Heptanon 10 mg/ml oralne kapi, otopina

Metadon je indiciran za olakšavanje jake boli, na koju ne djeluju neopioidni analgetici (bol kod terminalnih bolesnika, jetrene i žučne kolike, postoperativna i posttraumatska bol, bol kod akutnog infarkta miokarda).

Metadon je indiciran za liječenje ovisnosti (sprječavanje sindroma ustezanja u ovisnika) o narkoticima (heroin i drugi narkotici).

Liječenje treba započeti i pratiti liječnik iskusan u liječenju indiciranih stanja. Doziranje

Visina doze i učestalost doziranja prilagođuju se svakom bolesniku zasebno, ovisno o jačini i trajanju boli,

stanju bolesnika, ostalim istodobno i prethodno primijenjenim lijekovima i bolesnikovu odgovoru.

Jaka bol bilo kojeg uzroka

Visina doze za analgeziju je 2,5 do 10 mg (0,25 ml odnosno 7 kapi do 1 ml odnosno 30 kapi) svakih 4 do 12 sati, ovisno o jačini boli, visini doze i primjenjuje li se početna doza ili terapija održavanja. Uobičajena doza iznosi 5 do 10 mg (0,5 ml odnosno 15 kapi do 1 ml odnosno 30 kapi) svakih 6 do 8 sati. Za suzbijanje izrazito jake boli u slučaju tolerancije sveukupna dnevna doza se može postupno povećati na 80 mg (8 ml odnosno 240 kapi) i više, uz praćenje bolesnika.

Liječenje ovisnosti

U liječenju ovisnosti o narkoticima primjenjuju se isključivo oralni oblici. Uobičajena doza kojom se u

detoksifikaciji kontroliraju apstinencijski simptomi i održava potrebna ravnoteža između apstinencijskih i

narkotičkih simptoma iznosi 20 do 40 mg (2 ml odnosno 60 kapi do 4 ml odnosno 120 kapi) dnevno. Ponekad je potrebna i viša doza, a najviša dopuštena doza iznosi ukupno 120 mg (12 ml što iznosi 1 cijela bočica i dodatnih 60 kapi) na dan. Nakon postizanja stabilne razine doziranja, stabilizacija se može nastaviti još dva ili tri dana, a tada se obično količina metadona postupno smanjuje. Brzina kojom se doza smanjuje određuje se svakom bolesniku zasebno. Primijenjena doza postupno se smanjuje svakom bolesniku zasebno, svakog ili svakog drugog dana, te ovisno o bolesnikovu odgovoru. Količina unosa metadona mora biti uvijek dovoljna za održavanje apstinencijskih simptoma na tolerantnoj razini. Doza održavanja također se određuje svakom bolesniku zasebno.

Sve bolesnike koji se liječe od ovisnosti, a dobivaju više od 100 mg (10 ml kapi što iznosi cijelu bočicu) metadona dnevno, potrebno je tijekom prva tri mjeseca liječenja svakodnevno nadzirati.

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje funkcije bubrega

Potreban je oprez kod propisivanja metadona kod bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije, uz pomno praćenje stanja bolesnika. Ovisno o težini oštećenja funkcije bubrega potrebno je produljenje intervala do primjene sljedeće doze, te smanjenje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Potreban je poseban oprez kod doziranju u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije, uz pomno praćenje stanja bolesnika. Ovisno o težini oštećenja funkcije jetre potrebno je smanjenje doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Primjena metadona kontraindicirana je kod djece (vidjeti dio 4.3). Primjena kod adolescenata mlađih od 16 godina ne preporučuje se zbog nedovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe

Stariji, teško bolesni ili oslabjeli bolesnici, te oni s dišnim problemima mogu biti osjetljiviji na učinke metadona, te im zbog opasnosti od depresije disanja treba dati niže početne doze. Oni su osjetljiviji i na analgetički učinak metadona, te će biti potrebne manje doze ili dulji razmaci između pojedinih doza za osiguranje učinkovite analgezije.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Kapi se mogu uzimati bez prethodnog razrjeđivanja, nakon čega treba popiti čašu vode ili sok.

Ciljevi liječenja i prestanak liječenja

Prije početka liječenja lijekom Heptanon oralne kapi potrebno je s bolesnikom dogovoriti strategiju liječenja uključujući trajanje i ciljeve liječenja u skladu sa smjernicama za liječenje bola. Za vrijeme liječenja liječnik i bolesnik trebaju često kontaktirati kako bi procijenili potrebu za nastavkom liječenja, razmotrili prestanak liječenja i po potrebi prilagodili doze. Kada bolesniku terapija metadonom više nije potrebna, preporučljivo je postupno smanjivati dozu kako bi se spriječila pojava simptoma ustezanja (vidjeti dio 4.4). U slučaju da nema odgovarajuće kontrole bola, potrebno je razmotriti mogućnost nastanka tolerancije i progresije osnovne bolesti (vidjeti dio 4.4).

• preosjetljivost na metadonklorid ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• depresija respiracije

• opstruktivna bolest dišnih putova

• istodobna primjena s inhibitorima monoaminoksidaze (MAO inhibitori) ili unutar dva tjedna nakon prestanka liječenja s njima

• bolesnikova ovisnost o neopioidnim lijekovima

• uporaba tijekom akutnog astmatskog napadaja

• uporaba tijekom poroda (produženo djelovanje povećava rizik od neonatalne depresije)

• metadon nije prikladan za liječenje djece

Adrenalna insuficijencija

Opioidi mogu uzrokovati reverzibilnu adrenalnu insuficijenciju koja zahtijeva praćenje i nadomjesnu terapiju glukokortikoidima. Simptomi adrenalne insuficijencije mogu uključivati mučninu, povraćanje, gubitak apetita, umor, slabost, omaglicu ili niski krvni tlak

Smanjena razina spolnih hormona i povećana razina prolaktina

Dugotrajna primjena opioida može biti povezana sa smanjenim razinama spolnih hormona i povećanom razinom prolaktina. Simptomi uključuju nizak libido, impotenciju ili amenoreju.

Hipoglikemija

Hipoglikemija je zapažena kod predoziranja metadonom ili povećanja doze. Preporučuje se redovito praćenje razine šećera u krvi tijekom povećanja doze (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9)

Poremećaj uzimanja opioida (zlouporaba i ovisnost)

Metadon je opioidni analgetik i sam je izrazito adiktivan. Dugog je poluvijeka pa se stoga može akumulirati u tijelu. Jedna doza koja uklanja simptome može, ako se svakodnevno primjenjuje, dovesti do akumulacije lijeka i moguće smrti.

Kao i uz druge opioide, pri ponavljanoj primjeni metadona mogu se razviti tolerancija, fizička i/ili psihička ovisnost.

Metadon može izazvati pospanost i sniženo stanje svijesti, iako se nakon ponavljajuće uporabe može razviti tolerancija na navedene učinke.

Kad se upotrebljava za liječenje bola, ponavljana primjena lijeka Heptanon oralne kapi može dovesti do poremećaja uzimanja opioida (engl. Opioid Use Disorder, OUD). Viša doza i dulje trajanje liječenja opioidima mogu povećati rizik od razvoja poremećaja uzimanja opioida.

Prije početka i za vrijeme liječenja lijekom Heptanon oralne kapi, potrebno je s bolesnikom dogovoriti ciljeve liječenja i plan prestanka liječenja (vidjeti dio 4.2). Prije i tijekom liječenja bolesnika je također potrebno obavijestiti o rizicima i znakovima poremećaja uzimanja opioida. Bolesnicima treba savjetovati da se, u slučaju pojave tih simptoma, obrate svom liječniku.

Zlouporaba ili namjerna pogrešna uporaba lijeka Heptanon oralne kapi može rezultirati predoziranjem i/ili smrću.

Rizik od razvoja poremećaja uzimanja opioida povećan je u bolesnika s osobnom ili obiteljskom anamnezom (roditelji ili braća i sestre) poremećaja ovisnosti o psihoaktivnim tvarima (uključujući poremećaj konzumacije alkohola), u pušača i u bolesnika s drugim poremećajima mentalnog zdravlja u osobnoj anamnezi (npr. velikim depresivnim poremećajem, anksioznošću i poremećajem ličnosti).

Bolesnike je potrebno pratiti radi eventualne pojave znakova ovisničkog ponašanja (npr. prerano traženje novog recepta). To uključuje provjeru istodobno uzimanih opioida i psihoaktivnih lijekova (poput benzodiazepina). U bolesnika sa znakovima i simptomima poremećaja uzimanja opioida potrebno je razmotriti savjetovanje sa specijalistom za liječenje ovisnosti.

Poremećaji disanja u spavanju

Opioidi mogu prouzročiti poremećaje disanja u spavanju uključujući centralnu apneju u spavanju (CAS) i noćnu hipoksemiju. Uzimanje opioida povećava rizik od CAS-a ovisno o dozi. U bolesnika koji imaju kliničku sliku CAS-a razmotrite smanjenje ukupne doze opioida.

Ustezanje

Nagli prekid liječenja može dovesti do simptoma ustezanja, koji su slični onima uzrokovanim morfinom, ali manjeg inteziteta i duljeg trajanja. Stoga, prekid liječenja treba biti postupan.

Novorođenčad čije su majke uzimale metadon mogu imati simptome ustezanja.

Depresija respiracije

Zbog sporog nakupljanja metadona u tkivima, depresija respiracije može nastupiti tek tjedan ili dva nakon početka liječenja i može pogoršati astmu zbog otpuštanja histamina.

Primjena tijekom napadaja astme se ne preporučuje.

Rizik pri istodobnoj primjeni sedativa kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi

Istodobna primjena metadona i sedativa kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi može dovesti do sedacije, depresije disanja, kome i smrti. Zbog tih rizika istodobno propisivanje takvih sedativa treba biti predviđeno za bolesnike za koje druge mogućnosti liječenja nisu moguće. Ako se donese odluka o propisivanju metadona istodobno sa sedativima, potrebno je primijeniti najmanju učinkovitu dozu, a trajanje liječenja treba biti što kraće.

Potrebno je pomno pratiti pokazuju li bolesnici znakove i simptome depresije disanja i sedacije. Stoga se izričito preporučuje obavijestiti bolesnike i njihove njegovatelje da obrate pozornost na takve simptome (vidjeti dio 4.5).

Poremećaji jetre

Potreban je oprez jer metadon može izazvati porto-sistemsku encefalopatiju u bolesnika s teškim jetrenim oštećenjem.

Novorođenčad/djeca

Kako postoji povećani rizik od depresije respiracije u novorođenčadi i zbog, do sada nedovoljno objavljenih podataka o uporabi u djece, metadon se ne preporučuje za liječenje djece mlađe od 16 godina. Ako se primijeni slučajno, metadon predstavlja posebnu opasnost za djecu čak i pri malim dozama.

Dodatna upozorenja

Novorođenčad čije su majke uzimale metadon mogu imati simptome ustezanja.

Metadon se treba primijenjivati s velikim oprezom u bolesnika s akutnim alkoholizmom, napadajima i ozljedama glave.

Metadon, kao i drugi opioidi, može povisiti intrakranijalni tlak, osobito ako je tlak već povišen.

U slučajevima starijih ili bolesnih osoba, metadon se treba primijenjivati s oprezom zbog njegovog dugog poluvijeka.

Metadon treba primijenjivati s oprezom u bolesnika s hipotireozom, adrenokortikalnom insuficijencijom, hiperplazijom prostate, hipotenzijom, šokom, upalnim ili opstruktivnim bolestima crijeva ili mijastenijom gravis.

Kardiovaskularni poremećaji

Opisani su slučajevi produljenja QT intervala i torsade de pointes tijekom liječenja s metadonom, osobito pri dozama višim od 100 mg/dan. Metadon se treba davati s oprezom u bolesnika koji imaju rizik od produljenja QT intervala, kao npr.:

• anamneza poremećaja srčanog provođenja

• uznapredovala bolest srca ili ishemijska bolest srca

• bolesti jetre

• obiteljska anamneza sindroma iznenadne smrti

• poremećaji elektrolita - hipokalemija i hipomagnezemija

• istodobna terapija lijekovima koji imaju potencijal produljenja QT intervala

• istodobna terapija lijekovima koji mogu uzrokovati poremećaje elektrolita

• istodobna terapija inhibitorima citokroma P450 CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

U bolesnika s prepoznatim faktorom rizika za produljenje QT intervala, ili u slučaju istodobne terapije lijekovima koji imaju potencijal za produljenje QT intervala, preporučuje se praćenje EKG-a prije liječenja metadonom i daljnji EKG testovi pri postupku stabilizacije doze.

Preporučuje se praćenje EKG-a u bolesnika bez prepoznatih faktora rizika za produljenje QT intervala, prije titracije doze iznad 100 mg/dan i 7 dana nakon titracije.

Opioidni lijekovi uključujući metadon mogu uzrokovati problematičnu konstipaciju što je osobito opasno u bolesnika s teškim oštećenjem jetre, te bi rano trebalo provoditi mjere kako bi se izbjegla konstipacija.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži metilparahidroksibenzoat koji može uzrokovati alergijske reakcije (moguće i reakcije odgođene preosjetljivosti), iznimno bronhospazam. Ovaj lijek sadrži 718.2 mg propilenglikola u 1 ml oralnih kapi.

Metadon se metabolizira u jetri putem izoenzima citokroma P450 pa su moguće interakcije s inhibitorima enzima ili induktorima enzima.

Lijekovi koji mogu povećati učinak metadona:

Serotonergički lijekovi: Serotoninski sindrom može se javiti kod istodobne primjene metadona s petidinom, inhibitorima monoaminooksidaze te lijekovima koji djeluju na serotonin kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) i triciklički antidepresivi (TCA). Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog stanja, nestabilnost autonomnog sustava, neuromuskularne abnormalnosti i/ili gastrointestinalne simptome.

Inhibitori P-glikoproteina: metadon je supstrat P-glikoproteina, stoga svi lijekovi koji inhibiraju P- glikoprotein (npr. verapamil) mogu povisiti koncentraciju metadona u serumu.

Inhibitori enzima CYP3A4: mogu povisiti razinu metadona u serumu i/ili pojačati djelovanje metadona jer smanjuju metabolizam metadona u jetri (kanabinoidi, klaritromicin, eritromicin, flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, fluoksetin, fluvoksamin, nefazodon, sertralin, sok od grejpa).

Ciprofloksacin: Uzimanje ciprofloksacina istodobno s metadonom može uzrokovati sedaciju, konfuziju i depresiju disanja.

H² antagonisti (cimetidin): istovremena primjena može povećati učinak opioida

Depresori središnjeg živčanog sustava: istovremena primjena se ne preporučuje. Hipnotici (npr. benzodiazepini) i anksiolitici mogu pojačati opći depresivni učinak metadona. Antipsihotici mogu pojačati sedativne učinke i hipotenzivne učinke metadona. Moguća je povećana sedacija s tricikličkim antidepresivima.

Istodobnom primjenom opioida i sedativa kao što su benzodiazepini ili srodni lijekovi povećava se rizik od sedacije, depresije disanja, kome i smrti zbog aditivnog učinka depresora središnjega živčanog sustava.

Doza i trajanje istodobne primjene trebaju biti ograničeni (vidjeti dio 4.4).

Alkohol: može pojačati sedativne i hipotenzivne učinke metadona i pojačati depresiju disanja.

Opioidni agonisti: istovremena primjena petidina i ostalih opioidnih agonista (analgetika) se ne preporučuje zbog potencijalnog učinka na depresiju SŽS-a, depresiju disanja i hipotenziju.

Istodobna primjena opioida i gabapentinoida (gabapentina i pregabalina) povećava rizik od predoziranja opioidima, respiratorne depresije i smrti.

Kanabidiol

Istodobna primjena kanabidiola može dovesti do povećane koncentracije metadona u plazmi.

Lijekovi koji mogu smanjiti učinak metadona:

Induktori enzima CYP3A4: smanjuju učinak metadona zbog pojačanja metabolizma metadona u jetri (barbiturati, karbamazepin, fenitoin, nevirapin, rifampicin). Prijavljeni su slučajevi pojave simptoma ustezanja nakon takvih interakcija, zbog čega je bilo neophodno povisiti dozu metadona. Kad se obustavi liječenje lijekovima koji induciraju CYP3A4, doza metadona mora se smanjiti.

Istodobna primjena metadona s metamizolom, koji je induktor metabolizma enzima, uključujući CYP2B6 i CYP3A4, može prouzročiti smanjenje koncentracije metadona u plazmi te potencijalno smanjiti njegovu kliničku djelotvornost. Stoga se preporučuje oprez kada se istodobno primjenjuju metamizol i metadon; po potrebi treba pratiti klinički odgovor i / ili razinu lijeka.

Lijekovi koji povećavaju kiselost urina: povećavaju klirens metadona kod kiselog pH urina.

Buprenorfin/pentazocin: primjena istodobno s metadonom antagonizira učinke metadona što može pospješiti pojavu apstinencijskih simptoma.

Opioidni antagonisti:

• nalokson: antagonizira učinke metadona (analgeziju, depresiju SŽS-a i depresiju disanja).

• naltrekson: primjena naltreksona istodobno s metadonom ubrzat će pojavu dugoročnih apstinencijskih simptoma u ovisnika.

Učinci metadona na ostale lijekove:

Metadon može imati učinak na ostale lijekove kao posljedica smanjenog motiliteta gastrointestinalnog trakta.

Ostale interakcije

Testovi za trudnoću:

Metadon može utjecati na rezultate testiranja urina na trudnoću.

U bolesnika koji uzimaju lijekove koji utječu na srčano provođenje (amiodaron) ili lijekove koji mogu utjecati na ravnotežu elektrolita postoji rizik kardioloških poremećaja pri istovremenom uzimanju metadona

Trudnoća

Dostupni podaci o primjeni metadona u trudnoći ne ukazuju na povišeni rizik od bilo kakvih prirođenih abnormalnosti. Kod dojenčadi majki koje su redovito uzimale metadon tijekom trudnoće moguća je pojava simptoma ustezanja te poteškoća u disanju. Rezultati ispitivanja u životinja pokazali su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se primjena metadona tijekom trudnoće i poroda (vidjeti dijelove 4.4 i 4.3).

Dojenje

Metadon se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Odluku o preporuci dojenja potrebno je donijeti na temelju savjeta kliničkog specijalista te je potrebno razmotriti je li žena na stabilnoj dozi održavanja metadonom i istovremenoj primjeni nedozvoljenih tvari. Ako se razmatra dojenje, doza metadona treba biti najmanja moguća. Liječnici koji propisuju lijek trebaju savjetovati dojilje da prate dojenče zbog moguće sedacije i otežanog disanja te u tom slučaju odmah zatraže medicinsku pomoć. Iako količina metadona koja se izlučuje u majčino mlijeko nije dovoljna za potpuno suzbijanje simptoma ustezanja u dojenčadi na majčinom mlijeku, ona može smanjiti težinu neonatalnog apstinencijskog sindroma. Ako je potrebno prekinuti dojenje, to treba činiti postepeno budući da nagli prekid može povećati simptome ustezanja u dojenčadi..

Plodnost

Čini se da metadon nema štetnih utjecaja na plodnost u žena. Ispitivanja na muškarcima koji su na metadonskoj terapiji pokazala su da metadon smanjuje razinu testosterona u serumu i značajno snizuje volumen ejakulata i motilitet sperme. Broj spermija kod ispitanika na metadonu bio je dvostruko veći od onih kod kontrolne skupine. Međutim, uzrok tome je nedostatak dilucije sjemenskim izlučevinama.

Metadon snažno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, za vrijeme i nakon primjene lijeka jer može uzrokovati pospanost i smanjiti opreznost. Vrijeme potrebno za ponovno vraćanje ovih sposobnosti je strogo ovisno o svakom bolesniku i odluku o ponovnom upravljanju vozilom ili rukovanju strojevima mora donijeti liječnik.

Metadon uzrokuje nuspojave uobičajene za ostale opioidne analgetike.

Najčešće nuspojave su mučnina i povraćanje koje su primijećene u otprilike 20% bolesnika liječenih metadonom izvan bolnice i gdje liječnički nadzor nije zadovoljavajući.

Najozbiljnija nuspojava pri primjeni metadona je respiratorna depresija koja se može pojaviti tijekom faze stabiliziranja. Pojavile su se i apneja, šok i srčani arest.

Popis nuspojava

Učestalost nuspojava definira se na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1.000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), vrlo rijetko (< 1/10.000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovi raspoloživih podataka).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Simptomi i znakovi

Znakovi teškog predoziranja uključuju respiratornu depresiju, izrazitu somnolenciju koja može napredovati do stupora ili kome, maksimalno sužene zjenice, mlohavost skeletne muskulature, hladnu i ljepljivu kožu te ponekad bradikardiju i hipotenziju. U slučaju teškog predoziranja metadonom mogu nastupiti apneja, cirkulatorni kolaps, srčani arest i smrt.

Uz predoziranje metadonom opažena je toksična leukoencefalopatija. Prijavljena je hipoglikemija.

Liječenje

Mora se osigurati prohodnost dišnih putova i po potrebi uvesti asistirana ili kontrolirana ventilacija. Može biti potrebno primijeniti opioidne antagoniste, ali treba imati na umu da metadon ima dulji poluvijek eliminacije (36-48 sati) od opioidnih antagonista sa znatno kraćim poluvijekom eliminacije pa se njihova primjena mora ponavljati prema potrebi. Preporučuje se primjena naloksona.

Kad je predoziranje uzrokovano peroralnim uzimanjem, nakon primjene naloksona i provođenja potrebnih hitnih mjera valja potaknuti povraćanje ili isprati želudac.

Zbog bitno dužeg djelovanja metadona od djelovanja naloksona bolesnika valja nadzirati kako bi se na vrijeme uočila moguća ponovna pojava simptoma predoziranja.

Kisik, intravenska tekućina, vazokonstriktori i druge potporne mjere primjenjuju se prema indikaciji.