri 45 mg(N = 86) | 19 | 6 | 0 |
| Postignut MCyR pri 30 mg(N = 45) | 1 | 13 | 5 |
Medijan vremena za pojavu prvih događaja kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne arterijske vaskularne okluzije iznosio je 351, 611, odnosno 605 dana. Nakon korekcije za izloženost, incidencija prvih događaja arterijske okluzije bila je najveća u prve dvije godine praćenja i opadala je sa smanjenjem intenziteta dnevne doze (nakon preporuke za prospektivno smanjenjem doze). Riziku arterijske okluzije mogu pridonijeti i drugi čimbenici osim doze.
Djelotvornost
Dostupni su podatci iz PACE ispitivanja faze 2 o održavanju odgovora (MCyR i MMR) u svih bolesnika u kroničnoj fazi KML-a kojima je iz bilo kojeg razloga smanjena doza. Tablica 12 pokazuje te podatke za bolesnike koji su postigli MCyR i MMR pri 45 mg; slični su podatci dostupni za bolesnike koji su postigli MCyR i MMR pri 30 mg.
Većina bolesnika kojima je smanjena doza, zadržala je odgovor (MCyR i MMR) u trajanju trenutno dostupnog praćenja. Jedan udio bolesnika nije podvrgnut nikakvom smanjenju doze, na osnovu individualne procjene koristi i rizika.
Tablica 12 Održavanje odgovora u bolesnika u kroničnoj fazi KML-a koji su postigli MCyR ili MMR pri dozi od 45 mg (podatci od 06. veljače 2017.)
| Postignut MCyR pri 45 mg (N = 86) | Postignut MMR pri 45 mg (N = 63) | |||
| Broj bolesnika | Održani MCyR | Broj bolesnika | OdržaniMMR | |
| Bez smanjenja doze | 19 | 13 (68%) | 18 | 11 (61%) |
| Smanjenje doze samo na 30 mg | 15 | 13 (87%) | 5 | 3 (60%) |
| ≥ 3 mjeseca smanjenje na 30 mg | 12 | 10 (83%) | 3 | 2 (67%) |
| ≥ 6 mjeseci smanjenje na 30 mg | 11 | 9 (82%) | 3 | 2 (67%) |
| ≥ 12 mjeseci smanjenje na 30 mg | 8 | 7 (88%) | 3 | 2 (67%) |
| ≥ 18 mjeseci smanjenje na 30 mg | 7 | 6 (86%) | 2 | 2 (100%) |
| ≥ 24 mjeseca smanjenje na 30 mg | 6 | 6 (100%) | 2 | 2 (100%) |
| ≥ 36 mjeseci smanjenje na 30 mg | 1 | 1 (100%) | -- | -- |
| Postignut MCyR pri 45 mg (N = 86) | Postignut MMR pri 45 mg (N = 63) | |||
| Broj bolesnika | Održani MCyR | Broj bolesnika | OdržaniMMR | |
| Bilo koje smanjenje doze na15 mg | 52 | 51 (98%) | 40 | 36 (90%) |
| ≥ 3 mjeseca smanjenje na 15 mg | 49 | 49 (100%) | 39 | 36 (92%) |
| ≥ 6 mjeseci smanjenje na 15 mg | 47 | 47 (100%) | 37 | 35 (95%) |
| ≥ 12 mjeseci smanjenje na 15 mg | 44 | 44 (100%) | 34 | 33 (97%) |
| ≥ 18 mjeseci smanjenje na 15 mg | 38 | 38 (100%) | 29 | 29 (100%) |
| ≥ 24 mjeseci smanjenje na 15 mg | 32 | 32 (100%) | 23 | 23 (100%) |
| ≥ 36 mjeseci smanjenje na 15 mg | 8 | 8 (100%) | 4 | 4 (100%) |
Antileukemična aktivnost lijeka Iclusig također je procijenjena u ispitivanju faze 1 povišenja doze koja je uključivala 65 bolesnika s KML i Ph+ALL. Ispitivanje je završeno. Od 43 bolesnika u kroničnoj fazi KML-a, 31 je postigao MCyR s medijanom praćenja od 55,5 mjeseci (raspon: 1,7 do 91,4 mjeseci). U vrijeme izvještavanja 25 bolesnika u kroničnoj fazi KML-a bili su u MCyR (medijan trajanja MCyR nije dosegnut).
Randomizirano otvoreno ispitivanje faze 2, OPTIC
Sigurnost i djelotvornost lijeka Iclusig procijenjena je u OPTIC ispitivanju faze 2 za optimizaciju doze. Podobni bolesnici imali su kroničnu fazu KML-a čija se bolest smatra rezistentnom na najmanje 2 prethodna inhibitora kinaze ili koji imaju mutaciju T315I. Rezistencija u kroničnoj fazi KML-a dok su bili na prethodnom inhibitoru kinaze definirana je kao neuspjeh u postizanju bilo potpunog hematološkog odgovora (do 3 mjeseca), manjeg citogenetskog odgovora (do 6 mjeseci) ili većeg citogenetskog odgovora (do 12 mjeseci) ili razvoja nove mutacije BCR-ABL1 u kinaznoj domeni ili nove klonalne evolucije. Bolesnici su morali imati > 1% BCR-ABL1IS (pomoću lančane reakcije polimerazom u stvarnom vremenu) pri ulasku u ispitivanje. Bolesnici su primali jednu od tri početne doze: 45 mg peroralno jednom dnevno, 30 mg peroralno jednom dnevno ili 15 mg peroralno jednom dnevno. Bolesnici koji su primali početnu dozu od 45 mg ili 30 mg imali su obvezno smanjenje doze na 15 mg jednom dnevno nakon postizanja ≤ 1% BCR-ABL1IS. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je molekularni odgovor koji se temelji na postizanju ≤ 1% BCR-ABL1IS nakon 12 mjeseci. Svi su bolesnici dosegli vremensku točku od 12 mjeseci (primarna mjera ishoda) prema primarnoj analizi zaključenih podataka. Medijan trajanja praćenja za skupinu liječenu s 45 mg
(N = 94) bio je 77,9 mjeseci (95% CI: 72,4; 84,0). U nastavku su opisani samo rezultati za djelotvornost za preporučenu početnu dozu od 45 mg. Ukupno 282 bolesnika primalo je lijek Iclusig: 94 ih je primilo početnu dozu od 45 mg, 94 ih je primilo početnu dozu od 30 mg, a 94 ih je primilo početnu dozu od 15 mg. Polazne demografske karakteristike opisane su u Tablici 13 za bolesnike koji su primili početnu dozu od 45 mg.
Tablica 13 Karakteristike demografskog profila i bolesti za ispitivanje OPTIC
| Karakteristike bolesnika prilikom ulaska u ispitivanje | Iclusig45 mg → 15 mg(N = 94) |
| Dob | |
| Medijan godina (raspon) | 46 (19 do 81) |
| Spol, n (%) | |
| Muškarci | 50 (53 %) |
| Rasa, n (%) | |
| Bijelci | 73 (78%) |
| Azijati | 16 (17%) |
| Drugi | 4 (4%) |
| Crnci ili Afroamerikanci | 1 (1%) |
| ECOG funkcionalni status, n (%) | |
| ECOG 0 ili 1 | 93 (99%) |
| Karakteristike bolesnika prilikom ulaska u ispitivanje | Iclusig45 mg → 15 mg(N = 94) |
| Povijest bolesti | |
| Medijan vremena od dijagnoze do prve doze, godine (raspon) | 5,5 (1 do 21) |
| Rezistentnost na prethodni inhibitor kinaze, n (%) | 92 (98%) |
| Prisustvo jedne ili više mutacija u domeni BCR-ABL kinaze, n (%) | 41 (44%) |
| Broj prethodnih inhibitora kinaze, n (%) | |
| 1 | 1 (1%) |
| 2 | 43 (46%) |
| ≥3 | 50 (53%) |
| Mutacija T315I na početku | 25 (27%) |
| Komorbiditeti | |
| Hipertenzija | 29 (31%) |
| Dijabetes | 5 (5%) |
| Hiperkolesterolemija | 3 (3%) |
| Anamneza ishemijske bolesti srca | 3 (3%) |
Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u Tablici 14.
Primarna mjera ishoda postignuta je u bolesnika koji su primali početnu dozu od 45 mg.
Ukupno, 44% bolesnika imalo je jednu ili više mutacija u domeni BCR-ABL kinaze prilikom ulaska u ispitivanje, a najčešća je bila T315I (27%). Analiza podskupine temeljena na početnom statusu mutacije T315I pokazala je slične stope ≤ 1% BCR-ABL1IS nakon 2 mjeseca u bolesnika sa i bez T315I (vidjeti Tablicu 14 ispod). U 54% bolesnika koji su primili početnu dozu od 45 mg nisu otkrivene mutacije pri ulasku u ispitivanje.
Uz medijan praćenja od 6,5 godina među bolesnicima sa CP-KML-om, udio bolesnika u kojih je došlo do transformacije bolesti u AP-KML ili BP-KML bio je 11,7% odnosno 3,2%.
Tablica 14 Rezultati djelotvornosti u bolesnika s CP-KML-om koji su primili lijek Iclusig s početnom dozom od 45 mg u OPTIC ispitivanju faze 2
| Iclusig45 mg → 15 mg(N = 93)(a) | |
| Molekularni odgovor nakon 12 mjeseci(b) | |
| Ukupno stopa ≤ 1% BCR-ABL1IS | |
| % (n/N) | 44% (41/93) |
| (98,3% CI)(c) | (32%, 57%) |
| Bolesnici s mutacijom T315I | |
| % (n/N) | 44% (11/25) |
| (95% CI) | (24%, 65%) |
| Bolesnici bez mutacije T315I | |
| % (n/N) | 44% (29/66)(d) |
| (95% CI) | (32%, 57%) |
| Citogenetski odgovor nakon 12 mjeseci | |
| Značajni (MCyR)(e) | |
| % (n/N) | 48% (44/91)(f) |
| (95% CI) | (38%, 59%) |
| Bolesnici s mutacijom T315I | |
| % (n/N) | 52% (13/25) |
| (95% CI) | (31%, 72%) |
| Bolesnici bez mutacije T315I | |
| % (n/N) | 46% (30/65)(g) |
| (95% CI) | (34%, 59%) |
(a) ITT populacija (N = 93) definirana kao bolesnici koji su imali b2a2/b3a2 BCR ABL1 transkripte.
(b) Primarna mjera ishoda bila je ≤ 1% stopa BCR-ABL1IS nakon 12 mjeseci. Definirana kao omjer ≤ 1% BCR ABL i ABL transkripata na međunarodnoj ljestvici (IS) (tj. ≤ 1% BCR-ABLIS; bolesnici moraju imati b2a2/b3a2 (p210) transkript), u perifernoj krvi mjereno kvantitativnom lančanom reakcijom polimerazom uz prethodnu reverznu transkripciju (qRT PCR).
(c) 98,3% CI se izračunava korištenjem binomske egzaktne (Clopper Pearsonove) metode.
(d) Od 93 bolesnika, dva bolesnika nisu imala početnu procjenu mutacije i bili su isključeni iz odgovora analizom mutacija.
(e) Sekundarna mjera ishoda bio je MCyR do 12 mjeseci koji kombinira potpune (bez uočenih Ph+ stanica) i djelomične (1% do 35% Ph+ stanica u najmanje 20 metafaza) citogenetske odgovore.
(f) Analiza se temelji na ITT citogenetskoj populaciji (N = 91) definiranoj kao bolesnici koji su na početku imali citogenetsku procjenu s najmanje 20 pregledanih metafaza. Jedan bolesnik koji je na početku imao potpuni citogenetski odgovor isključen je iz analize.
(g) Od 91 bolesnika, jedan bolesnik nije imao početnu procjenu mutacije i bio je isključen iz odgovora analizom mutacija.
Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su potpuni citogenetski odgovor (CCyR) nakon 12 mjeseci, glavni molekularni odgovor (MMR) nakon 12 i 24 mjeseca, potpuni hematološki odgovor nakon 3 mjeseca, vrijeme do odgovora, trajanje odgovora, održavanje odgovora, preživljenje bez progresije (PFS) i ukupno preživljenje (OS). Dodatna ocjena uključivala je stope molekularnog odgovora pri svakom posjetu bolesnika u razmacima od 3 mjeseca tijekom 36 mjeseci na temelju postizanja BCR-ABL1IS ≤ 1%.
-
Nakon 12 mjeseci, 34% (31/91) i 17% (16/93) bolesnika postiglo je CCyR, odnosno MMR. Nakon 24 mjeseca, 34% (32/93) bolesnika postiglo je MMR. Medijan trajanja MMR-a još nije dosegnut.
-
Medijan trajanja liječenja ponatinibom bio je 31 mjesec.
-
Od 45 bolesnika koji su imali smanjenje doze sa 45 mg na 15 mg nakon postizanja BCR-ABL1IS
≤ 1%, 25 bolesnika (55,6%) zadržalo je svoj odgovor na smanjenu dozu najmanje jednu godinu. Od tih 25 bolesnika, 16 bolesnika (64 %) zadržalo je odgovor na 15 mg duže od 60 mjeseci.
Medijan trajanja odgovora (MR2) nije postignut. Vjerojatnost održavanja MR2 nakon 60 mjeseci
bila je 68,8% (95% CI, 53,9; 79,8).
-
Stope molekularnog odgovora (≤ 1% BCR-ABLIS) nakon 60 mjeseci bile su 64,0% (95% CI 42,5;
82,0) u bolesnika s mutacijom T315I i 59,1% (95% CI, 46,3; 71,0) u bolesnika bez mutacije T315I.
-
Stope molekularnog odgovora (BCR-ABL1IS ≤ 1%) nakon 12 mjeseci bile su niže među bolesnicima koji su bili na liječenju s ≤ 2 prethodne TKI terapije u usporedbi s bolesnicima koji su primili ≥ 3 prethodne TKI terapije (40% naspram 48%).
Bolesnici s novodijagnosticiranom Ph+ ALL Ispitivanje PhALLCON
Djelotvornost lijeka Iclusig u kombinaciji s kemoterapijom smanjenog intenziteta, nakon čega slijedi nastavak liječenja lijekom Iclusig kao samostalnim lijekom, procijenjena je u otvorenom, randomiziranom, aktivno kontroliranom, multicentričnom ispitivanju PhALLCON.
Bolesnici, koji su ispunjavali uvjete, imali su novodijagnosticiranu Ph+ ALL. Randomizacija je stratificirana prema dobi u vrijeme indukcijske terapije (od 18 do < 45 godina; ≥ 45 do < 60 godina; i ≥60 godina). Bolesnici su randomizirani (2:1) za primanje 30 mg lijeka Iclusig peroralno jednom dnevno ili 600 mg imatiniba peroralno jednom dnevno u kombinaciji s 20 ciklusa kemoterapijskog režima, nakon čega slijedi Iclusig ili imatinib kao monoterapija. Doza lijeka Iclusig smanjena je na 15 mg jednom dnevno nakon završetka indukcijske faze i postizanja MRD-negativnog CR-a. Ako je bolesnik izgubio MRD negativnost u bilo kojem trenutku nakon smanjenja doze na 15 mg na temelju
odgovora, dopušteno je ponovno povećanje na 30 mg jednom dnevno. Samo bolesnici koji su postigli CR ili nepotpunu potpunu remisiju (CRi) s negativnom MRD na kraju indukcije mogli su nastaviti liječenje u ispitivanju prema nahođenju ispitivača.
Faze i režimi ispitivanja
-
Indukcijska faza: bolesnici su primali tri 28-dnevna ciklusa lijeka Iclusig s početnom dozom od 30 mg peroralno jednom dnevno, ili imatinib s početnom dozom od 600 mg peroralno jednom dnevno; primjenjivano od 1. do 28. dana, od 1. do 3. ciklusa režima liječenja u kombinaciji s:
-
Vinkristinom: 1,4 mg/m2, i.v., 1. i 14. dan; ograničeno na 2 mg i
-
Deksametazonom: bolesnici < 60 godina primali su 40 mg peroralno, od 1. do 4. dana i od
11. do 14. dana. Bolesnici ≥ 60 godina: 20 mg peroralno, od 1. do 4. dana i od 11. do
14. dana.
-
-
Konsolidacijska faza (izmjenjivanje metotreksata i citarabina): bolesnici su primali šest 28-dnevnih ciklusa lijeka Iclusig počevši s posljednjom dozom indukcijske faze; modificirana doza na temelju rezultata MRD-negativnog CR-a, ili imatinib počevši s posljednjom dozom indukcijske faze; primijenjivano od 1. do 28. dana, od 4. do 9. ciklusa režima liječenja u kombinaciji s:
-
Metotreksatom: bolesnici < 60 godina 1. dana primili su 24-satnu i.v. infuziju
1000 mg/m2. Bolesnici ≥ 60 godina 1. dana primali su 24-satnu i.v. infuziju 250 mg/m2. Hitno ublažavanje simptoma: folna kiselina. 4., 6. i 8. ciklus ispitivanja.
-
Citarabinom: bolesnici < 60 godina primali su 2-satnu infuziju i.v. 1000 mg/m2 svakih 12 sati 1., 3. i 5. dana. Bolesnici ≥ 60 godina primali su 2-satnu infuziju i.v. 250 mg/m2
svakih 12 sati 1., 3. i 5. dana. 5., 7. i 9. ciklus ispitivanja.
-
-
Faza održavanja: bolesnici su primili jedanaest 28-dnevnih ciklusa lijeka Iclusig počevši s posljednjom dozom u fazi konsolidacije; modificirana doza na temelju rezultata MRD-negativnog CR-a, ili imatinib počevši od posljednje doze konsolidacijske faze; primjenjena od
-
1. do 28. dana, od 10. do 20. ciklusa režima liječenja u kombinaciji s:
-
Vinkristinom: 1,4 mg/m2, i.v., ubrizgavan tijekom 1 minute 1. dana svakog ciklusa faze održavanja, 1 injekcija mjesečno; ograničen na 2 mg i
-
Prednizonom: bolesnici < 60 godina: 200 mg/dan, peroralno, od 1. do 5. dana. Bolesnici
≥ 60 do 69 godina: 100 mg/dan, peroralno, od 1. do 5. dana. Bolesnici ≥ 70 godina:
50 mg/dan, peroralno, od 1. do 5. dana.
Nakon 20 ciklusa lijeka Iclusig ili imatiniba u kombinaciji s kemoterapijom, bolesnici su nastavili primati Iclusig (21%) ili imatinib (9%) kao monoterapiju do relapsa potpune remisije (CR), progresije bolesti (PD), prelaska na HSCT, prelaska na alternativnu terapiju ili neprihvatljive toksičnosti. Početne demografske karakteristike randomizirane populacije opisane su u Tablici 15.
Tablica 15 Karakteristike demografskog profila i bolesti za ispitivanje PhALLCON
| Karakteristike bolesnika prilikom ulaska u ispitivanje | Iclusig30 mg → 15 mg s kemoterapijom(N = 164) | Imatinib600 mgs kemoterapijom(N = 81) |
| Dob (godine) | ||
| Medijan godina (raspon) | 54 (19 do 82) | 52 (19 do 75) |
| Dobna kategorija(a), n (%) | ||
| 18 do < 45 godina | 58 (35%) | 29 (36%) |
| 45 do < 60 godina | 45 (27%) | 22 (27%) |
| ≥ 60 godina | 61 (37%) | 30 (37%) |
| Spol, n (%) | ||
| Žene | 90 (55%) | 43 (53%) |
| Rasa, n (%) | ||
| Bijelci | 104 (63%) | 62 (77%) |
| Nije prijavljeno | 28 (17%) | 2 (3%) |
| Azijati | 20 (12%) | 11 (14%) |
| Crnci ili Afroamerikanci | 9 (5%) | 4 (5%) |
| ECOG funkcionalni status, n (%) | ||
| 0 | 72 (44%) | 33 (41%) |
| 1 | 85 (52%) | 43 (53%) |
| 2 | 7 (4%) | 5 (6%) |
| Povijest bolesti | ||
| Prisustvo BCR-ABL1 dominantnih varijanti p190 ili p210, n (%) | 154 (94%) | 78 (96%) |
| Bez ekstramedularne bolesti, n (%) | 154 (94%) | 78 (96%) |
| Medijan, broj bijelih krvnih stanica (b) (raspon) | 4,37 (0,4 do 197) | 3,21 (0,2 do 81) |
| Medijan, leukemijski blasti koštane srži (%) | 80% | 75% |
| Komorbiditeti, n (%) | ||
| Hipertenzija | 58 (35%) | 30 (37%) |
| Dijabetes | 39 (24%) | 24 (30%) |
| Dislipidemija | 29 (18%) | 23 (28%) |
(a) Randomizacija je stratificirana prema dobi (18 do < 45 godina; ≥ 45 do < 60 godina; i ≥ 60 godina)
(b) Broj bijelih krvnih stanica na temelju 10^9/l
Glavna mjera ishoda djelotvornosti bio je MRD-negativan CR na kraju indukcije. MRD negativnost definirana je kao ≤ 0,01% BCR-ABL1 utvrđeno testovima središnjeg laboratorija. CR status definiran je kao < 5% blasta u koštanoj srži i bez ekstramedularne bolesti s hematološkim oporavkom tijekom najmanje 4 tjedna prema procjeni ispitivača.
Populacija bolesnika za analizu MRD-negativnog CR-a i molekularnog odgovora uključivala je
232 randomizirana bolesnika koji su imali BCR-ABL1 dominantnu varijantu p190 ili p210 u početnoj fazi utvrđenu testovima središnjeg laboratorija (154 bolesnika u skupini koja je primala Iclusig i 78 u skupini koja je primala imatinib).
Ključna sekundarna mjera ishoda djelotvornosti u preživljenju bez događaja (EFS) definirana je kao vrijeme od randomizacije do prve pojave bilo kojeg od sljedećih događaja: nepostizanje CR-a do kraja indukcije, relaps CR-a ili smrt zbog bilo kojeg uzroka. Populacija bolesnika za EFS temeljila se na 245 randomiziranih bolesnika u ITT populaciji sa 164 randomizirana bolesnika u skupini koja je primala Iclusig (uključujući 1 bolesnika koji je umro zbog COVID-a prije primanja prve doze) i
81 randomiziranom bolesniku u skupini koja je primala imatinib, osim ako nije drugačije navedeno.
Ukupna stopa HSCT-a bila je 34% (56/164) u skupini koja je primala Iclusig u odnosu na 48% (39/81) u skupini koja je primala imatinib.
Medijan praćenja ukupnog preživljenja bio je 20,43 mjeseca (95% CI: 18,39; 23,93) u skupini koja je primala Iclusig i 18,14 mjeseci (95% CI: 13,86; 24,25) u skupini koja je primala imatinib.
Ispitivanje je pokazalo statistički značajno veću stopu MRD-negativnog CR-a na kraju indukcije za bolesnike randomizirane u skupinu koja je primala Iclusig u usporedbi sa skupinom koja je primala imatinib.
Na datum prestanka prikupljanja podataka, rezultati za ključnu sekundarnu mjeru ishoda djelotvornosti EFS-a nisu bili kompletni, s 33,5% potrebnih događaja za konačnu analizu (34/164 događaja u skupini koja je primala Iclusig i 24/81 događaja u skupini koja je primala imatinib).
Rezultati djelotvornosti sažeti su u Tablici 16.
Tablica 16 Rezultati djelotvornosti u bolesnika s Ph+ ALL-om u ispitivanju PhALLCON(a)
| Iclusig30 mg → 15 mg s kemoterapijom(N = 154) | Imatinib600 mgs kemoterapijom(N = 78) | |
| MRD-negativan CR(b) na kraju indukcije | ||
| Dostignuto na kraju indukcije % (n/N) | 34,4% (53/154) | 16,7% (13/78) |
| Razlika rizika (95% CI)(c) | 0,18 (0,06; 0,29) | |
| p-vrijednost(d) | 0,0021 | |
| Relativni rizik (95% CI)(e) | 2,06 (1,19; 3,56) | |
MRD: minimalna ostatna bolest; CR: potpuni odgovor; MR: molekularni odgovor; BCR-ABL1: BCR-ABL1 fuzijski gen (Breakpoint Cluster Region–Abelson).
(a) Temeljeno na 232 randomizirana bolesnika koja su imala BCR-ABL1, dominantnu varijantu p190 ili p210, kako je utvrđeno testovima središnjeg laboratorija na početku.
(b) Stopa MRD-negativnog CR-a definira se kao omjer bolesnika koji su postigli MRD-negativni CR (≤ 0,01% BCR-ABL1/ABL1 ili nedetektabilnih BCR-ABL1 transkripata u cDNK s ≥ 10 000 ABL1 transkripata i ispunjavanjem kriterija za CR).
(c) Razlika i 95% CI: prilagođeni rizik lijeka ICLUSIG – prilagođeni rizik imatiniba i njegov 95% CI.
(d) p-vrijednost temelji se na Cochran-Mantel-Haenszelovom (CMH) hi-kvadrat testu, sa stratifikacijom prema randomizacijskim slojevima (dob): 18 do < 45 godina, ≥ 45 do < 60 godina i ≥ 60 godina
(e) Prilagođeni relativni rizik i njegov 95% CI temelje se na CMH metodi kako je definirano u fusnoti [d].
Elektrofiziologija srca
Učinak lijeka Iclusig na produljenje QT intervala procijenjen je u 39 bolesnika s leukemijom koji su primali 30 mg, 45 mg ili 60 mg lijeka Iclusig jednom dnevno. Tri uzastopna EKG snimanja su učinjena na početku liječenja i u stanju dinamičke ravnoteže. Nisu uočene kliničke promjene u prosječnom intervalu QTc (primjerice > 20 ms) od početne vrijednosti. Pored toga, farmakokinetički-farmakodinamički modeli nisu pokazali odnos izloženosti-učinka s procijenjenom
prosječnom promjenom QTcF od -6,4 ms (gornji interval pouzdanosti -0,9 ms) pri Cmax za skupinu od 60 mg.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Iclusig u djece od rođenja do manje od godine dana s KML i Ph+ALL. Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Iclusig u pedijatrijskih bolesnika od godine dana do
18 godina s KML i Ph+ALL (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Ponatinib doseže vršnu koncentraciju u plazmi približno četiri sata nakon peroralne primjene. Unutar raspona klinički relevantnih doza koje su ocijenjene u bolesnika (15 mg do 60 mg) ponatinib je iskazao proporcionalne poraste doze kod Cmax i AUC. Geometrijska sredina (CV%) Cmax i AUC(0-τ) izloženosti postignute za ponatinib 45 mg dnevno u stanju dinamičke ravnoteže je 77 ng/ml (50%) odnosno 1296 ng•hr/ml (48%). Izloženosti ponatinibu u plazmi (Cmax i AUC) nakon punomasnog i niskomasnog obroka nisu bile različite u odnosu na uvjete natašte. Iclusig se može uzeti s hranom ili bez nje. Istovremena primjena lijeka Iclusig s jakim inhibitorima izlučivanja želučane kiseline rezultirala je manjim smanjenjem Cmax ponatiniba bez smanjenja AUC0-∞.
Distribucija
Ponatinib se izrazito veže na proteine plazme (> 99%) u in vitro uvjetima. Omjer ponatiniba u krvi i plazmi iznosio je 0,96. Istovremena primjena ibuprofena, nifedipina, propranolola, salicilatne kiseline, ili varfarina ne istiskuje ponatinib iz veze s proteinima plazme. Pri dnevnim dozama od 45 mg geometrijska sredina (CV%) prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 1101 l (94%) što govori da se ponatinib široko raspodjeljuje u ekstravaskularni prostor. In vitro ispitivanja ukazala su da ponatinib nije supstrat ili da je slabi supstrat i za P-gp i za protein rezistencije karcinoma dojke BCRP. Ponatinib nije supstrat za polipeptide koji transportiraju humane organske anione OATP1B1, OATP1B3 i OCT-1 i transporter organskih kationa OCT-1.
Biotransformacija
Ponatinib se metabolizira u inaktivnu karboksilnu kiselinu putem esteraza i/ili amidaza i metabolizirati putem CYP3A4 u N-desmetil metabolit koji je 4 puta manje aktivan od ponatiniba. Karboksilna kiselina i N-desmetil metabolit čine 58% odnosno 2% cirkulirajuće razine ponatiniba.
Pri terapijskim koncentracijama u serumu ponatinib nije inhibirao OATP1B1 ili OATP1B3, OCT1 ili OCT2 transportere organskih aniona OATP1B1 ili OATP1B3, transportere organskih kationa OCT1 ili OCT2, organskih aniona OAT1 ili OAT3 ili crpku za izbacivanje žučne soli (BSEP) u in vitro uvjetima. Stoga nisu vjerojatne kliničke interakcije lijekova koje će se javljati kao rezultat inhibicije supstrata ovih transportera ponatinibom. In vitro ispitivanja ukazuju da kliničke interakcije lijekova nisu vjerojatne kao rezultat inhibicije metabolizma supstrata enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A ili CYP2D6 koji je posredovan ponatinibom.
In vitro ispitivanja na humanim hepatocitima ukazuju da kliničke interakcije lijekova također nisu vjerojatne kao rezultat indukcije metabolizma supstrata za CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A posredovane ponatinibom.
Eliminacija
Nakon pojedinačne i višestruke doze Iclusiga od 45 mg, terminalni poluvijek eliminacije ponatiniba iznosio je 22 sata, a stanje dinamičke ravnoteže se postiže unutar tjedan dana neprekidnog doziranja. Pri doziranju jednom dnevno izloženost ponatinibu u plazmi povećava se za približno 1,5 puta između prve doze i stanja dinamičke ravnoteže. Iako se izloženost ponatinibu u plazmi s kontinuiranim doziranjem povećala do razina u stanju dinamičke ravnoteže, populacijska farmakokinetička analiza predviđa ograničeni porast za prividni peroralni klirens unutar prva dva tjedna kontinuiranog doziranja, što se ne smatra klinički relevantnim. Ponatinib se uglavnom uklanja fecesom. Nakon pojedinačne doze [14C]-označenog ponatiniba, približno 87% radioaktivne doze odstranjuje se fecesom, a približno 5% mokraćom. Nepromijenjeni ponatinib predstavlja 24% i manje od 1% primijenjene doze u fecesu odnosno u mokraći s preostalom doza koju sačinjavaju metaboliti.
Oštećenje funkcije bubrega
Iclusig nije ispitivan kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Iako izlučivanje putem bubrega nije glavni put eliminacije ponatiniba, moguć utjecaj umjerenog ili teškog oštećenja bubrega na eliminaciju putem jetre nije utvrđen (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Jednokratna doza ponatiniba od 30 mg primijenjena je u bolesnika s blagim, umjerenim, ili teškim oštećenjem jetre i u zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom jetre. Cmax ponatiniba bio je sličan u bolesnika s blagim oštećenjem jetre i zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom jetre. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre, Cmax i AUC0-∞ ponatiniba bili su sniženi, a poluvijek eliminacije ponatiniba iz plazme u bolesnika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem jetre bio je dulji, ali ne klinički značajno različit od onog u zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom jetre.
Podaci in vitro nisu pokazali razliku u vezivanju proteina plazme između uzoraka plazme zdravih ispitanika i onih s oštećenjem jetre (blagim, umjerenim ili teškim). U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima s normalnom funkcijom jetre, nisu uočene veće razlike u farmakokinetičkim parametrima ponatiniba u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja jetre. Smanjenje početne doze lijeka Iclusig u bolesnika s oštećenjem jetre nije potrebno (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Preporučuje se oprez prilikom primjene lijeka Iclusig u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Iclusig nije ispitivan u dozama iznad 30 mg u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadiji A, B i C).
Intrinzični faktori koji djeluju na farmakokinetiku ponatiniba
Nisu provedena ispitivanja za ocjenu utjecaja spola, dobi, rase i tjelesne težine na farmakokinetiku ponatiniba. Spol, rasa i tjelesna masa nisu bile predskazujuće u farmakokinetskoj varijabilnosti ponatiniba između ispitanika.
Farmaceutski podaci - Iclusig 30 mg
Jezgra tablete laktoza hidrat
celuloza, mikrokristalična natrijev škroboglikolat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat
Ovojnica tablete talk
makrogol 4000 poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171)
Čuvati u originalnom spremniku, radi zaštite od svjetlosti.
Boca sadrži jedan zatvoreni spremnik s molekularnim sitom kao sredstvom za sušenje. Spremnik držite u boci.
Iclusig 15 mg filmom obložene tablete
Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) s navojnim zatvaračima, sadrže 30, 60 ili
180 filmom obloženih tableta i jedan plastični spremnik s molekularnim sitom kao sredstvom za sušenje.
Iclusig 30 mg filmom obložene tablete
Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) s navojnim zatvaračima, sadrže 30 filmom obloženih tableta i jedan plastični spremnik s molekularnim sitom kao sredstvom za sušenje.
Iclusig 45 mg filmom obložene tablete
Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) s navojnim zatvaračima, sadrže 30 ili
90 filmom obloženih tableta i jedan plastični spremnik s molekularnim sitom kao sredstvom za sušenje.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.