Nuwiq 4000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

Farmakoterapijska skupina: Antihemoragici: koagulacijski faktor VIII, ATK oznaka: B02BD02.

Spoj faktor VIII/von Willebrandov faktor sastoji se od dvije molekule (faktor VIII i von Willebrandov faktor) s različitim fiziološkim funkcijama. Nakon infuzije bolesniku s hemofilijom faktor VIII veže se na von Willebrandov faktor u bolesnikovoj cirkulaciji. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor aktiviranom faktoru IX te ubrzava pretvorbu faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin tada pretvara fibrinogen u fibrin i omogućuje stvaranje ugruška. Hemofilija A je spolno vezani nasljedni poremećaj koagulacije krvi koji nastaje zbog smanjene razine faktora VIII:C i rezultira obilnim krvarenjem u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, bilo spontano ili kao rezultat slučajne ili kirurške traume. Nadomjesnom terapijom povećava se razina faktora VIII u plazmi, a time se omogućuje privremeno ispravljanje nedostatka faktora VIII i liječenje povećane sklonosti krvarenju.

Populacija odraslih i adolescenata u dobi od 12 – 65 godina

Profilaksa

U kliničkom ispitivanju na 32 odrasla bolesnika s teškom hemofilijom A, medijan potrošnje lijeka Nuwiq za potrebe profilakse iznosio je 468,7 IU/kg/mjesec.

Liječenje krvarenja

Medijan doze za liječenje epizoda probojnih krvarenja iznosio je 33,0 IU/kg u bolesnika liječenih profilaksom. U drugom kliničkom ispitivanju 22 su odrasla bolesnika liječena prema potrebi. Ukupno je liječeno 986 epizoda krvarenja sa medijanom doze od 30,9 IU/kg. Općenito, za slabija krvarenja bile su potrebne nešto manje doze, a za obilnija krvarenja bili su potrebni do tri puta veći medijani doze.

Individualizirana profilaksa

Individualizirana profilaksa na temelju farmakokinetike bila je ocijenjena u 66 odraslih prethodno liječenih bolesnika s teškom hemofilijom A. Nakon faze standardne profilakse od 1 – 3 mjeseca (doziranje svaki drugi dan ili 3 puta tjedno), 44 (67%) bolesnika bilo je prebačeno na režim doziranja temeljen na njihovoj farmakokinetičkoj procjeni, a 40 bolesnika je završilo 6-mjesečnu profilaksu sukladno dodijeljenoj shemi doziranja i liječenja. Od tih bolesnika, njih 34 (85%) bilo je liječeno dvaput tjedno ili rjeđe. 33 (82,5%) bolesnika nije doživjelo nikakva krvarenja, a 36 (90,0%) bolesnika nije imalo spontana krvarenja. Srednja vrijednost ± SD anualizirane stope krvarenja bila je 1,2 ± 3,9, a srednja vrijednost ± SD doze bila je 52,2 ± 12,2 IU/kg po injekciji i 99,7 ± 25,6 IU/kg tjedno.

Potrebno je napomenuti da anualizirana stopa krvarenja (engl. annualised bleeding rate, ABR) nije usporediva između različitih koncentrata faktora i između različitih kliničkih ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Podaci su dobiveni za 29 prethodno liječene djece između 2 i 5 godina, 31 dijete između 6 i 12 godina te jednog adolescenta u dobi od 14 godina. Medijan doze po profilaktičkoj infuziji iznosio je

37,8 IU/kg. Dvadeset bolesnika koristilo je medijan doze veći od 45 IU/kg. Medijan potrošnje lijeka Nuwiq za potrebe profilakse po mjesecu iznosio je 521,9 IU/kg. Veći medijan doze lijeka Nuwiq bio je potreban za liječenje krvarenja u djece (43,9 IU/kg) u odnosu na odrasle (33,0 IU/kg) te je veći medijan doze bio potreban za liječenje srednjih do obilnih krvarenja u odnosu na slabija krvarenja (78,2 IU/kg naspram 41,7 IU/kg). Za mlađu djecu općenito su bili potrebni veći medijani doze (6 – 12 godina: 43,9 IU/kg; 2 – 5 godina: 52,6 IU/kg). Ove rezultate potvrdilo je dugoročno praćenje 49 od te djece koja su bila liječena tijekom dodatnog razdoblja s medijanom od približno 30 mjeseci (raspon od 9,5 do 52 mjeseci); tijekom tog razdoblja 45% djece nije imalo spontana krvarenja.

Iz prospektivnog otvorenog kliničkog ispitivanja dobiveni su podaci od 108 prethodno neliječenih bolesnika s teškom hemofilijom A (<1% FVIII:C). U većine bolesnika profilaktičko liječenje je započeto nakon pojave prve epizode krvarenja koje je zahtijevalo liječenje.

Populacija odraslih

Tablica 2. Farmakokinetički parametri za Nuwiq (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječenih odraslih bolesnika (u dobi od 18 do 65 godina) s teškom hemofilijom A (n = 20)

AUC (engl. area under the curve) = Površina ispod krivulje (FVIII:C), T1/2 = Terminalni poluvijek, IVP = Inkrementalni in vivo povrat, CL (engl. clearence) = Klirens, SD = standardna devijacija

Tablica 3. Farmakokinetički parametri za Nuwiq (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječene djece u dobi od 6 do 12 godina s teškom hemofilijom A (n = 12)

AUC = Površina ispod krivulje (FVIII:C), T1/2 = Terminalni poluvijek,

IVP = Inkrementalni in vivo povrat, CL = Klirens, SD = standardna devijacija

Tablica 4. Farmakokinetički parametri za Nuwiq (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječene djece u dobi od 2 do 5 godina s teškom hemofilijom A (n = 13)

AUC = Površina ispod krivulje (FVIII:C), T1/2 = Terminalni poluvijek,

IVP = Inkrementalni in vivo povrat, CL = Klirens, SD = standardna devijacija Pedijatrijska populacija

Kao što je poznato iz literature, povrat i poluvijek bili su manji u mlađe djece nego u odraslih, a klirens je bio veći, što bi djelomično moglo biti uzrokovano utvrđenim većim volumenom plazme po kilogramu tjelesne težine u mlađih bolesnika.

Podskupine po težini

Tablica 5. Farmakokinetički parametri za Nuwiq po težini (Doza: 50 IU/kg) u prethodno liječenih odraslih bolesnika (u dobi od 18 do 65 godina) s teškom hemofilijom A (n = 20)

Normalna težina: ITM 18,5 – 25 kg/m², Prekomjerna tjelesna težina: ITM 25 – 30 kg/m², Pretilost: ITM > 30 kg/m², SD = standardna devijacija

Prašak

Saharoza Natrijev klorid

Kalcijev klorid dihidrat Argininklorid

Natrijev citrat dihidrat Poloksamer 188

Otapalo

Voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Koristite isključivo isporučene infuzijske setove jer adsorpcija ljudskog koagulacijskog faktora VIII na unutarnje površine neke opreme za injekcije može dovesti do neuspjeha liječenja.

Neotvorena bočica

2 godine

Unutar roka valjanosti lijek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) tijekom jednokratnog razdoblja od najviše 1 mjeseca. Kada se jednom izvadi iz hladnjaka, lijek se više ne smije vraćati u hladnjak. Zabilježite datum početka čuvanja lijeka na sobnoj temperaturi na kutiji lijeka.

Nakon rekonstitucije

Nakon rekonstitucije dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u trajanju od 24 sata, ako se lijek čuva na sobnoj temperaturi.

S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah nakon rekonstitucije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene su odgovornost korisnika.

Čuvajte rekonstituiranu otopinu na sobnoj temperaturi. Ne odlagati u hladnjak nakon rekonstitucije.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Za čuvanje na sobnoj temperaturi i uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Nuwiq s otapalom isporučenim u napunjenoj štrcaljki

Jedno pakiranje sadrži:

- 1 bočicu praška s 250, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 ili 4000 IU simoktokoga alfa u staklenoj (tip 1) bočici, zatvorenoj čepom obloženim bromobutilom i aluminijskim prstenom s flip-off zatvaračem

• Otapalo: 1 napunjena štrcaljka od borosilikatnog stakla koja sadrži 2,5 ml vode za injekcije

• 1 sterilan nastavak za bočicu za rekonstituciju s 1 iglom s krilcima i 2 jastučića natopljena alkoholom

  Nuwiq s otapalom isporučenim u bočici

  Jedno pakiranje sadrži:

  - 1 bočicu praška s 250, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 ili 4000 IU simoktokoga alfa u staklenoj (tip 1) bočici, zatvorenoj čepom obloženim bromobutilom i aluminijskim prstenom s flip-off zatvaračem

• Otapalo: 1 bočicu od stakla tipa 1 koja sadrži 2,5 ml vode za injekcije

• 1 set za prijenos za rekonstituciju, 1 štrcaljku za jednokratnu upotrebu, 1 iglu s krilcima (infuzijski set) i 2 jastučića natopljena alkoholom

i druga rukovanja lijekom

Nuwiq s otapalom isporučenim u napunjenoj štrcaljki

Prašak se mora rekonstituirati isključivo s isporučenim otapalom (2,5 ml vode za injekcije) pomoću isporučenog seta za injekcije. Nježno zakrećite bočicu dok se ne otopi sav prašak. Nakon rekonstitucije, izvucite otopinu natrag u štrcaljku.

Prije primjene vizualno pregledajte rekonstituirani lijek i provjerite da ne sadrži čestice te da nije došlo do promjene boje. Rekonstituirani lijek je bistra, bezbojna otopina bez vidljivih čestica, s pH vrijednosti od 6,5 do 7,5. Nemojte primjenjivati otopine koje su mutne ili imaju talog.

Upute za pripremu i primjenu

1. Pričekajte da štrcaljka s otapalom (voda za injekcije) i prašak u zatvorenoj bočici dosegnu sobnu temperaturu. To možete postići tako da ih držite u šaci dok ne osjetite da su jednako topli kao Vaši dlanovi. Nemojte zagrijavati bočicu i napunjenu štrcaljku ni na koji drugi način. Održavajte tu temperaturu tijekom rekonstitucije.

2. Uklonite plastični flip-off zatvarač s bočice s praškom tako da se vidi središnji dio gumenog čepa. Nemojte uklanjati sivi čep ili metalni prsten na vrhu bočice.

3. Obrišite vrh bočice jastučićem natopljenim alkoholom. Pustite da se alkohol osuši.

4. Uklonite papirnati pokrov na pakiranju s nastavkom za bočicu. Nemojte vaditi nastavak iz pakiranja.

5. Stavite bočicu s praškom na ravnu površinu i pridržite je. Uzmite pakiranje s nastavkom i postavite nastavak za bočicu iznad središta gumenog čepa bočice s praškom. Čvrsto pritisnite pakiranje s nastavkom prema dolje dok šiljak nastavka ne probode gumeni čep. Na kraju postupka nastavak je namješten na bočicu.

6. Uklonite papirnati pokrov s pakiranja napunjene štrcaljke. Uhvatite kraj potisnog klipa i nemojte dodirivati vrh klipa. Pričvrstite kraj s navojima potisnog klipa na potisni klip štrcaljke s otapalom. Okrećite potisni klip u smjeru kazaljke na satu dok ne osjetite blagi otpor.

7. Odvojite sigurnosni plastični vršak sa štrcaljke s otapalom tako da slomite perforirani dio zatvarača. Nemojte dodirivati unutrašnjost zatvarača ili vršak štrcaljke. Ako nećete odmah upotrijebiti otopinu, zatvorite punu štrcaljku sigurnosnim plastičnim vrškom i pohranite je.

8. Uklonite pakiranje nastavka i bacite ga u otpad.

9. Čvrsto spojite štrcaljku s otapalom na nastavak za bočicu tako da je okrećete u smjeru kazaljke na satu dok ne osjetite otpor.

10. Polako ubrizgajte sve otapalo u bočicu s praškom tako da pritisnete potisni klip.

11. Ne uklanjajući štrcaljku nježno pomaknite ili okrenite bočicu u krug nekoliko puta da biste otopili prašak. Nemojte tresti. Pričekajte da se otopi sav prašak.

12. Prije primjene vizualno provjerite postoje li čestice u dobivenoj otopini rekonstituiranog lijeka. Otopina mora biti bistra i bezbojna i gotovo u potpunosti bez vidljivih čestica. Ne koristite otopine koje su mutne ili imaju talog.

13. Okrenite naopako bočicu koja je pričvršćena na štrcaljku i polako uvucite dobivenu otopinu u

    štrcaljku. Provjerite jeste li čitav sadržaj bočice uvukli u štrcaljku.

14. Odvojite napunjenu štrcaljku od nastavka za bočicu okretanjem u smjeru suprotnom od kazaljke na satu i zatim bacite praznu bočicu.

15. Otopina je sada spremna i potrebno ju je odmah primijeniti. Ne odlagati u hladnjak.

16. Očistite željeno mjesto ubrizgavanja jednim od isporučenih jastučića natopljenih alkoholom.

17. Pričvrstite isporučeni infuzijski set na štrcaljku.

    Uvedite iglu infuzijskog seta u željenu venu. Ako ste koristili traku za podvezivanje radi postizanja bolje vidljivosti vene, uklonite je prije nego što započnete s ubrizgavanjem otopine. Krv ne smije ući u štrcaljku zbog rizika od stvaranja fibrinskih ugrušaka.

18. Polako ubrizgajte otopinu u venu, brzinom do 4 ml po minuti.

    Ako primijenite više od jedne bočice s praškom za jednu primjenu, možete ponovno koristiti istu iglu za injekciju. Nastavak za bočicu i štrcaljka namijenjeni su samo za jednokratnu uporabu.

    Nuwiq s otapalom isporučenim u bočici

    Prašak se mora rekonstituirati isključivo s isporučenim otapalom (2,5 ml vode za injekcije) pomoću isporučenog seta za prijenos. Set za prijenos mora se prvo spojiti na bočicu s otapalom, a zatim na bočicu s praškom. U suprotnom dolazi do gubitka vakuuma pa nema prijenosa otapala u bočicu s praškom. Ako se tijekom ovog postupka otapalo ne prenese u potpunosti u bočicu s praškom, obratite se nositelju odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

    Nježno zakrećite bočicu dok se ne otopi sav prašak. Nakon rekonstitucije, izvucite otopinu natrag u štrcaljku.

    Prije primjene vizualno pregledajte rekonstituirani lijek i provjerite da ne sadrži čestice te da nije došlo do promjene boje. Rekonstituirani lijek je bistra, bezbojna otopina bez vidljivih čestica, s pH vrijednosti od 6,5 do 7,5. Nemojte primjenjivati otopine koje su mutne ili imaju talog.

    Upute za pripremu i primjenu

    1. Pričekajte da otapalo (voda za injekcije) u zatvorenoj bočici i prašak u zatvorenoj bočici dosegnu sobnu temperaturu. To možete postići tako da ih držite u šaci dok ne osjetite da su jednako topli kao Vaši dlanovi. Nemojte zagrijavati te dvije bočice ni na koji drugi način. Održavajte tu temperaturu tijekom rekonstitucije.

    2. Uklonite plastične flip-off zatvarače s bočice s praškom i bočice s otapalom tako da se vidi središnji dio gumenog čepa. Nemojte uklanjati sivi čep ili metalni prsten na vrhu bočice.

    3. Obrišite vrh obje bočice jastučićem natopljenim alkoholom. Pustite da se alkohol osuši. Ne

       dodirujte gumene čepove nakon što ste ih obrisali jastučićem natopljenim alkoholom.

    4. Uklonite pokrov s blister pakiranja u kojem je set za prijenos. Nemojte vaditi set za prijenos iz

       pakiranja.

    5. Stavite bočicu s otapalom na ravnu površinu i čvrsto je držite. Ne uklanjajući blister pakiranje, postavite plavi dio seta za prijenos na vrh bočice s otapalom i pritisnite ga ravno i čvrsto prema dolje dok ne sjedne na mjesto. Nemojte ga zakretati za vrijeme spajanja.

    6. Držite bočicu s otapalom i uklonite vanjsko pakiranje sa seta za prijenos, a set ostavite čvsto spojen s bočicom s otapalom.

    7. Stavite bočicu s praškom na ravnu površinu i držite je. Brzo okrenite bočicu s otapalom na koju je spojen set za prijenos. Stavite bijeli dio seta za prijenos na vrh bočice s praškom i čvrsto ga pritisnite prema dolje dok ne sjedne na mjesto. Nemojte ga zakretati za vrijeme spajanja. Otapalo će automatski početi prelaziti u bočicu s praškom.

    8. Ne uklanjajući set za prijenos spojen na bočicu s otapalom, nježno pomaknite ili okrenite bočicu u krug nekoliko puta da biste otopili prašak. Nemojte tresti. Pričekajte da se prašak u potpunosti otopi.

    9. Odvijte set za prijenos tako da se razdvoji na dva dijela i bacite praznu bočicu u kojoj je bilo

       otapalo s plavim dijelom seta za prijenos.

    10. Prije primjene vizualno provjerite postoje li čestice u dobivenoj otopini rekonstituiranog lijeka. Otopina mora biti bistra i bezbojna i gotovo u potpunosti bez vidljivih čestica. Ne koristite otopine koje su mutne ili imaju talog.

    11. Spojite štrcaljku za jednokratnu upotrebu na bijeli plastični dio seta za prijenos tako što ćete je zakrenuti u smjeru kazaljke na satu.

    12. Okrenite naopako bočicu koja je pričvršćena na štrcaljku i polako uvucite dobivenu otopinu u

        štrcaljku. Provjerite jeste li čitav sadržaj bočice uvukli u štrcaljku.

    13. Odvojite napunjenu štrcaljku od bijelog dijela seta za prijenos okretanjem u smjeru kazaljke na satu i zatim bacite praznu bočicu s bijelim dijelom seta za prijenos.

    14. Otopina je sada spremna i potrebno ju je odmah primijeniti. Ne odlagati u hladnjak.

    15. Očistite željeno mjesto ubrizgavanja jednim od isporučenih jastučića natopljenih alkoholom.

    16. Pričvrstite isporučeni infuzijski set (iglu s krilcima) na štrcaljku.

        Uvedite iglu infuzijskog seta u željenu venu. Ako ste koristili traku za podvezivanje radi postizanja bolje vidljivosti vene, uklonite je prije nego što započnete s ubrizgavanjem otopine. Krv ne smije ući u štrcaljku zbog rizika od stvaranja fibrinskih ugrušaka.

    17. Polako ubrizgajte otopinu u venu, brzinom do 4 ml po minuti.

    Ako primijenite više od jedne bočice s praškom za jednu primjenu, možete ponovno koristiti istu iglu za injekciju. Set za prijenos i štrcaljka namijenjeni su samo za jednokratnu uporabu.

    Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.