Palynziq 10 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Palynziq 10 mg
Palynziq je indiciran za liječenje bolesnika s fenilketonurijom (PKU) u dobi od 16 godina i starijih
koji imaju neadekvatnu kontrolu fenilalanina u krvi (razine fenilalanina u krvi veće
od 600 mikromola/l) unatoč prethodnom liječenju dostupnim opcijama liječenja.
Liječenje lijekom Palynziq treba voditi liječnik s iskustvom u liječenju PKU.
Doziranje
Prije započinjanja liječenja, potrebno je utvrditi razinu fenilalanina u krvi. Preporučuje se praćenje razine fenilalanina u krvi jednom mjesečno.
Unos fenilalanina hranom treba ostati dosljedan dok se ne uspostavi doza održavanja.
Režimi doziranja Indukcija
Preporučena početna doza lijeka Palynziq je 2,5 mg jednom tjedno tijekom 4 tjedna.
Titracija
Dozu treba postupno povećavati na temelju podnošljivosti do dnevne doze održavanja potrebne za
postizanje razine fenilalanina u krvi u vrijednosti od 120 do 600 mikromola/l prema Tablici 1.
Održavanje
Doza održavanja individualizirana je kako bi se postigla kontrola fenilalanina u krvi bolesnika (tj. razina fenilalanina od 120 do 600 mikromola/l) uzimajući u obzir podnošljivost lijeka Palynziq za bolesnika i unos proteina hranom (vidjeti Tablicu 1).
Tablica 1: Preporučeni režim doziranja
| Doza1 primijenjena supkutano | Trajanje prije sljedećeg povećanja doze | |
| Indukcija | 2,5 mg jednom tjedno | 4 tjedna2 |
| Titracija doze | 2,5 mg dvaput tjedno | 1 tjedan2 |
| 10 mg jednom tjedno | 1 tjedan2 | |
| 10 mg dvaput tjedno | 1 tjedan2 | |
| 10 mg četiri puta tjedno | 1 tjedan2 | |
| 10 mg dnevno | 1 tjedan2 | |
| Održavanje³ | 20 mg dnevno | 12 tjedana do 24 tjedna2 |
| 40 mg dnevno(2 uzastopne injekcije iz napunjenih štrcaljki od 20 mg)4 | 16 tjedana2 | |
| 60 mg dnevno(3 uzastopne injekcije iz napunjenih štrcaljki od 20 mg)4 | Maksimalna preporučena doza |
1 Ako je razina fenilalanina u krvi niža od 30 mikromola/l, potrebno je povećati unos proteina hranom na odgovarajuću razinu, a potom, ako je potrebno, smanjiti dozu lijeka Palynziq (vidjeti dio 4.4, Hipofenilalaninemija).
2 Dodatno vrijeme može biti potrebno prije svakog povećanja doze na temelju bolesnikove
podnošljivosti lijeka Palynziq.
³ Doza održavanja određuje se individualno kako bi se postigla razina fenilalanina u krvi između 120 i 600 mikromola/l.
4 Ako je za jednu dozu potrebno više injekcija, injekcije treba primijeniti u isto doba dana, a razmak između mjesta primjene injekcija treba biti najmanje 5 cm. Doze se ne smiju podijeliti na manje doze tijekom dana (vidjeti Način primjene).
Prilagodba doze
Tijekom titracije i terapije održavanja lijekom Palynziq, razina fenilalanina u krvi bolesnika može pasti ispod 30 mikromola/l. Za liječenje hipofenilalaninemije potrebno je povećati unos proteina hranom na odgovarajuću razinu, a potom, ako je potrebno, smanjiti dozu lijeka Palynziq. U bolesnika koji imaju hipofenilalaninemiju unatoč odgovarajućim razinama unosa proteina, očekuje se da će smanjenje doze biti najučinkovitije u liječenju hipofenilalaninemije (vidjeti dio 5.2,
Izloženost - učinak). Bolesnike je potrebno pratiti svaka 2 tjedna dok razina fenilalanina u krvi ne bude unutar klinički prihvatljivog raspona (vidjeti dio 4.4, Hipofenilalaninemija).
Ako se hipofenilalaninemija javi prije postizanja dnevnog doziranja, doza lijeka Palynziq može se smanjiti na prethodnu dozu titracije. Ako se hipofenilalaninemija javi nakon postizanja dnevnog doziranja, doza se može smanjivati po najmanje 10 mg za postizanje i održavanje razine fenilalanina u krvi u klinički prihvatljivom rasponu. U bolesnika u kojih se javi hipofenilalaninemija pri 10 mg/dan, doza se može smanjiti na 5 mg/dan.
Posebne populacije Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Palynziq u djece u dobi od rođenja do manje od 16 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Trenutno dostupni podaci za bolesnike u dobi od 16 do 18 godina opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1. Doziranje u ovih bolesnika isto je kao i u odraslih.
Način primjene
Supkutano. Jedna napunjena štrcaljka namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.
S obzirom na mogućnost akutne sistemske reakcije preosjetljivosti, tijekom indukcije i titracije (vrijeme do postizanja razine fenilalanina u krvi manje od 600 mikromola/l na stabilnoj dozi; vidjeti dio 4.8) potrebna je premedikacija prije svake doze. Bolesnike treba uputiti na premedikaciju antagonistom H1 receptora, antagonistom H2 receptora i antipiretikom. Tijekom održavanja, može se ponovno razmotriti premedikacija za kasnije injekcije na temelju bolesnikove podnošljivosti lijeka Palynziq.
Početnu(e) primjenu(e) treba provesti pod nadzorom zdravstvenog radnika, a bolesnike treba pažljivo pratiti najmanje 60 minuta nakon svake od tih početnih injekcija (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Prije prve doze lijeka Palynziq, bolesnika treba obučiti o znakovima i simptomima akutne sistemske reakcije preosjetljivosti te uputiti da zatraži hitnu medicinsku skrb ako dođe do reakcije i kako pravilno primijeniti uređaj za injekciju adrenalina (autoinjektor ili napunjenu štrcaljku/brizgalicu).
Bolesnike treba uputiti da sa sobom nose uređaj za injekciju adrenalina sve vrijeme tijekom liječenja
lijekom Palynziq.
Najmanje prvih 6 mjeseci liječenja, kad bolesnik sam sebi daje injekcije (tj. kad primjena nije pod nadzorom zdravstvenog radnika), promatrač mora biti prisutan tijekom svake primjene i najmanje 60 minuta nakon svake primjene. Promatrač je osoba koja:
-
je prisutna s bolesnikom tijekom i nakon primjene lijeka Palynziq,
-
može prepoznati znakove i simptome akutne sistemske reakcije preosjetljivosti,
-
može pozvati hitnu medicinsku pomoć i dati injekciju adrenalina, ako je to opravdano.
Nakon 6 mjeseci liječenja lijekom Palynziq, potrebu za promatračem može se ponovno razmotriti.
Prije samostalnog injiciranja lijeka, zdravstveni radnik treba:
-
obučiti bolesnika i procijeniti sposobnost bolesnika za pravilnu samoprimjenu ovog lijeka,
-
obučiti promatrača kako prepoznati znakove i simptome akutne sistemske reakcije preosjetljivosti i hitno zatražiti medicinsku pomoć ako dođe do reakcije te kako pravilno primijeniti uređaj za injekciju adrenalina (autoinjektor ili napunjenu štrcaljku/brizgalicu).
Ponovna primjena nakon blage do umjerene akutne sistemske reakcije preosjetljivosti: Nakon smirivanja prve blage do umjerene akutne sistemske reakcije preosjetljivosti, liječnik koji propisuje lijek treba razmotriti rizike i koristi ponovne primjene lijeka (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Ponovna primjena prve doze mora se obaviti pod nadzorom zdravstvenog radnika koji zna kako postupati u slučaju akutne sistemske reakcije preosjetljivosti.
Preporučena mjesta injiciranja na tijelu su: prednji srednji dio bedara i donji dio abdomena osim područja 5 cm oko pupka. Ako injekciju daje njegovatelj, lijek se može primijeniti i u gornji dio stražnjice i u vanjski dio nadlaktice.
Palynziq se ne smije injicirati u madeže, ožiljke, urođene promjene kože, modrice, kožni osip ili područja gdje je koža tvrda, osjetljiva, crvena, oštećena, opečena, upaljena ili tetovirana. Potrebno je provjeriti na mjestu injiciranja pojavu crvenila, oticanja ili osjetljivosti.
Bolesnike i njegovatelje treba savjetovati da mijenjaju mjesta primjene supkutanih injekcija. Ako je za jednu dozu potrebno više od jedne injekcije, mjesta injiciranja trebaju biti međusobno udaljena najmanje 5 cm.
Palynziq je bistra do blago opalescentna, bezbojna do blijedo žuta otopina. Otopina se ne smije
upotrijebiti ako je promijenila boju ili je zamućena ili ako sadrži vidljive čestice.
Teška sistemska reakcija preosjetljivosti ili ponavljajuća blaga do umjerena akutna sistemska reakcija preosjetljivosti na pegvaliazu, na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na drugi pegilirani lijek (vidjeti dio 4.4).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti obuhvaćaju skupinu pojmova koja uključuje akutne sistemske reakcije preosjetljivosti, ostale sistemske reakcije preosjetljivosti kao što su angioedem i serumska bolest, koje mogu imati akutnu ili kroničnu prezentaciju te lokalne reakcije preosjetljivosti kao što su reakcije na mjestu primjene injekcije ili druge kožne reakcije. Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, zabilježene su u bolesnika liječenih lijekom Palynziq, uključujući akutnu sistemsku reakciju preosjetljivosti, angioedem i serumsku bolest, koje mogu nastupiti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. Palynziq također može povećati rizik od preosjetljivosti na druge pegilirane injekcijske lijekove (vidjeti Učinak lijeka Palynziq na druge pegilirane injekcijske lijekove). Rizik od reakcije preosjetljivosti 2,6 puta je veći u fazi indukcije/titracije u usporedbi s fazom održavanja.
Liječenje reakcija preosjetljivosti treba temeljiti na težini reakcije; u kliničkim ispitivanjima to je obuhvaćalo prilagodbu doze, privremeni prekid ili prestanak liječenja, dodatne antihistaminike, antipiretike, kortikosteroide, adrenalin i/ili kisik (vidjeti dijelove 4.2, Način primjene i 4.8).
Akutne sistemske reakcije preosjetljivosti (tipa III)
Temeljni mehanizam akutnih sistemskih reakcija preosjetljivosti zabilježenih u kliničkim ispitivanjima
bio je preosjetljivost ne-IgE tipa III (posredovana imunim kompleksom) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8). Manifestacije akutnih sistemskih reakcija preosjetljivosti uključivale su kombinaciju sljedećih akutnih znakova i simptoma: sinkopu, hipotenziju, hipoksiju, dispneju, piskanje, nelagodu u prsima / stezanje u prsima, tahikardiju, angioedem (oticanje lica, usana, očiju i jezika), navale crvenila, osip, urtikariju, pruritus i gastrointestinalne simptome (povraćanje, mučnina i proljev). Akutne sistemske reakcije preosjetljivosti smatrale su se teškima na temelju prisutnosti cijanoze ili zasićenosti kisikom (SpO2) manjeg ili jednakog 92%, hipotenzije (sistoličkog krvnog tlaka ispod 90 mmHg u odraslih) ili sinkope. U četiri od 16 (1%, 4/285) bolesnika došlo je do ukupno 5 epizoda akutne sistemske reakcije preosjetljivosti koje su smatrane teškima. Rizik od pojave akutne sistemske reakcije preosjetljivosti
6 puta je veći u fazi indukcije/titracije u usporedbi s fazom održavanja.
Za akutne sistemske reakcije preosjetljivosti potrebno je liječenje adrenalinom i hitna medicinska skrb. Bolesnicima koji primaju ovaj lijek potrebno je propisati uređaj za injekciju adrenalina (autoinjektor ili napunjenu štrcaljku/brizgalicu). Bolesnike treba uputiti da sa sobom nose uređaj za injekciju adrenalina sve vrijeme tijekom liječenja lijekom Palynziq. Bolesnika i promatrača treba uputiti kako prepoznati znakove i simptome akutnih sistemskih reakcija preosjetljivosti, kako pravilno primijeniti uređaj za injekciju adrenalina u hitnom slučaju te kako je potrebno zatražiti hitnu medicinsku skrb.
Prilikom propisivanja lijeka Palynziq potrebno je ponovo uzeti u obzir rizike povezane s primjenom adrenalina. Za potpune informacije pogledajte informacije o lijeku za adrenalin. U slučaju ponovne pojave blage do umjerene akutne sistemske reakcije preosjetljivosti, bolesnici trebaju odmah potražiti medicinsku pomoć, a primjenu lijeka Palynziq treba odmah trajno prekinuti (vidjeti dio 4.3).
S obzirom na mogućnost akutnih sistemskih reakcija preosjetljivosti, tijekom indukcije i titracije potrebna je premedikacija prije svake doze (vidjeti dio 4.2, Način primjene). Bolesnike treba uputiti na premedikaciju antagonistom H1 receptora, antagonistom H2 receptora i antipiretikom. Tijekom održavanja, može se razmotriti premedikacija za kasnije injekcije na temelju bolesnikove podnošljivosti lijeka Palynziq. Najmanje prvih 6 mjeseci liječenja, kad bolesnik sam sebi daje injekcije (tj. kad primjena nije pod nadzorom zdravstvenog radnika), promatrač mora biti prisutan tijekom svake primjene i najmanje 60 minuta nakon svake primjene (vidjeti dio 4.2, Način primjene).
Ostale sistemske reakcije preosjetljivosti
Za ostale teške sistemske reakcije preosjetljivosti (npr. anafilaksija, teški angioedem, teška serumska bolest) bolesnici trebaju odmah potražiti medicinsku pomoć, a primjenu lijeka Palynziq treba odmah trajno prekinuti (vidjeti dio 4.3).
Ponovna primjena nakon akutne sistemske reakcije preosjetljivosti
Nakon smirivanja prve blage do umjerene akutne sistemske reakcije preosjetljivosti, liječnik koji propisuje lijek treba razmotriti rizike i koristi ponovne primjene lijeka. Nakon ponovne primjene, prva doza mora se primijeniti s premedikacijom pod nadzorom zdravstvenog radnika koji zna kako postupati u slučaju akutne sistemske reakcije preosjetljivosti. Liječnik koji propisuje lijek treba nastaviti ili razmotriti daljnju primjenu premedikacije.
Titracija doze i vrijeme do postizanja odgovora
Vrijeme do postizanja odgovora (postizanja razine fenilalanina u krvi ≤ 600 mikromola/l) varira od bolesnika do bolesnika. Vrijeme do postizanja odgovora bilo je u rasponu od 0,5 do 54 mjeseca.
Većina bolesnika (67%) postigla je odgovor unutar 18 mjeseci ukupnog liječenja. Dodatnih 8% bolesnika odgovorilo je na Palynziq nakon 18 mjeseci liječenja. Ako bolesnik nakon 18 mjeseci liječenja ne postigne klinički značajnu redukciju fenilalanina u krvi, potrebno je razmotriti nastavak liječenja. U bolesnika koji su pokazali druge korisne učinke (npr. sposobnost povećanja unosa proteina iz cjelovite neprocesirane hrane ili poboljšanje neurokognitivnih simptoma), liječnik može odlučiti, zajedno s bolesnikom, nastaviti liječenje lijekom Palynziq.
Učinak lijeka Palynziq na druge pegilirane injekcijske lijekove
Pegilirani proteini imaju potencijal izazivanja imunološkog odgovora. S obzirom da se protutijela vežu na PEG dio pegvaliaze, može postojati mogućnost vezanja s drugim pegiliranim terapijskim pripravcima i povećana preosjetljivost na druge pegilirane injekcijske lijekove. U ispitivanju primjene jedne doze lijeka Palynziq u odraslih bolesnika s PKU, dva bolesnika koji su istodobno primali injekcije suspenzije medroksiprogesteronacetata koja je sadržavala PEG, imali su reakcije preosjetljivosti. Jedan od ta dva bolesnika imao je reakciju preosjetljivosti 15. dan nakon pojedinačne doze lijeka Palynziq unutar 15 minuta nakon primjene medroksiprogesteronacetata, a potom je 89. dan imao akutnu sistemsku reakciju preosjetljivosti unutar 30 minuta nakon primanja sljedeće doze suspenzije medroksiprogesteronacetata za injekciju. Drugi bolesnik imao je reakciju
preosjetljivosti 40. dan nakon pojedinačne doze lijeka Palynziq unutar 10 minuta nakon primjene suspenzije medroksiprogesteronacetata za injekciju. U kliničkim ispitivanjima lijeka Palynziq, u većine bolesnika stvorila su se anti-PEG IgM i IgG protutijela nakon liječenja lijekom Palynziq (vidjeti dio 4.8). Utjecaj anti-PEG protutijela na kliničke učinke drugih lijekova koji sadrže PEG nije poznat.
Hipofenilalaninemija
U kliničkim ispitivanjima, 46% bolesnika razvilo je hipofenilalaninemiju (razina fenilalanina u krvi ispod 30 mikromola/l u dva uzastopna mjerenja). Rizik od pojave hipofenilalaninemije je 2,1 puta veći u fazi održavanja u usporedbi s fazom indukcije/titracije (vidjeti dio 4.8).
Preporučuje se praćenje razine fenilalanina u krvi jednom mjesečno. U slučaju hipofenilalaninemije, potrebno je povećati unos proteina kroz hranu na odgovarajuću razinu, a potom, ako je potrebno, smanjiti dozu lijeka Palynziq (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s hipofenilalaninemijom unatoč odgovarajućim razinama unosa proteina, očekuje se da će smanjenje doze biti najučinkovitije u liječenju hipofenilalaninemije. Bolesnike u kojih se javila hipofenilalaninemija potrebno je pratiti svaka 2 tjedna dok razina fenilalanina u krvi ne bude unutar klinički prihvatljivog raspona. Dugoročne kliničke posljedice kronične hipofenilalaninemije nisu poznate.
Na temelju istraživanja na životinjama, hipofenilalaninemija u trudnica s PKU liječenih lijekom Palynziq može biti povezana sa štetnim ishodom za fetus (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Razinu fenilalanina u krvi potrebno je češće pratiti prije i tijekom trudnoće.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po napunjenoj štrcaljki, tj. zanemarive količine
natrija.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka Palynziq u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost majke koja je bila povezana s koncentracijama fenilalanina u krvi smanjenim ispod normalnih razina (vidjeti dio 5.3).
Nekontrolirane razine fenilalanina u krvi (hiperfenilalaninemija) prije i tijekom trudnoće povezane su s povećanim rizikom od pobačaja, teških urođenih mana (uključujući mikrocefaliju i teške srčane malformacije), intrauterinog zastoja rasta fetusa te budućeg intelektualnog invaliditeta s niskim IQ.
U slučaju hipofenilalaninemije tijekom trudnoće postoji rizik od intrauterinog zastoja rasta fetusa. Dodatni rizik za nerođeno dijete zbog hipofenilalaninemije nije utvrđen.
Razinu fenilalanina u krvi majke potrebno je strogo kontrolirati i održavati u rasponu
od 120 do 360 mikromola/l prije i tijekom trudnoće. Palynziq se ne preporučuje tijekom trudnoće, osim ako je za kliničko stanje žene potrebno liječenje pegvaliazom, a druge strategije za kontrolu razine fenilalanina su iscrpljene.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se pegvaliaza u majčino mlijeko. Dostupni toksikološki podaci u životinja pokazuju da se pegvaliaza izlučuje u mlijeko. U mladunčadi ovih životinja, sistemska izloženost pegvaliazi nije pronađena. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Zbog nedostatka podataka o primjeni u ljudi, Palynziq se smije primijeniti u dojilja samo ako se smatra da potencijalna korist nadmašuje potencijalni rizik za dojenče.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o primjeni u ljudi. Smanjenje broja implantacija opaženo je u normalnih ženskih štakora nakon primjene lijeka Palynziq (vidjeti dio 5.3).
Palynziq malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Reakcije preosjetljivosti koje uključuju simptome kao što su omaglica ili sinkopa mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
U kliničkim ispitivanjima, većina bolesnika imala je reakcije na mjestu primjene injekcije (93%), artralgiju (86%) te reakcije preosjetljivosti (75%). Klinički najznačajnije reakcije preosjetljivosti uključuju akutnu sistemsku reakciju preosjetljivosti (6%), angioedem (7%) i serumsku bolest (2%) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
U kliničkim ispitivanjima, stope nuspojava bile su najveće u fazama indukcije i titracije (vrijeme do postizanja razine fenilalanina u krvi manje od 600 mikromola/l na stabilnoj dozi) što se podudaralo s razdobljem u kojem su titri IgM i anti-PEG protutijela bili najveći. Stope su se tijekom vremena smanjivale kako je imunološki odgovor sazrijevao (vidjeti dio Opis odabranih nuspojava).
Tablični prikaz nuspojava
U Tablici 2 prikazane su nuspojave iz kliničkih ispitivanja u bolesnika liječenih lijekom Palynziq. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane po redoslijedu opadanja ozbiljnosti.
Tablica 2: Nuspojave u bolesnika liječenih lijekom Palynziq
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Indukcija/Titracija1 | Održavanje |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | limfadenopatija | često(9,8%) | vrlo često(16%) |
| Poremećajiimunološkog sustava | reakcija preosjetljivosti2 | vrlo često(65%) | vrlo često(60%) |
| akutna sistemska reakcija preosjetljivosti³ | često(4,6%) | često(1,7%) | |
| angioedem³ | često(5,6%) | često(2,8%) | |
| serumska bolest³ | često(2,1%) | manje često(0,6%) | |
| anafilaksija4 | nepoznato | nepoznato | |
| Poremećaji živčanogsustava | glavobolja | vrlo često(42%) | vrlo često(47%) |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | kašalj2 | vrlo često(19%) | vrlo često(24%) |
| dispneja2 | često(4,2%) | često(7,3%) | |
| Poremećaji probavnogsustava | abdominalna bol2,5 | vrlo često(19%) | vrlo često(30%) |
| mučnina | vrlo često(25%) | vrlo često(28%) | |
| povraćanje | vrlo često(19%) | vrlo često(27%) | |
| proljev | vrlo često(13%) | vrlo često(28%) | |
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | alopecija | često(6,7%) | vrlo često(21%) |
| urtikarija | vrlo često(25%) | vrlo često(24%) | |
| osip | vrlo često(33%) | vrlo često(24%) | |
| pruritus | vrlo često(25%) | vrlo često(23%) | |
| eritem | vrlo često(11%) | često(6,7%) | |
| ljuštenje kože | manje često(0,4%) | često(1,7%) | |
| makulopapularni osip | često(3,5%) | često(1,79%) | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgija³ | vrlo često(79%) | vrlo često(67%) |
| mijalgija | vrlo često(11%) | vrlo često(12%) | |
| oticanje zglobova | često(6,0%) | često(3,9%) | |
| mišićno-koštana ukočenost | često(4,2%) | često(5,6%) | |
| ukočenost zglobova | često(6,3%) | često(2,2%) |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Indukcija/Titracija1 | Održavanje |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | reakcija na mjestu primjene injekcije³ | vrlo često(90%) | vrlo često(66%) |
| umor | vrlo često(16%) | vrlo često(24%) | |
| Pretrage | hipofenilalaninemija | vrlo često(15%) | vrlo često(65%) |
| smanjena vrijednost komponenteC3 komplementa6 | vrlo često(66%) | vrlo često(73%) | |
| smanjena vrijednost komponenteC4 komplementa6 | vrlo često(64%) | vrlo često(39%) | |
| povišene koncentracijeCRP-a visoke osjetljivosti7 | vrlo često(17%) | vrlo često(13%) |
1 Faza indukcije i titracije odražava vrijeme prije postizanja razine fenilalanina u krvi manje od 600 mikromola/l na stabilnoj dozi. Nakon što se postigla razina fenilalanina u krvi niža od 600 mikromola/l na stabilnoj dozi, smatralo se da su bolesnici prešli u fazu održavanja.
2 Pojam reakcije preosjetljivosti obuhvaća skupinu pojmova, uključujući akutne sistemske reakcije preosjetljivosti, i može se manifestirati kao niz simptoma poput angioedema, omaglice, dispneje, osipa, serumske bolesti i urtikarije.
³ Pogledajte dio Posebna upozorenja i mjere opreza.
4 Učestalost anafilaksije nakon stavljanja lijeka u promet nije moguće utvrditi.
5 Pojam abdominalna bol odnosi se na sljedeće pojmove: bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu
abdomena i nelagodu u abdomenu.
6 Smanjenje vrijednosti komponente C3/C4 komplementa definira se promjenom vrijednosti komplementa od normalne ili visoke početne vrijednosti do niske vrijednosti komplementa nakon početka ispitivanja.
7 Odnosi se na koncentracije CRP-a visoke osjetljivosti (engl. high sensitivity CRP, hsCRP) iznad
gornje granice normale (veće od 0,287 mg/dl) tijekom razdoblja od 6 mjeseci. Opis odabranih nuspojava
Artralgija i drugi znakovi i simptomi vezani uz zglobove
U kliničkim ispitivanjima, 86% bolesnika imalo je epizode konzistentne s artralgijom (uključujući bol u leđima, mišićno-koštanu bol, bol u ekstremitetu i bol u vratu). Artralgija se javljala već pri prvoj dozi i može se pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. Rizik od pojave artralgije 3,1 puta je veći u fazi indukcije/titracije u usporedbi s fazom održavanja.
Teška artralgija (jaka bol koja ograničava aktivnosti svakodnevnog života) javila se u 5% bolesnika. Epizode artralgije liječene su popratnim lijekovima (npr. nesteroidnim protuupalnim lijekovima, glukokortikoidima i/ili antipireticima), smanjenjem doze, privremenim prekidom liječenja ili trajnom obustavom liječenja, a 97% epizoda artralgije povuklo se do završetka ispitivanja.
Perzistirajuća artralgija (koja je trajala duže od 6 mjeseci) javila se u 7% bolesnika. Za 96% epizoda doza nije promijenjena, a sve epizode perzistirajuće artralgije povukle su se bez trajnih posljedica.
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Reakcije na mjestu primjene injekcije zabilježene su u 93% bolesnika. Najčešće reakcije na mjestu primjene injekcije (javile su se u najmanje 10% bolesnika) bile su reakcija, eritem, modrica, pruritus, bol, oticanje, osip, induracija i urtikarija. Rizik od pojave reakcije na mjestu primjene
injekcije 5,2 puta je veći u fazi indukcije/titracije u usporedbi s fazom održavanja.
Reakcije na mjestu primjene injekcije javljale su se već pri prvoj dozi i mogu se pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. Srednja vrijednost vremena trajanja reakcije na mjestu primjene injekcije bila je 10 dana, a 99% reakcija na mjestu primjene injekcije povuklo se do završetka ispitivanja.
Zabilježene su tri reakcije na mjestu primjene injekcije konzistentne s granulomatoznim lezijama kože (svaka reakcija pojavila se u jednog bolesnika): granulomatozni dermatitis (pojavio se 15 mjeseci nakon liječenja lijekom Palynziq i trajao je 16 dana), ksantogranulom (pojavio se 12 mjeseci nakon liječenja lijekom Palynziq i trajao je 21 mjesec) i necrobiosis lipoidica diabeticorum (pojavila
se 9 mjeseci nakon liječenja lijekom Palynziq i trajala je 9 mjeseci). Necrobiosis lipoidica diabeticorum liječena je injekcijama steroida, a komplicirala ju je infekcija prouzročena bakterijom Pseudomonas. Sve te reakcije na mjestu primjene injekcije su se povukle. Jedan bolesnik prijavio je infekciju mekog tkiva povezanu s mezenteričnim panikulitisom, što je rezultiralo prekidom liječenja.
Kožne reakcije (koje nisu ograničene na mjesto primjene injekcije) trajanja ≥ 14 dana
U kliničkim ispitivanjima 47% bolesnika liječenih lijekom Palynziq imalo je kožne reakcije (koje nisu ograničene na mjesto primjene injekcije) u trajanju od najmanje 14 dana. Rizik od pojave kožnih reakcija u trajanju od najmanje 14 dana 1,5 puta je veći u fazi indukcije/titracije u usporedbi s fazom održavanja.
Najčešće zabilježene kožne reakcije (u najmanje 5% bolesnika) bile su pruritus, osip, eritem i urtikarija. Ostale zabilježene reakcije uključuju ljuštenje kože, generalizirani osip, eritematozni osip, makulopapularni osip i pruritički osip. Srednja vrijednost (standardna devijacija) trajanja tih reakcija bila je 63 (76) dana, a 86% reakcija povuklo se do završetka ispitivanja.
Imunogenost
Svi bolesnici liječeni lijekom Palynziq razvili su održani ukupni odgovor protutijelima na pegvaliazu (engl. total antibody, TAb) s gotovo svim bolesnicima pozitivnima do 4. tjedna. Srednja vrijednost titara TAb održala se tijekom dugotrajnog liječenja (više od 3 godine nakon početka liječenja). U gotovo svih liječenih bolesnika otkriven je anti-fenilalanin-amonij-lijaza (PAL) IgM do 2. mjeseca nakon početka liječenja, a incidencija i srednje vrijednosti titra postepeno su se smanjivale tijekom vremena. Anti-PAL IgG otkriven je u gotovo svih bolesnika do 4. mjeseca, a srednje vrijednosti titra bile su relativno stabilne tijekom dugotrajnog liječenja. Anti-PEG IgM i IgG odgovori inducirani pegvaliazom zabilježeni su u gotovo svih bolesnika, a srednja vrijednost titara bila je najveća
od 1 do 3 mjeseca nakon početka liječenja, a potom se u većine bolesnika vratila na početnu vrijednost unutar 6 do 9 mjeseci nakon početka liječenja. Neutralizirajuća protutijela (engl. neutralising antibodies, NAb) koja mogu inhibirati aktivnost PAL enzima otkrivena u većine bolesnika godinu dana nakon početka liječenja i srednje vrijednosti titara bile su relativno stabilne tijekom dugotrajnog liječenja.
Svih 16 bolesnika koji su imali akutnu sistemsku reakciju preosjetljivosti bili su negativni na IgE specifičan za pegvaliazu u vrijeme epizode akutne sistemske reakcije preosjetljivosti ili približno u to vrijeme. Te reakcije bile su konzistentne s mehanizmom preosjetljivosti tipa III posredovane imunim kompleksom i najčešće su se javljale u ranoj fazi liječenja (tijekom razdoblja indukcije i titracije) kad su ranim imunološkim odgovorom dominirali odgovori PEG IgM, PEG IgG i PAL IgM, a razine C3/C4 bile najniže. Reakcije preosjetljivosti smanjile su se tijekom vremena u fazi održavanja kako je incidencija tih protutijela opala, a vrijednost razina C3/C4 se vratila na početnu razinu. Prisutnost titara protutijela nije bila pokazatelj pojave reakcija preosjetljivosti.
U kliničkim ispitivanjima, zamijećena je izravna korelacija između izloženosti pegvaliazi u plazmi i smanjenja fenilalanina u krvi. Izloženost pegvaliazi u plazmi prvenstveno je ovisila o imunološkom odgovoru na pegvaliazu. Bolesnici s nižim titrima protutijela za sva analizirana protutijela uključujući NAb imali su veće koncentracije pegvaliaze uslijed smanjenog imunološki posredovanog klirensa pegvaliaze. Kao posljedica toga, u tih bolesnika bilo je vjerojatnije da će doći do hipofenilalaninemije. Za bolesnike s povišenim titrima protutijela bile su potrebne veće doze kako bi prevladali klirens i postigli smanjenje fenilalanina u krvi. Međutim, zbog značajne varijabilnosti titara protutijela među bolesnicima, niti jedan specifični titar protutijela nije bio pokazatelj za dozu pegvaliaze koja je
potrebna za postizanje značajnog smanjenja fenilalanina u krvi ili za razvoj hipofenilalaninemije. Tijekom ranog razdoblja liječenja (manje od 6 mjeseci nakon primjene lijeka Palynziq) dok je imunološki posredovan klirens bio visok, a doze niske, bolesnici s povišenim tritrima protutijela postigli su manje smanjenje fenilalanina u krvi. Nakon sazrijevanja ranog imunološkog odgovora (više od 6 mjeseci nakon primjene lijeka Palynziq) i prilagodbe doze radi kontrole koncentracije fenilalanina u krvi tijekom dugotrajnog liječenja, srednje vrijednosti razine fenilalanina u krvi nastavile su se smanjivati u bolesnika koji su nastavili liječenje (vidjeti dio 5.1). Titri protutijela bili su stabilni uz dugotrajno liječenje, a povećanja doze nisu bila povezana s povišenim titrima protutijela.
Tako su se srednje vrijednosti visine doze također stabilizirale dugotrajnim liječenjem s održanim
terapijskim učinkom.
Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka o primjeni u pedijatrijskih bolesnika u dobi mlađoj od 16 godina. Dvanaest bolesnika (11 bolesnika iz Ispitivanja 301) u dobi od 16 do 18 godina primilo je lijek
Palynziq. Nuspojave su bile slične po vrsti i učestalosti onima u odraslih bolesnika. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Palynziq 10 mg
Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam, enzimi, ATK oznaka: A16AB19
Pegvaliaza je rAvPAL konjugiran s linearnim NHS-PEG mase 20 kDa pri stupnju supstitucije
od 28 do 44 mola polimera/mol proteina. Prosječna molekularna masa iznosi približno 1000 kDa od
čega je proteinski dio približno 248 kDa. Mehanizam djelovanja
Pegvaliaza je pegilirani rekombinantni enzim fenilalanin-amonij-lijaza koji pretvara fenilalanin u amonijak i trans-cimetnu kiselinu koji se primarno eliminiraju metabolizmom u jetri.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Učinci lijeka Palynziq u liječenju PKU dokazani su u bolesnika s fenilketonurijom u Ispitivanju 301, otvorenom ispitivanju za pokretanje liječenja lijekom Palynziq i u Ispitivanju 302, nastavku ispitivanja za procjenu djelotvornosti.
Ispitivanje 301: Početak liječenja (indukcija i titracija)
Ispitivanje 301 bilo je otvoreno randomizirano (1:1), multicentrično ispitivanje bolesnika s PKU za ocjenu sigurnosti i podnošljivosti samoprimijenjenog lijeka Palynziq u režimu doze za indukciju/titraciju/održavanje. U ispitivanje je bio uključen 261 bolesnik u dobi od 16 do 55 godina (srednja vrijednost: 29 godina) u kojih je srednja vrijednost početne koncentracije fenilalanina u krvi bila 1233 mikromola/l. Na početku liječenja, 253 (97%) bolesnika imalo je neadekvatnu kontrolu fenilalanina u krvi (koncentracije fenilalanina u krvi iznad 600 mikromola/l), a 8 bolesnika imalo je koncentraciju fenilalanina u krvi manju ili jednaku 600 mikromola/l. Bolesnici prethodno liječeni sapropterinom morali su prekinuti liječenje najmanje 14 dana prije prve doze lijeka Palynziq. Na početku liječenja, 149 (57%) bolesnika primalo je dio ukupnog unosa proteina medicinskom prehranom, a od 261 bolesnika 41 (16%) bolesnik bio je na dijeti s ograničenim unosom fenilalanina (definirano kao dobivanje više od 75% ukupnog unosa proteina iz medicinske prehrane). Bolesnici su započeli liječenje lijekom Palynziq režimom indukcije (2,5 mg jednom tjedno tijekom 4 tjedna) i titrirani su postupno (povećanje doze i učestalosti) kako bi dosegli randomiziranu ciljnu dozu
od 20 mg jednom dnevno ili 40 mg jednom dnevno. Trajanje titracije variralo je među bolesnicima i temeljilo se na podnošljivosti bolesnika (do 30 tjedana). Za ovo ispitivanje, razdoblje održavanja definirano je kao najmanje 3 tjedna doziranja randomiziranih 20 mg ili 40 mg jednom dnevno.
Od 261 uključenog bolesnika, 195 (75%) bolesnika postiglo je svoju randomiziranu dozu održavanja (103 bolesnika u skupini sa 20 mg jednom dnevno, 92 bolesnika u skupini sa 40 mg jednom dnevno). Bolesnici u randomiziranoj skupini koja je primala 20 mg jedanput dnevno postigli su svoju dozu održavanja u medijanu vremena od 10 tjedana (raspon: 9 do 29 tjedana), a bolesnici u skupini koja je primala 40 mg jednom dnevno postigli su svoju dozu održavanja u medijanu vremena od 11 tjedana (raspon: 10 do 33 tjedna). Od 261 bolesnika uključenog u Ispitivanje 301, 152 bolesnika nastavilo je u razdoblje podobnosti Ispitivanja 302, a 51 bolesnik prešao je iz Ispitivanja 301 izravno u razdoblje dugotrajnog nastavka Ispitivanja 302.
Ispitivanje 302: Procjena učinkovitosti
Ispitivanje 302 bilo je nastavak ispitivanja (Ispitivanja 301) i uključivalo je: otvoreno razdoblje podobnosti; dvostruko slijepo, placebom kontrolirano razdoblje ispitivanja s randomiziranim prekidom primjene lijeka (engl. randomised discontinuation trial, RDT) i otvoreno razdoblje dugotrajnog nastavka ispitivanja.
Razdoblje podobnosti
Ukupno 164 bolesnika prethodno liječena lijekom Palynziq (152 bolesnika iz Ispitivanja 301 i 12 bolesnika iz drugih ispitivanja lijeka Palynziq) nastavilo je liječenje do 13 tjedana.
Od 164 bolesnika koja su bila uključena u razdoblje podobnosti Ispitivanja 302, 86 bolesnika zadovoljilo je kriterij podobnosti (unutar 13 tjedana je pri svojoj randomiziranoj dozi postiglo najmanje 20% srednje vrijednosti smanjenja koncentracije fenilalanina u krvi u odnosu na početne vrijednosti prije liječenja) i nastavilo je u RDT, 12 bolesnika prekinulo je liječenje, a 57 bolesnika nije ušlo u RDT već je nastavilo liječenje lijekom Palynziq u razdoblju dugotrajnog nastavka
Ispitivanja 302, gdje im je bilo dopušteno povećati dozu.
Razdoblje ispitivanja s randomiziranim prekidom primjene lijeka (RDT)
U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom RDT, bolesnici su randomizirani u omjeru 2:1 za nastavak primjene randomizirane doze (20 mg/dan ili 40 mg/dan) ili za primjenu odgovarajućeg placeba tijekom 8 tjedana.
Primarna mjera ishoda bila je promjena koncentracije fenilalanina u krvi od početne vrijednosti u RDT do vrijednosti u 8. tjednu u RDT. Bolesnici liječeni lijekom Palynziq održavali su smanjenje koncentracije fenilalanina u krvi u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo u kojih se koncentracija fenilalanina u krvi nakon 8 tjedana vratila na vrijednosti koje su imali prije početka liječenja (p < 0,0001, vidjeti Tablicu 3).
Tablica 3: Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (LS) promjene od RDT početne vrijednosti koncentracije fenilalanina u krvi (mikromol/l) u 8. tjednu RDT u bolesnika s PKU (Ispitivanje 302)
| Randomizirana skupina u ispitivanju | Koncentracija fenilalanina u krvi (mikromol/l) Srednja vrijednost (standardna devijacija) | LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u RDTIspitivanja 302 do 8. tjedna(95% CI) | Razlika u liječenju u LS srednjoj vrijednosti promjene (95% CI)P-vrijednost2 | ||
| Početna vrijednost prije liječenja1 | Ispitivanje 302 RDT početna vrijednost | Ispitivanje 302RDT 8. tjedan | |||
| Palynziq 20 mg | 1450,2 (310,5) | 596,8 (582,8) | 553,0 (582,4) | −23,3 | −973,0 |
| jednom dnevno³ | n = 29 | n = 29 | n = 26 | (−156,2; 109,7) | (−1204,2; |
| Placebo 20 mg | 1459,1 (354,7) | 563,9 (504,6) | 1509,0 (372,6) | 949,8 | −741,9) |
| jednom dnevno4 | n = 14 | n = 14 | n = 13 | (760,4; 1139,1) | p < 0,0001 |
| Palynziq 40 mg | 1185,8 (344,0) | 410,9 (440,0) | 566,3 (567,5) | 76,3 | −588,5 |
| jednom dnevno³ | n = 29 | n = 29 | n = 23 | (−60,2; 212,8) | (−830,1; |
| Placebo 40 mg | 1108,9 (266,8) | 508,2 (363,7) | 1164,4 (343,3) | 664,8 | −346,9) |
| jednom dnevno4 | n = 14 | n = 14 | n = 10 | (465,5; 864,1) | p < 0,0001 |
1 Razina fenilalanina u krvi prije početka liječenja lijekom Palynziq.
2 Na temelju metode mješovitog modela ponovljenih mjerenja (MMRM), sa liječenom skupinom, posjetom i interakcijom liječene skupine i posjeta (vremenski profil promjena u razinama fenilalanina u krvi ocjenjuje se odvojeno za svaku liječenu skupinu) kao čimbenicima u prilagodbi početne koncentracije fenilalanina u krvi.
³ Devet bolesnika iz skupina koje su primale lijek Palynziq (20 mg/dan ili 40 mg/dan) isključeno je iz analize 8. tjedna: 4 bolesnika koja nisu završila RDT zbog štetnih događaja (1 bolesnik prekinuo je liječenje, a 3 bolesnika prešla su u razdoblje dugotrajnog nastavka) i preostalih 5 bolesnika koji nisu obavili ocjenu fenilalanina unutar razdoblja ocjene za 8. tjedan (od 43. do 56. dana).
4 Pet bolesnika iz skupina koje su primale placebo (20 mg/dan ili 40 mg/dan) isključeno je iz analize 8. tjedna: 1 bolesnik koji nije završio RDT zbog štetnog događaja i prešao je u razdoblje dugotrajnog nastavka i preostalih 4 bolesnika koji nisu obavili ocjenu fenilalanina unutar razdoblja ocjene
za 8. tjedan (od 43. do 56. dana).
Tijekom tog razdoblja procijenjeni su i simptomi nepažnje i raspoloženja. Tijekom ovih 8 tjedana nisu zabilježene razlike u nepažnji i raspoloženju među bolesnicima randomiziranim za primanje placeba u usporedbi s onima koji su primali lijek Palynziq.
Razdoblje dugotrajnog nastavka
U otvorenom razdoblju dugotrajnog nastavka bolesnici su nastavili liječenje lijekom Palynziq. Liječnik je prilagodio dozu (5, 10, 20, 40 i 60 mg/dan) radi postizanja daljnjeg smanjenja fenilalanina u krvi i održavanja prethodno postignutih razina fenilalanina.
Ukupno iskustvo liječenja iz Ispitivanja 301 i Ispitivanja 302
U vrijeme završetka ispitivanja, 188 od 261 bolesnika liječeno je najmanje godinu dana, 4 bolesnika
završila su liječenje, a 69 bolesnika prekinulo je liječenje u prvoj godini. Od tih 188 bolesnika,
165 bolesnika primala su lijek najmanje 2 godine, 22 bolesnika prekinula su liječenje u drugoj godini,
a 9 bolesnika prekinulo je liječenje nakon 2 godine. Od 100 bolesnika koji su prekinuli liječenje, 40 bolesnika prekinulo je liječenje zbog štetnog događaja, 29 bolesnika prekinulo je liječenje na temelju svoje odluke, 10 bolesnika prekinulo je liječenje na temelju odluke liječnika, a 21 bolesnik
prekinuo je liječenje iz drugih razloga (npr. izgubljeni iz praćenja, trudnoća, odstupanje od protokola).
Rezultati djelotvornosti tijekom vremena prikazani su u Tablici 4 i na Slici 1.
Razine fenilalanina tijekom vremena
Srednje vrijednosti razina fenilalanina u krvi smanjene su sa početne vrijednosti od 1233 mikromola/l na 565 mikromola/l u 12. mjesecu (n=164) i 333 mikromola/l u 24. mjesecu (n=89); ova smanjenja srednjih vrijednosti razina fenilalanina u krvi održavana su do 36. mjeseca (371 mikromol/l; n=84) (vidjeti Tablicu 4 i Sliku 1). Medijan promjene u odnosu na početnu vrijednost bio je
−634 mikromola/l u 12. mjesecu, −968 mikromola/l u 24. mjesecu i −895 mikromola/l u 36. mjesecu.
ADHD nepažnja i PKU-POMS konfuzija tijekom vremena
Simptomi nepažnje ocijenjeni su pomoću podskale nepažnje na Skali za ocjenu hiperaktivnog poremećaja/deficita pažnje koju ocjenjuje ispitivač (engl. Attention Deficient Hyperactivity Disorder Rating Scale, ADHD-RS IV). ADHD-RS IV podskala nepažnje u rasponu je od 0 do 27, veći rezultat ukazuje na veći stupanj poremećaja, a rezultat ispod 9 ukazuje da je bolesnik asimptomatičan (tj. ima rezultat u normativnom rasponu). Rezultati ADHD podskale nepažnje tijekom vremena prikazani su u Tablici 4. Srednja vrijednost smanjenja (sugerira poboljšanje) od početne vrijednosti ADHD-RS nepažnje bila je iznad minimalne klinički važne razlike (MCID) za odrasle sa ADHD-om (definirano kao smanjenje od najmanje 5,2) u 18. mjesecu (n=168; smanjenje od 5,3), 24. mjesecu (n=159; smanjenje od 5,9) i 36. mjesecu (n=142; smanjenje od 6,6). U bolesnika s početnim rezultatom ADHD nepažnje > 9 (sugerira simptome nepažnje na početku), srednja vrijednost smanjenja rezultata ADHD nepažnje od početne vrijednosti (sugerira poboljšanje) bila je iznad procijenjene MCID za odrasle sa ADHD-om u 12. mjesecu (n=80; smanjenje od 7,8), 18. mjesecu (n=78; smanjenje od 8,9), 24. mjesecu (n=76; smanjenje od 9,6) i 36. mjesecu (n=66; smanjenje od 10,7).
Simptomi raspoloženja (konfuzija, umor, depresivnost, napetost – anksioznost, energičnost i domene ljutnje) ocijenjeni su pomoću upitnika Profil stanja raspoloženja (engl. Profile of Mood
States - POMS) koji je modificiran tako da bude specifičan za PKU (PKU-POMS). PKU-POMS podskala konfuzije (u rasponu je od 0 do 12 bodova, veći rezultat ukazuje na veći stupanj poremećaja) smatra se najosjetljivijom na promjene razina fenilalanina u krvi. Rezultati PKU-POMS podskale konfuzije tijekom vremena prikazani su u Tablici 4. Srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost PKU-POMS podskale konfuzije (sugerira poboljšanje) bila je iznad MCID (definira se kao smanjenje od najmanje 1) u 12. mjesecu (n=130; smanjenje od 1,6), 18. mjesecu (n=123; smanjenje od 2), 24. mjesecu (n=116; smanjenje od 2,2) i 36. mjesecu (n=103; smanjenje od 2,2).
Promjene u unosu proteina cjelovitom neprocesiranom hranom tijekom vremena
Medijan unosa proteina cjelovitom neprocesiranom hranom povećao se u 12. mjesecu (povećanje
za 4 g od početne vrijednosti), u 24. mjesecu (povećanje za 14 g od početne vrijednosti) i
u 36. mjesecu (povećanje za 20 g od početne vrijednosti).
Slika 1: Srednja vrijednost (standardna pogreška) razine fenilalanina tijekom vremena
Tablica 4: Rezultati djelotvornosti u bolesnika liječenih lijekom Palynziq
u 12. mjesecu, 18. mjesecu, 24. mjesecu i 36. mjesecu
| Početnavrijednost | 12. mjesec | 18. mjesec | 24. mjesec | 36. mjesec | |
| Fenilalanin u krvi1 | |||||
| N | 261 | 1642 | 1252 | 892 | 842 |
| Srednja vrijednost (standardna devijacija) fenilalanina u krvi(mikromol/l) | 1233(386) | 565 (531) | 390 (469) | 333 (441) | 371 (459) |
| Promjena od početne vrijednosti (mikromol/l)Srednja vrijednost (standardna devijacija)Medijan | - | −662 (588)−634 | −883 (565)−920 | −882 (563)−968 | −911 (563)−895 |
| ADHD podskala³ nepažnje (ocjenjuje ispitivač) | |||||
| N | 253 | 178 | 175 | 166 | 147 |
| Srednja vrijednost (standardna devijacija) ocjene nepažnje | 9,8 (6,1) | 5 (4,9) | 4,6 (4,7) | 4,3 (4,6) | 3,4 (4,5) |
| Promjena od početne vrijednostiocjene nepažnje (n)4Srednja vrijednost (standardna devijacija)Medijan | - | n=172−4,7 (5,6)−4 | n=168−5,3 (5,9)−5 | n=159−5,9 (6,1)−5 | n=142−6,6 (6,1)−5 |
| ADHD podskala³ nepažnje (ocjenjuje ispitivač) s početnom ocjenom > 9 | |||||
| N | 116 | 80 | 78 | 76 | 66 |
| Srednja vrijednost (standardna devijacija) ocjene nepažnje | 15,3 (4,1) | 7,6 (4,9) | 6,6 (5) | 5,9 (4,9) | 4,9 (5,3) |
| Promjena od početne vrijednostiocjene nepažnje (n)4Srednja vrijednost (standardna devijacija)Medijan | - | n=80−7,8 (5,5)−7 | n=78−8,9 (5,8)−9 | n=76−9,6 (5,9)−10 | n=66−10,7 (6,0)−12 |
| PKU-POMS podskala³ konfuzije (ocjenjuje sam bolesnik) | |||||
| N | 170 | 181 | 178 | 168 | 152 |
| Srednja vrijednost (standardna devijacija) ocjene konfuzije | 4 (2,7) | 2,4 (2,1) | 2,1 (2,2) | 2 (2,1) | 1,9 (2,1) |
| Promjena od početne vrijednostiocjene konfuzije (n)4Srednja vrijednost (standardna devijacija)Medijan | - | n=130−1,6 (2,5)−1 | n=123−2 (2,8)−2 | n=116−2,2 (2,7)−2 | n=103−2,2 (3,0)−2 |
| Unos proteina cjelovitom neprocesiranom hranom (g) | |||||
| N | 250 | 160 | 111 | 83 | 80 |
| Srednja vrijednost (standardna devijacija) | 39 (28) | 47 (29) | 50 (27) | 55 (27) | 66 (27) |
| Promjena od početne vrijednosti unosa proteina (n)4Srednja vrijednost (standardna devijacija)Medijan | - | n=154 9 (25)4 | n=106 12 (25)9 | n=80 16 (27)14 | n=78 24 (31)20 |
1 Vrijednosti fenilalanina nakon početne vrijednosti mapirane su na najbliži mjesečni posjet (tj. unutar jednog mjeseca).
2 Odražava broj bolesnika koji je postigao vremensku točku
(12. mjesec/18. mjesec/24. mjesec/36. mjesec) liječenja u vrijeme prestanka prikupljanja podataka i imao je planiranu kontrolu fenilalanina za tu vremensku točku.
³ Vrijednosti ocjene ADHD-nepažnje/PKU-POMS konfuzije nakon početne vrijednosti mapirane su na
najbliži 3-mjesečni posjet (tj. unutar 3 mjeseca).
4 Promjena u odnosu na početnu vrijednost temeljila se na ispitanicima s dostupnim mjerenjima u obje vremenske točke. Nije svim ispitanicima na početku liječenja ocijenjena ADHD nepažnja i POMS konfuzija.
Od 253 bolesnika koji su imali neadekvatnu kontrolu fenilalanina u krvi (koncentracije fenilalanina u krvi iznad 600 mikromola/l) na početku Ispitivanja 301:
-
54% bolesnika, 69% bolesnika i 72% bolesnika postiglo je koncentraciju fenilalanina u krvi
≤ 600 mikromola/l do 12. mjeseca, 24. mjeseca odnosno 36. mjeseca;
-
44% bolesnika, 62% bolesnika i 67% bolesnika postiglo je koncentraciju fenilalanina u krvi
≤ 360 mikromola/l do 12. mjeseca, 24. mjeseca odnosno 36. mjeseca.
Utjecaj smanjenja fenilalanina u krvi na ADHD nepažnju i PKU-POMS konfuziju Analizom podskala ADHD nepažnje i PKU-POMS konfuzije prema promjeni koncentracija fenilalanina u krvi od početnih kvartila pokazalo se da su bolesnici s najvećim smanjenjima
fenilalanina u krvi imali najveće poboljšanje u podskalama ADHD nepažnje i PKU-POMS konfuzije. Pedijatrijska populacija
Nema dostupnih podataka o primjeni u pedijatrijskih bolesnika u dobi mlađoj od 16 godina.
Od 261 bolesnika uključenog u Ispitivanje 301, 11 bolesnika bilo je u dobi od 16 do 18 godina u vrijeme uključenja. Svih 11 bolesnika imali su neadekvatnu kontrolu fenilalanina u krvi (koncentracije fenilalanina u krvi iznad 600 mikromola/l) na početku ispitivanja. Ti su bolesnici
primali isti režim indukcije/titracije/održavanja kao i bolesnici u dobi od 18 godina i stariji u ovom ispitivanju. Srednja vrijednost (standardna devijacija) promjene u odnosu na početnu vrijednost bila je 20 (323) mikromola/l u 12. mjesecu (n=9), −460 (685) mikromola/l u 24. mjesecu (n=5) i
−783 (406) mikromola/l u 36. mjesecu (n=5). Od 11 bolesnika prvotno uključenih u
Ispitivanje 301, 3 bolesnika postigla su razine fenilalanina u krvi ≤ 600 mikromola/l
do 12. mjeseca, 7 bolesnika postiglo je taj prag do 24. mjeseca, a 8 bolesnika postiglo je taj prag do 36. mjeseca.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Palynziq u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje hiperfenilalaninemije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Pegvaliaza je pegilirani rekombinantni enzim fenilalanin-amonij-lijaza (rAvPAL), dobiven iz cijanobakterije Anabaena variabilis i eksprimiran u bakteriji Escherichia coli. Svrha pegilacije rAvPAL je smanjiti imunološko prepoznavanje rAvPAL bakterijskog proteina i povećati mu poluvijek.
Farmakokinetika pegvaliaze pokazuje visoku varijabilnost između bolesnika i unutar bolesnika zbog heterogenosti imunološkog odgovora u odraslih bolesnika s PKU. Imunološki odgovor utječe na klirens i vrijeme do postizanja stanja dinamičke ravnoteže. Imunološki odgovor stabilizira se tijekom 6 do 9 mjeseci ukupnog liječenja.
Apsorpcija
Nakon pojedinačne supkutane doze (0,01, 0,03 ili 0,1 mg/kg), pegvaliaza se apsorbira polako s medijanom tmax od 3,5 do 4 dana (individualni raspon od 2,5 do 7 dana). Na bioraspoloživost ne utječu različita mjesta injiciranja na tijelu (vidjeti dio 4.2). Apsolutna bioraspoloživost u ljudi nije poznata.
Distribucija
Srednja vrijednost (standardna devijacija) za prividni volumen distribucije (Vz/F) u stanju dinamičke
ravnoteže nakon doza od 20 mg i 40 mg bila je 26,4 l (64,8 l) odnosno 22,2 l (19,7 l). Biotransformacija
Nakon staničnog unosa, očekuje se da će se fenilalanin-amonij-lijaza (PAL) metabolizirati kataboličkim putovima i razgraditi na male peptide i aminokiseline; PEG molekula je metabolički stabilna i očekuje se da će biti odvojena od PAL proteina i primarno eliminirana bubrežnom filtracijom.
Eliminacija
Pegvaliaza se primarno eliminira imunološki posredovanim mehanizmima nakon ponovljenog doziranja. U kliničkim ispitivanjima, anti-PAL, anti-PEG i anti-pegvaliaza protutijela identificirana su uglavnom kao IgG i IgM. Također su zabilježeni relativno niski titri IgE. U fazi održavanja liječenja, stanje dinamičke ravnoteže očekuje se 4 do 24 tjedna nakon početka primjene doze održavanja.
Srednje vrijednosti (standardna devijacija) poluvijeka pri 20 mg i 40 mg bile su 47,3 sata (41,6 sati) odnosno 60,2 sata (44,6 sati). Raspon individualnih vrijednosti poluvijeka je od 14 do 132 sata.
Očekuje se da će se PEG molekula primarno eliminirati bubrežnom filtracijom. Linearnost/nelinearnost
Tijekom povećavanja doze sa 20 mg/dan na 40 mg/dan i sa 40 mg/dan na 60 mg/dan, primijećeno je povećanje izloženosti veće nego proporcionalno povećanju doze.
Specifične populacije
Analiza podataka iz kliničkih ispitivanja o koncentraciji pegvaliaze pokazala je kako tjelesna težina, spol i dob nisu imali značajan učinak na farmakokinetiku pegvaliaze. Nisu provedena klinička ispitivanja za procjenu učinka oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku pegvaliaze.
Izloženost - učinak
Analiza PK/PD koristeći podatke iz faze III pokazala je inverzni odnos izloženosti pegvaliazi i odgovora fenilalanina, na što je mogao utjecati unos fenilalanina prehranom. Pri nižim Ctrough koncentracijama pegvaliaze u plazmi (< 10 000 ng/ml), bolesnici s većim unosom fenilalanina prehranom obično imaju veće razine fenilalanina u krvi u usporedbi s bolesnicima s istom Ctrough koncentracijom i manjim unosom fenilalanina prehranom, što sugerira zasićenje enzima (tj. rAvPAL). Pri visokim Ctrough koncentracijama pegvaliaze (≥ 10 000 ng/ml), većina razina fenilalanina u krvi (97%) je ≤ 30 mikromola/l čak i kada je unos fenilalanina prehranom visok. Stoga je, u bolesnika
s hipofenilalaninemijom unatoč odgovarajućim razinama unosa proteina, potrebno razmotriti
smanjenje doze pegvaliaze (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Palynziq 10 mg
trometamol trometamolklorid natrijev klorid
trans-cimetna kiselina voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
2 godine
Palynziq se može čuvati u zatvorenom podlošku izvan hladnjaka (ispod 25°C) u jednokratnom razdoblju do 30 dana zaštićen od izvora topline. Nakon vađenja iz hladnjaka, lijek se ne smije više vraćati u hladnjak.
Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.
Dodatne informacije o čuvanju izvan hladnjaka (ispod 25°C) vidjeti u dijelu 6.3.
Napunjena štrcaljka od 1 ml napravljena od borosilikatnog stakla tipa I, opremljena iglom od nehrđajućeg čelika veličine 26 gauge, sigurnosni uređaj za iglu, polipropilenski klip štrcaljke i čep od klorobutilne ili bromobutilne gume s fluoropolimernom oblogom. Automatski štitnik za iglu sastoji se od polikarbonatnog prozirnog štitnika za iglu i opruge od nehrđajućeg čelika unutar štitnika. Nakon injiciranja, opruga se širi, što dovodi do pokrivanja igle štitnikom za iglu.
Napunjena štrcaljka od 2,5 mg (bijeli klip)
Jedna kutija sadrži 1 napunjenu štrcaljku. Napunjena štrcaljka od 10 mg (zeleni klip)
Jedna kutija sadrži 1 napunjenu štrcaljku. Napunjena štrcaljka od 20 mg (plavi klip)
Jedna kutija sadrži 1 napunjenu štrcaljku ili 10 napunjenih štrcaljki.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Nakon
injiciranja, igla štrcaljke automatski se uvlači u štitnik za iglu koji sigurno prekrije iglu. Upute za pripremu i primjenu lijeka Palynziq navedene su u uputi o lijeku.