Liječenje hiperkolesterolemije

U odraslih, adolescenata i djece u dobi od 6 godina ili starije s primarnom hiperkolesterolemijom (tip IIa, uključujući heterozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju) ili mješovitom dislipidemijom (tip IIb) kao dodatak dijeti kad odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mjere (npr. vježbanje, smanjenje tjelesne težine) nije odgovarajući.

U odraslih, adolescenata i djece u dobi od 6 godina ili starije s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom kao dodatak dijeti i drugim postupcima za snižavanje lipida (npr. LDL aferezi) ili ako takvi postupci nisu odgovarajući.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja u bolesnika za koje je procijenjeno da imaju velik rizik za prvi kardiovaskularni događaj (vidjeti dio 5.1) kao dodatak korekciji drugih rizičnih čimbenika.

Prije početka liječenja bolesnik treba započeti uobičajenu dijetu za snižavanje kolesterola koju treba nastaviti i tijekom liječenja. Dozu je potrebno individualno prilagoditi ovisno o cilju terapije i odgovoru bolesnika te uz primjenu važećih usuglašenih smjernica.

Ropuido se može primjenjivati bilo kada tijekom dana, s hranom ili bez nje.

Doziranje

Liječenje hiperkolesterolemije
Preporučena početna doza je 5 ili 10 mg peroralno, jednom dnevno, i u bolesnika koji nisu primali statine ili u onih koji se prebacuju s drugog inhibitora HMG CoA reduktaze. Pri izboru početne doze potrebno je uzeti u obzir individualnu razinu kolesterola u bolesnika te budući kardiovaskularni rizik kao i mogući rizik od nuspojava (vidjeti u nastavku). Ako bude potrebno, doza se može povećati na nakon 4 tjedna (vidjeti dio 5.1). S obzirom na povećanu učestalost prijavljivanja nuspojava uz dozu od 40 mg u usporedbi s nižim dozama (vidjeti dio 4.8), konačno povećanje do najveće doze od 40 mg treba razmotriti samo u bolesnika s teškom hiperkolesterolemijom i velikim kardiovaskularnim rizikom (osobito u onih s obiteljskom hiperkolesterolemijom) koji ne postignu cilj liječenja uz dozu od 20 mg te u kojih će se provoditi rutinsko praćenje (vidjeti dio 4.4). Pri uvođenju doze od 40 mg preporučuje se nadzor specijalista.

Prevencija kardiovaskularnih događaja
U ispitivanju smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja primjenjivana je doza od 20 mg na dan (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija
Pedijatrijsku primjenu smiju provoditi samo specijalisti.

Djeca i adolescenti u dobi od 6 do 17 godina (Tanner stadij <II - V)
Heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija
U djece i adolescenata s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom uobičajena početna doza je 5 mg na dan.

• U djece u dobi od 6 do 9 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom uobičajen raspon doza je od 5 do 10 mg jednom na dan, primijenjeno peroralno. Sigurnost i djelotvornost doza većih od 10 mg nisu ispitivane u ovoj populaciji.
• U djece u dobi od 10 do 17 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom uobičajen raspon doza je od 5 do 20 mg jednom na dan, primijenjeno peroralno. Sigurnost i djelotvornost doza većih od 20 mg nisu ispitivane u ovoj populaciji.

Titraciju treba provoditi u skladu s individualnim odgovorom i podnošljivosti u pedijatrijskih bolesnika te prema preporukama za pedijatrijsko liječenje (vidjeti dio 4.4). Prije uvođenja liječenja rosuvastatinom djeca i adolescenti trebaju započeti uobičajenu dijetu za snižavanje kolesterola i tu dijetu treba nastaviti i tijekom liječenja rosuvastatinom.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija
U djece u dobi od 6 do 17 godina s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom preporučena maksimalna doza je 20 mg jednom na dan.

Savjetuje se početna doza od 5 do 10 mg jednom na dan, ovisno o dobi, težini te prethodnoj primjeni statina. Titraciju do maksimalne doze od 20 mg jednom na dan treba provoditi u skladu s individualnim odgovorom i podnošljivosti u pedijatrijskih bolesnika te prema preporukama za pedijatrijsko liječenje (vidjeti dio 4.4). Prije uvođenja liječenja rosuvastatinom djeca i adolescenti trebaju započeti uobičajenu dijetu za snižavanje kolesterola i tu dijetu treba nastaviti i tijekom liječenja rosuvastatinom.
Iskustvo s drugim dozama osim 20 mg u ovoj populaciji je ograničeno. 

Tableta od 40 mg nije pogodna za primjenu u pedijatrijskih bolesnika.

Djeca mlađa od 6 godina

Sigurnost i djelotvornost primjene u djece mlađe od 6 godina nisu ispitivane. Zbog toga se primjena lijeka Ropuido u djece mlađe od 6 godina ne preporučuje.

Primjena u starijih osoba
U bolesnika > 70 godina preporučuje se početna doza od 5 mg (vidjeti dio 4.4). Druga prilagodba doze zbog dobi nije potrebna.

Doziranje u bolesnika sa zatajenjem bubrega
Prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min) preporučena početna doza je 5 mg. Doza od 40 mg je kontraindicirana u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primjena lijeka Ropuido u bilo kojoj dozi kontraindicirana je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Doziranje u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre
U ispitanika sa 7 ili manje bodova prema Child-Pughovom sustavu bodovanja nije bilo porasta sistemske izloženosti rosuvastatinu. Međutim, porast sistemske izloženosti uočen je u bolesnika s 8 i 9 bodova prema Child-Pughovom sustavu bodovanja (vidjeti dio 5.2). U tih bolesnika treba razmotriti procjenu bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4). Nema iskustava s ispitanicima koji imaju više od 9 bodova prema Child-Pughovom sustavu bodovanja. Ropuido je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolešću jetre (vidjeti dio 4.3).

Rasa
Povećana sistemska izloženost uočena je u Azijata (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2). U tih bolesnika preporučena početna doza je 5 mg, a doza od 40 mg je kontraindicirana.

Genski polimorfizam
Poznato je da specifični tipovi genskog polimorfizma mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dio 5.2). U bolesnika za koje je poznato da imaju te specifične tipove polimorfizama preporučuje se niža dnevna doza lijeka Ropuido.

Doziranje u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju
U bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju preporučena početna doza je 5 mg (vidjeti dio 4.4).
U nekih od tih bolesnika doza od 40 mg je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Istodobno primijenjeni lijekovi

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Kada se lijek Ropuido primjenjuje istodobno s nekim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju rosuvastatina u plazmi zbog interakcija s tim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira s atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.) rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) je povećan. Kad god je moguće treba razmotriti primjenu zamjenskih lijekova te razmotriti privremeni prekid liječenja lijekom Ropuido ako je to potrebno. U situacijama kada se istodobna primjena tih lijekova s lijekom Ropuido ne može izbjeći, potrebno je pažljivo razmotriti koristi i rizike istodobnog liječenja te prilagodbu doze lijeka Ropuido (vidjeti dio 4.5).

Način primjene
Za peroralnu primjenu.

Lijek Ropuido kontraindiciran je:

• u bolesnika preosjetljivih na rosuvastatin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

• u bolesnika s aktivnom bolešću jetre uključujući i nerazjašnjeno, perzistentno povišenje serumskih transaminaza ili bilo kakvo povišenje serumskih transaminaza koje premašuje trostruku vrijednost gornje granice normale (GGN);

• u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min);

• u bolesnika s miopatijom;

• u bolesnika koji istodobno primaju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5)

• u bolesnika koji istodobno uzimaju ciklosporin;

• tijekom trudnoće i dojenja te u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju odgovarajuće mjere kontracepcije.

  Doza od 40 mg kontraindicirana je u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju/rabdomiolizu. Takvi čimbenici uključuju:

• umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 ml/min);

• hipotireozu;

• osobnu ili obiteljsku anamnezu nasljednih mišićnih poremećaja;

• pojavu mišićne toksičnosti tijekom prethodne primjene nekog od inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata;

• zlouporabu alkohola;

• stanja u kojima može doći do povišenja razina lijeka u plazmi;

• Azijate;

• istodobnu primjenu fibrata. (Vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Učinci na funkciju bubrega

U bolesnika liječenih većim dozama lijeka Ropuido, osobito dozom od 40 mg, uočena je proteinurija, uglavnom tubularna, detektirana test trakom, a koja je u većini slučajeva bila prolazna ili povremena. Nije se pokazalo da je proteinurija prediktivan čimbenik za akutnu ili progresivnu bolest bubrega (vidjeti dio 4.8). Nakon stavljanja lijeka u promet učestalost prijavljivanja ozbiljnih bubrežnih događaja bila je veća pri dozi od 40 mg. U bolesnika liječenih dozom od 40 mg treba razmotriti procjenu funkcije bubrega tijekom rutinskog praćenja.

Učinci na skeletne mišiće

U bolesnika liječenih bilo kojom dozom lijeka Ropuido, a osobito dozama >20 mg, zabilježeni su učinci na skeletne mišiće (npr. mialgija, miopatija te, rijetko, rabdomioliza). Vrlo rijetki slučajevi rabdomiolize zabilježeni su uz primjenu ezetimiba u kombinaciji s inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ne mogu se isključiti farmakodinamičke interakcije (vidjeti dio 4.5) te je kod primjene te kombinacije potreban oprez. Kao i s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, zabilježena učestalost rabdomiolize povezane s lijekom Ropuido nakon stavljanja lijeka u promet veća je pri dozi od 40 mg.

Mjerenje kreatin kinaze

Kreatin kinazu (CK) ne smije se mjeriti nakon napornog vježbanja ili u prisutnosti mogućih alternativnih uzroka njezina povišenja što može dovesti do pogrešne interpretacije rezultata. Ako su razine CK na početku značajno povišene (>5 x GGN) treba provesti test za potvrdu unutar 5 - 7 dana. Ako ponovljeni test potvrdi početnu vrijednost CK >5 x GGN liječenje se ne smije započeti.

Prije liječenja

Ropuido, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju/rabdomiolizu. Takvi čimbenici uključuju:

• oštećenje funkcije bubrega;

• hipotireozu;

• osobnu ili obiteljsku anamnezu nasljednih mišićnih poremećaja;

• pojavu mišićne toksičnosti tijekom prethodne primjene nekog od inhibitora HMG-CoA;

• zlouporabu alkohola;

• dob >70 godina;

• stanja u kojima može doći do povišenja razina lijeka u plazmi (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 5.2);

• istodobnu primjenu fibrata.

U takvih se bolesnika rizik liječenja treba razmotriti u odnosu na moguće koristi te se preporučuje kliničko praćenje. Ako su razine CK na početku značajno povišene (>5 x GGN) liječenje se ne smije započeti.

Za vrijeme liječenja

Bolesnike treba uputiti da odmah prijave neobjašnjivu bol, slabost ili grčeve u mišićima, osobito ako su udruženi s malaksalošću ili vrućicom. U tih bolesnika treba izmjeriti razinu CK. Liječenje treba prekinuti ako su razine CK značajno povišene (>5 x GGN) ili ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevnu nelagodu (čak i ako su razine CK ≤5 x GGN). Ako se simptomi povuku i razine CK se vrate u normalu može se razmotriti ponovno uvođenje lijeka Ropuido ili nekog drugog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najnižoj dozi uz pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje razina CK u asimptomatskih bolesnika nije opravdano. Vrlo rijetko je tijekom ili nakon liječenja statinima, uključujući rosuvastatin, prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM).

IMNM je klinički obilježena slabošću proksimalnih mišića i povišenom razinom kreatin kinaze u serumu koja perzistira unatoč prekidu liječenja statinima.

U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Ropuido potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza povećanih učinaka na skeletne mišiće u malog broja bolesnika koji su istodobno dobivali lijek Ropuido i neki drugi lijek. Međutim, porast učestalosti miozitisa i miopatije uočen je u bolesnika koji su dobivali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno s derivatima fibratne kiseline uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antimikotike, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se daje istodobno s nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se kombinacija lijeka Ropuido i gemfibrozila ne preporučuje. Dobrobit od daljnjih promjena razina lipida kombiniranom primjenom lijeka Ropuido s fibratima ili niacinom treba pažljivo odvagnuti u odnosu na moguće rizike od primjene takve kombinacije. Doza od 40 mg je kontraindicirana pri istodobnoj primjeni s fibratima (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Ropuido se ne smije primjenjivati istodobno s formulacijama fusidatne kiseline za sistemsku primjenu ili unutar 7 dana od prestanka liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih se sistemska primjena fusidatne kiseline smatra nužnom, liječenje statinima tijekom trajanja liječenja fusidatnom kiselinom mora se prekinuti. U bolesnika koji su primali fusidatnu kiselinu i statine u kombinaciji bilo

je prijavljenih slučajeva rabdomiolize (uključujući i neke smrtne slučajeve) (vidjeti dio 4.5). Bolesnike treba savjetovati da u slučaju pojave bilo kakvih simptoma mišićne slabosti, boli ili osjetljivosti na dodir odmah potraže liječničku pomoć. Terapija statinima može se ponovo uvesti sedam dana nakon posljednje doze fusidatne kiseline. U izvanrednim okolnostima, kada je potrebna dulja sistemska primjena fusidatne kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, potrebu za istodobnom primjenom lijeka Ropuido i fusidatne kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja te provoditi pod strogim liječničkim nadzorom.

Ropuido se ne smije primjenjivati u bilo kojeg bolesnika s akutnim, ozbiljnim stanjem koje upućuje na miopatiju ili je predispozicija za razvoj sekundarnog zatajenja bubrega zbog rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veliki kirurški zahvat, trauma, teški metabolički i endokrini poremećaji te poremećaji elektrolita ili nekontrolirani napadaji).

Teške kožne nuspojave

Teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti po život opasne ili smrtonosne, zabilježene su kod primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, bolesnike treba savjetovati o znakovima i simptomima teških kožnih reakcija, te ih pomno pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje lijekom Ropuido treba odmah prekinuti te razmotriti zamjensko liječenje.

Ako je prilikom primjene lijeka Ropuido bolesnik razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje lijekom Ropuido u ovih bolesnika ne smije se ni u jednom trenutku ponovno započeti.

Učinci na funkciju jetre

Kao i ostali inhibitori HMG-CoA reduktaze, lijek Ropuido treba oprezno primjenjivati u bolesnika koji konzumiraju prevelike količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Preporučuje se da se prije početka te 3 mjeseca nakon početka liječenja provedu pretrage funkcije jetre. Ako je razina transaminaza u serumu 3 puta veća od gornje granice normale mora se smanjiti doza lijeka Ropuido ili prekinuti njegova primjena. Učestalost prijavljivanja ozbiljnih jetrenih događaja (koji su uglavnom bili porast jetrenih transaminaza) nakon stavljanja lijeka u promet veća je pri dozi od 40 mg.

U bolesnika sa sekundarnom hiperkolesterolemijom uzrokovanom hipotireozom ili nefrotskim sindromom, prije uvođenja liječenja lijekom Ropuido mora se liječiti osnovna bolest.

Rasa

Farmakokinetička ispitivanja pokazuju da je izloženost u Azijata veća u usporedbi s pripadnicima bijele rase (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaza

U ispitanika koji su uzimali rosuvastatin istodobno s različitim inhibitorima proteaza u kombinaciji s ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Potrebno je razmotriti i dobrobit od snižavanja razine lipida primjenom lijeka Ropuido u HIV pozitivnih bolesnika koji dobivaju inhibitore proteaza i mogućnost povećanih koncentracija rosuvastatina u plazmi pri uvođenju i povećavanju doze lijeka Ropuido u bolesnika liječenih inhibitorima proteaza. Istodobna primjena s određenim inhibitorima proteaza se ne preporučuje bez prilagodbe doze lijeka Ropuido (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Nepodnošenje laktoze

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Intersticijska bolest pluća

Iznimno su zabilježeni slučajevi intersticijske bolesti pluća uz neke statine, osobito za vrijeme dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 4.8). Klinička slika uključuje dispneju, neproduktivan kašalj te deterioraciju općeg stanja (umor, gubitak tjelesne težine i vrućicu). Ako se sumnja da se u bolesnika razvila intersticijska bolest pluća, liječenje statinima mora se prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi upućuju na to da lijekovi iz skupine statina mogu podići razinu glukoze u krvi te u nekih bolesnika s visokim rizikom za razvoj dijabetesa mogu izazvati razinu hiperglikemije pri kojoj treba primijeniti odgovarajuće mjere kao u dijabetesa. Taj je rizik, međutim, prevladan smanjenjem vaskularnog rizika zbog primjene statina te stoga ne treba biti razlog za prekid liječenja statinima. U bolesnika s rizikom (razina glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti i kliničke i biokemijske parametre u skladu s nacionalnim smjernicama.

U ispitivanju JUPITER ukupna zabilježena učestalost dijabetes melitusa bila je 2,8% za rosuvastatin te 2,3% za placebo, uglavnom u bolesnika s razinom glukoze natašte od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Pedijatrijska populacija

Procjena linearnog rasta (visine), tjelesne težine, BMI (indeksa tjelesne mase) i sekundarnih obilježja spolnog sazrijevanja prema Tannerovom stupnjevanju u pedijatrijskih bolesnika starih 6 do 17 godina koji uzimaju rosuvastatin ograničena je na razdoblje od dvije godine. Nakon dvije godine ispitivanog liječenja nisu uočeni učinci na rast, tjelesnu težinu, BMI ili spolno sazrijevanje (vidjeti dio 5.1).

U kliničkom ispitivanju u djece i adolescenata koji su dobivali rosuvastatin tijekom 52 tjedna, porast CK >10 x GGN i mišićni simptomi nakon vježbanja ili pojačane fizičke aktivnosti uočeni su češće nego u kliničkim ispitivanjima u odraslih (vidjeti dio 4.8).

Utjecaj istodobno primjenjivanih lijekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat za neke transportne proteine uključujući jetreni transporter unosa OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istodobna primjena lijeka Ropuido s lijekovima koji su inhibitori ovih transportnih proteina može imati za posljedicu porast koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećan rizik od miopatije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5, Tablicu 1.).

Ciklosporin: Tijekom istodobnog liječenja lijekom Ropuido i ciklosporinom vrijednosti AUC-a rosuvastatina bile su prosječno 7 puta veće od onih uočenih u zdravih dobrovoljaca (vidjeti Tablicu 1.). Ropuido je kontraindiciran u bolesnika koji se istodobno liječe ciklosporinom (vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena nije utjecala na koncentracije ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaza: Iako točan mehanizam interakcije nije poznat, istodobna primjena inhibitora proteaza može jako povećati izloženost rosuvastatinu (vidjeti Tablicu 1.). Na primjer, u farmakokinetičkom ispitivanju istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i kombinacije dva inhibitora proteaza (atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg) u zdravih dobrovoljaca bila je povezana s približno trostrukim povećanjem AUC-a i sedmerostrukim povećanjem C^max rosuvastatina. Istodobna primjena lijeka Ropuido i nekih kombinacija inhibitora proteaza može se uzeti u obzir nakon pažljivog razmatranja prilagodbi doze lijeka Ropuido na temelju očekivanog porasta izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5, Tablicu 1.).

Gemfibrozil i drugi lijekovi za snižavanje razine lipida: Istodobna primjena lijeka Ropuido i gemfibrozila imala je za posljedicu dvostruki porast C^max i AUC-a rosuvastatina (vidjeti dio 4.4).

Na temelju podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija ne očekuju se relevantne farmakokinetičke interakcije s fenofibratima, no može doći do farmakodinamičkih interakcija. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze niacina (nikotinske kiseline) za snižavanje lipida (doze od 1 g/dan ili veće) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istodobno s inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerojatno

zato što mogu uzrokovati miopatiju i u monoterapiji. Doza od 40 mg je kontraindicirana pri istodobnoj primjeni s fibratima (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). U ovih bolesnika početna doza također treba biti 5 mg.

Ezetimib: Istodobna primjena 10 mg lijeka Ropuido i 10 mg ezetimiba rezultirala je porastom AUC-a rosuvastatina od 1,3 puta u ispitanika s hiperkolesterolemijom (Tablica 1.). Ne može se isključiti farmakodinamička interakcija između lijeka Ropuido i ezetimiba koja bi mogla uzrokovati nuspojave (vidjeti dio 4.4).

Antacidi: Istodobna primjena lijeka Ropuido sa suspenzijom antacida koja sadrži aluminijev i magnezijev hidroksid imala je za posljedicu smanjenje koncentracije rosuvastatina u plazmi od približno 50%. Taj učinak bio je slabiji kada su se antacidi primjenjivali 2 sata nakon lijeka Ropuido. Klinički značaj ove interakcije nije ispitivan.

Eritromicin: Istodobna primjena lijeka Ropuido i eritromicina imala je za posljedicu smanjenje AUC-a rosuvastatina za 20% te smanjenje C^max rosuvastatina za 30%. Ta interakcija može biti izazvana povećanom pokretljivošću crijeva uzrokovanom eritromicinom.

Enzimi citokroma P450: Rezultati in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor ni induktor izoenzima citokroma P450. Dodatno, rosuvastatin je slab supstrat za ove izoenzime. Zbog toga se ne očekuju interakcije lijekova zbog metabolizma posredovanog citokromom P450. Nisu uočene klinički značajne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Tikagrelor: Tikagrelor može utjecati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako točan mehanizam nije poznat, u nekim je slučajevima istodobna primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povišene razine kreatin fosfokinaze te rabdomiolize.

Interakcije koje zahtijevaju prilagodbu doze rosuvastatina (vidjeti također Tablicu 1.): Kada je lijek Ropuido potrebno primjenjivati istodobno s drugim lijekovima za koje je poznato da povećavaju izloženost rosuvastatinu, doze lijeka Ropuido moraju se prilagoditi. Ako je očekivani porast izloženosti (AUC-a) približno dvostruk ili veći, početna doza lijeka Ropuido treba biti 5 mg jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu lijeka Ropuido treba prilagoditi kako očekivana izloženost rosuvastatinu ne bi premašila onu kod dnevne doze od 40 mg lijeka Ropuido uzete bez lijeka koji ulazi u interakciju, npr. doza od 20 mg lijeka Ropuido uz gemfibrozil (porast od 1,9 puta) i doza od 10 mg lijeka Ropuido uz kombinaciju ritonavir/atazanavir (porast od 3,1 puta).

Za lijekove koji uzrokuju povećanje izloženosti rosuvastatinu (AUC) manje od 2 puta nije potrebno sniziti početnu dozu, ali je potreban oprez u slučaju povećanja doze lijeka Ropuido iznad 20 mg.

Sljedeći lijekovi/kombinacije nemaju klinički značajan utjecaj na izloženost rosuvastatinu (AUC) tijekom istodobne primjene: Aleglitazar 0,3 mg, 7 dana; Fenofibrat 67 mg TID, 7 dana; Flukonazol

200 mg OD, 11 dana; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dana; Ketokonazol 200 mg

BID, 7 dana, Rifampin 450 mg OD, 7 dana; Silimarin 140 mg TID, 5 dana. Utjecaj rosuvastatina na istodobno primjenjivane lijekove

Antagonisti vitamina K: Kao i kod primjene drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, početak liječenja lijekom Ropuido ili povećanje njegove doze u bolesnika liječenih istodobno i antagonistima vitamina K (npr. varfarinom ili drugim kumarinskim antikoagulansom) može uzrokovati povećanje INR-a (engl. International Normalised Ratio). Prekid liječenja ili smanjenje doze lijeka Ropuido može rezultirati smanjenjem INR-a. U takvim situacijama poželjno je odgovarajuće praćenje INR-a.

Oralni kontraceptivi/hormonska nadomjesna terapija (HNT): Istodobna primjena lijeka Ropuido i oralnih kontraceptiva dovela je do porasta AUC-a etinilestradiola za 26% i norgestrela za 34%. Ove povišene razine u plazmi treba uzeti u obzir pri izboru doza oralnih kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za ispitanike koji istodobno uzimaju lijek Ropuido i HNT te se stoga ne može isključiti sličan učinak. Međutim, kombinacija se često koristila u žena u kliničkim ispitivanjima i dobro se podnosila.

Ostali lijekovi:

Digoksin: Na temelju podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija ne očekuju se klinički značajne interakcije s digoksinom.

Fusidatna kiselina: Ispitivanja interakcija između rosuvastatina i fusidatne kiseline nisu provedena. Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan pri istodobnoj sistemskoj primjeni fusidatne kiseline i statina. Mehanizam ove interakcije (je li farmakodinamički ili farmakokinetički ili oboje) još nije poznat. U bolesnika koji su dobivali ovu kombinaciju bilo je zabilježenih slučajeva rabdomiolize (uključujući i neke smrtne slučajeve).

Ako je sistemsko liječenje fusidatnom kiselinom neophodno, liječenje lijekom Ropuido za vrijeme liječenja fusidatnom kiselinom treba prekinuti. Vidjeti također dio 4.4.

Pedijatrijska populacija: Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Opseg interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat.

Ropuido je kontraindiciran tijekom trudnoće i dojenja.

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti odgovarajuće metode kontracepcije.

Budući da su kolesterol i drugi produkti biosinteze kolesterola nužni za razvoj fetusa, mogući rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze premašuje prednosti liječenja tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama daju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Ako bolesnica zatrudni tijekom primjene ovog lijeka, liječenje se mora odmah prekinuti.

Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko štakorica. Nema podataka o izlučivanju u majčino mlijeko (vidjeti dio 4.3).

Ispitivanja za određivanje utjecaja lijeka Ropuido na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedena. Međutim, na temelju farmakodinamičkih svojstava, utjecaj lijeka Ropuido na tu sposobnost nije vjerojatan. Pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima treba uzeti u obzir da se tijekom liječenja može pojaviti omaglica.

Nuspojave uočene uz lijek Ropuido općenito su blage i prolazne. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% bolesnika liječenih rosuvastatinom odustalo je od liječenja zbog nuspojava.

Tablični prikaz nuspojava

U sljedećoj tablici prikazan je profil nuspojava rosuvastatina na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja i opsežnog iskustva nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave navedene u nastavku klasificirane su prema učestalosti pojavljivanja i organskim sustavima.

Učestalost nuspojava rangirana je prema sljedećoj konvenciji: često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti uz dostupnih podataka).

Tablica 2. Nuspojave na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, učestalost nuspojava pokazuje ovisnost o dozi.

Učinci na funkciju bubrega: U bolesnika liječenih lijekom Ropuido uočena je proteinurija, uglavnom tubularna, detektirana test trakom. Promjene razina proteina u urinu od „negativno“ ili „u tragovima“ do ++ ili više uočene su u nekom razdoblju u <1% bolesnika liječenih dozom od 10 i

20 mg te u približno 3% bolesnika liječenih dozom od 40 mg. Manji porast promjene od „negativno“ ili „u tragovima“ do + uočen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva proteinurija spontano slabi ili nestaje tijekom nastavka liječenja. Pregledom podataka iz kliničkih ispitivanja i iskustava nakon stavljanja lijeka u promet do sada nije ustanovljena uzročna povezanost između proteinurije i akutne ili progresivne bolesti bubrega.

U bolesnika liječenih lijekom Ropuido uočena je hematurija, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je učestalost niska.

Učinci na skeletne mišiće: Učinci na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija (uključujući miozitis) te, rijetko, rabdomioliza s akutnim zatajenjem bubrega ili bez njega, zabilježeni su u bolesnika liječenih lijekom Ropuido u bilo kojoj dozi, a posebice pri dozama >20 mg.

U bolesnika koji uzimaju rosuvastatin uočen je porast razina CK ovisan o dozi; u većini slučajeva blag, asimptomatski i prolazan. Ako su razine CK povišene (>5 x GGN), liječenje se mora prekinuti (vidjeti dio 4.4).

Učinci na funkciju jetre: Kao i kod primjene drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, u malog broja bolesnika koji uzimaju rosuvastatin uočen je porast razina transaminaza ovisan o dozi; u većini slučajeva blag, asimptomatski i prolazan.

Sljedeće nuspojave su prijavljene pri liječenju nekim statinima:

• seksualna disfunkcija;

• iznimno su zabilježeni slučajevi intersticijske bolesti pluća, osobito pri dugotrajnoj terapiji (vidjeti dio 4.4).

Učestalost prijavljivanja rabdomiolize, ozbiljnih bubrežnih događaja i ozbiljnih jetrenih događaja (koji su uglavnom bili porast jetrenih transaminaza) veća je pri dozi od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: U kliničkom ispitivanju u djece i adolescenata koje je trajalo 52 tjedna, porast kreatin kinaze >10 x GGN i mišićni simptomi nakon vježbanja ili pojačane fizičke aktivnosti uočeni su češće nego u odraslih (vidjeti dio 4.4). U ostalim aspektima je sigurnosni profil rosuvastatina u djece i adolescenata bio sličan onome u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema specifičnog liječenja u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, bolesnika treba liječiti simptomatski te uvesti suportivne mjere prema potrebi. Potrebno je pratiti funkciju jetre te razine CK. Hemodijaliza vjerojatno ne bi bila od koristi.