Xenleta 600 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Xenleta 600 mg
Xenleta je indicirana za liječenje izvanbolnički stečene pneumonije (engl. community-acquired pneumonia, CAP) u odraslih kada primjena antibakterijskih lijekova koji se uobičajeno preporučuju za inicijalno liječenje CAP-a nije prikladna ili kada je takvo liječenje bilo neuspješno (vidjeti dio 5.1).
Potrebno je razmotriti službene smjernice o prikladnoj primjeni antibakterijskih lijekova.
Doziranje
Preporučeno doziranje lijeka lefamulina opisano je u tablici 1.
Ovisno o kliničkom stanju bolesnika, cjelokupno liječenje lefamulinom može biti provedeno primjenom peroralne formulacije. Bolesnici koji započinju liječenje intravenskim putem (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Xenleta otopinu za infuziju) mogu prijeći na peroralnu terapiju tabletama kada je to klinički indicirano.
Tablica 1.: Doziranje lijeka Xenleta
| Doziranje | Trajanje liječenja |
| Samo peroralni lefamulin:Jedna tableta od 600 mg lijeka Xenleta peroralno svakih 12 sati | 5 dana |
| Intravenski lefamulin uz mogućnost prelaska na peroralni lefamulin:150 mg Xenleta otopine za infuziju svakih 12 sati intravenskom infuzijom u trajanju od 60 minuta uz mogućnost prelaska na Xenleta tablete od 600 mg koje se uzimaju peroralno svakih 12 sati | Ukupno liječenje u trajanju od 7 dana intravenski ili kombiniranointravenskim i peroralnim putem |
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze za starije osobe (vidjeti dio 5.2.).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, uključujući one koji primaju hemodijalizu (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lefamulina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralno
Tablete je potrebno progutati cijele s vodom. Lijek Xenleta potrebno je uzimati na prazan želudac, najmanje 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka (vidjeti dio 5.2.).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Preosjetljivost na bilo koji lijek iz skupine pleuromutilina.
Istodobna primjena s umjerenim ili jakim induktorima CYP3A (npr. efavirenz, fenitoin, rifampicin) ili s jakim inhibitorima CYP3A (npr. klaritromicin, itrakonazol, ritonavir) (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena sa supstratima CYP3A (npr. antipsihotici, eritromicin, triciklički antidepresivi) koji produžuju QT interval (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena s lijekovima koji produžuju QT interval kao što su antiaritmici skupine IA (npr. kinidin, prokainamid) ili antiaritmici skupine III (npr. amiodaron, sotalol) (vidjeti dio 4.5.).
Poznato postojanje produženog QT intervala.
Poremećaji elektrolita, posebno neliječena hipokalijemija.
Klinički relevantna bradikardija, nestabilno kongestivno zatajenje srca ili anamneza simptomatskih ventrikularnih aritmija.
Istodobna primjena s osjetljivim supstratima CYP2C8 (npr. repaglinid) (vidjeti dio 4.5).
Produženje QTc intervala i potencijalna klinička stanja povezana s produženjem QTc intervala
Promjene u srčanoj elektrofiziologiji uočene su u nekliničkim i kliničkim ispitivanjima lefamulina. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s izvanbolnički stečenom pneumonijom, srednja vrijednost promjene za QTcF do 3. - 4. dana u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 11,4 ms. Nakon početka liječenja primijećeni su porasti vrijednosti QTcF >30 ms u 17,9 % bolesnika odnosno >60 ms u 1,7 % bolesnika, i bili su učestaliji nakon intravenske primjene lefamulina u usporedbi s peroralnom primjenom.
Lefamulin je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika sa zatajenjem bubrega kojima je potrebna dijaliza jer poremećaji metabolizma povezani sa zatajenjem bubrega mogu dovesti do produženja QT intervala.
Lefamulin je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagom, umjerenom ili teškom cirozom jer metabolički poremećaji povezani s hepatičkom insuficijencijom mogu dovesti do produženja QT intervala.
Proljev uzrokovan bakterijom Clostridioides difficile (prethodno poznata kao Clostridium difficile)
Kod primjene lefamulina zabilježen je proljev uzrokovan bakterijom C. difficile (engl. C. difficile associated diarrhoea, CDAD), a očitovao se u rasponu od blagog proljeva do fatalnog kolitisa. Kod svih bolesnika s proljevom tijekom ili po završetku primjene lefamulina, mora se uzeti u obzir mogućnost CDAD-a (vidjeti dio 4.8). Potrebna je pažljiva anamneza jer je zabilježeno da se CDAD pojavljuje i dva mjeseca nakon primjene antibakterijskih lijekova.
Ako se na CDAD sumnja ili je potvrđen, možda će biti potrebno prekinuti primjenu antibakterijskih lijekova kojima se ne liječi C. difficile. Potrebno je razmotriti primjenu odgovarajućih potpornih mjera zajedno s primjenom prikladnog lijeka za Clostridioides difficile.
Neosjetljivi mikroorganizmi
Produljena primjena može rezultirati prekomjernim rastom neosjetljivih organizama, zbog čega će biti potreban prekid liječenja ili druge odgovarajuće mjere.
Učinak na jetrene transaminaze
Preporučuje se praćenje jetrenih transaminaza (ALT; AST) tijekom liječenja, posebno kod bolesnika čije su transaminaze povišene prije početka liječenja (vidjeti dio 4.8.).
Oštećenje jetrene funkcije
Bolesnici s umjerenim (Child-Pugh B) ili teškim (Child-Pugh C) oštećenjem jetre imaju smanjeno vezanje lefamulina na proteine u usporedbi sa zdravim ispitanicima ili ispitanicima s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh A). Liječenje bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre treba započeti tek nakon temeljite procjene omjera koristi i rizika, zbog mogućih nuspojava povezanih s višom koncentracijom slobodnog lefamulina, uključujući produženje QTcF intervala. Potrebno je pažljivo nadzirati bolesnike tijekom liječenja.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Farmakodinamičke interakcije
Kontraindicirana je istodobna primjena lefamulina s drugim lijekovima koji produžuju QT interval (vidjeti dio 4.3.).
Farmakokinetičke interakcije
Učinci drugih lijekova na lefamulin
Primjena s umjerenim i jakim CYP3A/P-gp induktorima
Lijekovi koji su umjereni ili jaki induktori CYP3A (npr. rifampicin, gospina trava [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenitoin, bosentan, efavirenz, primidon) mogu značajno umanjiti koncentraciju lefamulina u plazmi i dovesti do smanjenog terapijskog učinka lefamulina.
Kontraindicirana je istodobna primjena takvih lijekova s lefamulinom (vidjeti dio 4.3.).
Primjena s jakim CYP3A/P-gp inhibitorima
Lijekovi koji su jaki CYP3A i P-gp inhibitori (npr. klaritromicin, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol, terapijski režimi sa ritonavirom, vorikonazol) mogu promijeniti apsorpciju lefamulina i tako povećati koncentracije lefamulina u plazmi. Kontraindicirana je istodobna primjena takvih lijekova ili soka od grejpfruta s lefamulinom (vidjeti dio 4.3.).
Potencijalni učinak lefamulina na druge lijekove
Lefamulin je umjereni inhibitor CYP3A, ali nema indukcijski potencijal.
Istodobna primjena peroralnog lefamulina s lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A, poput alprazolama, alfentanila, ibrutiniba, lovastatina, simvastatina, triazolama, vardenafila i verapamila, može rezultirati povećanom koncentracijom tih lijekova u plazmi (vidjeti tablicu 2.).
Istodobna primjena lefamulina s lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2C8 (npr. repaglinid), može rezultirati povećanom koncentracijom tih lijekova u plazmi. Istodobna primjena s osjetljivim supstratima CYP2C8 je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3. i tablicu 2.).
U kliničkom ispitivanju interakcije između lijekova nije zapažena nikakva klinički relevantna interakcija kad je lefamulin primijenjen istodobno sa P-gp supstratom digoksinom. Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija lefamulina i supstrata drugih prijenosnika. Ispitivanja in vitro pokazala su da lefamulin djeluje kao inhibitor prijenosnika OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 i MATE1. Stoga se preporuča oprez kod istodobne primjene lefamulina s osjetljivim supstratima tih prijenosnika, posebno supstrata s uskim terapijskim rasponom.
U tablici 2. navedeni su učinci na koncentraciju lefamulina u plazmi i na istodobno primijenjene lijekove izraženo kao omjer srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata (interval pouzdanosti od 90 %). Smjer strelice označava smjer promjene izloženosti (Cmax i AUC), pri čemu ↑ označava porast veći od 25 %, ↓ označava pad veći od 25 %, a ↔ označava da nema promjene (promjena je jednaka ili manja od 25 %-tnog smanjenja ili porasta). Tablica u nastavku nije sveobuhvatna.
Tablica 2.: Interakcije i preporuke za doziranje lijeka Xenleta za peroralnu primjenu kod istodobne primjene s drugim lijekovima
| Lijek prema terapijskim područjima / mogući mehanizaminterakcije | Učinak na razine lijekova | Cmax | AUC | Klinički komentari |
| ANTIARITMICI | ||||
| digoksin jednokratna doza od 0,5 mg | — digoksin | 1,05(0,88 – 1,26) | 1,11(0,98 – 1,27) | Nije potrebna prilagodba doze. |
| (inhibicija P-glikoproteina) | ||||
| ANTIDEPRESIVI | ||||
| fluvoksamin* 100 mg dva puta dnevno | Nije ispitivano očekivano ↔ lefamulin | Nije potrebna prilagodba doze. | ||
| (Blaga inhibicija CYP3A) | ||||
| ANTIDIJABETICI | ||||
| metformin | Nije ispitivano | Preporučuje se oprez. Istodobna primjena s | ||
| Lijek prema terapijskim područjima / mogući mehanizaminterakcije | Učinak na razine lijekova | Cmax | AUC | Klinički komentari |
| jednokratna doza od 1000 mg(inhibicijaMATE, OCT1, OCT2) | lefamulinom može dovesti do veće izloženosti metforminu. Bolesnike je potrebno pratiti. | |||
| repaglinid* jednokratna doza 0,25 mg(inhibicija CYP3A4, CYP2C8) | Nije ispitivano očekivano↑ repaglinida | Istodobna primjena s lefamulinom može dovesti do veće izloženosti repaglinidu i kontraindicirana je (vidjeti dio 4.3.). | ||
| ANTIFUNGICI | ||||
| ketokonazol200 mg dva puta dnevno(Jaka inhibicija CYP3A4) | ↑ lefamulina | 1,58(1,38 – 1,81) | 2,65(2,43 – 2,90) | Istodobna primjena s jakim inhibitorima CYP3A, poput ketonazola, može dovesti do veće izloženosti lefamulinu ikontraindicirana je (vidjeti dio 4.3.). |
| flukonazol*1. dan 400 mg +200 mg jednom dnevno(Umjerena inhibicija CYP3A) | Nije ispitivano očekivano ↑ lefamulina | Kontraindicirana je istodobna primjena lijekova koji produžuju QT interval (vidjeti dio 4.3.). | ||
| ANTIMIKOBAKTERIJSKI LIJEKOVI | ||||
| rifampicin600 mg jednom dnevno(Jaka indukcija CYP3A) | ↓ lefamulin | 0,43(0,37 – 0,50) | 0,28(0,25 – 0,31) | Istodobna primjena jakih induktora CYP3A može rezultirati smanjenim terapijskim učinkom lefamulina ikontraindicirana je (vidjeti dio 4.3.). |
| LIJEKOVI KOJI SADRŽE ETINILESTRADIOL | ||||
| etinilestradiol* (EE) 35 µg jednom dnevno(inhibicija CYP3A4) | Nije ispitivano | Primjenjivati uz oprez. (vidjeti dio 4.6.). | ||
| ANTIVIRUSNI LIJEKOVI PROTIV HIV-a | ||||
| efavirenz *600 mg jednom dnevno(Umjerena indukcija CYP3A4) | Nije ispitivano očekivano ↓ lefamulina | Istodobna primjena umjerenih induktora CYP3A može rezultirati smanjenim terapijskim učinkom lefamulina ikontraindicirana je (vidjeti dio 4.3.). | ||
| ANTAGONIST BENZODIAZEPINSKOG RECEPTORA BZ1 | ||||
| Lijek prema terapijskim područjima / mogući mehanizaminterakcije | Učinak na razine lijekova | Cmax | AUC | Klinički komentari |
| zolpidem* jednokratna doza od 10 mg(inhibicija CYP3A4) | Nije ispitivano očekivano ↑ zolpidem | Pratiti nuspojave tijekom istodobne primjene s lefamulinom.Razmotriti prilagodbudoziranja zolpidema#. | ||
| SUPRESORI/NEUTRALIZATORI ŽELUČANE KISELINE | ||||
| omeprazol | Nije ispitivano Očekivano: ↔ lefamulin | Nije potrebna prilagodba doze. | ||
| BILJNI LIJEKOVI | ||||
| Gospina trava(Jaka indukcija CYP3A4) | Nema ispitivanja očekivano: ↓ lefamulina | Istodobna primjena jakih induktora CYP3A može rezultirati smanjenim terapijskim učinkom lefamulina ikontraindicirana je (vidjeti dio 4.3.). | ||
| INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE | ||||
| rosuvastatin jednokratna doza od 20 mgatorvastatin, lovastatin, pravastatin(inhibicija CYP3A, BCRP, OATP1) | Nije ispitivano | Primjenjivati uz oprez. | ||
| SEDATIVI | ||||
| midazolam jednokratna peroralna doza od 2 mg(inhibicija CYP3A4) | — midazolam | 2,03(1,84 – 2,23) | 3,07(2,75 – 3,43) | Preporučuje se oprez kod istodobne primjene s peroralnim lefamulinom.Razmotriti prilagodbudoziranja midazolama#. |
*Na temelju ispitivanja interakcija in vitro, razvijen je fiziološki utemeljen farmakokinetički model i upotrijebljen za predviđanje.
#Pogledati odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju tijekom terapije lijekom Xenleta. Žene koje kontracepciju uzimaju peroralno, trebale bi dodatno koristiti mehaničku metodu kontracepcije.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lefamulina u trudnica.
Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su povećanu incidenciju mrtvorođenosti (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja na životinjama nedostatna su za donošenje zaključaka o utjecaju na embrio-fetalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Xenleta se ne preporučuje tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se lefamulin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko.
Dostupni farmakokinetički podatci pokazali su da se u životinja lefamulin/metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Xenleta. Plodnost
Nisu proučavani učinci lefamulina na plodnost u ljudi.
Lefamulin nije uzrokovao smanjenje plodnosti ili reproduktivne sposobnosti u štakora (vidjeti dio 5.3.).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave su proljev (7 %), mučnina (4 %), povraćanje (2 %), povišenje jetrenih enzima (2 %), glavobolja (1 %), hipokalijemija (1 %) i nesanica (1 %).
Gastrointestinalni poremećaji bili su uglavnom povezani s peroralnom formulacijom lefamulina i doveli su do prekida liječenja u <1 % slučajeva.
Najčešće zabilježena ozbiljna nuspojava je atrijska fibrilacija (<1 %). Tablični popis nuspojava
Na temelju objedinjenih podataka iz ispitivanja faze 3. za intravenske i peroralne formulacije, sljedeće se nuspojave povezuju s lefamulinom. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti. Učestalost se određuje kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3.: Učestalost nuspojava prema klasifikaciji organskih sustava na temelju kliničkih ispitivanja
| Klasifikacija organskih sustava | često | manje često |
| infekcije i infestacije | kolitis uzrokovan bakterijom Clostridioides difficile orofaringealna kandidijazavulvovaginalna mikoza | |
| poremećaji krvi i limfnog sustava | anemija trombocitopenija | |
| poremećaji metabolizma i prehrane | hipokalijemija | |
| psihijatrijski poremećaji | nesanica | anksioznost |
| poremećaji živčanog sustava | glavobolja | omaglicasomnolencija |
| srčani poremećaji | produženi QT interval na elektrokardiogramu | atrijalna fibrilacija palpitacije |
| poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | orofaringealna bol | |
| poremećaji probavnog sustava | proljev mučnina povraćanje | bol u abdomenubol u gornjem dijelu abdomena konstipacijadispepsija epigastrična nelagoda gastritiserozivni gastritis |
| poremećaji jetre i žuči | povišena razina alanin aminotransferaze*povišena razina aspartat aminotransferaze* | povišena razina alkalne fosfatazepovišena razina gama-glutamiltransferaze |
| poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | urinarna retencija | |
| pretrage | povišena razina kreatin fosfokinaze |
* U ispitivanjima faze 3. (objedinjeni podatci za intravenske i peroralne formulacije), nakon početka liječenja vrijednosti alanin aminotransferaze >3x i >5x GGN (gornja granica normale) pojavile su se kod 5 % i 2 % bolesnika na terapiji lijekom Xenleta u usporedbi s 5 % i 1 % bolesnika koji se liječe moksifloksacinom. Nakon početka liječenja vrijednosti aspartat aminotransferaze >3x i >5x GGN pojavile su se kod 4 % i 1 % bolesnika na terapiji lijekom Xenleta u usporedbi s 2 % i 1 % bolesnika koji se liječe moksifloksacinom. Oni na koje se to odnosi, nisu imali simptome, a vrijednosti kliničkih laboratorijskih nalaza, koje su bile reverzibilne, svoj su vrhunac dosegle u prvom tjednu doziranja lijeka Xenleta. Nijedan bolesnik na terapiji lijekom Xenleta nije ispunio kriterije Hyevog zakona.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Najveće jednokratne doze lefamulina primijenjene u kliničkim ispitivanjima bile su 750 mg peroralnim putem kod zdravih ispitanika te nisu bile povezane ni s kakvim ozbiljnim nuspojavama. QT interval može se povećati s povećanjem izloženosti lefamulinu. Liječenje predoziranja lefamulinom treba se sastojati od promatranja i općih potpornih mjera. Hemodijaliza neće značajno ukloniti lefamulin iz sistemske cirkulacije.
Farmakološka svojstva - Xenleta 600 mg
Farmakoterapijska skupina: antibakterijski lijekovi za sistemsku primjenu, drugi antibakterijski lijekovi, ATK oznaka: J01XX12.
Mehanizam djelovanja
Lefamulin je antibakterijski lijek iz skupine pleuromutilina. Inhibira sintezu bakterijskog proteina interakcijom s A- i P- mjestima peptidil-transferaznog centra (PTC) u središnjem dijelu domene V u 23S rRNA dijelu 50S ribosomske podjedinice, sprječavajući pravilno pozicioniranje tRNA.
Rezistencija
Rezistencija na lefamulin kod inače osjetljivih vrsta može biti posljedica mehanizama koji uključuju specifičnu zaštitu ili modifikaciju ciljnog mjesta na bakterijskom ribosomu pomoću ABC-F proteina poput vga (A, B, E), Cfr metil-transferaze ili pomoću mutacija ribosomskih proteina L3 i L4 ili u domeni V ribosomske RNA 23S.
Cfr općenito dovodi do križne otpornosti s oksazolidinonima, linkozamidima, fenikolima i streptograminima skupine A. ABC-F proteini mogu dovesti do križne rezistencije s linkozamidima i streptograminima skupine A.
Organizmi otporni na druge antibakterijske lijekove iz skupine pleuromutilina općenito su križno rezistentni na lefamulin.
Na aktivnost lefamulina ne utječu mehanizmi koji dovode do rezistencije na beta-laktame, makrolide, kinolone, tetracikline, inhibitore folatnog puta, mupirocin i glikopeptide.
Inherentna otpornost na lefamulin javlja se kod bakterija Enterobacterales (npr. Klebsiella pneumoniae) i nefermentirajućih gram-negativnih aeroba (npr. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).
Antibakterijska aktivnost kod kombinacije s drugim antibakterijskim lijekovima
Ispitivanja in vitro nisu pokazala antagonizam između lefamulina i amikacina, azitromicina, aztreonama, ceftriaksona, levofloksacina, linezolida, meropenema, penicilina, tigeciklina, trimetoprima/sulfametoksazola i vankomicina.
Kriteriji za interpretaciju ispitivanja osjetljivosti
Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) koje je utvrdio Europski odbor za testiranje osjetljivosti na antimikrobne lijekove (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) koje se preporučuju za interpretacijske kriterije:
| Organizam | Minimalne inhibitorne koncentracije (mg/L) | |
| Osjetljiv (≤S) | Otporan (>R) | |
| Streptococcus pneumoniae | 0,5 | 0,5 |
| Staphylococcus aureus | 0,25 | 0,25 |
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Antimikrobna aktivnost lefamulina protiv S. pneumoniae i S. aureus najbolje je korelirala s omjerom površine ispod krivulje koncentracije i vremena slobodnog lijeka tijekom 24 sata i minimalne inhibitorne koncentracije (omjer 24h AUC/MIK).
Klinička djelotvornost protiv određenih patogena
Djelotvornost je dokazana u kliničkim ispitivanjima protiv patogena osjetljivih na lefamulin in vitro, navedenim za svaku od indikacija:
Izvanbolnički stečena pneumonija
-
Gram-pozitivne bakterije:
-
Streptococcus pneumoniae
-
Staphylococcus aureus
-
-
Gram-negativne bakterije:
-
Haemophilus influenzae
-
Legionella pneumophila
-
-
Ostale bakterije:
-
Mycoplasma pneumoniae
-
Chlamydophila pneumoniae
Klinička djelotvornost nije utvrđena za sljedeće patogene koji su relevantni za odobrene indikacije, iako ispitivanja in vitro sugeriraju da bi bili osjetljivi na lefamulin u odsustvu stečenih mehanizama rezistencije:
-
-
Gram-negativne bakterije:
-
Haemophilus parainfluenzae
-
Moraxella catarrhalis
-
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xenleta u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju izvanbolnički stečene pneumonije (vidjeti dio 4.2. za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).
Podatci iz kliničkih ispitivanja
U post-hoc analizi podskupine iz dva ispitivanja faze 3. u bolesnika s izvanbolnički stečenom pneumonijom, stope kliničkog izlječenja u vrijeme kontrolnog pregleda po završetku terapije u bolesnika s pozitivnim nalazom nečeg od sljedećeg: nalazom kulture sputuma, pozitivnim nalazom kulture krvi ili pozitivnim testom na antigen S. pneumoniae u urinu bile su niže u bolesnika liječenih lefamulinom u usporedbi s bolesnicima liječenima moksifloksacinom. Kod terapije koja je započela intravenski stope izlječenja bile su 28/36 [77,8 %; (uz intervale pouzdanosti od 95 % (CI) 60,8 % do 89,9 %)] za lefamulin u odnosu na 26/31 [83,9 %; (95 %-tni CI 66,3 % do 94,6 %)] za moksifloksacin. Kod terapije koja je započela peroralno stope izlječenja bile su 19/25 (76 %; 95 % CI 55,9 % do 90,6 %) u odnosu na 30/32 (93,8 %; 95 % CI 79,2 % do 99,2 %).
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene tablete od 600 mg s trenutnim oslobađanjem, peroralna bioraspoloživost lefamulina u uvjetima natašte bila je 25,8 %. Izloženost lijeku prvog dana (AUC0-12h) bila je jednaka izloženosti dobivenoj lefamulinom od 150 mg uz intravensku primjenu.
Istovremena primjena visokokaloričnog doručka s visokim udjelom masti s jednokratnom peroralnom dozom od 600 mg lefamulina (tableta s trenutnim oslobađanjem) rezultirala je neznatno smanjenom apsolutnom bioraspoloživošću (21,0 %).
Distribucija
Lefamulin je umjereno do visoko vezan na proteine plazme (alfa-1 kiseli glikoprotein > humani serumski albumin) u rasponu od 88-97 % pri koncentraciji od 1 µg/ml, 83-94 % pri 3 µg/ml i 73-86 % pri 10 µg/ml (ovisno o testu), pokazujući saturabilno, nelinearno vezivanje između
1 µg/ml i 10 µg/ml. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosi približno 2,5 L/kg. Brza distribucija lefamulina u kožu i meko tkivo prikazana je mikrodijalizom, a u tekućinu koja prekriva respiratorni epitel (engl. epithelial lining fluid, ELF) primjenom bronholalveolarne lavaže.
Biotransformacija
U plazmi se između 24 i 42 % lefamulina metabolizira prvenstveno reakcijama faze I putem CYP3A, što dovodi uglavnom do hidroksiliranih metabolita lišenih antibakterijskih svojstava, od kojih je najznačajniji glavni metabolit BC-8041 (2R-hidroksi lefamulin). BC-8041 jedini je metabolit u plazmi koji čini >10 % (13,6 % do 17,3 %) ukupnog materijala povezanog s lijekom nakon peroralnog doziranja, dok nijedan metabolit nakon intravenskog doziranja nije prelazio 10 % (≤6,7 %).
Eliminacija
Eliminacija je bila višefazna, a terminalni t1/2 varirao je od 9 do 10 sati nakon jednokratne peroralne ili intravenske primjene. Sveukupno, lefamulin je primarno eliminiran nebubrežnim putem. Između 9,6 % – 14,1 % intravenske doze lefamulina izlučeno je kao nepromijenjeni lijek u urinu. Ukupni tjelesni klirens i bubrežni klirens nakon 150 mg intravenske infuzije iznosilo je otprilike 20 l/h, odnosno 1,6 l/h.
Posebne populacije
Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici lefamulina na temelju spola, rase ili težine.
Starije osobe
U bolesnika s CAP-om postojao je trend povećanja izloženosti lefamulinu s povećanjem dobi, s porastom AUC0-24 za ~50 % u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika u dobi ≥85 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi <65 godina.
Oštećenje bubrežne funkcije
Provedeno je ispitivanje usporedbe farmakokinetike lefamulina nakon intravenske primjene 150 mg kod 8 ispitanika s teškim oštećenjem bubrega i 7 uparenih zdravih kontrolnih ispitanika. Još 8 ispitanika na hemodijalizi primili su 150 mg lefamulina intravenski neposredno prije dijalize na dan kad imaju dijalizu i na dan kad nemaju dijalizu. AUC, Cmax i CL lefamulina i njegovog glavnog metabolita bili su usporedivi među ispitanicima s teškim oštećenjem bubrega i sa uparenim zdravim ispitanicima, te kod ispitanika na hemodijalizi, bilo na dan dijalize ili na dan bez dijalize. Lefamulin i njegov glavni metabolit nisu se mogli dijalizirati. Oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na eliminaciju lefamulina.
Oštećenje jetrene funkcije
Provedeno je ispitivanje usporedbe farmakokinetike lefamulina nakon intravenske primjene 150 mg kod 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B), 8 ispitanika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) i 11 uparenih zdravih kontrolnih ispitanika. Nisu primijećene klinički značajne promjene ukupnog AUC, Cmax i CL lefamulina i njegovog glavnog metabolita među ispitanicima s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre i uparenim zdravim ispitanicima. Oštećenje jetrene funkcije nije značajno utjecalo na eliminaciju lefamulina. Vezivanje na proteine plazme smanjivalo se s povećanjem oštećenja jetre.
Farmaceutski podaci - Xenleta 600 mg
Jezgra tablete
manitol (E421) povidon
mikrokristalična celuloza (E460) karmelozanatrij (E468)
talk
silicijev dioksid magnezijev stearat
Film ovojnica
poli(vinilni alkohol) (djelomično hidroliziran) (E1203) titanijev dioksid
makrogol talk
Indigo carmine aluminum lake (E132) Tinta za označavanje
šelak
crni željezov oksid (E172) propilenglikol