Jayempi 10 mg/ml oralna suspenzija

Transplantacija

Jayempi je indiciran u kombinaciji s drugim imunosupresivnim lijekovima za profilaksu odbacivanja alogenog presatka u bolesnika kojima su presađeni bubreg, jetra, srce, pluća ili gušterača. Azatioprin je indiciran u imunosupresivnim režimima kao dodatak imunosupresivima koji čine osnovnu terapiju (osnovna imunosupresija).

Jayempi se koristi kao imunosupresivni antimetabolit samostalno ili, češće, u kombinaciji s drugim lijekovima (uglavnom kortikosteroidima) i/ili postupcima koji utječu na imunosni odgovor.

Kronična upalna bolest crijeva (IBD)

Jayempi se koristi za liječenje umjereno teških do teških oblika kronične upalne bolesti crijeva (engl. inflammatory bowel disease, IBD) (Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis) u bolesnika kojima je potrebna terapija glukokortikosteroidima, ali ne podnose glukokortikosteroide, ili u kojih se bolest ne može liječiti drugim uobičajenim sredstvima prvog izbora.

Multipla skleroza (samo u odraslih)

Također je indiciran u odraslih bolesnika s recidivom multiple skleroze, ako je indicirana imunomodulatorna terapija, terapija interferonom beta nije moguća, ili je postignut stabilan tijek prethodnim liječenjem azatioprinom.

Miastenija gravis

Jayempi je indiciran za liječenje generalizirane miastenije gravis. Ovisno o težini bolesti, Jayempi je potrebno davati u kombinaciji s glukokortikosteroidima zbog sporog nastupa djelovanja na početku liječenja, a dozu glukokortikosteroida potrebno je postupno smanjivati nakon nekoliko mjeseci liječenja.

Druga stanja

Jayempi je indiciran u bolesnika koji ne podnose terapiju glukokortikosteroidima ili u kojih terapijski odgovor nije odgovarajući unatoč liječenju visokim dozama glukokortikosteroida, za liječenje sljedećih bolesti:

• teški aktivni reumatoidni artritis (kronični poliartritis) koji se ne može kontrolirati manje toksičnim lijekovima (antireumatskim lijekovima koji mijenjaju tijek bolesti – engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD)

• autoimuni hepatitis

• sistemski eritemski lupus

• dermatomiozitis

• nodozni poliarteritis

• obični pemfigus i bulozni pemfigoid

• Behçetova bolest

• refraktorna autoimuna hemolitička anemija, koju uzrokuju topla IgG protutijela

• kronična refraktorna idiopatska trombocitopenijska purpura.

Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u primjeni i praćenju imunosupresivnih lijekova.

Doziranje

Transplantacija

Ovisno o odabranom imunosupresivnom režimu, prvog dana terapije može se dati doza do 5 mg/kg tjelesne težine na dan.

Doza održavanja može se kretati u rasponu od 1 - 4 mg/kg tjelesne težine na dan i mora se prilagoditi u skladu s kliničkim potrebama i hematološkom podnošljivošću.

Zbog rizika od odbacivanja presatka, terapiju azatioprinom treba održavati bez vremenskog ograničenja, čak i ako su potrebne samo niske doze.

Multipla skleroza (samo odrasle osobe)

Uobičajena doza za liječenje recidivirajućih oblika multiple skleroze iznosi između 2 i 3 mg/kg tjelesne težine na dan.

Do pojave vidljivog učinka može biti potrebno liječenje duže od 1 godine, a najmanje 2 godine dok bolest stvarno ne bude pod kontrolom.

Miastenija gravis

Preporučena doza za liječenje miastenije gravis jest od 2 mg/kg do 3 mg/kg tjelesne težine na dan. Do uspjeha u liječenju obično dolazi najranije od 2 do 6 mjeseci nakon početka liječenja. Ovisno o težini bolesti, na početku liječenja Jayempi je potrebno davati u kombinaciji s glukokortikosteroidima

zbog sporog nastupa učinka. Doza glukokortikosteroida može se postupno smanjivati tijekom nekoliko

mjeseci.

Liječenje lijekom Jayempi treba nastaviti najmanje 2 do 3 godine.

Kronični aktivni autoimuni hepatitis

Početna doza obično je između 1,0 i 1,5 mg/kg tjelesne težine na dan, a doza održavanja iznosi do 2 mg/kg tjelesne težine na dan.

Doza za druga stanja

Općenito, početna doza iznosi od 1 do 3 mg/kg tjelesne težine na dan i treba je prilagođavati prema kliničkom odgovoru (koji možda neće biti vidljiv tjednima ili mjesecima) i hematološkoj podnošljivosti.

Kada odgovor na terapiju postane očigledan, potrebno je razmotriti smanjenje doze održavanja na najnižu razinu koja omogućava održavanje tog odgovora. Ako u roku od 3 do 6 mjeseci ne dođe do poboljšanja stanja bolesnika, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka.

Potrebna doza održavanja može biti u rasponu od manje od 1 mg/kg tjelesne težine na dan do 3 mg/kg tjelesne težine na dan, ovisno o kliničkom stanju koje se liječi i odgovoru pojedinog bolesnika, uključujući hematološku podnošljivost.

Međutim, u bolesnika s upalnom bolešću crijeva potrebno je razmotriti trajanje liječenja od najmanje 12 mjeseci, pri čemu se odgovor na liječenje može klinički prepoznati tek nakon tri do četiri mjeseca.

Interakcije s inhibitorima ksantin oksidaze

Uz istodobnu primjenu inhibitora ksantin oksidaze, kao što su alopurinol, oksipurinol i tiopurinol, dozu azatioprina potrebno je smanjiti na četvrtinu normalne doze, jer alopurinol, oksipurinol i tiopurinol smanjuju metabolizam azatioprina (vidjeti dio 4.5).

U tablici u nastavku prikazana je pretvorba doze (mg) u volumen (ml) s pomoću dviju oralnih štrcaljki, za raspon dobi, tjelesne težine i doza.

Tablica 1.: Pretvorba doze (mg) u volumen (ml) s pomoću dviju oralnih štrcaljki

*50 . percentil za dječake preuzet iz dijagrama rasta Svjetske zdravstvene organizacije (0 – 10 godina)

i Ujedinjenog Kraljevstva (11 – 18 godina)

†Doze manje od ili jednake 30 mg pripremaju se s pomoću oralne štrcaljke od 3 ml s graduacijama od 0,1 ml (1 mg). Doze veće od 30 mg pripremaju se s pomoću oralne štrcaljke od 10 ml s graduacijama od 0,25 ml (2,5 mg) (osjenčane ćelije).

Posebne populacije

Starije osobe

Preporučuje se praćenje funkcije bubrega i jetre te smanjenje doze u slučaju oštećenja funkcije (vidjeti dio 5.2). Primijenjena doza treba biti na donjoj granici normalnog raspona. O kontrolama krvne slike vidjeti u dijelu 4.4.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre i/ili bubrega dozu je potrebno smanjiti na donju granicu normalnog raspona (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s nedostatkom TPMT-a

Bolesnici s naslijeđenom niskom ili nepostojećom aktivnošću enzima tiopurin S-metiltransferaze (TPMT) pod povećanim su rizikom od teške toksičnosti azatioprina u uobičajenim dozama, i u njih je većinom potrebno znatno smanjiti dozu. Optimalna početna doza za bolesnike koji su homozigoti za nedostatak enzima nije utvrđena (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Većina bolesnika koji su heterozigoti za nedostatak TPMT-a mogu podnositi preporučene doze azatioprina, no u nekih će možda biti potrebno smanjenje doze. Dostupni su genotipski i fenotipski testovi TPMT-a (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Bolesnici s varijantom NUDT15

Bolesnici s naslijeđenim mutiranim genom nudix hidrolaze 15 (NUDT15) pod povećanim su rizikom od teške toksičnosti azatioprina (vidjeti dio 4.4). Tim je bolesnicima obično potrebno smanjiti dozu, osobito onima koji su homozigoti za varijantu NUDT15. Prije početka liječenja azatioprinom može se razmotriti genotipizacija varijanti NUDT15. U svakom slučaju, potrebno je pomno pratiti krvnu sliku (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Juvenilni idiopatski artritis

Sigurnost i djelotvornost lijeka Jayempi u djece (u dobi od 0 do 16 godina) nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Multipla skleroza

Nema relevantne primjene lijeka Jayempi u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju multiple skleroze.

Druga stanja

Doziranje u pedijatrijskoj populaciji jednako je kao i u odraslih osoba.

Djeca s prekomjernom tjelesnom težinom

U djece za koju se smatra da imaju prekomjernu tjelesnu težinu mogu biti potrebne doze na gornjoj granici raspona doze. Stoga se preporučuje pažljivo praćenje odgovora na liječenje (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Jayempi je namijenjen za peroralnu primjenu i zahtijeva redisperziju protresanjem prije doziranja.

Kako bi se doza u mililitrima izmjerila u skladu s propisanim doziranjem, pakiranje sadrži dvije oralne štrcaljke; od 3 ml i 10 ml. Oralne štrcaljke graduirane su po 0,1 ml (1 mg) odnosno 0,25 ml (2,5 mg).

Zdravstveni radnik mora objasniti bolesniku ili njegovatelju koju štrcaljku treba upotrijebiti kako bi se osiguralo da će biti primijenjen pravilan volumen.

U odraslih osoba koje nemaju poteškoća s gutanjem, krute oralne formulacije mogu biti primjerenije i praktičnije.

Jayempi treba primijeniti barem 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka ili mlijeka.

Kako bi se osiguralo da će doze koje dođu u želudac biti točne i uvijek jednake, nakon svake doze potrebno je popiti vodu.

Mjere opreza koje se moraju poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka

Svaka osoba koja rukuje lijekom Jayempi mora oprati ruke prije i poslije primjene doze. Kako bi se smanjio rizik od izloženosti, roditelji i njegovatelji trebaju nositi jednokratne rukavice pri rukovanju lijekom Jayempi.

Potrebno je izbjeći dodir s kožom ili sluznicom. Ako lijek Jayempi dođe u dodir s kožom ili sluznicom, to područje treba odmah temeljito oprati vodom i sapunom. Proliveni lijek mora se odmah obrisati.

Trudnice ili žene koje planiraju zatrudnjeti, kao i dojilje, ne smiju rukovati lijekom Jayempi.

• preosjetljivost na djelatnu tvar azatioprin, 6-merkaptopurin (metabolit azatioprina) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• bilo koje živo cjepivo, posebice cjepivo Bacillus Calmette-Guérin (BCG), cjepivo protiv ospica, zaušnjaka i rubeole (engl. measles, mumps and rubella, MMR), velikih boginja, žute groznice (vidjeti dio 4.5).

• dojenje (vidjeti dio 4.6).

Praćenje

Kod već postojećih, teških infekcija, kod teških poremećaja funkcije jetre i koštane srži te uz prisutan pankreatitis terapiju lijekom Jayempi smije se započeti samo nakon pažljive analize omjera koristi i rizika i u skladu s mjerama opreza navedenim u nastavku.

Posebnu pozornost treba obratiti na praćenje krvne slike. Ako je nužno, dozu održavanja treba smanjiti što je više moguće, pod uvjetom da postoji klinički odgovor.

Azatioprin se smije propisati samo ako se u bolesnika tijekom trajanja liječenja na odgovarajući način mogu pratiti hematološki učinci i učinci na jetru.

Tijekom prvih 8 tjedana liječenja analizu kompletne krvne slike, uključujući razine trombocita, mora se provoditi barem jednom tjedno. Nužno ju je kontrolirati češće:

• ako se primjenjuju visoke doze

• u starijih bolesnika

• ako je oštećena funkcija bubrega. Ako se pojavi hematološka toksičnost, doza se mora smanjiti (vidjeti također dijelove 4.2 i 5.2)

• ako je oštećena funkcija jetre. U tom je slučaju potrebno redovito pratiti funkciju jetre, a ako se razvije hepatotoksičnost ili hematološka toksičnost, doza se mora smanjiti (vidjeti također dijelove 4.2 i 5.2).

Osobito je potrebno pozorno pratiti bolesnike s oštećenjem funkcije jetre kada uzimaju azatioprin, jer su prijavljena po život opasna oštećenja jetre (vidjeti dio 4.8). To je posebice važno u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, pa se tada azatioprin smije primjenjivati samo nakon pažljive analize omjera koristi i rizika.

Azatioprin je hepatotoksičan, stoga je tijekom liječenja potrebno redovito provoditi pretrage funkcije jetre. Češće praćenje može se preporučiti u bolesnika s već postojećom bolešću jetre ili onih koji primaju drugu potencijalno hepatotoksičnu terapiju. Prijavljeni su slučajevi portalne hipertenzije koja nije uzrokovana cirozom / portosinusoidalne vaskularne bolesti. Rani klinički znakovi obuhvaćaju abnormalne vrijednosti jetrenih enzima, blagu žuticu, trombocitopeniju i splenomegaliju (vidjeti

dio 4.8). Bolesnika je potrebno upoznati sa simptomima oštećenja jetre i savjetovati da se odmah obrati svom liječniku ako se ti simptomi pojave.

Učestalost provjera krvne slike može se smanjiti nakon 8 tjedana i ponavljati mjesečno ili barem u intervalima koji nisu duži od 3 mjeseca (najviše tromjesečno).

Pri prvom znaku neuobičajene promjene krvne slike liječenje je potrebno odmah prekinuti jer se broj leukocita i trombocita može nastaviti smanjivati nakon završetka liječenja.

Bolesnicima koji primaju azatioprin mora se savjetovati da odmah obavijeste liječnika o svakom znaku infekcije, neočekivanoj pojavi modrica ili krvarenja, ili drugim znakovima mijelosupresije. Mijelosupresija je reverzibilna ako se azatioprin odmah prestane uzimati.

Tiopurin S-metiltransferaza (TPMT)

Otprilike 10 % bolesnika ima smanjenu aktivnost enzima tiopurin metiltransferaze (TPMT) kao rezultat genskog polimorfizma. Razgradnja azatioprina posebice je poremećena u bolesnika koji su homozigoti, stoga postoji veći rizik od mijelotoksičnih učinaka.

Taj se učinak može pojačati istodobnom primjenom lijekova koji inhibiraju enzim TPMT, npr. olsalazin, mesalazin i sulfasalazin (vidjeti dio 4.5). Također je zabilježena moguća veza između smanjene aktivnosti TPMT-a i sekundarne leukemije te mijelodisplazije u pojedinih bolesnika koji primaju 6-merkaptopurin (aktivni metabolit azatioprina) u kombinaciji s drugim citotoksičnim lijekovima (vidjeti dio 4.8).

Prije liječenja preporučuje se testiranje na nedostatak TPMT-a, posebice za liječenje azatioprinom u visokim dozama te pri ubrzanom pogoršanju krvne slike.

Bolesnici s varijantom NUDT15

Bolesnici s naslijeđenim mutiranim genom za nudix hidrolazu 15 (NUDT15) pod povećanim su rizikom od teške toksičnosti azatioprina, kao što su rana leukopenija i alopecija, uz uobičajene doze terapije tiopurinom. Njima je većinom potrebno smanjiti dozu, osobito onima koji su homozigoti za varijantu NUDT15 (vidjeti dio 4.2). Učestalost NUDT15 c.415C>T ima etničku varijabilnost od otprilike 10 % u istočnih Azijata, 4 % u Latinoamerikanaca, 0,2 % u Europljana i 0 % u Afrikanaca. U svakom slučaju, potrebno je pomno praćenje krvne slike.

Lesch-Nyhanov sindrom

Ograničeni podaci ukazuju na to da azatioprin nije učinkovit u bolesnika s nasljednim nedostatkom hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze (Lesch-Nyhanov sindrom). Stoga se azatioprin ne smije primjenjivati u tih bolesnika.

Infekcija virusom varicella zoster

Infekcija virusom varicella zoster (VZV; vodene kozice i herpes zoster) može postati teška tijekom primjene imunosupresivnih lijekova (vidjeti dio 4.8).

Prije početka primjene imunosupresivnih lijekova, osoba koja propisuje lijek mora provjeriti ima li bolesnik VZV u anamnezi. Serološko testiranje može pomoći u utvrđivanju prethodne izloženosti. Bolesnici koji nisu bili prethodno izloženi VZV-u moraju izbjegavati kontakt s oboljelima od vodenih kozica ili herpes zostera. Ako je bolesnik izložen VZV-u, potrebne su posebne mjere opreza kako bi se spriječilo da bolesnici razviju vodene kozice ili herpes zoster i može se razmotriti pasivna imunizacija imunoglobulinom varicella zoster (VZIG).

Ako je bolesnik zaražen VZV-om, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere, što može obuhvaćati terapiju antivirusnim lijekovima, prekid liječenja azatioprinom i potpornu skrb.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija, oportunistička infekcija uzrokovana virusom John Cunningham (JC), zabilježena je u bolesnika koji su primali azatioprin s drugim imunosupresivnim lijekovima (vidjeti dio 4.8). Terapiju imunosupresivnim lijekovima potrebno je prekinuti pri prvim znakovima ili simptomima koji upućuju na PML te je potrebno provesti odgovarajuću procjenu radi postavljanja dijagnoze.

Mutagenost

Kromosomske abnormalnosti dokazane su u muških i ženskih bolesnika liječenih azatioprinom. Teško je procijeniti ulogu azatioprina u razvoju tih abnormalnosti.

Kromosomske abnormalnosti, koje s vremenom nestaju, dokazane su u limfocitima potomaka bolesnika liječenih azatioprinom. Osim u iznimno rijetkim slučajevima, nisu primijećeni nikakvi jasni fizički znakovi abnormalnosti u potomaka bolesnika liječenih azatioprinom.

Pokazalo se da azatioprin i dugovalna ultraljubičasta (UV) svjetlost imaju sinergijski klastogeni učinak u bolesnika koji se liječe azatioprinom zbog niza različitih poremećaja.

Kancerogenost

Bolesnici koji se liječe imunosupresivnim lijekovima, uključujući azatioprin, pod povećanim su rizikom od razvoja limfoproliferativnih poremećaja i drugih malignih oboljenja, posebice raka kože (melanomskog i nemelanomskog), sarkoma (Kaposijeva i ne-Kaposijeva) i raka vrata maternice in situ (vidjeti dio 4.8). Smatra se da je povećani rizik povezan sa stupnjem i trajanjem imunosupresije.

Zabilježeno je da prekidom imunosupresije može doći do djelomične regresije limfoproliferativnog poremećaja.

Stoga je pri režimu liječenja koji sadrži više imunosupresivnih lijekova (uključujući tiopurine) potreban oprez, jer bi to moglo dovesti do pojave limfoproliferativnih poremećaja među kojima su zabilježeni i neki sa smrtnim ishodom. Kombinacija nekoliko istodobno primjenjivanih imunosupresivnih lijekova povećava rizik od limfoproliferativnih poremećaja povezanih s Epstein-Barrovim virusom (EBV).

Zabilježeni su slučajevi hepatospleničnog limfoma T-stanica u bolesnika s upalnom bolešću crijeva koji azatioprin uzimaju istodobno s anti-TNF lijekovima (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici koji primaju nekoliko imunosupresivnih lijekova mogu biti pod rizikom od prekomjerne imunosupresije. Stoga je takvu terapiju potrebno održavati na najnižoj učinkovitoj razini doze.

Jednako kao i u bolesnika s visokim rizikom od razvoja raka kože, potrebno je ograničiti izlaganje sunčevoj i UV svjetlosti i nužno je da bolesnici nose zaštitnu odjeću i upotrebljavaju kremu za zaštitu od sunca visokog zaštitnog faktora radi smanjenja rizika od raka kože i fotoosjetljivosti na najmanju moguću mjeru (vidjeti također dio 4.8).

Sindrom aktivacije makrofaga

Sindrom aktivacije makrofaga poznati je po život opasan poremećaj koji se može razviti u bolesnika s autoimunim bolestima, posebice s upalnom bolešću crijeva, a primjena azatioprina potencijalno povećava podložnost za razvoj te bolesti. Ako se pojavi sindrom aktivacije makrofaga ili se na njega posumnja, potrebno je što prije provesti procjenu i započeti liječenje te prekinuti terapiju azatioprinom. Liječnici trebaju obratiti pozornost na simptome infekcije, kao što su one izazvane EBV-om i citomegalovirusom (CMV), jer su one poznati pokretači sindroma aktivacije makrofaga.

Teratogenost/kontracepcija

U nekliničkim ispitivanjima azatioprin je bio mutagen i teratogen (vidjeti dio 5.3). Budući da postoje proturječna izvješća o teratogenom potencijalu azatioprina u ljudi, tijekom liječenja azatioprinom i još najmanje šest mjeseci nakon završetka liječenja azatioprinom i muški i ženski bolesnici reproduktivne dobi moraju upotrebljavati kontracepciju. To se odnosi i na bolesnike sa smanjenom plodnošću zbog kronične uremije, jer se plodnost uglavnom normalizira nakon transplantacije. Zabilježeno je da azatioprin ometa učinkovitost intrauterinih kontracepcijskih uložaka (spirala ili „bakrena spirala” oblika slova T). Stoga se preporučuje primjena drugih ili dodatnih mjera kontracepcije (vidjeti također dio 4.6).

Neuromuskularni blokatori

Poseban oprez potreban je kada se azatioprin daje istodobno s neuromuskularnim blokatorima, kao što je atrakurij, rokuronij, cisatrakurij ili suksametonij (poznat i pod nazivom sukcinilkolin) (vidjeti

dio 4.5). Anesteziolozi prije operacije trebaju provjeriti jesu li njihovi bolesnici primili azatioprin. Cijepljenje

Cijepljenje živim cjepivima može uzrokovati infekcije u imunokompromitiranih bolesnika. Stoga se preporučuje da se bolesnici ne cijepe nijednim živim cjepivom dok ne prođe najmanje 3 mjeseca od završetka terapije azatioprinom (vidjeti dio 4.5).

Poremećaji metabolizma i prehrane

Primjena analoga purina (azatioprin i merkaptopurin) može ometati put nijacina i potencijalno dovesti do manjka nikotinske kiseline, odnosno pelagre. Prijavljeni su slučajevi kod primjene azatioprina, posebno u bolesnika s kroničnom upalnom bolešću crijeva (vidjeti dio 4.8). Ako bolesnici imaju lokalizirani pigmentirani osip, gastroenteritis i oblike opsežnog neurološkog deficita, uključujući kognitivno propadanje, potrebno je razmotriti dijagnozu pelagre. Treba započeti odgovarajuće liječenje nadoknadom nijacina/nikotinamida i razmotriti smanjenje doze ili prekid primjene azatioprina.

Ribavirin

Ne preporučuje se istodobna primjena ribavirina i azatioprina. Ribavirin može smanjiti djelotvornost azatioprina i povećati razine njegove toksičnosti (vidjeti dio 4.5).

Citostatici / mijelosupresivni lijekovi

Kad god je to moguće, potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu citostatika ili lijekova poput penicilamina koji mogu imati mijelosupresivni učinak (vidjeti dio 4.5). Ako se kombinira s glukokortikosteroidima, dozu azatioprina treba prilagoditi prema kliničkom odgovoru (koji tjednima ili mjesecima ne mora biti vidljiv) i hematološkoj podnošljivosti, a dozu glukokortikosteroida treba postupno sniziti nakon nekoliko mjeseci liječenja (vidjeti dio 4.2).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

U bolesnika koji primjenjuju azatioprin zabilježeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (vidjeti dio 4.8). Ako bolesnici koji primjenjuju azatioprin pokažu simptome koji ukazuju na PRES poput glavobolje, izmijenjenog mentalnog statusa, napadaja, hipertenzije i poremećaja vida, potrebno je napraviti dijagnostičko snimanje. Ako je dijagnosticiran PRES, savjetuje se odgovarajuća kontrola krvnog tlaka i napadaja, te hitni prekid uzimanja azatioprina. U većine prijavljenih slučajeva simptomi su se povukli nakon prestanka uzimanja azatioprina i primjene odgovarajućeg liječenja.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Natrijev benzoat

Ovaj lijek sadrži 1,5 mg natrijeva benzoata u 1 mililitru, što odgovara količini od 300 mg/200 ml.

Natrijev benzoat može pogoršati žuticu (žutilo kože i očiju) u novorođenčadi (do 4 tjedna starosti).

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Cjepiva

Imunosupresivna aktivnost azatioprina može uzrokovati atipičnu, a možda i štetnu reakciju na živa cjepiva. Stoga se preporučuje da bolesnici ne prime nikakva živa cjepiva dok ne prođe najmanje

3 mjeseca od završetka liječenja azatioprinom (vidjeti dio 4.4).

Imunosuprimirani bolesnici ne smiju se cijepiti živim cjepivima jer u njih postoji rizik od infekcije uzrokovane živim cjepivom (vidjeti dio 4.4).

Vjerojatan je smanjeni imunosni odgovor na inaktivirana cjepiva ili cjepiva s toksoidom. To je uočeno kod cjepiva protiv hepatitisa B među bolesnicima koji su liječeni kombinacijom azatioprina i kortikosteroida. Stoga uspješnost cjepiva uvijek treba provjeriti određivanjem titra.

Jedno malo kliničko ispitivanje pokazalo je da standardne terapijske doze azatioprina ne utječu štetno na imunosni odgovor na polivalentno pneumokokno cjepivo (kako je procijenjeno na temelju srednje vrijednosti koncentracije specifičnih antikapsularnih protutijela).

Učinci istodobno primijenjenih lijekova na azatioprin

Ribavirin

Ribavirin inhibira enzim inozin monofosfat dehidrogenazu (IMPDH), što dovodi do smanjene proizvodnje aktivnih 6-tiogvanin nukleotida. Zabilježena je teška mijelosupresija nakon istodobne primjene azatioprina i ribavirina te se stoga ne preporučuje njihova istodobna primjena (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Citostatici/mijelosupresivi

Ako je moguće, potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu citostatskih lijekova ili lijekova koji mogu imati mijelosupresivni učinak, kao što je penicilamin (vidjeti dio 4.4). Postoje proturječna klinička izvješća o interakcijama azatioprina i trimetoprima/sulfametoksazola, koje su rezultirale ozbiljnim hematološkim abnormalnostima.

Zabilježeni su slučajevi koji ukazuju na to da se hematološke abnormalnosti mogu razviti zbog istodobne primjene azatioprina i inhibitora angiotenzin-konvertaze (engl. angiotensin-converting enzyme, ACE).

Pretpostavlja se da cimetidin i indometacin mogu imati mijelosupresivne učinke koji se mogu pojačati istodobnom primjenom azatioprina.

Alopurinol/oksipurinol/tiopurinol i drugi inhibitori ksantin oksidaze

Alopurinol, oksipurinol i tiopurinol inhibiraju aktivnost ksantin oksidaze, što uzrokuje smanjenu konverziju biološki aktivne 6-tioinozinske kiseline u biološki neaktivnu 6-tiouričnu kiselinu. Kada se alopurinol, oksipurinol i/ili tiopurinol daju istodobno s 6-merkaptopurinom ili azatioprinom, potrebno je smanjiti dozu 6-merkaptopurina i azatioprina na četvrtinu originalne doze (vidjeti dio 4.2). U bolesnika koji su istodobno liječeni azatioprinom i alopurinolom, prijavljeni su smrtni slučajevi.

Na temelju nekliničkih podataka, drugi inhibitori ksantin oksidaze, kao što je febuksostat, mogu produljiti aktivnost azatioprina, što može rezultirati povećanom supresijom koštane srži. Budući da nema dovoljno podataka da bi se odredilo odgovarajuće smanjenje doze azatioprina, ne preporučuje se istodobna primjena.

Derivati aminosalicilata

Postoje in vitro i in vivo dokazi da derivati aminosalicilata (npr. olsalazin, mesalazin i sulfasalazin) inhibiraju enzim TPMT. Stoga je potrebno razmotriti davanje nižih doza azatioprina kada se primjenjuje istodobno s derivatima aminosalicilata (vidjeti također dio 4.4).

Metotreksat

Peroralna doza metotreksata od 20 mg/m² povećala je AUC 6-merkaptopurina za otprilike 31 %, a intravenska doza metotreksata od 2 ili 5 g/m² povećala je AUC 6-merkaptopurina za 69 %, odnosno 93 %. Stoga dozu azatioprina treba prilagoditi kad se primjenjuje istodobno s visokom dozom metotreksata, radi održavanja odgovarajućeg broja bijelih krvnih stanica.

Infliksimab

Uočena je interakcija između azatioprina i infliksimaba. U bolesnika koji su kontinuirano primali azatioprin došlo je do prolaznog povećanja razina tiogvanin nukleotida (aktivni metabolit azatioprina) i smanjenja prosječnog broja leukocita u prvim tjednima nakon infuzije infliksimaba, koji su se vratili na prethodne razine nakon 3 mjeseca.

Učinci azatioprina na istodobno primjenjivane lijekove

Antikoagulansi

Primijećeno je smanjenje antikoagulantnog učinka varfarina nakon istodobne upotrebe azatioprina.

Neuromuskularni blokatori

Postoje klinički dokazi da azatioprin antagonizira učinak nedepolarizirajućih miorelaksansa. Eksperimentalni podaci potvrđuju da azatioprin poništava neuromuskularnu blokadu koju uzrokuju nedepolarizirajući lijekovi i ukazuju na to da azatioprin potencira neuromuskularnu blokadu koju izazovu depolarizirajući lijekovi (vidjeti dio 4.4).

Muškarci i žene reproduktivne dobi

Muški i ženski bolesnici reproduktivne dobi moraju upotrebljavati kontracepciju tijekom uzimanja azatioprina (vidjeti dio 4.4). Muškarci ne smiju začeti dijete tijekom i još najmanje 6 mjeseci nakon završetka liječenja. To se odnosi i na bolesnike u kojih je plodnost smanjena zbog kronične uremije, jer se plodnost uglavnom normalizira nakon transplantacije.

Zabilježeni su slučajevi koji ukazuju na to da intrauterini ulošci (engl. intrauterine devices, IUD) (spirala ili „bakrena spirala” oblika slova T) mogu zakazati tijekom liječenja azatioprinom. Stoga je potrebno preporučiti drugu ili dodatnu metodu kontracepcije.

Trudnoća

U pokusima na životinjama, zbog primjene azatioprina pojavile su se malformacije. U ispitivanjima na životinjama azatioprin je bio teratogen i embriotoksičan (vidjeti dio 5.3). Postoje proturječna izvješća o teratogenom potencijalu azatioprina u ljudi. Azatioprin se smije upotrebljavati tijekom trudnoće samo nakon pažljive analize omjera koristi i rizika.

Poznato je da znatne količine azatioprina i njegovih metabolita prolaze kroz posteljicu i amnionsku vrećicu, pa se stoga prenose s majke na fetus.

Zabilježene su promjene krvne slike (leukopenija i/ili trombocitopenija) u neke novorođenčadi čije su majke liječene azatioprinom tijekom trudnoće. Savjetuje se dodatna pažnja pri hematološkom praćenju majke tijekom trudnoće.

Privremeno slabljenje imunosnog odgovora primijećeno je u novorođenčadi zbog intrauterine izloženosti kombinaciji azatioprina i prednizona. Zabilježeni su slučajevi zastoja rasta u maternici, prijevremenih porođaja i malih porođajnih težina povezani s primjenom azatioprina, posebice u kombinaciji s kortikosteroidima. Nadalje, dostupni su podaci o spontanim pobačajima nakon izloženosti i majke i oca.

Kromosomske abnormalnosti, koje s vremenom nestaju, dokazane su u limfocitima potomaka bolesnika liječenih azatioprinom. Osim u iznimno rijetkim slučajevima, nisu primijećeni nikakvi jasni fizički znakovi abnormalnosti u potomaka bolesnika liječenih azatioprinom.

Prijavljeni su neki slučajevi kolestaze u trudnoći povezani s terapijom azatioprinom. Rana dijagnoza i prekid primjene azatioprina mogu svesti učinak na fetus na najmanju moguću razinu. Ako se dijagnoza potvrdi, potrebno je pažljivo ocijeniti koristi za majku i učinak na fetus.

Dojenje

Aktivni metabolit azatioprina, 6-merkaptopurin, pronađen je u kolostrumu i mlijeku žena liječenih azatioprinom. Lijek Jayempi kontraindiciran je tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Ako se liječenje azatioprinom ne može izbjeći, potrebno je prekinuti dojenje.

Plodnost

Nisu dostupni neklinički ili klinički podaci o mogućem utjecaju azatioprina na plodnost muškaraca i žena (vidjeti dio 4.4).

Lijek Jayempi ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave uključuju supresiju koštane srži, najčešće u obliku leukopenije i trombocitopenije, kao i virusne, gljivične i bakterijske infekcije nakon primjene azatioprina u kombinaciji s drugim imunosupresivima. Najozbiljnije nuspojave obično su rijetke do vrlo rijetke i uključuju po život opasno oštećenje jetre, novotvorine uključujući hepatosplenični T-stanični limfom, preosjetljivost, Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave su navedene u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se određuje kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redoslijedom prema padajućoj ozbiljnosti.

Opis odabranih nuspojava

Infekcije i infestacije

Bolesnici koji primaju azatioprin, sam ili u kombinaciji s drugim imunosupresivnim lijekovima, posebice kortikosteroidima, pokazali su povećanu podložnost virusnim, gljivičnim i bakterijskim infekcijama, uključujući teške ili atipične infekcije varicellom, herpes zosterom i drugim zaraznim patogenima (vidjeti dio 4.4).

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Rizik od razvoja ne-Hodgkinova limfoma i drugih malignih oboljenja, posebice raka kože (melanomskog i nemelanomskog), sarkoma (Kaposijeva i ne-Kaposijeva) i raka vrata maternice in situ, povećan je u bolesnika koji primaju imunosupresivne lijekove, posebice u bolesnika koji su prošli transplantaciju i koji primaju agresivnu terapiju, a takvu terapiju treba održavati na najnižim učinkovitim razinama (vidjeti dio 4.4). Čini se da je povećani rizik od razvoja ne-Hodgkinovih limfoma u imunosuprimiranih bolesnika s reumatoidnim artritisom, u usporedbi s općom populacijom, barem djelomično povezan sa samom bolešću.

Zabilježeni su rijetki slučajevi akutne mijeloične leukemije i mijelodisplazije (neki u vezi s kromosomskim abnormalnostima).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Najčešća nuspojava azatioprina jest uglavnom reverzibilna supresija funkcije koštane srži povezana s dozom, najčešće u obliku leukopenije, ali ponekad i kao trombocitopenija i anemija, a rijetko kao agranulocitoza, pancitopenija i aplastična anemija.

Javljaju se posebice u bolesnika s predispozicijom za mijelosupresiju, kao što su oni s nedostatkom TPMT-a te oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, i u bolesnika koji nisu smanjili dozu azatioprina tijekom istodobne terapije alopurinolom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Reverzibilna makrocitoza povezana s dozom i povećanje razine hemoglobina u eritrocitima javili su se u terapiji azatioprinom. Također su primijećene megaloblastične promjene koštane srži, ali su teška megaloblastična anemija i eritroidna hipoplazija rijetke.

Poremećaji imunološkog sustava

Nakon primjene azatioprina povremeno je zabilježeno nekoliko različitih kliničkih sindroma, za koje se čini da su idiosinkratske manifestacije preosjetljivosti. Kliničke značajke obuhvaćaju opću malaksalost, omaglicu, mučninu, povraćanje, proljev, vrućicu, tresavicu, egzantem, nodozni eritem, vaskulitis, mialgiju, artralgiju, hipotenziju, disfunkciju srca, disfunkciju bubrega, disfunkciju jetre i kolestazu. U mnogim je slučajevima ponovno uvođenje lijeka potvrdilo vezu s azatioprinom.

Reakcije preosjetljivosti i drugi izraziti osnovni patološki mehanizmi možda su pridonijeli vrlo rijetko zabilježenim smrtnim slučajevima.

Hitni prestanak upotrebe azatioprina i uvođenje cirkulatorne potpore tamo gdje je to potrebno doveli su do oporavka u većini slučajeva. Nakon reakcije preosjetljivosti na azatioprin, potrebno je pažljivo razmotriti potrebu za nastavkom primjene azatioprina za svakog bolesnika pojedinačno.

Poremećaji probavnog sustava

Poremećaji probavnog sustava javljaju se prvenstveno u obliku mučnine nakon uzimanja oralnog

azatioprina.

Mali broj bolesnika osjeća mučninu nakon prvog uzimanja azatioprina. Kako bi se smanjio osjećaj mučnine, dozu treba uzeti nakon obroka.

Pankreatitis je zabilježen u bolesnika koji primaju azatioprin, posebice u bolesnika koji su prošli transplantaciju bubrega i onih kojima je dijagnosticirana upalna bolest crijeva. Teško je pankreatitis pripisati primjeni određenog lijeka, iako je ponovno uvođenje lijeka u nekim slučajevima potvrdilo vezu s azatioprinom.

Ozbiljne komplikacije, uključujući kolitis, divertikulitis i perforaciju crijeva, zabilježene su u bolesnika koji su prošli transplantaciju i primaju imunosupresive. Međutim, uzročno-posljedična veza nije jasno utvrđena, a mogu biti povezane i s visokim dozama kortikosteroida.

Teški proljev, koji se ponovno javlja pri ponovnoj izloženosti, zabilježen je u bolesnika s upalnom bolešću crijeva koji se liječe azatioprinom. Ako dođe do bilo kakvog pogoršanja simptoma u tih bolesnika, potrebno je uzeti u obzir moguću uzročno-posljedičnu vezu s terapijom azatioprinom.

Poremećaji jetre i žuči

Pri liječenju azatioprinom povremeno su zabilježene kolestaza i pogoršanje funkcije jetre, koji ovise o dozi, a uglavnom su reverzibilni nakon prekida terapije. To može biti povezano s reakcijom preosjetljivosti.

Zabilježeno je rijetko, ali po život opasno oštećenje jetre povezano s kroničnom primjenom azatioprina. Histološki nalazi obuhvaćaju dilataciju sinusoida, peliozu jetre, venookluzivnu bolest i nodularnu regenerativnu hiperplaziju. U nekim je slučajevima prekid upotrebe azatioprina doveo do privremenog ili trajnog poboljšanja histologije jetre i simptoma.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Alopecija je zabilježena kod monoterapije i kombinirane terapije azatioprinom. U mnogim se slučajevima stanje spontano poboljšalo unatoč nastavku terapije. Veza između alopecije i uzimanja azatioprina još uvijek je nejasna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Najčešći je učinak predoziranja azatioprinom mijelosupresija s poremećajima u krvnoj slici, koji mogu biti najizraženiji nakon 9 do 14 dana. Glavni simptomi mijelosupresije su ulceracije u ustima i grlu, modrice, vrućica nepoznate etiologije i neobjašnjena infekcija.

Nadalje, mogu se javiti spontane epizode krvarenja i veliki umor. Ti će se simptomi vjerojatnije javiti nakon dugotrajnog blagog predoziranja, a ne nakon jednog akutnog predoziranja.

Zabilježen je slučaj bolesnika koji je uzeo jednu dozu azatioprina od 7,5 g. Akutni simptomi obuhvaćali su mučninu, povraćanje i proljev, a uslijedila je umjerena leukopenija i blago oštećenje funkcije jetre. Oporavak je prošao bez posljedica.

Liječenje

Budući da ne postoji poseban antidot, potrebno je pažljivo nadzirati krvnu sliku, po potrebi započeti odgovarajuće simptomatsko liječenje i primijeniti odgovarajuće transfuzije krvi.

U slučaju predoziranja aktivne će mjere (kao što je upotreba aktivnog ugljena) vjerojatno biti učinkovite samo ako se provedu u roku od 60 minuta od ingestije.

Azatioprin se može djelomično ukloniti dijalizom. Međutim, nije poznato ima li koristi od dijalize u bolesnika koji su se predozirali azatioprinom.