Uromitexan 100 mg/ml otopina za injekciju/infuziju

UROMITEXAN se primjenjuje kao profilaktičko sredstvo za smanjenje pojave hemoragijskog cistitisa izazvanog djelovanjem oksazafosforina (ifosfamid, ciklofosfamid, trofosfamid). UROMITEXAN bi trebalo uvijek davati s ifosfamidom i onda kad se primjenjuje ciklofosfamid ili trofosfamid u dozama preko 10 mg/kg oksazafosforina te kod svih bolesnika rizičnih skupina. Osnovni čimbenici rizika su: prethodno zračenje zdjelice, cistitis izazvan prethodnim liječenjem ifosfamidom, ciklofosfamidom ili trofosfamidom ili poremećaji mokraćnog sustava u povijesti bolesti.

Potrebno je davati dovoljnu količinu lijeka UROMITEXAN kao odgovarajuću zaštitu bolesnika od urotoksičnih učinaka oksazafosforina.

Izlučivanje mokraće potrebno je održavati na količini od 100 ml/sat (to je potrebno kod liječenja oksazafosforinom) i nužno je pratiti mokraću tijekom liječenja zbog moguće pojave hematurije i proteinurije. UROMITEXAN je potrebno davati dok traje liječenje oksazafosforinom, a zatim nastaviti primjenu dok se koncentracija metabolita oksazafosforina u mokraći ne snizi na netoksične razine. Netoksične razine metabolita oksazafosforina nastaju nakon 8 do 12 sati po završetku liječenja oksazafosforinom, ali to može varirati ovisno o rasporedu liječenja oksazafosforinom.

Ako nije drugačije propisano, UROMITEXAN se odraslima primjenjuje intravenski u dozi koja iznosi 20% doze oksazafosforina u vremenu 0 (vrijeme početka davanja oksazafosforina) i nakon toga za 4 i 8 sati.

Primjer primjene lijeka UROMITEXAN s infuzijom oksazafosforina:

Kod liječenja s vrlo visokom dozom oksazafosforina (na primjer prije transplantacije koštane srži), ukupna doza lijeka UROMITEXAN se može povećati do izmeĊu 120 i 160% doze oksazafosforina. Preporučuje se nakon početnog davanja lijeka UROMITEXAN u dozi koja iznosi 20% ukupne doze oksazafosforina u vremenu 0, preostalu izračunatu dozu davati kontinuiranom intravenskom infuzijom tijekom 24 sata. TakoĊer je moguća povremena uporaba bolus injekcije; za odrasle 3 x 40% (u vremenima 0, 4, 8 sati) ili 4 x 40% (u vremenima 0, 3, 6, 9 sati) doze oksazafosforina. Umjesto bolus injekcije moguće su kraće infuzije od 15 minuta.

Kod kontinuirane infuzije ifosfamida pokazalo se korisnim davanje lijeka UROMITEXAN u vremenu 0 u dozi od 20% doze citostatika u obliku bolus injekcije, nakon čega slijedi infuzija do 100% doze ifosfamida. Nakon prestanka primjene infuzije ifosfamida potrebna je urozaštitna primjena još daljnjih 6 do 12 sati.

Primjer primjene lijeka UROMITEXAN s 24-satnom infuzijom ifosfamida:

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene i učinkovitost mesne kod djece nije ustanovljena.

Kod djece može biti potrebno skratiti interval izmeĊu doza i/ili povećati broj individualnih doza zbog toga što djeca općenito učestalije mokre. Kliničko iskustvo je pokazalo da je korisno u individualnim slučajevima primijeniti UROMITEXAN u kraćim vremenskim razmacima (na primjer svaka tri sata gdje ukupna doza lijeka UROMITEXAN iznosi 60% doze oksazafosforina). Kod liječenja s vrlo visokom dozom oksazafosforina (na primjer prije transplantacije koštane srži), bolus injekcije je potrebno uvijek primjenjivati u kraćim vremenskim razmacima (na primjer po 20% u vremenima 0, 1, 3, 6, 9, 12 sati). Umjesto bolus injekcije moguće su kraće infuzije od 15 minuta.

Starije osobe

Klinička ispitivanja lijeka UROMITEXAN nisu uključila dovoljan broj ispitanika starosti od 65 godine i više kako bi se odredilo reagiraju li oni drugačije od mlaĊih osoba. Općenito je nužan oprez kod izbora doze za starije bolesnike, zbog veće učestalosti smanjenja hepatičke, bubrežne ili srčane funkcije, usporednih bolesti ili liječenja drugim lijekom. Unatoč tome omjer lijeka UROMITEXAN i oksazafosforina trebao bi ostati nepromijenjen.

Bolesnici visokog rizika

Bolesnicima s oštećenim urotelijem zbog prethodnih liječenja oksazafosforinima ili zračenjem zdjelice ili onima koji nisu odgovarajuće zaštićeni standardnom dozom lijeka UROMITEXAN (na primjer, bolesnici s poviješću bolesti mokraćnog sustava), potrebno je dati UROMITEXAN u dozi koja iznosi 40% doze oksazafosforina u razmacima kraćim od 4 sata i/ili povećati broj doza.

UROMITEXAN je kontraindiciran kod bolesnika s poznatom preosjetljivošću na mesnu, neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili druge spojeve koji sadrže tiolsku skupinu.

UPOZORENJA

Preosjetljivost

Pokazalo se da se kod bolesnika s autoimunim bolestima koji su bili liječeni ciklofosfamidom i lijekom UROMITEXAN, češće javljaju reakcije preosjetljivosti: reakcije kože i sluznice različitog

opsega i težine (osip, svrbež, crvenilo, mjehurići, Lyellov sindrom, Stevens-Johnsonov sindrom), lokalno oticanje tkiva (urtikarijski edem), konjunktivitis, rijetki slučajevi hipotenzije povezani s

cirkulacijskim reakcijama i povećan broj srčanih otkucaja iznad 100/min (tahikardija), kao i ubrzano disanje (tahipneja) zbog jakih akutnih reakcija preosjetljivosti (anafilaktičke reakcije), hipertenzija, podizanje segmenta ST, mialgija, takoĊer i prolazno povišenje kod odreĊenih testova funkcije jetre (na primjer transaminaze). Zbog toga je zaštitu mokraćnog sustava mesnom potrebno poduzeti kod

bolesnika s autoimunim bolestima samo nakon procjene odnosa koristi i rizika i pod liječničkim nadzorom.

Reakcije preosjetljivosti na mesnu zabilježene su nakon davanja mesne kao uroprotektanta. One uključuju simptome kože i potkožnog tkiva (vidjeti dio 4.8.).

Osim toga, zabilježeni su slučajevi ozbiljnih buloznih i ulceroznih reakcija kože i sluznice. Neke se reakcije smatraju konzistentne sa Stevens-Johnsonovim sindromom, toksičnom epidermalnom nekrolizom ili erythema exudativum multiforme.

U nekim slučajevima, kožne reakcije bile su popraćene s jednim ili više od sljedećih simptoma:

• vrućica,

• kardiovaskularni simptomi (hipotenzija, u nekim slučajevima zabilježena kao refrakcija tekućine, tahikardija, EKG znaci konzistentni s perikarditisom; vidjeti dio 4.8.),

• znaci konzistentni s akutnim oštećenjem bubrega,

• plućni simptomi (hipoksija, respiratorni distres, bronhospazam, tahipneja, kašalj, krvavi iskašljaj, vidjeti dio 4.8.),

• hematološki poremećaji (laboratorijski znaci proširene intravaskularne koagulacije, leukopenija, eozinofilija, limfopenija, trombocitopenija, pancitopenija; vidjeti dio 4.8.),

• porast jetrenih enzima,

• mučnina, povraćanje,

• bol u ekstremitetima, artralgija, mialgija, slabost,

• stomatitis i

• konjunktivitis.

  Neke se reakcije manifestiraju kao anafilaksija.

  Zabilježena je i vrućica popraćena na primjer hipotenzijom, no bez kožnih manifestacija.

  Teške, kao i manje teške reakcije zabilježene su prilikom korištenja mesne u režimima u liječenju teških sustavnih autoimunih poremećaja i malignih oboljenja.

  U većini slučajeva, do reakcija je došlo tijekom ili nakon prvog tretmana ili nakon nekoliko tjedana izloženosti mesni. U ostalim slučajevima, prva reakcija je uočena tek nakon nekoliko mjeseci izloženosti.

  U mnogim slučajevima, simptomi su se pojavili na dan izlaganja, s tendencijom prema kraćim razmacima nakon naknadne izloženosti.

  U nekih bolesnika, pojava i/ili težina reakcije ovisila je o primijenjenoj dozi.

  Ponavljanje reakcija, u nekim slučajevima s povećanom ozbiljnošću, zabilježeno je pri ponovnom izlaganju. Ipak, u nekim slučajevima reakcija se nije ponovno javila pri ponovnom izlaganju.

  Neki su bolesnici s poviješću reakcija pokazali pozitivne rezultate ispitivanja kože odgoĊenog tipa. Ipak, negativna odgoĊena reakcija ne isključuje preosjetljivost na mesnu. Do pozitivnih reakcija kože neposrednog tipa došlo je u bolesnika neovisno o prethodnom izlaganju mesni ili povijesti reakcija preosjetljivosti, a mogu biti povezane s koncentracijom otopine mesne koja se koristila za ispitivanje.

  Liječnici moraju biti svjesni:

  • potencijala za takve reakcije te da se reakcije mogu pogoršati s ponovnim izlaganjem i da u

    nekim slučajevima mogu biti opasne po život,

  • da su reakcije preosjetljivosti na mesnu tumačene kao da nalikuju kliničkoj slici sepse, a u bolesnika s autoimunim poremećajima, nalikuju pogoršanju osnovne bolesti.

  Tiolski spojevi:

  Mesna je tiolski spoj, tj., sulfhidril (SH) skupina koja sadrži organski spoj. Tiolski spojevi pokazuju neke sličnosti u svom profilu nuspojava, uključujući i potencijal uzrokovanja ozbiljnih kožnih reakcija. Primjeri lijekova koji su tiolski spojevi uključuju amifostin, penicilamin i kaptopril.

  Nije jasno imaju li bolesnici, koji su doživjeli neželjenu reakciju na ovakav lijek, povećani rizik od bilo kakvih reakcija ili sličnih reakcija na neki drugi tiolski spoj. MeĊutim, kada se razmatra daljnja uporaba drugog tiolskog spoja u takvih bolesnika, potrebno je uzeti u obzir mogućnost povećanog rizika.

  MJERE OPREZA

  Mesna ne sprječava hemoragijski cistitis kod svih bolesnika. Bolesnike je potrebno primjereno promatrati.

  Potrebno je održavati dovoljnu količinu izlučivanja mokraće, sukladno zahtjevima liječenja oksazafosforinom.

  Sadržaj natrija

  Otopina mesne za injekciju sadrži oko 59 mg natrija na 400 mg mesne.

  Utjecaj na laboratorijske testove

  Liječenje mesnom može uzrokovati lažno pozitivne reakcije u ispitivanjima mokraće na bazi natrijevog nitroprusida (uključujući ispitivanja test trakama) za odreĊivanje ketonskih tijela. Dodavanje ledene acetatne kiseline se može koristiti za razlikovanje lažno pozitivnog rezultata (purpurno crvena boja koja blijedi) i stvarno pozitivnog rezultata (crveno ljubičasta boja koja se pojačava).

  Liječenje mesnom može uzrokovati lažno pozitivne reakcije u ispitivanjima mokraće za odreĊivanje askorbatne kiseline koja se temelje na Tillmanovom reagensu.

  U farmakokinetičkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima, vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK) u serumu bile su niže u uzorcima uzetim 24 sata nakon doziranja mesne nego u uzorcima uzetim prije doziranja. Iako su dostupni podaci nedovoljni za utvrĊivanje uzroka ove pojave, može se smatrati da postoji značajna interferencija s testovima za odreĊivanje CPK enzima koji sadrže tiole (na primjer N- acetilcistein).

  TakoĊer vidjeti dio 4.8. za informacije o abnormalnostima laboratorijskih testova uočenih u farmakokinetičkim ispitivanjima.

  Pedijatrijska populacija

  Sigurnost i učinkovitost mesne u pedijatrijskih bolesnika (<16 godina) nije utvrĊena u kliničkim ispitivanjima koje je proveo Baxter. MeĊutim, uporaba mesne u pedijatrijskih bolesnika navodi se u medicinskoj literaturi.

UROMITEXAN ne djeluje na sustavne učinke oksazafosforina. Klinička ispitivanja su pokazala da predoziranje lijekom UROMITEXAN ne smanjuje akutnu toksičnost, subakutnu toksičnost, aktivnost leukocita i imunosupresivno djelovanje oksazafosforina. Ispitivanja na životinjama o djelovanju ifosfamida i ciklofosfamida na razne tumore takoĊer su pokazala da UROMITEXAN ne interferira s njihovom protutumorskom aktivnošću.

UROMITEXAN takoĊer nema učinak na protutumorsko djelovanje drugih citostatika (na primjer, doksorubicin, BCNU, metotreksat, vinkristin) niti na terapijsko djelovanje drugih lijekova kao što su glikozidi digitalisa.

Nema odgovarajućih podataka o uporabi mesne kod trudnica ili dojilja. Liječnici moraju pozorno razmotriti propisivanje mesne svakoj pojedinoj ženi uzimajući u obzir potencijalne rizike i korist liječenja za ženu.

Trudnoća i dojenje su kontraindikacije za liječenje citostaticima, te stoga nije vjerojatno da će se mesna primjenjivati u tom slučaju.

Ako neka bolesnica bude podvrgnuta liječenju oksazafosforinom tijekom trudnoće, potrebno je primijeniti mesnu kod te bolesnice.

Majke ne smiju dojiti dok se liječe tim lijekovima.

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala embriotoksične ili teratogene učinke mesne.

Bolesnici koji su podvrgnuti liječenju mesnom mogu osjetiti nuspojave (uključujući na primjer sinkopu, ošamućenost, letargiju/omamljenost, omaglicu i zamagljeni vid), što bi moglo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Odluku o upravljanju vozilima ili strojevima potrebno je donijeti na individualnoj razini.

Najčešće nuspojave (>10%) povezane s uporabom mesne su: glavobolja, reakcije na mjestu infuzije, bol u abdomenu/kolike, ošamućenost, letargija/omamljenost, pireksija, osip, proljev, mučnina, crvenilo uz osjećaj vrućine i reakcije nalik gripi.

Najteže nuspojave povezane s uporabom mesne su: toksična epidermalna nekroliza, Stevens- Johnsonov sindrom, anafilaksija i medikamentozni osip s eozinofilijom i sustavnim simptomima (DRESS).

Budući da se mesna uzima u kombinaciji s oksazafosforinima ili s kombiniranom kemoterapijom koja sadrži oksazafosforin, često je teško razlikovati nuspojave uzrokovane mesnom od onih uzrokovanih primjenom citostatika.

Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećim pravilima: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i

<1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet).

• svrbež na mjestu infuzije

• osip na mjestu infuzije

• bol na mjestu infuzije

• eritem na mjestu infuzije

• urtikarija na mjestu infuzije

• oticanje na mjestu infuzije

1Oralno, rektalno

2Uključujući nepruritični, pruritični, eritemski/eritematozni, ekcematozni, papularni i/ili makularni osip.

* s eozinofilijom i sustavnim simptomima

** mukokutani, mukozni, oralni, vulvovaginalni, anorektalni

*** tromboflebitis, iritacije

• Vrijeme djelovanja i iskustva s ponovnim izlaganjem

  Neki su ispitanici doživjeli reakcije pri prvom izlaganju mesni, a ostali nakon drugog ili trećeg izlaganja. Općenito, čitav spektar simptoma koje ispitanik osjeti razvija se kroz nekoliko sati.

  Neki ispitanici nisu osjetili daljnje reakcije nakon početnog dogaĊaja, dok su drugi osjetili pogoršanje nakon ponovljenog doziranja.

• Reakcije na mjestu infuzije

  Kod nekih ispitanika koji su osjetili lokalnu kožnu reakciju na mjestu infuzije, naknadno izlaganje mesni je rezultiralo kožnim reakcijama na drugim mjestima.

• Kožne reakcije/reakcije sluznice

  Reakcije kože i sluznice su zabilježene nakon peroralne i intravenozne primjene mesne. Te reakcije

  uključuju osip, pruritus, crvenilo, iritaciju sluznice, pleuritičnu bol i konjunktivitis. Približno j^Hedna^{A L M E D}

  četvrtina ispitanika je osjetila reakciju kože/sluznice zajedno s ostalim nuspojavama, poput dispneje, vrućice, glavobolje, probavnih simptoma, omamljenosti, malaksalosti, mialgije i reakcija nalik gripi.

• Probavne reakcije

  Probavne reakcije zabilježene u zdravih ispitanika uključuju mučninu, povraćanje, proljev, bol u abdomenu/kolike, epigastričnu bol/osjećaj žarenja, konstipaciju i flatulenciju.

• In-vivo učinak na broj limfocita

  U farmakokinetičkim ispitivanjima u zdravih dobrovoljaca, primjena jednokratnih doza mesne obično je bila povezana s brzim (unutar 24 sata) te u nekim slučajevima zamjetnim padom broja limfocita, što je općenito bilo reverzibilno unutar jednog tjedna od primjene. Podaci iz ispitivanja nakon ponovljenog doziranja tijekom nekoliko dana su nedovoljni za odreĊivanje promjena broja limfocita protekom vremena u takvim uvjetima.

• In-vivo učinak na razine fosfora u serumu

U farmakokinetičkim ispitivanjima u zdravih dobrovoljaca, primjena mesne tijekom jednog ili više dana je u nekim slučajevima bila povezana s umjerenim prolaznim povećanjem koncentracije fosfora u serumu.

Ove pojave potrebno je uzeti u obzir prilikom tumačenja laboratorijskih rezultata. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Izvješća o nenamjernom predoziranju i zapažanja iz ispitivanja podnošljivosti visokih doza u zdravih dobrovoljaca pokazala su da u odraslih, pojedinačne doze u rasponu od oko 4 g do 7 g mesne može izazvati simptome kao što su mučnina, povraćanje, bol u abdomenu/kolike, proljev, glavobolja, umor, bol u udovima i zglobovima, osip, crvenilo, hipotenzija, bradikardija, tahikardija, parestezija, vrućica i bronhospazam.

Znatno povećana stopa mučnine, povraćanja i proljeva je takoĊer primijećena kod bolesnika liječenih oksazafosforinom koji su primali intravenski ≥80 mg mesne po kg dnevno u usporedbi s bolesnicima koji su primali manje doze ili samo liječenje hidratacijom.

Nije poznat posebni antidot za mesnu.