Sunlenca 464 mg otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Sunlenca 464 mg
Terapiju mora propisati liječnik koji ima iskustva u liječenju infekcije HIV-om. Svaku injekciju mora primijeniti zdravstveni radnik.
Prije uvođenja lenakapavira zdravstveni radnik treba pažljivo odabrati bolesnike koji će pristati na potreban raspored primjene injekcije i upozoriti ih na važnost pridržavanja rasporeda posjeta radi doziranja kako bi se održala supresija virusa i smanjio rizik od povrata virusa i mogućeg razvoja rezistencije povezane s propuštenim dozama. Nadalje, zdravstveni radnik treba upozoriti bolesnike na važnost pridržavanja optimiziranog osnovnog režima liječenja kako bi se dodatno smanjio rizik od povrata virusa i mogućeg razvoja rezistencije.
Ako dođe do prekida primjene lijeka Sunlenca, iznimno je važno prijeći na zamjenski režim antiretrovirusne terapije za potpunu supresiju ako je moguće, najkasnije 28 tjedana nakon zadnje injekcije lijeka Sunlenca (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Uvođenje lijeka
Prvog i drugog dana liječenja preporučena doza lijeka Sunlenca iznosi 600 mg na dan primijenjena peroralno. Osmog dana liječenja preporučena doza je 300 mg primijenjena peroralno. Nakon toga,
15. dana liječenja, preporučena doza iznosi 927 mg i primjenjuje se u obliku supkutane injekcije.
Peroralne tablete mogu se uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za tabletu
lijeka Sunlenca).
Održavanje
Preporučena doza je 927 mg lijeka Sunlenca primijenjena supkutanom injekcijom jednom svakih
6 mjeseci (26 tjedana) od dana zadnje injekcije (+/- 2 tjedna).
Tablica 1: Preporučeni režim liječenja lijekom Sunlenca: raspored doziranja tijekom uvođenja lijeka i održavanja
| Vrijeme liječenja | |
| Doza lijeka Sunlenca: uvođenje lijeka | |
| 1. dan | 600 mg peroralno (tablete, 2 x 300 mg) |
| 2. dan | 600 mg peroralno (tablete, 2 x 300 mg) |
| 8. dan | 300 mg peroralno (tableta, 1 x 300 mg) |
| 15. dan | 927 mg supkutanom injekcijom (injekcije, 2 x 1,5 mla) |
| Doza lijeka Sunlenca: održavanje | |
| svakih 6 mjeseci(26 tjedana)b+/- 2 tjedna | 927 mg supkutanom injekcijom (injekcije, 2 x 1,5 mla) |
-
Dvije injekcije, svaka primijenjena na drugo mjesto u području abdomena.
-
Od dana zadnje injekcije.
Propuštena doza
Tijekom razdoblja održavanja, ako je prošlo više od 28 tjedana od zadnje injekcije i ako je klinički prikladno nastaviti s liječenjem lijekom Sunlenca, režim liječenja treba ponovno započeti od 1. dana (vidjeti tablicu 1).
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Sunlenca u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Sunlenca u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] ≥ 15 ml/min). Lijek Sunlenca nije ispitan u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega (CrCl < 15 ml/min ili na bubrežnoj nadomjesnoj terapiji) (vidjeti dio 5.2) te se stoga Sunlenca treba primjenjivati s oprezom u tih bolesnika.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze lijeka Sunlenca u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A ili B). Lijek Sunlenca nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 5.2) te se stoga Sunlenca treba primjenjivati s oprezom u tih bolesnika.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Sunlenca u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Samo za supkutanu primjenu.
Injekcije lijeka Sunlenca mora primjenjivati zdravstveni radnik, i to samo supkutano u abdomen (dvije injekcije, svaka primijenjena na drugo mjesto) (vidjeti dio 6.6). Injekcije lijeka Sunlenca NE smiju se primjenjivati intradermalno (vidjeti dio 4.4). Za upute o pripremi i primjeni vidjeti „Upute za uporabu“ u uputi o lijeku. „Upute za uporabu“ dostupne su i u obliku kartice u kompletu za injekciju.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Istodobna primjena s jakim induktorima enzima CYP3A, P-gp-a i UGT1A1 kao što su:
-
antimikobakterijski lijekovi: rifampicin
-
antikonvulzivi: karbamazepin, fenitoin
-
biljni lijekovi: gospina trava (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).
Rizik od rezistencije nakon prekida liječenja
Ako dođe do prekida primjene lijeka Sunlenca, iznimno je važno prijeći na zamjenski režim antiretrovirusne terapije za potpunu supresiju ako je moguće, kako bi se minimizirao rizik od razvoja rezistencije virusa, najkasnije 28 tjedana nakon zadnje injekcije lijeka Sunlenca.
Ako postoji sumnja na virološki neuspjeh, potrebno je prijeći na zamjenski režim kad god je to moguće.
Primjena drugih lijekova nakon prekida primjene lenakapavira
Ako dođe do prekida primjene lijeka Sunlenca, rezidualne koncentracije lenakapavira mogu ostati u sistemskoj cirkulaciji bolesnika dulje razdoblje. Te koncentracije mogu utjecati na izloženost drugim lijekovima (tj. osjetljivim supstratima CYP3A) koji su uvedeni u roku od 9 mjeseci nakon zadnje supkutane doze lijeka Sunlenca (vidjeti dio 4.5). Ne očekuje se da će te koncentracije utjecati na izloženost drugim antiretrovirusnim lijekovima koji su uvedeni nakon prekida primjene lijeka Sunlenca.
Upalni sindrom imunološke rekonstitucije
U bolesnika s HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije (engl. combination antiretroviral therapy, CART) može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni primjeri obuhvaćaju citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije, te upalu pluća uzrokovanu Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje.
Zabilježeno je da se u stanju imunološke reaktivacije pojavljuju i autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest i autoimuni hepatitis); međutim, zabilježeno vrijeme do njihova nastupa prilično je raznoliko i ti se događaji mogu pojaviti mnogo mjeseci nakon početka liječenja.
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Reakcije na mjestu primjene injekcije zbog nepravilne primjene
Nepravilna primjena (intradermalna injekcija) povezana je s ozbiljnim reakcijama na mjestu primjene injekcije, uključujući nekrozu i vrijed. Injekcije lijeka Sunlenca smiju se primjenjivati samo supkutano (vidjeti dio 4.2).
Kvržice i induracije na mjestu primjene injekcije koje sporo prolaze ili ne prolaze
Davanje lijeka Sunlenca može uzrokovati lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije, uključujući kvržice i induracije. Zdravstveni radnik treba obavijestiti bolesnike da kvržice i induracije na mjestu primjene injekcije mogu prolaziti dulje od drugih reakcija na mjestu primjene injekcije ili se možda neće ni povući. U ispitivanju CAPELLA (vidjeti dio 5.1) kvržice povezane s prvim injekcijama lijeka
Sunlenca nisu se povukle u 10 % sudionika nakon medijana praćenja od 554 dana, a povukle su se sve induracije (vidjeti dio 4.8). Mehanizam po kojem se kvržice zadržavaju na mjestu primjene injekcije u nekih sudionika nije u potpunosti poznat, no možda je povezan s prisutnošću potkožne nakupine lijeka i povezanom reakcijom na strano tijelo na mjestu primjene injekcije. Reakcije na mjestu primjene injekcije koje se ne povlače treba podvrgnuti kliničkom praćenju.
Oportunističke infekcije
Bolesnike treba upozoriti da Sunlenca ili neka druga antiretrovirusna terapija neće izliječiti HIV-infekciju i da mogu i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije
HIV-om. Stoga bi ti bolesnici morali ostati pod strogim kliničkim nadzorom liječnika koji imaju iskustva u liječenju bolesnika s bolestima povezanima s HIV-om.
Istodobna primjena drugih lijekova
Ne preporučuje se istodobna primjena s lijekovima koji su umjereni induktori enzima CYP3A i P-gp-a (npr. efavirenz) (vidjeti dio 4.5).
Ne preporučuje se istodobna primjena s lijekovima koji su jaki inhibitori enzima CYP3A, P-gp-a i
UGT1A1 zajedno (tj. sva 3 puta), kao što je atazanavir/kobicistat (vidjeti dio 4.5). Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po injekciji, tj. zanemarive količine natrija.
Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku lenakapavira
Lenakapavir je supstrat CYP3A, P-gp-a i UGT1A1. Jaki induktori CYP3A, P-gp-a i UGT1A1, kao što je rifampicin, mogu značajno smanjiti koncentracije lenakapavira u plazmi, što može dovesti do gubitka terapijskog učinka i razvoja rezistencije pa je stoga istodobna primjena kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Umjereni induktori CYP3A i P-gp-a, kao što je efavirenz, mogu ujedno znatno smanjiti koncentracije lenakapavira u plazmi, pa se stoga istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Jaki inhibitori CYP3A, P-gp-a i UGT1A1 zajedno (tj. sva 3 puta), kao što je atazanavir/kobicistat, mogu znatno povećati koncentracije lenakapavira u plazmi, pa se stoga istodobna primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Jaki inhibitori samo enzima CYP3A4 (npr. vorikonazol) ili jaki inhibitori enzima CYP3A4 i P-gp-a zajedno (npr. kobicistat) ne dovode do klinički značajnog povećanja izloženosti lenakapaviru.
Učinak lenakapavira na farmakokinetiku drugih lijekova
Lenakapavir je umjereni inhibitor enzima CYP3A i inhibitor P-gp-a. Savjetuje se oprez pri istodobnoj
primjeni lijeka Sunlenca s osjetljivim supstratom enzima CYP3A i/ili P-gp-a uske terapijske širine. Lenakapavir nije klinički značajan inhibitor BCRP-a i ne inhibira OATP.
Tablica 2: Interakcije lijeka Sunlenca i drugih lijekova
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na koncentracije. Srednja vrijednost postotkapromjene za AUC, Cmax | Preporuke koje se odnose na istodobnu primjenu s lijekom Sunlenca |
| ANTIMIKOBAKTERIJSKI LIJEKOVI | ||
| Rifampicina,b,c (600 mg jedanputna dan) | Lenakapavir: AUC: ↓84 %Cmax: ↓55 % | Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na koncentracije. Srednja vrijednost postotkapromjene za AUC, Cmax | Preporuke koje se odnose na istodobnu primjenu s lijekom Sunlenca |
| Rifabutin | Interakcija nije ispitana.Istodobna primjena rifabutina može smanjiti koncentracije lenakapavira u plazmi, što može dovesti dogubitka terapijskog učinka i razvoja rezistencije. | Ne preporučuje se istodobnaprimjena (vidjeti dio 4.4). |
| ANTIKONVULZIVI | ||
| KarbamazepinFenitoin | Interakcija nije ispitana.Istodobna primjena karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbitala ili fenitoina s lenakapavirom može smanjiti koncentracije lenakapavira u plazmi, što može dovesti dogubitka terapijskog učinka i razvoja rezistencije. | Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| Okskarbazepin Fenobarbital | Ne preporučuje se istodobna primjena (vidjeti dio 4.4).Potrebno je razmotriti primjenu zamjenskih antikonvulziva. | |
| BILJNI LIJEKOVI | ||
| Gospina trava (Hypericum perforatum) | Interakcija nije ispitana.Istodobna primjena gospinetrave može smanjiti koncentracije lenakapavira u plazmi, što može dovesti do gubitka terapijskog učinka i razvoja rezistencije. | Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). |
| ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI | ||
| Atazanavir/kobicistatb,d,e(300 mg/150 mg jedanput na dan) | Lenakapavir: AUC: ↑ 321 %Cmax: ↑ 560 % | Ne preporučuje se istodobna primjena (vidjeti dio 4.4). |
| Efavirenzb,d,f (600 mg jedanputna dan) | Lenakapavir: AUC:↓ 56 %Cmax:↓ 36 % | |
| Etravirin NevirapinTipranavir/ritonavir | Interakcija nije ispitana.Istodobna primjena etravirina, nevirapina ili tipranavira/ritonavira može smanjiti koncentracije lenakapavira u plazmi, što može dovesti do gubitka terapijskogučinka i razvoja rezistencije. | |
| Kobicistatb,d,g (150 mg jedanputna dan) | Lenakapavir: AUC: ↑ 128 %Cmax:↑ 110 % | Nije potrebna prilagodba doze lenakapavira. |
| Darunavir/kobicistatb,d,h(800 mg/150 mg jedanput na dan) | Lenakapavir: AUC:↑ 94 %Cmax:↑ 130 % | |
| Ritonavir | Interakcija nije ispitana.Istodobna primjena ritonavira može povećati koncentracije lenakapavirau plazmi. | |
| Tenofoviralafenamidd,i,j (25 mg) | Tenofoviralafenamid: AUC:↑ 32 %Cmax:↑ 24 %Tenofovirk: AUC:↑ 47 %Cmax:↑ 23 % | Nije potrebna prilagodba dozetenofoviralafenamida. |
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na koncentracije. Srednja vrijednost postotkapromjene za AUC, Cmax | Preporuke koje se odnose na istodobnu primjenu s lijekom Sunlenca |
| DERIVATI ERGOTA | ||
| Dihidroergotamin Ergotamin | Interakcija nije ispitana.Koncentracije tih lijekova u plazmimogu se povećati kod istodobne primjene s lenakapavirom. | Potreban je oprez kada se dihidroergotamin ili ergotamin istodobno primjenjuju s lijekom Sunlenca. |
| INHIBITORI FOSFODIESTERAZE-5 (PDE-5) | ||
| Sildenafil Tadalafil Vardenafil | Interakcija nije ispitana.Koncentracije inhibitora PDE-5 u plazmi mogu se povećati kod istodobne primjene s lenakapavirom. | Primjena inhibitora PDE-5 kod plućne arterijske hipertenzije: ne preporučuje se istodobna primjena s tadalafilom.Primjena inhibitora PDE-5 koderektilne disfunkcije:Sildenafil: preporučuje se početna doza od 25 mg.Vardenafil: ne više od 5 mg u 24-satnom razdoblju.Tadalafil: |
| KORTIKOSTEROIDI (za sistemsku primjenu) | ||
| Kortizon/hidrokortizon Deksametazon | Interakcija nije ispitana.Koncentracije kortikosteroida u plazmi mogu se povećati kod istodobne primjene s lenakapavirom.Koncentracije lenakapavira u plazmi mogu se smanjiti kod istodobne primjene s deksametazonom za sistemsku primjenu, što može dovesti do gubitka terapijskog učinka i razvoja rezistencije. | Istodobna primjena lijeka Sunlenca s kortikosteroidima čija se izloženost znatno povećava zbog djelovanja inhibitora enzima CYP3A, može povećati rizik od pojave Cushingovog sindroma i supresije nadbubrežne žlijezde.Započnite s primjenom najniže početne doze i pažljivo titrirajte dozu uz praćenje sigurnosti primjene.Potreban je oprez kod istodobne primjene deksametazona za sistemsku primjenu i lijeka Sunlenca, osobito tijekom dugotrajne primjene. Potrebno je razmotriti primjenu zamjenskogkortikosteroida. |
| INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE | ||
| Lovastatin Simvastatin | Interakcija nije ispitana.Koncentracije tih lijekova u plazmi mogu se povećati kod istodobne primjene s lenakapavirom. | Započnite s primjenom najniže početne doze lovastatina i simvastatina te pažljivo titrirajte doze uz praćenje sigurnostiprimjene (npr. miopatiju). |
| Atorvastatin | Nije potrebna prilagodba doze atorvastatina. | |
| Pitavastatind,i,l (jedna dozaod 2 mg primijenjena istodobno ili3 dana nakon primjenelenakapavira) | Pitavastatin: AUC:↔Cmax:↔ | Nije potrebna prilagodba doze pitavastatina i rosuvastatina. |
| Rosuvastatind,i,m (jedna dozaod 5 mg) | Rosuvastatin: AUC:↑ 31 %Cmax:↑ 57 % | |
-
za primjenu prema potrebi: ne više od 10 mg svaka 72 sata
-
za primjenu jedanput na dan: doza ne smije premašiti 2,5 mg.
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na koncentracije. Srednja vrijednost postotkapromjene za AUC, Cmax | Preporuke koje se odnose na istodobnu primjenu s lijekom Sunlenca |
| ANTIARITMICI | ||
| Digoksin | Interakcija nije ispitana.Koncentracije digoksina u plazmimogu se povećati kod istodobne primjene s lenakapavirom. | Potreban je oprez te se preporučuje praćenje koncentracije digoksina tijekom terapije. |
| SEDATIVI/HIPNOTICI | ||
| Midazolamd,i,n (jedna dozaod 2,5 mg; peroralno; istodobna primjena) | Midazolam: AUC: ↑ 259 %Cmax: ↑ 94 %1-hidroksimidazolamo: AUC: ↓ 24 %Cmax: ↓ 46 % | Potreban je oprez kada se midazolam ili triazolam istodobno primjenjuju s lijekom Sunlenca. |
| Midazolamd,i,n (jedna dozaod 2,5 mg; peroralno; 1 dan nakonprimjene lenakapavira) | Midazolam: AUC: ↑ 308 %Cmax: ↑ 116 %1-hidroksimidazolamo: AUC: ↓ 16 %Cmax: ↓ 48 % | |
| Triazolam | Interakcija nije ispitana.Koncentracije triazolama u plazmi mogu se povećati kod istodobne primjene s lenakapavirom. | |
| ANTIKOAGULANSI | ||
| Direktni oralni antikoagulansi (DOAK)Rivaroksaban Dabigatran Edoksaban | Interakcija nije ispitana.Koncentracije DOAK-a u plazmi mogu se povećati kod istodobne primjene s lenakapavirom. | Zbog mogućeg rizika od pojave krvarenja, može biti potrebna prilagodba doze DOAK-a. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za DOAK za više informacija o primjeni u kombinaciji s umjereniminhibitorima enzima CYP3A i/ili inhibitorima P-gp-a. |
| ANTIMIKOTICI | ||
| Vorikonazola,b,p,q (400 mg dvaput na dan/200 mg dvaput na dan) | Lenakapavir: AUC:↑ 41 %Cmax:↔ | Nije potrebna prilagodba doze lenakapavira. |
| Itrakonazol Ketokonazol | Interakcija nije ispitana.Koncentracije lenakapavira u plazmi mogu se povećati kod istodobne primjene s itrakonazolomili ketokonazolom. | |
| ANTAGONISTI H2 RECEPTORA | ||
| Famotidina,b (40 mg jedanput na dan, 2 sata prije primjene lenakapavira) | Famotidin: AUC: ↑ 28 %Cmax:↔ | Nije potrebna prilagodba dozefamotidina. |
| ORALNA KONTRACEPCIJA | ||
| Etinilestradiol Progestini | Interakcija nije ispitana.Koncentracije etinilestradiola i progestina u plazmi mogu se povećati kod istodobne primjene s lenakapavirom. | Nije potrebna prilagodba doze etinilestradiola i progestina. |
| Lijekovi prema terapijskim područjima | Učinci na koncentracije. Srednja vrijednost postotkapromjene za AUC, Cmax | Preporuke koje se odnose na istodobnu primjenu s lijekom Sunlenca |
| HORMONSKA TERAPIJA KOJA POTVRĐUJE SPOL | ||
| 17β-estradiol Antiandrogeni lijekovi Progestogen Testosteron | Interakcija nije ispitana.Koncentracije tih lijekova u plazmimogu se povećati kod istodobne primjene s lenakapavirom. | Nije potrebna prilagodba doze navedene hormonske terapije koja potvrđuje spol. |
-
Natašte.
-
To je ispitivanje provedeno primjenom jedne doze lenakapavira od 300 mg primijenjene peroralno.
-
Ocijenjen kao jaki induktor enzima CYP3A te induktor P-gp-a i UGT-a.
-
Nakon obroka.
-
Ocijenjen kao jaki inhibitor enzima CYP3A te inhibitor UGT1A1 i P-gp-a.
-
Ocijenjen kao umjereni induktor enzima CYP3A te induktor P-gp-a.
-
Ocijenjen kao jaki inhibitor enzima CYP3A te inhibitor P-gp-a.
-
Ocijenjen kao jaki inhibitor enzima CYP3A te inhibitor i induktor P-gp-a.
-
To je ispitivanje provedeno primjenom jedne doze lenakapavira od 600 mg nakon režima udarne doze od 600 mg dvaput na dan tijekom 2 dana, pojedinačne doze lenakapavira od 600 mg primijenjene su sa svakim istodobno primijenjenim lijekom.
-
Ocijenjen kao supstrat P-gp-a.
-
Tenofoviralafenamid se konvertirao u tenofovir in vivo.
-
Ocijenjen kao supstrat OATP-a.
-
Ocijenjen kao supstrat BCRP-a.
-
Ocijenjen kao supstrat enzima CYP3A.
o Glavni aktivni metabolit midazolama.
-
Ocijenjen kao jaki inhibitor enzima CYP3A.
-
To je ispitivanje provedeno primjenom udarne doze od 400 mg vorikonazola dvaput na dan tijekom jednog dana, nakon
koje je slijedila doza održavanja od 200 mg dvaput na dan.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni lenakapavira u trudnica ograničeni.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na trudnoću, razvoj fetusa, okot ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Sunlenca tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje lijekom Sunlenca.
Dojenje
Kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a na dojenče, preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje. Nije poznato izlučuje li se lenakapavir u majčino mlijeko. Nakon primjene lenakapavira u štakora
tijekom skotnosti i laktacije, niske razine lenakapavira bile su otkrivene u plazmi mladunčadi štakora u razdoblju sisanja, ali nije imao učinke na ovu mladunčad.
Plodnost
Nema podataka o učinku lenakapavira na plodnost muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na učinak lenakapavira na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).
Očekuje se da lijek Sunlenca neće utjecati ili da će zanemarivo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave u odraslih sudionika s infekcijom virusom HIV-a i velikim iskustvom liječenja bile su reakcije na mjestu primjene injekcije (76 %) i mučnina (6 %).
Tablični popis nuspojava
Tablični popis nuspojava prikazan je u tablici 3. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3: Tablični popis nuspojava
| Učestalosta | Nuspojava |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| nepoznato | upalni sindrom imunološke rekonstitucije |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| često | mučnina |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| vrlo često | reakcije na mjestu primjene injekcijeb |
-
Učestalost temeljena na svim sudionicima (kohorte 1 i 2) u ispitivanju CAPELLA (vidjeti dio 5.1).
-
Uključuje oticanje na mjestu primjene injekcije, bol, kvržicu, eritem, induraciju, svrbež, ekstravazaciju, nelagodu, masu, hematom, edem i vrijed kao nuspojave iz ispitivanja CAPELLA, te nuspojavu nekroze zabilježenu tijekom razdoblja praćenja nakon stavljanja lijeka u promet.
Opis odabranih nuspojava
Upalni sindrom imunološke rekonstitucije
U bolesnika s HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Zabilježeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa); međutim, zabilježeno vrijeme do njihova nastupa prilično je raznoliko i ti se događaji mogu pojaviti mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).
Lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije
Do 156. tjedna liječenja većina sudionika imala je blage (1. stupnja, 54 %) ili umjerene (2. stupnja,
17 %) reakcije na mjestu primjene injekcije. U šest posto (4/72) sudionika pojavila se teška reakcija na mjestu primjene injekcije 3. stupnja koja se povukla u medijanu vremena od 15 dana (u rasponu od 1 do 71). Ni u jednog sudionika nije se pojavila reakcija na mjestu primjene injekcije 4. stupnja.
Medijan vremena do povlačenja svih reakcija na mjestu primjene injekcije, osim kvržica i induracija, iznosio je 5 dana. Medijan vremena do povlačenja kvržica i induracija povezanih s prvim injekcijama lijeka Sunlenca iznosio je 191 (Q1, Q3: 71, 366) odnosno 113 (Q1, Q3: 29, 224) dana. Nakon medijana praćenja od 554 dana, kvržice povezane s prvim injekcijama lijeka Sunlenca nisu se povukle u 10 % (7/72) sudionika. Povukle su se sve induracije povezane s prvim injekcijama lijeka Sunlenca.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U slučaju predoziranja bolesnik mora biti pod nadzorom zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava (vidjeti dio 4.8). Liječenje predoziranja lijekom Sunlenca obuhvaća opće potporne mjere uključujući nadzor vitalnih znakova i praćenje kliničkog stanja bolesnika. Budući da je lenakapavir u visokom postotku vezan za proteine, nije vjerojatno da će se značajno ukloniti dijalizom.
Farmakološka svojstva - Sunlenca 464 mg
Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, ostali antivirusni lijekovi, ATK oznaka: J05AX31
Mehanizam djelovanja
Lenakapavir u više stadija selektivno inhibira funkciju kapside virusa HIV-1 na način da se direktno veže na dodirnu površinu između podjedinica proteina kapside. Lenakapavir inhibira replikaciju virusa HIV-1 ometanjem višestrukih, bitnih koraka virusnog životnog ciklusa, uključujući nuklearni unos provirusne DNA virusa HIV-1 posredovan kapsidom (blokiranjem vezanja proteina za nuklearni unos za kapsidu), sastavljanje i otpuštanje virusa (ometajući funkcioniranje gag/gag-pol, smanjenjem proizvodnje podjedinica proteina kapside) i formiranje jezgre kapside (ometanjem brzine spajanja podjedinica kapside, što dovodi do deformiranih kapsida).
Antivirusno djelovanje i selektivnost in vitro
Antivirusna aktivnost lenakapavira protiv laboratorijskih i kliničkih izolata virusa HIV-1 procijenjena je na limfoblastoidnim staničnim linijama, mononuklearnim stanicama periferne krvi, primarnim monocitnim/makrofagnim stanicama i CD4+ T-limfocitima. Vrijednosti EC50 i selektivnosti (CC50/EC50) kretale su se u rasponu od 30 do 190 pM odnosno od 140 000 do > 1 670 000 za divlji tip virusa HIV-1. Vrijednost EC95 lenakapavira prilagođena za vezivanje proteina iznosila je
4 nM (3,87 ng po ml) u liniji MT-4 T-stanica za divlji tip virusa HIV-1.
U ispitivanju lenakapavira u kombinaciji s predstavnicima glavnih skupina antiretrovirusnih lijekova (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze [engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs], nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze [engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs], inhibitori prijenosa lanca integraze [engl. integrase strand-transfer inhibitors, INSTIs] i inhibitori proteaze [engl. protease inhibitors, PIs]), opaženi su sinergistički antivirusni učinci. Nije opažen antagonizam kod navedenih kombinacija.
Lenakapavir je pokazao antivirusnu aktivnost u staničnoj kulturi protiv svih skupina virusa HIV-1 (M, N, O) uključujući podtipove A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.
Lenakapavir je bio 15 do 25 puta manje aktivan protiv izolata HIV-2 u odnosu na HIV-1. Rezistencija
U kulturi stanica
U kulturi stanica odabrane su varijante virusa HIV-1 smanjene osjetljivosti na lenakapavir. Odabiri
in vitro rezistencije s lenakapavirom pokazali su 7 mutacija u proteinima kapside: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S i T107N pojedinačno ili u dvostrukoj kombinaciji. Fenotipska osjetljivost na lenakapavir smanjila se od 4 do > 3226 puta u odnosu na divlji tip virusa. Varijante virusa HIV-1, čija se osjetljivosti na lenakapavir smanjila > 10 puta u odnosu na divlji tip virusa, pokazale su smanjenu sposobnost replikacije u primarnim ljudskim CD4+ T-limfocitima i makrofagima (0,03 – 28 % odnosno 1,9 – 72 % divljeg tipa virusa).
U ispitivanju GS-US-200-4625 (CAPELLA) 39 % (28/72) sudionika s velikim iskustvom liječenja ispunilo je kriterije za analize rezistencije do 156. tjedna (HIV-1 RNA ≥ 50 kopija/ml kod potvrđenog virološkog neuspjeha [suboptimalni virološki odgovor u 4. tjednu, virološki povratni učinak ili viremija pri zadnjem posjetu]) i ispitivani su na pojavu mutacije povezane s primjenom lenakapavira. Mutacije kapside povezane s primjenom lenakapavira pronađene su u 19,0 % (n = 14) navedenih sudionika. Mutacija proteina kapside M66I opažena je u 8,3 % (n = 6) sudionika, sama ili u kombinaciji s drugim mutacijama kapside povezanima s primjenom lijeka Sunlenca, uključujući Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T i T107T/A/C . U četiri sudionika javila se mutacija proteina kapside Q67H + K70R s mutacijom A105T i/ili T107N ili bez nje. U jednog sudionika javile su se mutacije K70N + N74K + T107T/N, u jednog samo mutacija N74D, u jednog samo mutacija Q67Q/H, a u jednog mutacije Q67K + K70H. U osam sudionika s virološkim neuspjehom javile su se supstitucije rezistentnosti na sastojke optimiziranog osnovnog režima liječenja.
Fenotipske analize pokazale su da su mutacije M66I i Q67K + K70H bile povezane sa smanjenjem osjetljivosti na lenakapavir od 234 (medijan) odnosno 167 puta u odnosu na divlji tip virusa. Obrazac rezistencije Q67H + K70R + A105T ili T107N bio je povezan s prosječno 195 puta smanjenom osjetljivosti na lenakapavir u odnosu na divlji tip, a obrazac Q67H + K70R bio je povezan s 15 puta smanjenom osjetljivosti na lenakapavir u odnosu na divlji tip. Prisutnost mutacija K70N + N74K bila je povezana s 289 puta smanjenom osjetljivosti na lenakapavir u odnosu na divlji tip, a mutacija Q67Q/H bila je povezana s 5,9 puta smanjenom osjetljivosti na lenakapavir u odnosu na divlji tip.
Križna rezistencija
In vitro antivirusna aktivnost lenakapavira utvrđena je protiv širokog spektra ciljanih mutanata virusa HIV-1 i izolata virusa HIV-1 dobivenih od bolesnika s rezistencijom na 4 glavne skupine antiretrovirusnih lijekova (NRTIs, NNRTIs, INSTIs i PIs; n = 58), kao i protiv virusa rezistentnih na inhibitore sazrijevanja (n = 24) i protiv virusa rezistentnih na skupinu inhibitora ulaza (fostemsavir, ibalizumab, maravirok i enfuvirtid; n = 42). Ti podaci pokazuju da je lenakapavir ostao potpuno aktivan protiv svih testiranih varijanti i na taj način dokazao profil rezistencije bez preklapanja.
Nadalje, na antivirusnu aktivnost lenakapavira u izolatima bolesnika nije utjecala prisutnost prirodne pojave Gag polimorfizma.
Učinci na elektrokardiogram
U usporednom temeljitom ispitivanju QT/QTc intervala lenakapavir nije imao klinički značajan učinak na QTcF interval. Pri izloženostima supraterapijskim dozama lenakapavira (9 puta većim od terapijskih izloženosti lijeku Sunlenca), predviđena srednja vrijednost (gornja granica 90 %-tnog intervala pouzdanosti) produljenja QTcF intervala bila je 2,6 (4,8) ms i nije postojala veza (p = 0,36) između zabilježene koncentracije lenakapavira u plazmi i promjene QTcF intervala.
Klinički podaci
Djelotvornost i sigurnost lijeka Sunlenca u sudionika s velikim iskustvom liječenja i virusom HIV-1 rezistentnim na više lijekova temelji se na podacima dobivenim nakon 156 tjedana u djelomično randomiziranom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju
GS-US-200-4625 (CAPELLA).
Ispitivanje CAPELLA provedeno je u 72 sudionika s virusom HIV-1 rezistentnim na više skupina lijekova i velikim iskustvom liječenja. Sudionici su morali imati virusno opterećenje ≥ 400 kopija/ml, dokumentiranu rezistenciju na najmanje dva antiretrovirusna lijeka iz svake od najmanje 3 od
4 skupine antiretrovirusnih lijekova (NRTI, NNRTI, PI i INSTI) i ne više od 2 potpuno aktivna antiretrovirusna lijeka iz 4 skupine antiretrovirusnih lijekova preostala na početku liječenja zbog rezistencije, nepodnošenja, pristupa lijeku, kontraindikacije ili drugih sigurnosnih pitanja.
Ispitivanje je obuhvatilo dvije kohorte. Sudionici su bili uključeni u randomiziranu kohortu (kohorta 1, n = 36) ako su imali smanjenje HIV-1 RNA < 0,5 log10 u odnosu na posjet probira. Sudionici su bili uključeni u nerandomiziranu kohortu (kohorta 2, n = 36) ako su imali smanjenje HIV-1 RNA
≥ 0,5 log10 u odnosu na posjet probira ili nakon što je kohorta 1 dosegnula svoju planiranu veličinu
uzorka. Sudionici su primili 600 mg, 600 mg i 300 mg lenakapavira peroralno 1., 2. odnosno 8. dana nakon čega su primili 927 mg supkutano 15. dana i 927 mg supkutano svakih 6 mjeseci nakon toga (vidjeti dio 5.2).
U razdoblju 14-dnevne funkcionalne monoterapije sudionici u kohorti 1 bili su randomizirani u omjeru 2:1 u slijepim uvjetima kako bi primali bilo lijek Sunlenca ili placebo, dok su nastavili liječenje svojim neuspjelim režimom. Nakon razdoblja funkcionalne monoterapije sudionici koji su primali lijek Sunlenca nastavili su primati lijek Sunlenca uz optimizirani osnovni režim liječenja (engl. optimised background regimen, OBR), a sudionici koji su tijekom toga razdoblja primali placebo započeli su liječenje lijekom Sunlenca uz primjenu OBR-a.
Većina sudionika u kohorti 1 bili su muškarci (72 %), bijele rase (46 %) ili crne rase (46 %) te u dobi između 24 i 71 godine (srednja vrijednost [SD]: 52 [11,2] godine). Na početku liječenja medijan virusnog opterećenja i broja CD4+ stanica iznosio je 4,5 log10 kopija/ml (u rasponu od 2,33 do 5,40) odnosno 127 stanica/mm3 (u rasponu od 6 do 827). Većina sudionika (53 %) nije imala potpuno aktivne lijekove u sklopu svojega početnog neuspjelog režima.
Sudionici u kohorti 2 počeli su primati lijek Sunlenca i OBR 1. dana.
Većina sudionika u kohorti 2 bili su muškarci (78 %), bijele rase (36 %), crne rase (31 %) ili azijskog porijekla (33 %) te u dobi između 23 i 78 godina (srednja vrijednost [SD]: 48 [13,7] godina). Na početku liječenja medijan virusnog opterećenja i broja CD4+ stanica iznosio je 4,5 log10 kopija/ml
(u rasponu od 1,28 do 5,70) odnosno 195 stanica/mm3 (u rasponu od 3 do 1296). U kohorti 2
31 % sudionika nije imalo potpuno aktivne lijekove, 42 % je imalo 1 potpuno aktivni lijek, dok je 28 % njih imalo 2 ili više potpuno aktivnih lijekova u sklopu njihovog početnog neuspjelog režima.
Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je udio sudionika u kohorti 1 koji su postigli smanjenje HIV-1 RNA od početne vrijednosti ≥ 0,5 log10 kopija/ml na kraju razdoblja funkcionalne monoterapije. Rezultati analize mjere primarnog ishoda dokazali su superiornost lijeka Sunlenca u odnosu na placebo, kako je prikazano u tablici 4.
Tablica 4: Udio sudionika koji su postigli smanjenje virusnog opterećenja ≥ 0,5 log10 (kohorta 1)
| Sunlenca (n = 24) | Placebo (n = 12) | |
| Udio sudionika koji su postigli smanjenje virusnog opterećenja ≥ 0,5 log10 | 87,5 % | 16,7 % |
| Terapijska razlika (95 %-tni CI); p-vrijednost | 70,8 % (34,9 % do 90,0 %); p < 0,0001 | |
Rezultati u 26., 52. i 156. c tjednu prikazani su u tablici 5 i tablici 6.
Tablica 5: Virološki ishodi (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml i < 200 kopija/ml) u 26. tjednua,
52. tjednub i 156. tjednuc kod primjene lijeka Sunlenca uz OBR u ispitivanju CAPELLA (kohorta 1)
| Sunlenca plus OBR | |||
| 26. tjedann = 36 | 52. tjedann = 36 | 156. tjedan n = 34d | |
| HIV-1 RNA < 50 kopija/ml HIV-1 RNA < 200 kopija/ml | 81 %89 % | 83 %86 % | 65 %e68 %f |
| HIV-1 RNA ≥ 50 kopija/mlg HIV-1 RNA ≥ 200 kopija/mlg | 19 %11 % | 14 %11 % | 18 %15 % |
| Bez viroloških podataka u okviru 26., 52. ili 156. tjedna | 0 | 3 % | 18 % |
| Prekid primanja ispitivanog lijeka zbog štetnih događaja ili smrtih | 0 | 0 | 3 % |
| Prekid primanja ispitivanog lijeka iz drugih razlogai iposljednje dostupne vrijednosti HIV-1 RNA < 50 kopija/ml ili< 200 kopija/ml | 0 | 3 % | 9 % |
| Podaci iz okvira ispitivanja nedostaju, ali je ispitivani lijekprimjenjivan | 0 | 0 | 6 % |
-
Okvir 26. tjedna bio je između 184. i (uključivo) 232. dana.
-
Okvir 52. tjedna bio je između 324. i (uključivo) 414. dana.
-
Okvir 156. tjedna bio je između 1052. i (uključivo) 1142. dana.
-
Dva sudionika koja su završila ispitivanje CAPELLA prije 156. tjedna isključena su iz analize.
-
Na temelju analize nedostaje = isključeno za pripisivanje vrijednosti koje nedostaju, 82 % (23/28) sudionika imalo je HIV-1 RNA < 50 kopija/ml u 156. tjednu.
-
Na temelju analize nedostaje = isključeno za pripisivanje vrijednosti koje nedostaju, 86 % (24/28) sudionika imalo je HIV-1 RNA < 200 kopija/ml u 156. tjednu.
-
Obuhvaća sudionike koji su imali ≥ 50 kopija/ml odnosno ≥ 200 kopija/ml u okviru 26., 52. ili 156. tjedna; sudionike koji su rano prestali primati ispitivani lijek zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti; sudionike koji su prekinuli liječenje iz razloga koji nisu posljedica štetnih događaja, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti te su u vrijeme prekida liječenja imali virusnu vrijednost ≥ 50 kopija/ml odnosno ≥ 200 kopija/ml.
-
Obuhvaća sudionike koji su prekinuli liječenje zbog štetnih događaja ili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana do
završetka vremenskog okvira, ako virološki podaci o liječenju tijekom određenog okvira nisu bili dostupni.
-
Obuhvaća sudionike s prekidom liječenja iz razloga koji nisu bili štetni događaj, smrt ili nedostatak ili gubitak djelotvornosti, npr. povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja itd.
Tablica 6: Virološki ishodi (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) prema početnim kovarijatama u
26. tjednua, 52.tjednub i 156. tjednuc kod primjene lijeka Sunlenca uz OBR u ispitivanju CAPELLA (kohorta 1)
| Sunlenca plus OBR | |||
| 26. tjedann = 36 | 52. tjedann = 36 | 156. tjedann = 34 | |
| Početno virusno opterećenje u plazmi (kopije/ml) | |||
| ≤ 100 000 | 86 % (25/29) | 86 % (25/29) | 67 % (18/27) |
| > 100 000 | 57 % (4/7) | 71 % (5/7) | 57 % (4/7) |
| Početni broj stanica CD4+ (stanica/mm3) | |||
| < 200 | 78 % (21/27) | 78 % (21/27) | 58 % (15/26) |
| ≥ 200 | 89 % (8/9) | 100 % (9/9) | 88 % (7/8) |
| Početni profil rezistencije na INSTI | |||
| S rezistencijom na INSTI | 85 % (23/27) | 81 % (22/27) | 62 % (16/26) |
| Bez rezistencije na INSTI | 63 % (5/8) | 88 % (7/8) | 71 % (5/7) |
| Broj potpuno aktivnih ARV lijekova u OBR-u | |||
| 0 | 67 % (4/6) | 67 % (4/6) | 67 % (4/6) |
| 1 | 86 % (12/14) | 79 % (11/14) | 58 % (7/12) |
| ≥ 2 | 81 % (13/16) | 94 % (15/16) | 69 % (11/16) |
| Sunlenca plus OBR | |||
| 26. tjedann = 36 | 52. tjedann = 36 | 156. tjedann = 34 | |
| Primjena DTG-a i/ili DRV-a u OBR-u | |||
| S DTG-om i DRV-om | 83 % (10/12) | 83 % (10/12) | 58 % (7/12) |
| S DTG-om, bez DRV-a | 83 % (5/6) | 83 % (5/6) | 60 % (3/5) |
| Bez DTG-a, s DRV-om | 78 % (7/9) | 89 % (8/9) | 67 % (6/9) |
| Bez DTG-a ili DRV-a | 78 % (7/9) | 78 % (7/9) | 75 % (6/8) |
ARV = antiretrovirusni; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; INSTI = inhibitor prijenosa lanca integraze (engl. integrase strand-transfer inhibitor); OBR = optimizirani osnovni režim liječenja (engl. optimised background regimen)
-
Okvir 26. tjedna bio je između 184. i (uključivo) 232. dana.
-
Okvir 52. tjedna bio je između 324. i (uključivo) 414. dana.
-
Okvir 156. tjedna bio je između 1052. i (uključivo) 1142. dana.
U kohorti 1 je u 26., 52. i 156. tjednu srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti broja CD4+ stanica iznosila 81 stanicu/mm3 (u rasponu od -101 do 522), 82 stanice/mm3 (u rasponu od
-194 do 467) i 157 stanica/mm3 (u rasponu od -93 do 659).
U kohorti 2 je u 26., 52. i 156. tjednu 81 % (29/36), 72 % (26/36) i 58 % (21/36) sudionika postiglo HIV-1 RNA < 50 kopija/ml te je srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti broja CD4+ stanica iznosila 98 stanica/mm3 (u rasponu od -103 do 459), 113 stanica/mm3 (u rasponu od -124 do 405) i 173 stanice/mm3 (u rasponu od -168 do 455).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Sunlenca u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje infekcije virusom HIV-1 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Na temelju analize populacijske farmakokinetike, izloženost lenakapaviru (AUCtau, Cmax i Ctrough) bila je 29 % do 84 % veća u sudionika s infekcijom virusom HIV-1 i velikim iskustvom liječenja u odnosu na sudionike bez infekcije virusom HIV-1.
Apsorpcija
Supkutana primjena
Lenakapavir se u potpunosti apsorbira nakon supkutane primjene. Zbog sporog otpuštanja s mjesta supkutane primjene profil apsorpcije supkutano primijenjenog lenakapavira je složen te se vršne koncentracije u plazmi postižu 84 dana nakon primjene doze.
Peroralna primjena
Lenakapavir se apsorbira nakon peroralne primjene pri čemu se vršne koncentracije u plazmi postižu približno 4 sata nakon primjene lijeka Sunlenca. Apsolutna bioraspoloživost nakon peroralne primjene lenakapavira bila je niska (približno 6 do 10 %). Lenakapavir je supstrat P-gp-a.
Vrijednosti AUC, Cmax i Tmax lenakapavira bile su usporedive nakon primjene obroka s niskim udjelom masti (~400 kcal, 25 % masti) ili visokim udjelom masti (~1000 kcal, 50 % masti) u odnosu na primjenu natašte. Lenakapavir se može primijeniti peroralno bez obzira na unos hrane.
Farmakokinetički parametri
Simulirana izloženost lenakapaviru u stanju dinamičke ravnoteže nakon preporučenog režima doziranja u sudionika s infekcijom virusom HIV-a i velikim iskustvom liječenja prikazana je u tablici 7.
Tablica 7: Farmakokinetički parametri lenakapavira nakon peroralne i supkutane primjene
| Parametar Srednja vrijednost (% CV)a | 1. i 2. dan: 600 mg (peroralno), 8. dan: 300 mg (peroralno), 15. dan: 927 mg (s.c.) | ||
| Od 1. do 15. dana | Od 15. dana do kraja6. mjeseca | U stanju dinamičke ravnoteže | |
| Cmax (ng/ ml) | 69,6 (56) | 87 (71,8) | 97,2 (70,3) |
| AUCtau (h•ng/ml) | 15 600 (52,9) | 250 000 (66,6) | 300 000 (68,5) |
| Ctrough (ng/ml) | 35,9 (56,8) | 32,7 (88) | 36,2 (90,6) |
CV = koeficijent varijacije (engl. Coefficient of Variation); s.c. = supkutano (engl. subcutaneous)
a Simulirana izloženost koja koristi analizu populacijske farmakokinetike.
Distribucija
Na temelju analize populacijske farmakokinetike volumen distribucije lenakapavira u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 976 litara u sudionika s infekcijom virusom HIV-1 i velikim iskustvom liječenja.
Lenakapavir je u velikoj mjeri vezan za proteine plazme (približno 99,8 %, na temelju in vivo
podataka). Biotransformacija
Nakon pojedinačne intravenske doze radioaktivno obilježenog lenakapavira u zdravih sudionika,
76 % ukupne radioaktivnosti pronađeno je u stolici i < 1 % u mokraći. Nepromijenjeni lenakapavir bio je prevladavajući dio u plazmi (69 %) i stolici (33 %). Metabolizam je igrao manje važnu ulogu u eliminaciji lenakapavira. Lenakapavir se metabolizirao putem oksidacije, N-dealkilacije, hidrogenacije, hidrolize amida, glukuronidacije, konjugacije s heksozom, konjugacije s pentozom i konjugacije s glutationom; primarno putem enzima CYP3A i UGT1A1. Nijedan pojedinačni cirkulirajući metabolit nije činio > 10 % izloženosti u plazmi povezane s lijekom.
Eliminacija
Medijan poluvijeka nakon peroralne i supkutane primjene kretao se u rasponu od 10 do 12 dana odnosno od 8 do 12 tjedana. Na temelju analize populacijske farmakokinetike klirens lenakapavira iznosio je 3,62 l/h u sudionika s infekcijom virusom HIV-1 i velikim iskustvom liječenja.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika lenakapavira nakon peroralne primjene jedne doze bila je nelinearna i manje nego proporcionalna dozi u rasponu doza od 50 do 1800 mg.
Farmakokinetika lenakapavira nakon primjene jedne doze u obliku supkutane injekcije (309 mg/ml) bila je proporcionalna dozi u rasponu doza od 309 do 927 mg.
Druge posebne populacije
Dob, spol i rasa
Analize populacijske farmakokinetike na temelju podataka iz ispitivanja u odraslih osoba, uključujući ograničen broj starijih sudionika (n = 5; ≥ 65 do 78 godina), nisu otkrile nikakve klinički značajne razlike u izloženosti lenakapaviru nastale zbog dobi, spola, rase / etničke pripadnosti ili tjelesne težine.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika jedne peroralne doze lenakapavira od 300 mg procijenjena je u posebnom ispitivanju faze 1 provedenom u sudionika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B). Srednja vrijednost izloženosti lenakapaviru (ukupna i nevezana) bila je 1,47 do 2,84 odnosno 2,61 do 5,03 puta
veća za AUCinf i Cmax u sudionika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) u odnosu na sudionike s normalnom funkcijom jetre. Međutim, to se povećanje ne smatra klinički značajnim na temelju povezanosti izloženosti i odgovora na lenakapavir. Farmakokinetika lenakapavira nije ispitana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika jedne peroralne doze lenakapavira od 300 mg procijenjena je u posebnom ispitivanju provedenom u sudionika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjeni klirens kreatinina
≥ 15 i < 30 ml/min). Izloženost lenakapaviru povećala se (84 % i 162 % za AUCinf odnosno Cmax) u sudionika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom bubrega; međutim, to se povećanje nije smatralo klinički značajnim. Farmakokinetika lenakapavira nije ispitana u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega, uključujući one na dijalizi (vidjeti dio 4.2). Budući da je lenakapavir približno 99,8 % vezan za proteine, ne očekuje se da će dijaliza izmijeniti izloženost lenakapaviru.
