Klozapin Accord 100 mg tablete

Shizofrenija rezistentna na terapiju

Klozapin je indiciran u bolesnika sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju i bolesnika sa shizofrenijom koji imaju teške neizlječive neurološke nuspojave na druge antipsihotičke lijekove, uključujući atipične antipsihotike.

Terapijska rezistencija definira se kao izostanak zadovoljavajućeg kliničkog poboljšanja unatoč primjeni odgovarajućih doza najmanje dvaju različitih antipsihotičkih lijekova, uključujući jedan atipični antipsihotički lijek, a propisani u odgovarajućem trajanju.

Psihoza kod Parkinsonove bolesti

Klozapin je također indiciran i za psihotične poremećaje koji se javljaju kod Parkinsonove bolesti, u slučajevima gdje standardna terapija nije bila uspješna.

Doziranje

Doza se mora individualno prilagoditi. Za svakog bolesnika treba koristiti najnižu učinkovitu dozu. Za doze koje nisu moguće/praktične s ovom jačinom dostupne su druge jačine ovog lijeka. Potrebna je oprezna titracija i raspored doziranja s podijeljenim dozama kako bi se rizici od hipotenzije, napadaja i sedacije sveli na najmanju mjeru.

Uvođenje terapije klozapinom mora biti ograničeno na bolesnike koji imaju apsolutni broj neutrofila

≥1500/mm³ (1,5x10⁹/l) i koji su unutar standardiziranih normalnih granica.

Prilagodba doze indicirana je u bolesnika koji također primaju lijekove koji imaju farmakodinamičke i farmakokinetičke interakcije s klozapinom, kao što su benzodiazepini ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (vidjeti dio 4.5).

Prelazak s prethodne terapije antipsihoticima na klozapin

Općenito se preporučuje da se klozapin ne smije koristiti u kombinaciji s drugim antipsihoticima. Kada treba započeti liječenje klozapinom u bolesnika koji primaju oralne antipsihotike, preporučuje se prvo prekinuti primjenu drugog antipsihotika postupnim smanjivanjem doze.

Preporučuju se sljedeće doze:

Bolesnici sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju

Početak terapije

12,5 mg jednom ili dvaput prvi dan, a zatim 25 mg jednom ili dvaput drugi dan. Ako je podnošljivost dobra, dnevna doza se može polako povećavati u koracima od 25 do 50 mg kako bi se postigla razina doze od 300 mg/dan unutar 2 do 3 tjedna. Nakon toga, dnevna doza se po potrebi može dalje povećavati u koracima od 50 do 100 mg u polutjednim ili, po mogućnosti, tjednim intervalima.

Raspon terapijske doze

U većine bolesnika učinkovitost antipsihotika može se očekivati s dozom od 200 do 450 mg/dan, podijeljenom u više doza. Ukupna dnevna doza može se podijeliti nejednako, tako da se veći dio uzima prije spavanja.

Maksimalna doza

Za postizanje potpune terapijske koristi manji broj bolesnika može zahtijevati veće doze, pa se u tom slučaju dopuštaju doze do 900 mg/dan uz razumno postupno povećanje (koje ne prelazi 100 mg).

Međutim, pri dozama većim od 450 mg/dan mora se uzeti u obzir povećana mogućnost nuspojava (osobito napadaja).

Doza održavanja

Nakon postizanja maksimalne terapijske koristi, u mnogih se bolesnika učinak može uspješno održavati na nižim dozama. Stoga se preporučuje pažljiva titracija doze na nižu. Liječenje je potrebno održavati tijekom najmanje 6 mjeseci. Ako dnevna doza ne prelazi 200 mg, može se primjenjivati jedanput navečer.

Prekid terapije

U slučaju planiranog završetka liječenja klozapinom preporučuje se postupno smanjenje doze tijekom razdoblja od 1 do 2 tjedna. Ako je potreban nagli prekid, bolesnika treba pažljivo nadzirati zbog moguće pojave reakcija ustezanja (vidjeti dio 4.4).

Ponovno započinjanje terapije

U bolesnika u kojih je prošlo više od 2 dana od zadnje doze klozapina liječenje je potrebno ponovno započeti s 12,5 mg jednom ili dvaput prvog dana. Ako se ta doza dobro podnosi, moguće je titrirati dozu do terapijske razine brže od inače preporučenog titriranje za početak liječenja. Međutim, svakom bolesniku koji je prethodno imao respiratorni ili srčani zastoj s početnim doziranjem (vidjeti dio 4.4), ali ga je zatim bilo moguće uspješno titrirati do terapijske doze, ponovnu titracija treba provoditi uz krajnji oprez.

Psihotični poremećaji koji se javljaju kod Parkinsonove bolesti, u slučajevima gdje standardna terapija nije bila uspješna

Početak terapije

Početna doza ne smije prelaziti 12,5 mg/dan i treba se uzimati navečer. Naredna povećanja doze moraju biti u koracima od 12,5 mg, s maksimalno dva povećanja tjedno do maksimalno 50 mg, što je doza koja se može postići tek na kraju drugog tjedna. Preporučljivo je da se ukupna dnevna doza uzima odjednom navečer.

Raspon terapijske doze

Srednja učinkovita doza obično se kreće od 25 do 37,5 mg/dan. U slučaju da se ne postigne zadovoljavajući terapijski odgovor s dozom od 50 mg kroz tjedan dana, doza se može oprezno povećavati u koracima od 12,5 mg/tjedan.

Maksimalna doza

Doza od 50 mg/dan smije se premašiti samo u iznimnim slučajevima, a maksimalna doza od 100 mg/dan ne smije se nikada premašiti.

Povećanja doza treba ograničiti ili odgoditi u slučaju pojave ortostatske hipotenzije, prekomjerne sedacije ili konfuzije. Krvni tlak treba kontrolirati tijekom prvih tjedana liječenja.

Doza održavanja

Kada dođe do potpune remisije psihotičnih simptoma u trajanju od najmanje 2 tjedna, moguće je povećanje doza antiparkinsonika ako je isto indicirano na osnovu motoričkog stanja bolesnika. Ako ovaj pristup dovede do ponovnog vraćanja psihotičnih simptoma, doza klozapina može se povećavati u koracima od 12,5 mg/tjedan do maksimalno 100 mg/dan, što se uzima kao jedna ili dvije podijeljene doze (vidjeti iznad).

Prekid terapije

Preporučuje se postupno smanjenje doze u koracima od 12,5 mg tijekom najmanje jednog tjedna (poželjno dva tjedna).

Liječenje se mora odmah prekinuti u slučaju pojave neutropenije ili agranulocitoze (vidjeti dio 4.4). U tom slučaju od ključnog je značaja pažljiv psihijatrijski nadzor bolesnika jer se simptomi mogu vratiti vrlo brzo.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre moraju oprezno primati klozapin uz redovito praćenje testova funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena pedijatrijska ispitivanja. Sigurnost i djelotvornost klozapina u djece i adolescenata mlađih od 16 godina nisu još utvrđene. Ne smije se primjenjivati u ovoj skupini dok ne budu dostupni dodatni podaci.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina

Preporučuje se započeti liječenje pri osobito niskoj dozi (12,5 mg jednom prvog dana), uz naknadna postupna povećavanja doze ograničena na 25 mg/dan.

Način primjene

Klozapin se primjenjuje peroralno.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Bolesnici koji se ne mogu podvrgavati redovitim krvnim pretragama.

• Toksična ili idiosinkratična granulocitopenija/agranulocitoza u anamnezi (uz izuzetak granulocitopenije/agranulocitoze zbog prethodne kemoterapije).

• Agranulocitoza izazvana klozapinom u anamnezi.

• Liječenje klozapinom ne smije se započeti istodobno s lijekovima za koje se zna da imaju značajan potencijal za izazivanje agranulocitoze; istodobna primjena depo antipsihotika se ne preporučuje.

• Oslabljena funkcija koštane srži.

• Nekontrolirana epilepsija.

• Alkoholna i druge toksične psihoze, intoksikacija lijekovima, komatozna stanja.

• Cirkulatorni kolaps i/ili depresija SŽS-a bilo kojeg uzroka.

• Teški bubrežni ili srčani poremećaji (npr. miokarditis).

• Aktivna bolest jetre povezana s mučninom, anoreksijom ili žuticom; progresivna bolest jetre, zatajenje jetre.

• Paralitički ileus.

Agranulocitoza

Klozapin može izazvati agranulocitozu. Učestalost agranulocitoze i stopa smrtnosti u bolesnika kod kojih se razvila agranulocitoza značajno je pala nakon uvođenja praćenja broja bijelih krvnih stanica i apsolutnog broja neutrofila. Stoga su sljedeće mjere opreza obavezne i potrebno ih je provoditi u skladu sa službenim preporukama.

Zbog rizika povezanih s klozapinom, njegova je primjena ograničena na bolesnike u kojih je indicirana terapija navedena u dijelu 4.1 i

• koji su u početku imali normalne nalaze neutrofila (apsolutni broj neutrofila, ANC) ≥1500/mm³ (1,5x10⁹/l) u općoj populaciji i ≥1000/mm³ (1,0x10⁹/l) u bolesnika s potvrđenom benignom etničkom neutropenijom (BEN), i

• u kojih je moguća redovita kontrola apsolutnog broja neutrofila jedanput tjedno tijekom prvih 18 tjedana, a zatim jedanput mjesečno tijekom sljedeća 34 tjedna. Nakon 12 mjeseci, ako tijekom prve godine nije bilo neutropenije, apsolutni broj neutrofila se treba kontrolirati jedanput svakih 12 tjedana. Nakon 24 mjeseca, ako tijekom prethodne dvije godine nije bilo neutropenije, apsolutni broj neutrofila se mora kontrolirati samo jedanput godišnje. Ako se tijekom liječenja razvila blaga neutropenija, koja se potom stabilizirala i/ili povukla, apsolutni broj neutrofila treba kontrolirati jedanput mjesečno tijekom cijelog liječenja.

  Prije početka terapije klozapinom u bolesnika treba obaviti krvne pretrage (vidjeti „agranulocitoza“) provjeriti anamnezu i napraviti fizikalni pregled. Bolesnici koji u anamnezi imaju srčanu bolest ili abnormalne srčane nalaze prilikom fizikalnog pregleda potrebno je uputiti specijalistu radi provođenja drugih pretraga koje mogu uključivati EKG. Bolesnika se smije liječiti samo ako koristi očito premašuju rizike (vidjeti dio 4.3). Liječnik treba razmotriti obavljanje EKG-a prije liječenja.

  Liječnici koji propisuju lijek moraju u potpunosti slijediti sigurnosne mjere.

  Prije početka liječenja, liječnici moraju utvrditi u skladu sa svojim najboljim saznanjima da bolesnik nije prethodno imao hematološku nuspojavu na klozapin koja je zahtijevala prekid liječenja. Recepti se ne smiju izdavati za razdoblja dulja od razdoblja između dviju krvnih pretraga.

  Trenutačni prekid primjene lijeka Klozapin Accord obavezan je ako je apsolutni broj neutrofila manji od 1000/mm³ (1,0x10⁹/l) u bilo kojem trenutku tijekom liječenja klozapinom. Bolesnici u kojih je primjena lijeka Klozapin Accord prekinuta zbog nedostatka apsolutnog broja neutrofila ne smiju ponovno primati klozapin.

Kontrola apsolutnog broja neutrofila

Unutar 10 dana prije početka liječenja klozapinom mora se napraviti diferencijalna krvna slika, kako bi se osiguralo da klozapin primaju samo bolesnici s apsolutnim brojem neutrofila ≥1500/mm³ (1,5x10⁹/l). Nakon početka liječenja klozapinom apsolutni broj neutrofila mora se kontrolirati jedanput tjedno tijekom prvih 18 tjedana, a zatim jedanput mjesečno tijekom sljedeća 34 tjedna.

Nakon 12 mjeseci, ako tijekom prve godine nije bilo neutropenije, apsolutni broj neutrofila se treba kontrolirati jedanput svakih 12 tjedana. Nakon 24 mjeseca, ako tijekom prethodne dvije godine nije bilo neutropenije, apsolutni broj neutrofila se mora kontrolirati samo jedanput godišnje. Ako se tijekom liječenja razvila blaga neutropenija, koja se potom stabilizirala i/ili povukla, apsolutni broj neutrofila treba kontrolirati jedanput mjesečno tijekom cijelog liječenja.

Kontrola se mora nastaviti za vrijeme trajanja liječenja, kako je prethodno navedeno, te 4 tjedna nakon potpunog prekida liječenja klozapinom ili dok ne dođe do hematološkog oporavka (vidjeti

„Nizak apsolutni broj neutrofila“ u nastavku). Prilikom svakog posjeta bolesnika treba podsjetiti da se odmah obrati svom liječniku u slučaju pojave bilo kakve infekcije, vrućice, grlobolje ili drugih simptoma nalik gripi. Ako se pojave simptomi ili znakovi infekcije, potrebno je odmah napraviti diferencijalnu krvnu sliku.

Nizak apsolutni broj neutrofila

Ako tijekom terapije klozapinom apsolutni broj neutrofila padne između 1500/mm³ (1,5x10⁹/l) i 1000/mm³ (1,0x10⁹/l), hematološke pretrage moraju se obavljati najmanje dvaput tjedno dok se apsolutni broj neutrofila u bolesnika ne stabilizira unutar raspona od 1000-1500/mm³ (1,0-1,5x10⁹/l), ili više. Nakon stabilizacije i/ili povlačenja, praćenje apsolutnog broja neutrofila mora se provoditi jedanput mjesečno tijekom cijelog liječenja.

Trenutačni prekid primjene lijeka Klozapin Accord obavezan je ako je apsolutni broj neutrofila manji od 1000/mm³ (1,0x10⁹/l) tijekom liječenja klozapinom. Diferencijalnu krvnu sliku potrebno je zatim određivati svakodnevno, a bolesnike treba pozorno pratiti u pogledu simptoma nalik gripi ili drugih simptoma koji ukazuju na infekciju.

Preporučuje se potvrda hematoloških vrijednosti provođenjem dva mjerenja broja krvnih stanica dva uzastopna dana; međutim, primjenu klozapina treba prekinuti nakon prvog mjerenja broja krvnih stanica.

Nakon prekida primjene klozapina potrebno je obavljati hematološke pretrage dok se ne postigne hematološki oporavak.

Tablica 1. Postupci kod primjene klozapina ovisno o vrijednostima apsolutnog broja neutrofila u općoj populaciji

Ako je primjena klozapina prekinuta, a apsolutni broj neutrofila je ispod 1000/mm³ (1,0x10⁹/l), zbrinjavanje ovog stanja mora biti pod nadzorom iskusnog hematologa.

Bolesnici s benignom etničkom neutropenijom

U bolesnika s potvrđenom benignom etničkom neutropenijom prilagođeni prag apsolutnog broja neutrofila za započinjanje ili nastavak liječenja klozapinom iznosi ≥1000/mm³ (1,0×10⁹/l). Ako je apsolutni broj neutrofila između 500 i 999/mm³ (0,5–0,9×10⁹/l), praćenje se mora provoditi dvaput tjedno. Liječenje klozapinom mora se prekinuti ako apsolutni broj neutrofila padne ispod 500/mm³ (0,5×10⁹/l).

Tablica 2. Postupci kod primjene klozapina ovisno o vrijednostima apsolutnog broja neutrofila u bolesnika s benignom etničkom neutropenijom

Prekid terapije iz hematoloških razloga

Bolesnici u kojih je primjena lijeka Klozapin Accord prekinuta zbog nedostatka apsolutnog broja neutrofila (vidjeti iznad) ne smiju ponovno primati klozapin.

Liječnike koji propisuju lijek treba poticati na vođenje evidencije o svim rezultatima krvnih pretraga bolesnika i poduzimanje mjera za sprječavanje da bolesnik ne bi slučajno ponovno primio ovaj lijek. Bolesnike treba pratiti jedanput tjedno tijekom 4 tjedna u slučaju potpunog prekida liječenja.

Prekid terapije iz drugih razloga

U bolesnika koji su primali klozapin dulje od dvije godine bez anamneze neutropenije i privremeno prekinuli liječenje iz razloga koji nisu povezani s neutropenijom ne trebaju ponovno započeti s tjednim praćenjem, već nastavljaju s praćenjem koje je bilo u primjeni prije prekida, neovisno o trajanju prekida (npr. godišnje kontrole). U slučaju potpunog prekida liječenja, ti bolesnici ne trebaju biti praćeni tjedno tijekom 4 tjedna.

U bolesnika koji su primali klozapin između 18 tjedana i 2 godine ili dulje od 2 godine s anamnezom blage neutropenije koja nije dovela do prekida liječenja, ili bolesnici u kojih je liječenje prekinuto dulje od 3 dana, ali kraće od 4 tjedna, trebaju imati apsolutni broj neutrofila kontroliran jedanput

tjedno tijekom dodatnih 6 tjedana. Ako se ne pojave hematološki poremećaji, može se prijeći na praćenje u intervalima koji nisu dulji od 4 tjedna. Ako je liječenje klozapinom prekinuto tijekom 4 tjedna ili dulje, potrebno je tjedno praćenje tijekom sljedećih 18 tjedana liječenja, a doza se mora ponovno titrirati (vidjeti dio 4.2). U slučaju potpunog prekida liječenja, ti bolesnici trebaju biti praćeni jedanput tjedno tijekom 4 tjedna.

Tablica 3 u nastavku sažima praćenje apsolutnog broja neutrofila nakon prekida primjene klozapina.

Tablica 3. Praćenje apsolutnog broja neutrofila pri ponovnom uvođenju klozapina nakon prekida liječenja iz drugih razloga (nehematoloških)

Ostale mjere opreza

Ovaj lijek sadrži laktozu.

Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoza-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Eozinofilija

U slučaju eozinofilije preporučuje se prekid liječenja klozapinom ako broj eozinofila pređe 3000/mm³ (3,0x10⁹/l); terapiju treba ponovno započeti tek kada broj eozinofila padne ispod 1000/mm³ (1,0x10⁹/l).

Trombocitopenija

U slučaju trombocitopenije preporučuje se prekid terapije klozapinom ako broj trombocita padne ispod 50000/mm³ (50x10⁹/l).

Kardiovaskularni poremećaji

Ortostatska hipotenzija, sa ili bez sinkope, može se javiti tijekom liječenja klozapinom. U rijetkim slučajevima kolaps može biti dubok i može biti popraćen srčanim i/ili respiratornim zastojem. Takvi događaji su više vjerojatni pri istodobnoj primjeni benzodiazepina ili drugih psihotropnih lijekova (vidjeti dio 4.5) i tijekom početne titracije povezane s brzom eskalacijom doze; u vrlo rijetkim slučajevima mogu se javiti čak i nakon prve doze. Stoga je bolesnicima koji započinju liječenje

klozapinom potreban pozoran liječnički nadzor. U bolesnika s Parkinsonovom bolešću potrebno je pratiti krvni tlak u stojećem i ležećem položaju tijekom prvih tjedana terapije.

Analiza baze podataka o sigurnosti primjene ukazuje da je primjena klozapina povezana s povećanim rizikom od miokarditisa osobito, ali ne isključivo, tijekom prva dva mjeseca liječenja. Neki slučajevi miokarditisa bili su fatalni. Perikarditis/perikardijalni izljev i kardiomiopatiji također su prijavljeni kod primjene klozapina; ta su izvješća također uključivala smrtne ishode. Na miokarditis ili kardiomiopatiju treba posumnjati u bolesnika koji imaju perzistentnu tahikardiju u stanju mirovanja, osobito u prva dva mjeseca liječenja, i/ili palpitacije, aritmije, bol u prsima i druge znakove i simptome zatajenja srca (npr. neobjašnjiv umor, dispneju, tahipneju) ili simptome koji oponašaju infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti prisutni pored gore navedenog uključuju simptome nalik gripi. Ako se sumnja na miokarditis ili kardiomiopatiju, liječenje klozapinom treba odmah prekinuti, a bolesnika treba odmah uputiti kardiologu.

Bolesnici s miokarditisom ili kardiomiopatijom izazvanom klozapinom ne smiju se ponovno liječiti klozapinom.

Infarkt miokarda

Osim toga, nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi infarkta miokarda koji mogu biti fatalni. U većini tih slučajeva bilo je teško procijeniti uzročnu vezu zbog postojeće ozbiljne srčane bolesti i mogućih drugih uzroka.

Produljenje QT intervala

Kao što je slučaj s drugim antipsihoticima, savjetuje se oprez u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću ili produljenjem QT intervala u obiteljskoj anamnezi.

Kao što je slučaj s drugim antipsihoticima, potreban je oprez kod propisivanja klozapina s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval.

Cerebrovaskularni štetni događaji

Približno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih štetnih događaja uočen je u randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima na populaciji s demencijom uz neke atipične antipsihotike. Mehanizam tog povećanog rizika nije poznat. Ne može se isključiti povećani rizik za druge antipsihotike ili u drugim populacijama bolesnika. Klozapin treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s faktorima rizika za moždani udar.

Rizik od tromboembolije

Budući da klozapin može biti povezan s tromboembolijom, treba izbjegavati imobilizaciju bolesnika. Slučajevi venske tromboembolije (VTE) zabilježeni su s antipsihotičkim lijekovima. Budući da bolesnici koji se liječe antipsihoticima često imaju stečene faktore rizika za VTE, potrebno je identificirati sve moguće faktore rizika za VTE prije i tijekom liječenja klozapinom te poduzeti preventivne mjere.

Napadaji

Bolesnike koji u anamnezi imaju epilepsiju potrebno je pozorno pratiti tijekom liječenja klozapinom jer su prijavljene konvulzije povezane s dozom. U tim slučajevima dozu treba smanjiti (vidjeti dio 4.2) te, po potrebi, započeti liječenje antikonvulzivima.

Antikolinergični učinci

Klozapin ima antikolinergično djelovanje, koje može izazvati nepoželjne nuspojave u cijelom organizmu. Potreban je pažljivi nadzor u bolesnika s povećanom prostatom i glaukomom uskog kuta. Vjerojatno zbog svojih antikolinergičnih svojstava, klozapin je povezan s različitim stupnjevima poremećaja crijevne peristaltike, koji se kreću od konstipacije do crijevne opstrukcije, fekalne impakcije, paralitičkog ileusa i apendicitisa (vidjeti dio 4.8). Ovi su poremećaji rijetko imali smrtni ishod. Posebna pažnja je potrebna u bolesnika koji istovremeno primaju lijekove za koje je poznato da

uzrokuju konstipaciju (osobito lijekove s antikolinergičnim svojstvima kao što su neki antipsihotici, antidepresivi i antiparkinsonici), i u bolesnika koji u anamnezi imaju bolest debelog crijeva ili kirurški zahvat na donjem djelu abdomena, jer to može pogoršati stanje. Od ključne je važnosti prepoznati i aktivno liječiti konstipaciju.

Vrućica

Tijekom liječenja klozapinom u bolesnika se može javiti prolazni porast temperature iznad 38°C, s najvišom učestalošću unutar prva 3 tjedna liječenja. Vrućica je općenito benigna. Ponekad može biti povezana s porastom ili padom apsolutnog broja neutrofila. Bolesnike s vrućicom potrebno je pažljivo pregledati kako bi se isključila mogućnost postojanja infekcije ili razvoja agranulocitoze. U slučaju visoke vrućice mora se uzeti u obzir mogućnost neuroleptičnog malignog sindroma (NMS). Ako se potvrdi dijagnoza NMS-a, primjena klozapina mora se odmah prekinuti i poduzeti odgovarajuće medicinske mjere.

Metaboličke promjene

Atipični antipsihotički lijekovi, uključujući klozapin, povezani su s metaboličkim promjenama koje mogu povećati kardiovaskularni/cerebrovaskularni rizik. Te metaboličke promjene mogu uključivati hiperglikemiju, dislipidemiju te povećanje tjelesne težine. Dok atipični antipsihotički lijekovi mogu izazvati neke metaboličke promjene, svaki lijek u ovoj skupini ima svoj specifični profil.

Hiperglikemija

Poremećaj podnošenja glukoze i/ili razvoj ili pogoršanje šećerne bolesti rijetko su prijavljivani tijekom liječenja klozapinom. Mehanizam ove moguće povezanosti još nije utvrđen. Slučajevi teške hiperglikemije s ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom prijavljeni su vrlo rijetko u bolesnika koji nisu imali hiperglikemiju u anamnezi, a neki od tih slučajeva bili su fatalni. Nakon što su podaci iz praćenja postali dostupni, prestanak primjene klozapina većinom je doveo do poboljšanja poremećaja podnošenja glukoze, a ponovna primjena klozapina dovela je do ponovne pojave problema. Bolesnike s utvrđenom dijagnozom šećerne bolesti koji započinju liječenje atipičnim antipsihoticima treba redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja regulacije glukoze.

Bolesnici s faktorima rizika za šećernu bolest (npr. pretilost, dijabetes u obiteljskoj anamnezi) koji započinju liječenje atipičnim antipsihoticima trebaju obaviti pretrage glukoze u krvi natašte na početku liječenja te periodički tijekom liječenja. Bolesnici u kojih se razviju simptomi hipergikemije tijekom liječenja atipičnim antipsihoticima trebaju obaviti pretrage glukoze u krvi natašte. U nekim slučajevima hiperglikemija se povukla kada je prekinuta primjena atipičnih antipsihotika; međutim, neki bolesnici morali su nastaviti liječenje antidijabeticima unatoč prestanku uzimanja suspektnog lijeka. Prekid liječenja klozapinom treba razmotriti u bolesnika u kojih nije uspjela aktivna kontrola hiperglikemije.

Dislipidemija

Nepoželjne promjene razine lipida primijećene su u bolesnika liječenih atipičnim antipsihoticima, uključujući klozapin. U bolesnika koji koriste klozapin preporučuje se kliničko praćenje, uključujući početne te naknadne periodičke pretrage lipida.

Povećanje tjelesne težine

Uz primjenu atipičnih antipsihotika primijećeno je povećanje tjelesne težine, uključujući klozapin. Preporučuje se kliničko praćenje tjelesne težine.

Povratni („rebound“) učinak, učinak ustezanja

Prijavljene su reakcije ustezanja nakon naglog prestanka primjene klozapina te se stoga preporučuje postupni prekid primjene. Ako je potreban nagli prekid liječenja (npr. zbog leukopenije), bolesnika je potrebno pozorno pratiti zbog ponovne pojave simptoma psihoze i simptoma povezanih s kolinergičnim povratnim učinkom kao što su obilno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i proljev.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s postojećim stabilnim poremećajima jetre mogu primati klozapin, ali je potrebno obavljati redovite testove funkcije jetre. Testove funkcije jetre treba obavljati u bolesnika u kojih se tijekom liječenja klozapina jave simptomi moguće disfunkcije jetre, kao što su mučnina, povraćanje i/ili anoreksija. Ako je povišenje vrijednosti klinički značajno (više od 3 puta GGN) ili ako se pojave simptomi žutice, liječenje klozapinom mora se prekinuti. Liječenje se može nastaviti (vidjeti

„Ponovno započinjanje terapije“ u dijelu 4.2) tek kada se rezultati testova funkcije jetre budu normalni. U takvim slučajevima, jetrenu funkciju potrebno je pažljivo pratiti nakon ponovnog uvođenja liječenja klozapinom.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina

U bolesnika u dobi od 60 i više godina preporučuje se započeti liječenje pri nižoj dozi (vidjeti dio 4.2).

Kod liječenja klozapinom može se javiti ortostatska hipotenzija a prijavljeni su i slučajevi tahikardije, koja može biti trajna. Bolesnici u dobi od 60 i više godina, osobito oni s kompromitiranom srčanom funkcijom, mogu biti osjetljiviji na ove učinke.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina mogu isto tako biti osobito osjetljivi na antikolinergične učinke klozapina, kao što su retencija mokraće i konstipacija.

Povećana smrtnost u starijih osoba s demencijom:

Podaci iz dva velika opservacijska ispitivanja ukazuju da su starije osobe s demencijom liječene antipsihoticima izložene malom povećanju rizika od smrti u usporedbi s onima koji nisu liječeni. Nema dovoljno podataka za pouzdanu procjenu preciznog razmjera rizika, a uzrok povećanog rizika nije poznat.

Klozapin Accord nije odobren za liječenje poremećaja u ponašanju povezanih s demencijom.

Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR)

Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) koja može biti opasna po život ili imati smrtni ishod prijavljena je pri liječenju klozapinom (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike je potrebno upozoriti na znakove i simptome DRESS-a i pomno ih nadzirati.

Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na tu reakciju, liječenje klozapinom potrebno je odmah prekinuti i razmotriti zamjensko liječenje (ako je prikladno).

Ako je bolesnik razvio DRESS uz primjenu klozapina, taj se bolesnik više nikada ne smije ponovno liječiti klozapinom.

Kontraindikacije kod istodobne primjene

Lijekovi za koje je poznato da imaju značajan potencijal za depresiju funkcije koštane srži ne smiju se primjenjivati istodobno s lijekom Klozapin Accord (vidjeti dio 4.3).

Dugodjelujući depo antipsihotici (koji imaju mijelosupresivni potencijal) ne smiju se primjenjivati istodobno s lijekom Klozapin Accord jer se ne mogu brzo ukloniti iz organizma u situacijama kada to može biti potrebno, npr. kod neutropenije (vidjeti dio 4.3).

Alkohol se ne smije uzimati istodobno s klozapinom zbog mogućeg pojačavanja sedacije.

Mjere opreza uključujući prilagodbu doze

Klozapin može pojačati centralne učinke depresora SŽS-a kao što su narkotici, antihistaminici i benzodiazepini. Poseban oprez savjetuje se kada se terapija klozapinom započinje u bolesnika koji primaju benzodiazepine ili druge psihotropne lijekove. Ti bolesnici mogu biti izloženi povećanom riziku od cirkulatornog kolapsa, koji u rijetkim slučajevima može biti dubok i može dovesti do srčanog i/ili respiratornog zastoja. Nije jasno može li se srčani ili respiratorni kolaps spriječiti prilagodbom doze.

Zbog mogućih aditivnih učinaka, potreban je oprez pri istodobnoj primjeni lijekova s antikolinergičnim, hipotenzivnim ili respiratorno depresivnim učincima.

Zbog svojih anti-alfa-adrenergičnih svojstava klozapin može smanjiti učinak noradrenalina ili drugih predominantno alfa-adrenergičnih tvari na povišenje krvnog tlaka, kao i obrnuti stimulirajući učinak adrenalina.

Istodobna primjena lijekova za koje je poznato da inhibiraju djelovanje nekih izoenzima citokroma P450 može povećati razine klozapina te može biti potrebno smanjiti dozu klozapina radi sprječavanja nuspojava. To je važnije za inhibitore CYP 1A2 kao što je kofein (vidjeti u nastavku), perazin i selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina fluvoksamin. Neki od ostalih inhibitora ponovne pohrane serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin te, u manjoj mjeri, sertalin, su inhibbitori CYP 2D6 te je, kao posljedica toga, manja vjerojatnost za veće farmakokinetičke interakcije s klozapinom. Slično tome, nije vjerojatno da će doći do farmakokinetičkih interakcija s inhibitorima CYP 3A4 kao što su su azolski antimikotici, cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaze,iako su neke bile prijavljene. Hormonski kontraceptivi (uključujući kombinacije estrogena i progesterona ili samo progesteron) su inhibitori CYP 1A2, CYP 3A4 i CYP 2C19. Stoga pri započinjanju ili prekidu primjene hormonskih kontraceptiva može biti potrebna prilagodba doze klozapina ovisno o individualnim medicinskim potrebama. Budući da se koncentracija klozapina povećava unosom kofeina i snižava za skoro 50 % nakon 5-dnevnog razdoblja bez uzimanja kofeina, promjene doziranja klozapina mogu biti potrebne kod promjene navika vezanih za konzumaciju kofeina. U slučajevima iznenadnog prestanka pušenja, koncentracije klozapina u plazmi mogu se povećati, što može dovesti do povećanja nuspojava.

Prijavljeni su slučajevi interakcije između citaloprama i klozapina, što može povećati rizik od štetnih događaja povezanih s klozapinom. Priroda ove interakcije još nije u potpunosti razjašnjena.

Istodobna primjena lijekova za koje je poznato da induciraju enzime citokroma P450 može sniziti razine klozapina u plazmi, što dovodi do smanjenja učinkovitosti. Lijekovi za koje se zna da induciraju djelovanje enzima citokroma P450 i za koje su prijavljene interakcije s klozapinom uključuju, primjerice, karbamazepin (ne smije se koristiti istodobno s klozapinom zbog mijelosupresivnog potencijala), fenitoin i rifampicin. Poznati induktori CYP1A2, kao što je omeprazol, mogu dovesti do smanjenih razina klozapina. Mogućnost smanjenja djelotvornosti klozapina potrebno je uzeti u obzir kada se koristi u kombinaciji s ovim lijekovima.

Drugo

Istodobna primjena litija ili drugih lijekova koji djeluju na SŽS može povećati rizik od pojave neuroleptičkog malignog sindroma (NMS).

Prijavljeni su rijetku, ali ozbiljni slučajevi napadaja, uključujući pojavu napadaja u bolesnika koji nemaju epilepsiju, kao i izolirani slučajevi delirija kada je klozapin primjenjivan istodobno s valproatnom kiselinom. Moguće je da su ovi učinci rezultat farmakodinamičke interakcije, čiji mehanizam još nije utvrđen.

Istodobno liječenje klozapinom i valproičnom kiselinom može povećati rizik od neutropenije i miokarditisa uzrokovanog klozapinom. Ako je istodobna primjena klozapina i valproične kiseline nužna, potrebno je pažljivo praćenje.

Potreban je oprez u bolesnika koji se istodobno liječe drugim lijekovima koji su inhibitori ili induktori izoenzima citokroma P450. Do sada nisu primijećene klinički značajne interakcije s tricikličkim antidepresivima, fenotiazinima i antiaritmicima tipa 1^C, za koje je poznato da se vežu za P450 2D6.

Kao što je slučaj s drugim antipsihoticima, potreban je oprez kada se klozapin propisuje s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval ili izazivaju neravnotežu elektrolita.

U nastavku u Tablici 4 nalazi se prikaz interakcija lijekova za koje se vjeruje da su najvažnije kod primjene klozapinom. Popis nije potpun.

Tablica 4. Najčešće interakcije lijekova s klozapinom

Trudnoća

Dostupni su samo ograničeni klinički podaci o primjeni klozapina u trudnoći. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala izravne ni neizravne štetne učinke u pogledu trudnoće, embriofetalnog razvoja, poroda ili postnatalnog razvoja (vidjeti dio 5.3). Potreban je oprez kada se propisuje trudnicama.

U novorođenčadi izložene antipsihoticima (uključujući klozapin) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće prisutan je rizik od pojave nuspojava uključujući ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja koji mogu varirati po težini i trajanju nakon poroda. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiratornog distresa ili poremećaja hranjenja. Stoga je novorođenčad potrebno pozorno pratiti.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama ukazuju da se klozapin izlučuje u majčinom mlijeku i da ima učinak na dojenče; stoga majke koje primaju klozapin ne smiju dojiti.

Plodnost

Dostupni ograničeni podaci o učincima klozapina na plodnost u ljudi nedovoljni su za konačan zaključak. U mužjaka i ženki štakora klozapin nije imao utjecaj na plodnost kada se primjenjivao u dozi do 40 mg/kg, što odgovara ekvivalentnoj dozi kod ljudi od 6,4 mg/kg ili približno trećini maksimalne dopuštene doze u odraslih.

Žene u reproduktivnoj dobi

Povratak normalne menstruacije može nastati kao rezultat prelaska s drugih antipsihotika na klozapin. Stoga žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti adekvatne kontracepcijske mjere.

Zbog sposobnosti klozapina da izaziva sedaciju i snižava prag napadaja, potrebno je izbjegavati aktivnosti poput upravljanja vozilima ili strojevima, osobito u prvim tjednima liječenja.

Sažetak sigurnosnog profila

Profil nuspojava klozapina uglavnom se može predvidjeti na osnovu njegovih farmakoloških svojstava. Važna iznimka je njegova sklonost izazivanju agranulocitoze (vidjeti dio 4.4). Zbog tog rizika njegova je primjena ograničena na liječenje shizofrenije rezistentne na terapiju i psihoze kod Parkinsonove bolesti u slučajevima kada je standardno liječenje neuspješno. Dok je praćenje krvnih testova neophodni dio skrbi za bolesnike koji primaju klozapin, liječnik treba biti upoznat s drugim rijetkim, ali ozbiljnim nuspojavama, koje se mogu rano dijagnosticirati samo pozornim promatranjem i ispitivanjem bolesnika kako bi se spriječio morbiditet i mortalitet.

Najozbiljnije očekivane nuspojave klozapina su agranulocitoza, napadaji, kardiovaskularni učinci i vrućica (vidjeti dio 4.4). Najčešće nuspojave su omamljenost/sedacija, omaglica, tahikardija, konstipacija i hipersalivacija.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da su različiti udjeli bolesnika liječenih klozapinom (od 7,1 do 15,6 %) prekinuli liječenje zbog štetnog događaja, što uključuje i događaje koji su se mogli opravdano pripisati klozapinu. Češći događaji koji su se smatrali razlogom za prekid liječenja bili su leukopenija, somnolencija, omaglica (isključujući vrtoglavicu) i psihotični poremećaj.

Krv i limfni sustav

Razvoj granulocitopenije i agranulocitoze predstavlja rizik svojstven liječenju klozapinom. Premda je u pravilu bila reverzibilna nakon prekida liječenja, agranulocitoza može dovesti do sepse i biti fatalna. Zbog toga što je potreban trenutačni prekid liječenja kako bi se spriječio razvoj agranulocitoze opasne po život, obavezno je praćenje apsolutnog broja neutrofila (vidjeti dio 4.4). U Tablici 5 nalazi se sažetak procjene učestalosti agranulocitoze za svako razdoblje liječenja klozapinom.

Tablica 5. Procjena učestalosti agranulocitoze¹

1 Iz doživotnog registra UK Clozapine Patient Monitoring Service, iskustva od 1989. do 2001.

2 Osoba-vrijeme je zbroj pojedinačnih jedinica vremena u kojem su bolesnici iz registra bili izloženi klozapinu prije pojave agranulocitoze. Primjerice, 100 000 osoba-tjedana mogu biti opaženi u 1000 bolesnika koji su u registru bili 100 tjedana (100*1000=100 000) ili u 200 bolesnika koji su u registru bili 500 tjedana (200*500=100 000) prije pojave agranulocitoze.

Kumulativna učestalost agranulocitoze prema iskustvu iz doživotnog registra UK Clozapine Patient Monitoring Service (0-11,6 godina od 1989. do 2001.) iznosi 0,78 %. Većina slučajeva (približno 70

%) javlja se unutar prvih 18 tjedana liječenja.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Poremećaj podnošenja glukoze i/ili razvoj ili pogoršanje šećerne bolesti rijetko su prijavljivani tijekom liječenja klozapinom. U vrlo rijetkim slučajevima u bolesnika liječenih klozapinom bez prethodne hiperglikemije u anamnezi prijavljena je teška hiperglikemija, koja je ponekad dovela do ketoacidoze/hiperosmolarne kome. Razine glukoze vratile su se u normalu kod većine bolesnika nakon prekida primjene klozapina, a u nekoliko slučajeva hiperglikemija se vratila nakon ponovnog početka liječenja. Premda je većina bolesnika imala faktore rizike za šećernu bolest koja nije ovisna o inzulinu, hiperglikemija je također bila zabilježena u bolesnika kod kojih nisu bili poznati faktori rizika (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo česte zabilježene nuspojave uključuju omamljenost/sedaciju i omaglicu.

Klozapin može izazvati promjene na EEG-u, uključujući pojavu „šiljak-val“ kompleksa. Snižava prag napadaja ovisno o dozi i može izazvati miokloničke trzaje i generalizirane napadaje. Vjerojatnije je da će se ovi simptomi javiti uz nagla povećanja doze u bolesnika s postojećom epilepsijom. U tim slučajevima dozu treba smanjiti te, po potrebi, započeti liječenje antikonvulzivima. Karbamazepin treba izbjegavati zbog njegovog potencijala da izaziva depresiju funkcije koštane srži te, uz drugi antikonvulziv treba uzeti u obzir mogućnost farmakokinetičkih interakcija. U rijetkim slučajevima u bolesnika liječenih klozapinom može se javiti delirij.

U bolesnika liječenih drugim antipsihotičnim lijekovima uz klozapin vrlo rijetko je prijavljena tardivna diskinezija. Stanje bolesnika kod kojih se razvila tardivna diskinezija uz druge antipsihotike poboljšalo se uz primjenu klozapina.

Srčani poremećaji

Mogu se pojaviti tahikardija i posturalna hipotenzija sa ili bez sinkope, osobitu u početnim tjednima liječenja. Na prevalenciju i težinu hipotenzije utječe brzina i jačina titracije. Kod primjene klozapina zabilježen je cirkulatorni kolaps kao posljedica duboke hipotenzije, osobito u vezi s agresivnom titracijom, s mogućim ozbiljnim posljedicama kao što su srčani ili plućni zastoj.

Kod manjeg broja bolesnika liječenih klozapinom zabilježene su promjene na EKG-u slične promjenama primijećenim kod drugih antipsihotika, uključujući depresiju S-T segmenta i izravnavanje ili inverziju T valova, što se vratilo u normalu nakon prekida primjene klozapina. Nije jasan klinički značaj ovih promjena. Međutim, takve su abnormalnosti primijećene u bolesnika s miokarditisom, pa ih stoga treba uzeti u obzir.

Prijavljeni su izolirani slučajevi srčanih aritmija, perikarditisa/perikardijalnog izljeva i miokarditisa, od kojih su neki bili fatalni. Većina slučajeva miokarditisa javila se unutar 2 mjeseca od početka terapije klozapinom. Kardiomiopatija se uglavnom javljala kasnije tijekom liječenja.

Eozinofilija je bila prijavljena istovremeno s nekim slučajevima miokarditisa (približno 14 %) i perikarditisa/perikardijalnog izljeva; međutim, nije poznato je li eozinofilija pouzdan faktor prognoze karditisa.

Znakovi i simptomi miokarditisa ili kardiomiopatije uključuju perzistentnu tahikardiju u stanju mirovanja, palpitacije, aritmije, bol u prsima i druge znakove i simptome zatajenja srca (npr. neobjašnjiv umor, dispneju, tahipneju) ili simptome koji oponašaju infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti prisutni pored gore navedenog uključuju simptome nalik gripi.

Poznata je pojava iznenadnih, neobjašnjivih smrtnih slučajeva među psihijatrijskim bolesnicima koji primaju uobičajene antipsihotičke lijekove, ali također i među neliječenim psihijatrijskim bolesnicima. Takvi iznenadni smrtni slučajevi prijavljeni su vrlo rijetko u bolesnika koji su primali klozapin.

Krvožilni poremećaji

Prijavljeni su rijetki slučajevi tromboembolije.

Dišni sustav

Respiratorna depresija ili zastoj javlja se vrlo rijetko, sa ili bez cirkulatornog kolapsa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Probavni sustav

Konstipacija i hipersalivacija primijećeni su vrlo često, a mučnina i povraćanje često. Vrlo rijetko se može javiti ileus (vidjeti dio 4.4). Liječenje klozapinom rijetko može biti povezano s disfagijom.

Aspiracija progutane hrane može se javiti u bolesnika s disfagijom ili kao posljedica akutnog predoziranja.

Poremećaji jetre i žuči

Mogu se javiti prolazna, asimptomatska povišenja jetrenih enzima, te rijetko, hepatitis i kolestatska žutica. Vrlo rijetko je prijavljena fulminantna nekroza jetre. Ako se razvije žutica, liječenje klozapinom treba prekinuti (vidjeti dio 4.4). U rijetkim je slučajevima prijavljen akutni pankreatitis.

Bubrežni poremećaji

Kod liječenja klozapinom prijavljeni su izolirani slučajevi akutnog intersticijskog nefritisa.

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi prijapizma.

Opći poremećaji

Prijavljeni su slučajevi neuroleptičkog malignog sindroma (NMS) u bolesnika koji su primali klozapin u obliku monoterapije ili u kombinaciji s litijem ili drugim lijekovima koji djeluju na SŽS.

Prijavljene su akutne reakcije ustezanja (vidjeti dio 4.4). Hematološka zloćudna bolest

Epidemiološka ispitivanja pokazala su povezanost između klozapina i hematološke zloćudne bolesti

ovisnu o kumulativnoj dozi i vremenu. U velikom kohortnom ispitivanju apsolutni rizik od razvijanja zloćudne hematološke bolesti bio je 61 slučaj na 100 000 osoba-godina među bolesnicima liječenim klozapinom naspram 41 slučaj na 100 000 osoba-godina među onima koji su primali druge antipsihotičke lijekove, što odgovara 0,7 % među korisnicima klozapina naspram 0,5 % u drugoj skupini, tijekom praćenja u srednjem trajanju od 12,3 godine. Visoka kumulativna izloženost klozapinu bila je povezana s prilagođenim omjerom izgleda (engl. adjusted odds ratio, aOR) od 3,35 (95 % CI: 2,22 – 5,05) i trajanjem liječenja ≥ 5 godina uz aOR od 2,94 (95 % CI: 2,07 – 4,17). Odnos između kumulativne doze i odgovora je također uočen za limfom, uz aOR od 4,06 (95 % CI: 2,60 – 6,33) pri istom pragu kumulativne doze. Nije poznato u kojoj mjeri hematološko praćenje bolesnika liječenih klozapinom može doprinijeti tim procjenama.

Tablični popis nuspojava:

U nastavku u tablici (Tablica 6) sažete su nuspojave prikupljene iz spontanih prijava i iz kliničkih ispitivanja.

Tablica 6. Procjena učestalosti nuspojava nastalih tijekom liječenja iz spontanih prijava i kliničkih ispitivanja

Nuspojave su navedene prema učestalosti, uz primjenu sljedeće klasifikacije: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 to <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

* Nuspojave na lijek izvedene iz iskustava nakon stavljanja lijeka u promet putem spontanih izvješća i slučajeva iz literature.

** Ove nuspojave na lijek u nekim su slučajevima bile fatalne.

*** Uključujući perforirani apendicitis.

Primijećeni su vrlo rijetki slučajevi ventrikularne tahikardije i produljenja QT intervala koji mogu biti povezani s Torsades de Pointes, iako uzročna veza s primjenom lijeka nije potvrđena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V..

U slučajevima akutnog namjernog ili nehotičnog predoziranja klozapinom za koje su dostupne informacije o ishodu, smrtnost se prema dosadašnjim podacima kreće oko 12 %. Većina fatalnih slučajeva bila je povezana sa zatajenjem srca ili pneumonijom uslijed aspiracije, a javljali su se pri dozama iznad 2000 mg. Prijavljeni su slučajevi gdje su se bolesnici oporavili nakon predoziranja iznad 10 000 mg. Međutim, u nekoliko odraslih osoba, prvenstveno onih koji prethodno nisu bili izloženi klozapinu, uzimanje doza koje su iznosile svega 400 mg dovelo je do komatoznog stanja opasnog po život te, u jednom slučaju i do smrti. U manje djece uzimanje doze od 50 do 200 mg dovelo je do jake sedacije ili kome bez smrtnog ishoda.

Znakovi i simptomi

Omamljenost, letargija, arefleksija, koma, konfuzija, halucinacije, agitacija, delirij, ekstrapiramidni simptomi, hiperrefleksija, konvulzije, hipersalivacija, midrijaza, zamućen vid, termolabilnost,

hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije, pneumonija uslijed aspiracije, dispneja, respiratorna depresija ili zatajenje.

Liječenje

Za klozapin ne postoje specifični antidoti.

Ispiranje želuca i/ili primjena aktivnog ugljena unutar prvih 6 sati nakon uzimanja lijeka. Nije vjerojatno da će peritonealna dijaliza i hemodijaliza biti učinkovite. Simptomatsko liječenje uz kontinuirano praćenje rada srca, nadzor disanja, praćenje elektrolita i acidobazne ravnoteže. Potrebno je izbjegavati primjenu adrenalina prilikom tretiranja hipotenzije zbog mogućnosti obrnutog adrenalinskog učinka.

Potreban je pozoran medicinski nadzor tijekom najmanje 5 dana zbog mogućih zakašnjelih reakcija.