AVONEX 30 mikrograma/0,5ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - AVONEX 30 mikrograma/0,5ml
AVONEX je indiciran u odraslih za liječenje:
-
bolesnika s dijagnozom relapsne multiple skleroze (MS). U kliničkim istraživanjima to je okarakterizirano s dvije ili više akutnih egzacerbacija (relapsa) u zadnje tri godine bez dokaza stalnog napredovanja bolesti između relapsa; AVONEX usporava progresiju onesposobljivanja (invalidnosti) i smanjuje učestalost relapsa.
-
bolesnika s jednim demijelinizacijskim događajem i aktivnim upalnim procesom, ako zbog težine zahtijeva liječenje intravenskim kortikosteroidima, ako je isključena druga dijagnoza i ako je utvrđeno postojanje visokog rizika za razvoj klinički definirane multiple skleroze (vidjeti dio 5.1).
AVONEX treba prestati davati bolesnicima kod kojih se razvio progresivni oblik MS-e.
Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju ove bolesti.
Doziranje
Odrasli: Preporučeno doziranje za liječenje relapsne MS-e je 30 mikrograma (0,5 ml otopine) koje se daje jednom tjedno intramuskularnom (i.m.) injekcijom (vidjeti dio 6.6). Nije primijećena dodatna korist od davanja veće doze (60 mikrograma) jednom tjedno.
Titracija: Na početku liječenja može se provesti titracija kako bi kod bolesnika smanjila incidencija i težina simptoma sličnih gripi (vidjeti dio 4.8). Koristeći napunjenu štrcaljku titriranje se može provesti započinjanjem terapije ¼ doze te tolikim povišenjem doze svaki tjedan postižući tako punu dozu (30 mikrograma/tjedan) u četvrtom tjednu.
Alternativna titracijska shema je započinjanje terapije s približno ½ doze AVONEXA jednom tjedno prije povećanja do pune doze. Nakon početnog titracijskog razdoblja treba postići dozu od 30 mikrograma jednom tjedno i održavati ju kako bi se osigurala odgovarajuća djelotvornost.
Jednom kada je dostignuta puna doza bolesnici mogu započeti s uporabom AVONEX PENA.
Za ublažavanje simptoma sličnih gripi povezanih s primjenom AVONEXA savjetuje se davanje antipiretičkog analgetika prije injekcije i sljedećih 24 sata nakon svake injekcije. Ti simptomi obično su prisutni prvih nekoliko mjeseci liječenja.
Pedijatrijska populacija:
Sigurnost i djelotvornost AVONEXA u djece i adolescenata u dobi od 10 do 18 godina nisu još sasvim ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Sigurnost i djelotvornost AVONEXA u djece mlađe od 10 godina nisu još ustanovljene.
Nema dostupnih podataka.
Stariji: Klinička ispitivanja nisu uključila dovoljan broj bolesnika sa 65 godina starosti i više kako bi se utvrdilo imaju li oni drugačiji odgovor na lijek u odnosu na mlađe bolesnike. Međutim, na temelju načina uklanjanja djelatne tvari, nema teoretskih razloga za bilo kakvo prilagođavanje doze kod starijih bolesnika.
Način primjene
Trenutno još nije poznato koliko dugo treba trajati liječenje ovim lijekom. Nakon dvije godine liječenja treba izvršiti kliničku procjenu učinka liječenja bolesnika, a odluku o produžetku liječenja, na temelju individualnog pristupa svakom pojedinom bolesniku treba donijeti liječnik koji ih je do tog trenutka liječio. Liječenje treba prekinuti u slučaju razvoja kronične progresivne MS-e.
AVONEX PEN jest napunjena brizgalica, namijenjena za jednokratnu uporabu, koja se smije koristiti
samo nakon odgovarajuće obuke.
Preporučeno mjesto za primjenu intramuskularne injekcije AVONEX PENA jest gornji, vanjski dio bedrenog mišića. Mjesto injekcije treba mijenjati svaki tjedan.
Za primjenu AVONEXA koristeći AVONEX PEN treba slijediti naputke sadržane u uputi o lijeku.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
AVONEX treba primjenjivati s oprezom kod bolesnika sa prethodnim ili trenutnim depresivnim stanjima, posebno kod onih sa prethodnim suicidalnim idejama (vidjeti dio 4.3). Poznata je povećana učestalost depresije i suicidalnih ideja u populaciji s multiplom sklerozom koje su povezane sa primjenom interferona. Bolesnike je potrebno savjetovati da odmah prijave svom liječniku bilo koji simptom depresije i/ili suicidalnih ideja.
Bolesnike koji pokazuju simptome depresije tijekom liječenja treba pojačano nadzirati i primjereno liječiti. Treba razmotriti i odluku o prekidu terapije AVONEXOM (vidjeti također dijelove 4.3 i 4.8).
AVONEX treba s osobitom pozornošću davati bolesnicima koji u anamnezi imaju napadaje, bolesnicima koji se liječe antiepilepticima, posebno ako njihova epilepsija nije prikladno kontrolirana antiepilepticima (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).
Davanje AVONEXA treba biti pod nadzorom i osobitom pozornošću u bolesnika s teškim zatajenjem
bubrega i jetre i u bolesnika s teškom mijelosupresijom.
Trombotička mikroangiopatija (TMA): Tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon beta prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, koja se očituje kao trombotička trombocitopenička purpura (TTP) ili hemolitički uremički sindrom (HUS), uključujući smrtne slučajeve. Događaji su prijavljeni u različito vrijeme tijekom liječenja i mogu se pojaviti nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta. Rane kliničke značajke uključuju trombocitopeniju, novonastalu hipertenziju, vrućicu, simptome središnjeg živčanog sustava (npr. konfuzija, pareza) i oštećenje funkcije bubrega. Laboratorijski nalazi koji upućuju na TMA uključuju smanjeni broj trombocita, povišenu serumsku laktat dehidrogenazu (LDH) zbog hemolize i shistocite (fragmentirani eritrociti) u krvnom razmazu. Stoga, ukoliko se uoče kliničke značajke TMA, preporučuju se dodatni testovi razine trombocita, serumske LDH, krvnih razmaza i funkcije bubrega. Ako se dijagnosticira TMA, potrebno je bez odlaganja započeti liječenje (razmotriti plazmaferezu) i preporučuje se odmah prekinuti s liječenjem AVONEXOM.
Nefrotski sindrom: Slučajevi nefrotskog sindroma s različitim nefropatijama u podlozi, uključujući kolapsnu fokalnu segmentalnu glomerulosklerozu (FSGS), bolest minimalnih promjena, (engl. minimal change disease, MCD), membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) i membransku glomerulopatiju (MGN) zabilježeni su tijekom liječenja lijekovima koji sadrže interferon-beta.
Događaji su prijavljeni u različitim vremenima tijekom liječenja, a mogu se pojaviti i nakon nekoliko godina liječenja interferonom beta. Preporučuje se periodičko praćenje ranih znakova ili simptoma, npr. edemi, proteinurija i oštećena funkcija bubrega, osobito u bolesnika s većim rizikom od bolesti bubrega. Potrebno je brzo liječenje nefrotskog sindroma i treba se razmotriti prestanak liječenja AVONEXOM.
Uslijed primjene interferona beta nakon stavljanja na tržište utvrđeno je oštećenje jetre s povišenim razinama jetrenih enzima u serumu, hepatitisom, autoimunim hepatitisom i zatajenjem jetre (vidjeti dio 4.8). U nekim slučajevima ove reakcije su se javile s primjenom drugih lijekova koji su bili povezani s oštećenjem jetre. Mogući zbirni učinci više lijekova ili drugih hepatotoksičnih tvari (na primjer alkohola) nisu utvrđeni. Kod bolesnika treba pratiti znakove oštećenja jetre i uz veliki oprez ukoliko uzimaju interferone istodobno s drugim lijekovima koji su povezani s oštećenjem jetre.
Tijekom liječenja AVONEXOM kod bolesnika sa srčanim bolestima kao što su angina, kongestivno zatajenje srca ili aritmija, treba pažljivo nadzirati pogoršanje njihovog kliničkog stanja. Simptomi slični gripi koji se javljaju pri liječenju AVONEXOM mogu se pokazati stresnim za bolesnike s navedenim srčanim stanjima u podlozi.
Abnormalnosti koje se javljaju u laboratorijskim nalazima povezane su s primjenom interferona. Stoga se, uz uobičajene laboratorijske testove koji se redovno izvode prilikom kontrole bolesnika s MS-om, za bolesnike koji dobivaju AVONEX preporučuje određivanje ukupnog i pojedinačnog broja bijelih krvnih stanica, broja trombocita, biokemijske pretrage krvi, uključujući testove za kontrolu funkcije
jetre. Bolesnici s mijelosupresijom zahtijevaju još temeljitiju kontrolu ukupnog broja krvnih stanica s diferencijalnom krvnom slikom i brojem trombocita.
Bolesnici mogu razviti protutijela na AVONEX. Protutijela u nekih od tih bolesnika mogu smanjiti aktivnost interferona beta-1a in vitro (neutralizirajuća protutijela). Neutralizirajuća protutijela povezana su sa smanjenjem bioloških in vivo učinaka AVONEXA, a potencijalno sa smanjenom kliničkom djelotvornosti lijeka. Procjenjuje se da se plato incidencije neutralizirajućih protutijela dosegne nakon 12 mjeseci liječenja. Nedavna klinička ispitivanja, tijekom kojih su se kroz tri godine bolesnici liječili AVONEXOM ukazuju na razvoj neutralizirajućih protutijela u približno 5% do 8% bolesnika.
Korištenje različitih metoda za određivanje protutijela na interferone u serumu ograničava mogućnost usporedbe antigeničnosti različitih lijekova.
U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi nekroze na mjestu primjene injekcije (vidjeti dio 4.8).
Da bi se minimizirao rizik od reakcija na mjestu primjene injekcije, bolesnicima treba savjetovati da primjenjuju aseptičnu tehniku ubrizgavanja i svaku dozu primijene na drugo mjesto.
Periodički treba provjeravati postupak bolesnikove samostalne primjene injekcije, osobito ako je imao reakcije na mjestu primjene. U slučaju bilo kakvog oštećenja kože, koje može biti praćeno oticanjem ili istjecanjem tekućine s mjesta primjene injekcije, bolesniku treba savjetovati da se obrati liječniku. Odluka o tome treba li prekinuti terapiju nakon pojave nekroze na jednom mjestu ovisi o opsegu nekroze. U bolesnika koji nakon pojave nekroze na mjestu injekcije nastave s terapijom AVONEXOM potrebno je izbjegavati primjenu AVONEXA u zahvaćeno područje sve dok ono potpuno ne zacijeli. U slučaju pojave višestrukih lezija, potrebno je promijeniti mjesto primjene injekcije ili prekinuti terapiju dok lezije ne zacijele.
Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija na ljudima.
Interakcija AVONEXA s kortikosteroidima ili s adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) nije sustavno ispitivana. Klinička ispitivanja su pokazala da bolesnici s MS-om mogu istodobno primati AVONEX i kortikosteroide ili ACTH tijekom relapsa.
Utvrđeno je da interferoni smanjuju aktivnost citokrom P450-ovisnih enzima u jetri ljudi i životinja. Tijekom ispitivanja učinka visokih doza AVONEXA na metabolizam posredovan putem P450 enzima na majmunima nisu primijećene promjene metaboličke sposobnosti jetre. S osobitom pozornošću treba davati AVONEX u kombinaciji s lijekovima koji imaju uzak terapijski indeks i čije je uklanjanje jako ovisno o jetrenom enzimatskom P450 sustavu, primjerice neke skupine antiepileptika i antidepresiva.
Trudnoća
Velika količina podataka (više od 1000 ishoda trudnoće) iz registara i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet ukazuje na to da ne postoji povećani rizik od velikih urođenih anomalija nakon izloženosti interferonu beta prije začeća ili takve izloženosti tijekom prvog tromjesečja trudnoće. No, trajanje izloženosti tijekom prvog tromjesečja je nepouzdano jer su podaci prikupljani kada je interferon beta bio kontraindiciran tijekom trudnoće, a liječenje vjerojatno prekidano čim bi se otkrila i/ili potvrdila trudnoća. Iskustva s izloženosti tijekom drugog i trećeg tromjesečja vrlo su ograničena.
Na temelju životinjskih ispitivanja (vidjeti dio 5.3) postoji mogućnost povećanog rizika za spontani pobačaj. Rizik za spontani pobačaj u trudnica izloženih interferonu beta ne može se adekvatno procijeniti na temelju postojećih podataka, ali oni zasad ne upućuju na povećani rizik.
U slučaju kliničke potrebe primjena lijeka Avonex može se uzeti u obzir tijekom trudnoće.
Dojenje
Ograničeni dostupni podaci o prijenosu interferona beta-1a u majčino mlijeko zajedno s kemijskim/fiziološkim karakteristikama interferona beta upućuju na to da su razine interferona beta-1a izlučene u ljudsko mlijeko zanemarive. Ne očekuju se nikakvi štetni učinci na novorođenče/dojenče na majčinom mlijeku.
Avonex se može koristiti tijekom dojenja.
Plodnost
Provedena su ispitivanja plodnosti i razvoja na rhesus majmunima sa srodnim oblicima interferona beta-1a. Pri vrlo visokim dozama, u pokusnih životinja primijećeni su anovulatorni i abortivni učinci (vidjeti dio 5.3).
Nema dostupnih informacija o učincima interferona beta-1a na mušku plodnost.
Nisu provedene ispitivanja o učincima AVONEXA na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave središnjeg živčanog sustava mogu imati manji utjecaj na sposobnost podložnih bolesnika na upravljanje vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).
Nuspojave s najvećom incidencijom povezane s terapijom AVONEXOM su simptomi slični gripi. Najčešće prijavljeni simptomi slični gripi su mialgija, vrućica, zimica, znojenje, astenija, glavobolja i mučnina. Titriranje AVONEXA na početku terapije je pokazalo smanjenje težine i incidencije simptoma sličnih gripi. Simptomi slični gripi su najizraženiji na početku terapije i učestalost im opada nastavkom liječenja.
Prolazni neurološki simptomi koji mogu nalikovati egzacerbaciji MS-e mogu se javiti nakon davanja injekcije. Prolazne epizode hipertonije i/ili teška mišićna slabost koje sprječavaju voljne pokrete mogu se javiti bilo kad tijekom liječenja. Te epizode su ograničenog trajanja i vremenski povezane s primjenom injekcija, a mogu se ponovno javiti nakon ponovljenih injekcija. U nekim slučajevima ovi simptomi su povezani sa simptomima sličnim gripi.
Učestalosti nuspojava izražene su u bolesnik-godinama prema sljedećim kategorijama: vrlo često (≥1/10 bolesnik-godina);
često (≥1/100 i <1/10 bolesnik-godina);
manje često (≥1/1000 i <1/100 bolesnik-godina); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000 bolesnik-godina); vrlo rijetko (<1/10 000 bolesnik-godina);
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Bolesnik-vrijeme je zbroj individualnih razdoblja za vrijeme kod kojih je bolesnik tijekom ispitivanja bio izložen AVONEXU prije nego što su nastupile nuspojave. Primjerice, 100 bolesnik-godina može biti razmatrano kod 100 bolesnika koji su bili liječeni kroz jednu godinu ili kod 200 bolesnika koji su bili liječeni kroz pola godine.
Nuspojave identificirane u ispitivanjima (klinička istraživanja i opservacijska ispitivanja s razdobljem praćenja od dvije do šest godina) i ostale nuspojave identificirane spontanim prijavljivanjem s tržišta, s nepoznatom učestalošću, se nalaze u tablici ispod.
Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| Pretrage | |
| često | smanjenje broja limfocita, smanjenje broja bijelih krvnih stanica, smanjenje broja neutrofila, snižen hematokrit, povećanje kalija u krvi, povećanje razine dušika iz ureje u krvi |
| manje često | smanjenje broja trombocita |
| nepoznato | gubitak tjelesne težine, povećanje tjelesne težine, promijenjeni nalazi jetrene funkcije |
| Srčani poremećajinepoznato | kardiomiopatija, kongestivno zatajenje srca (vidjeti dio 4.4), palpitacije, aritmija, tahikardija |
| Poremećaji krvi i limfnog sustavanepoznato rijetko | pancitopenija, trombocitopenijatrombotička mikroangiopatija uključujući trombotičku trombocitopeničku purpuru/hemolitički uremički sindrom* |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| vrlo često | glavobolja2 |
| često | mišićni spazam, hipoestezija |
| nepoznato | neurološki simptomi, sinkopa3, hipertonija, omaglica, parestezija, napadaji, migrena |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i | |
| sredoprsja | |
| često | rinoreja |
| rijetko | dispneja |
| nepoznato | plućna arterijska hipertenzija┼ |
| Poremećaji probavnog sustavačesto | povraćanje, proljev, mučnina2 |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| često | osip, pojačano znojenje, kontuzija |
| manje često | alopecija |
| nepoznato | angioneurotski edem, pruritus, vezikularni osip,urtikarija, pogoršanje psorijaze |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| često | grč mišića, bol u vratu, mialgija2, artralgija, bolu ekstremitetima, bol u leđima,ukočenost mišića, mišićno-koštana ukočenost |
| nepoznato | sistemski eritematozni lupus, slabost mišića,artritis |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustavarijetko | nefrotski sindrom, glomeruloskleroza (vidjeti dio 4.4 ‘Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi’) |
| Endokrini poremećajinepoznato | hipotireoza, hipertireoza |
| Poremećaji metabolizma i prehranečesto | anoreksija |
| Infekcije i infestacijenepoznato | apsces na mjestu injiciranja1 |
| Krvožilni poremećajičestonepoznato | crvenilo uz osjećaj vrućine vazodilatacija |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| vrlo često | simptomi slični gripi, vrućica2, zimica2, znojenje2 |
| često | bol na mjestu injiciranja, eritem na mjestu injiciranja, modrica na mjestu injiciranja, astenija2, bol, umor2, opća slabost, noćno znojenje |
| manje često | pečenje na mjestu injiciranja |
| nepoznato | reakcija na mjestu injiciranja, upala na mjestu injiciranja, celulitis na mjestu injiciranja1, nekroza na mjestu injiciranja, krvarenje na mjestu injiciranja, bol u prsnom košu |
| Poremećaji imunološkog sustavanepoznato | anafilaktična reakcija, anafilaktički šok, reakcije preosjetljivosti (angioedem, dispneja, urtikarija, osip i osip praćen svrbežom) |
| Poremećaji jetre i žučinepoznato | zatajenje jetre (vidjeti dio 4.4), hepatitis,autoimuni hepatitis |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojkimanje često | metroragija, menoragija |
| Psihijatrijski poremećajičestonepoznato | depresija (vidjeti dio 4.4), nesanica samoubojstvo, psihoza, anksioznost, konfuzija,emocionalna labilnost |
*Značajka klase lijekova koji sadrže interferon beta (vidjeti dio 4.4).
┼Značajka klase lijekova koji sadrže interferon, vidjeti niže Plućna arterijska hipertenzija.
1Izvješteno je o reakcijama na mjestu injiciranja koje uključuju bol, upalu i u vrlo rijetkim slučajevima apsces ili celulitis za koje je ponekad potrebna kirurška intervencija.
2Učestalost pojavljivanja je veća na početku liječenja.
3Epizoda sinkope se može pojaviti nakon injekcije AVONEXA i to obično samo jedanput na početku liječenja, dok se nakon idućih injiciranja više ne ponavlja.
Plućna arterijska hipertenzija
Slučajevi plućne arterijske hipertenzije (PAH) prijavljeni su s lijekovima koji sadrže interferon beta. Događaji su prijavljeni u različitim vremenskim točkama i do nekoliko godina nakon početka liječenja interferonom beta.
Pedijatrijska populacija
Ograničeni podaci iz literature, kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet upućuju na to da je sigurnosni profil u djece i adolescenata u dobi od 10 do manje od 18 godina koji dobivaju 30 mikrograma AVONEXA i.m. jednom tjedno podudaran s onim u odraslih.
Podaci o sigurnosti dobiveni tijekom primjene AVONEXA kao usporednog lijeka, u 96-tjednom
otvorenom, randomiziranom ispitivanju provedenom u pedijatrijskih bolesnika s
relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom u dobi od 10 do manje od 18 godina (sa samo 10% od ukupne ispitivane populacije < 13 godina), pokazuju da su u skupini koja je primala AVONEX (n=72) sljedeći štetni događaji, koji su u odrasloj populaciji zabilježeni kao česti, u pedijatrijskoj populaciji zabilježeni kao vrlo česti: mialgija, bol u ekstremitetima, umor i artralgija.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - AVONEX 30 mikrograma/0,5ml
Farmakoterapijska skupina: Interferoni, ATK oznaka: L03 AB07.
Interferoni pripadaju skupini prirodnih proteina koje stvaraju eukariotske stanice kao odgovor na virusnu infekciju i druge biološke uzročnike. Interferoni su citokini koji posreduju u antivirusnim, antiproliferativnim i imunomodulirajućim aktivnostima. Ralikuju se tri glavne skupine interferona: alfa, beta i gama. Interferoni alfa i beta svrstavaju se u skupinu interferona tipa I, a interferon gama u skupinu interferona tipa II. Navedeni interferoni imaju neke sličnosti, ali biološko djelovanje im je jasno razdvojeno. Oni se također mogu razlikovati prema mjestu gdje su sintetizirani u stanici.
Interferon beta stvaraju različite vrste stanica uključujući fibroblaste i makrofage. Prirodni interferon beta i AVONEX (interferon beta-1a) su glikozilirani, odnosno, preko dušika imaju vezan ugljikohidratni kompleks. Poznato je da glikozilacija drugih proteina utječe na njihovu stabilnost, aktivnost, biodistribuciju i poluvrijeme života u krvi. Međutim, nisu u potpunosti utvrđeni učinci interferona beta koji su ovisni o glikozilaciji.
Mehanizam djelovanja
AVONEX iskazuje svoje biološko djelovanje vezanjem na specifične receptore na površini ljudskih stanica. Ovo vezanje uzrokuje kompleksan niz međusobno povezanih biokemijskih reakcija unutar stanice, što dovodi do ekspresije brojnih, interferonom induciranih produkata gena i markera. neki od
njih su MHC klasa I, Mx protein, 2’ / 5’-oligoadenilat sintetaza, β2-mikroglobulin i neopterin. Neke od ovih tvari određuju se u serumu i staničnim frakcijama krvi bolesnika koji su liječeni AVONEXOM. Poslije jedne intramuskularne doze AVONEXA, koncentracije ovih tvari u serumu ostaju povišene od najmanje četiri dana do jednog tjedna.
Nije poznato je li mehanizam djelovanja AVONEXA u MS-i isti kao prethodno opisan slijed bioloških
djelovanja, jer patofiziologija MS-e nije u potpunosti razjašnjena.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Učinci liofiliziranog AVONEXA u liječenju MS-e bili su prikazani u placebo kontroliranom ispitivanju na 301 bolesniku (AVONEX n=158; placebo n=143) s relapsirajućom MS-om okarakteriziranom s najmanje 2 egzacerbacije u prethodne 3 godine ili najmanje jednom egzacerbacijom u godini prije uključenja u ispitivanje kada je trajanje bolesti bilo manje od 3 godine. U kliničko istraživanje su bili uključeni bolesnici koji su na početku studije imali EDSS od 1,0 do 3,5. U skladu s planom ispitivanja, bolesnici su bili praćeni tijekom različitog vremenskog razdoblja. 150 bolesnika koji su liječeni AVONEXOM završilo je jednu godinu kliničke studije, a 85 bolesnika dvije godine. U ispitivanju je kumulativni postotak bolesnika u kojih je došlo do progresije onesposobljenosti (invalidnosti) (prema Kaplan-Meier analizi životne tablice), po završetku dvije godine, iznosio 35% za one koji su primali placebo, a 22% u bolesnika koji su liječeni AVONEXOM. Progresija onesposobljavanja (invalidnosti) mjerena je kao povećanje za 1,0 bod na EDSS (Expanded Disability Status Scale) skali, a održala se tijekom najmanje šest mjeseci. Pokazano je i smanjenje godišnje stope relapsa za jednu trećinu. Taj kasniji klinički učinak primijećen je nakon više od jedne godine liječenja.
Dvostruko slijepo ispitivanje uspoređivanja randomiziranih doza na 802 bolesnika s relapsirajućom MS-om (AVONEX, 30 mikrograma n=402, AVONEX, 60 mikrograma n=400) nije pokazalo statistički značajne razlike između doza Avonexa od 30 mikrograma i 60 mikrograma u kliničkim i općim MRI parametrima.
Učinci AVONEXA u liječenju MS-e također su bili prikazani u nasumičnom i dvostruko slijepom ispitivanju provedenom na 383 bolesnika (AVONEX n=193, placebo n=190) s jednim demijelinizacijskim događajem i s najmanje dvije kompatibilne MRI lezije mozga. Smanjenje rizika za nastup drugog događaja primijećeno je u grupi liječenoj AVONEXOM. Primijećen je i učinak na MRI parametre. Procijenjeni rizik drugog događaja u placebo grupi je bio 50% u tri godine i 39% u dvije godine, a u AVONEX grupi 35% (tri godine) i 21% (dvije godine). U post-hoc analizama, bolesnici kojima je na početku ispitivanja MRI pokazala najmanje jednu Gd-pozitivnu leziju i devet T2 lezija imaju dvogodišnji rizik pojave drugog događaja za 56% u placebo grupi i 21% u grupi liječenoj AVONEXOM. Budući da je ispitivanje većim dijelom načinjeno za procjenu vremena do nastanka drugog događaja, a ne zbog dugotrajne procjene razvoja bolesti, učinak ranog liječenja AVONEXOM nepoznat je čak i u toj podgrupi s visokim rizikom. Trenutno nema dobro utvrđene definicije visokorizičnog bolesnika, premda konzervativni pristup prihvaća kao takvog onog s najmanje devet T2 hiperintenzivnih lezija na početnom skenu i koji na sljedećem skenu, učinjenom najmanje tri mjeseca nakon početnog skena, ima najmanje jednu novu T2 ili jednu novu Gd-pozitivnu leziju. U svakom slučaju liječenje treba razmotriti samo za bolesnike koji su klasificirani kao visokorizični.
Pedijatrijska populacija
Ograničeni podaci o djelotvornosti/sigurnosti 15 mikrograma AVONEXA i.m. jednom tjedno (n=8) u usporedbi s podacima bez liječenja (n=8) s kontrolom kroz 4 godine pokazali su rezultate koji su u skladu s onima kod odraslih, iako su EDSS rezultati porasli u liječenoj grupi kroz 4 godine praćenja, upućujući stoga na napredovanje bolesti. Nije dostupna izravna usporedba s dozom koja je trenutno preporučena za odrasle.
AVONEX 30 mikrograma/0,5 ml otopina za injekciju ispitan je kao usporedni lijek u 2 kontrolirana
klinička ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 do manje od 18 godina s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom (vidjeti dio 4.2).
U otvorenom randomiziranom ispitivanju kontroliranom usporednim lijekom, 150 ispitanika randomizirano je u omjeru 1:1 u skupinu liječenu dimetilfumaratom, primjenjivanim peroralno u dozi od 240 mg dvaput dnevno, ili u skupinu koja je primala AVONEX, primjenjivan intramuskularnom (i.m.) injekcijom u dozi od 30 mikrograma jednom tjedno tijekom 96 tjedana.
U ITT populaciji liječenje dimetilfumaratom rezultiralo je većim udjelom bolesnika bez novih ili novoproširenih T2 hiperintenzivnih lezija u 96. tjednu u odnosu na osnovne vrijednosti, u usporedbi s onima koji su primali AVONEX [12,8% naspram 2,8%].
U dvostruko slijepom, aktivno kontroliranom ispitivanju s dvostrukim placebom, 215 ispitanika randomizirano je u skupinu koja je primala peroralni fingolimod (0,5 mg jednom dnevno ili 0,25 mg jednom dnevno u bolesnika tjelesne težine ≤40 kg) ili u skupinu koja je primala AVONEX
30 mikrograma i.m. jednom tjedno do 24 mjeseca.
Mjera primarnog ishoda, prilagođena anualizirana stopa relapsa (engl. annualized relapse rate, ARR) u 96. tjednu, bila je značajno niža u bolesnika liječenih fingolimodom (0,122) nego u bolesnika koji su primali AVONEX (0,675), što iznosi relativno smanjenje ARR-a od 81,9% (p<0,001).
Ukupno gledano, sigurnosni profil u bolesnika koji su primali AVONEX u dva klinička ispitivanja kvalitativno se podudarao s onim prethodno zabilježenim u odraslih bolesnika.
Farmakokinetički profil AVONEXA proučavan je indirektno, testom za mjerenje antivirusne aktivnosti interferona. Taj test je ograničen jer je osjetljiv na interferon, ali nije specifičan za interferon beta. Druge tehnike određivanja nisu dovoljno osjetljive.
Nakon intramuskularne primjene AVONEXA, antivirusna aktivnost u serumu dostigne svoj maksimum za 5 do 15 sati te počinje opadati s poluvijekom od približno 10 sati. Nakon što su učinjena prikladna usklađivanja vezana uz brzinu apsorpcije lijeka iz mjesta primjene injekcije, izračunata vrijednost bioraspoloživosti iznosila je približno 40%. Bez takvih usklađivanja izračunata bioraspoloživost je veća. Supkutana primjena nikako ne može zamijeniti intramuskularnu primjenu.
